Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywa¬ nia penicyliny a-karboksybenzylowej, która jest znanym antybiotykiem stosowanym do zwalczania zaikazen wywolanych baikiteriami Graim — lujeim- nymi.W patencie glównym nr 102104 opisano sposób otrzymywania penicyliny a-karboksybenzylowej na drodze alkalicznej hydrolizy estru fenylowego lub benzylowego penicyliny a-karfooksybenzylo- wej w srodowisku wodnym za pomoca wodoro¬ tlenku metalu alkalicznego przy wartosci pH 11,5—13,8 w temperaturze —5 — +50°C w czasie 5 minut do dwóch godzin. W sposobie tym za¬ wartosc estru penicyliny a-karboksybenzylowej w wyjsciowym roztworze wodnym wynosi 1—30% wagowych, a wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje sie w ilosci 0,9—2,0 moli na mol wyjscio¬ wego estru penicyliny. Przy ^stosowaniu takich stezen, w mieszaninie po hydrolizie wyistejpuje duza ilosc produktów rozpadu 15—20% oraz niezhydro- lizowany ester w ilosci okolo 5—8%. Calkowita wy¬ dajnosc procesu prowadzonego w tych warunkach wynosi 62,5—80,2%. jPonadto ze wzgledu na brak mozliwosci kontroli przebiegu hydrolizy, spowodowany krótkim cza¬ sem jej trwania, metoda ta wymaga bardzo do¬ kladnego okreslania ilosci poddawanego hydrolizie estru penicyliny, co wobec niepewnosci oznaczen zawartosci estru w substracie nie zawsze jest mo¬ zliwe. Jest to czesto przyczyna naruszania stosun- 10 15 20 25 ków molowych uzytego wodorotlenku metalu alkalicznego do estru penicyliny a—karboksyben- zylowej. Niewielkie nawet odstepstwa od podanych parametrów hydrolizy powoduja pogorszenie wy¬ dajnosci i jakosci produktu, co w skali technicznej stanowi powazny problem. Stwierdzono, ze prowa¬ dzenie hydrolizy sposobem wedlug wynalazku pozwala na unikniecie przedstawionych powyzej wad procesu opisanego w patencie glównym nr 102 104.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze ester fenyIowy lub benzylowy penicyliny a—kar- boksybenzylowej, stosowany w stezeniu 0,2—1% wagowych, poddaje sie hydrolizie alkalicznej za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego, stoso¬ wanego estru penicyliny a—karboksybenzylowej, w srodo¬ wisku wodnymi przy wartosci pH 11,5—13,8 w temperaturze —<5 — +50°C w czasie od 5 minut do 2 godzin.Korzystne okazalo sie prowadzenie reakcji hy¬ drolizy w obecnosci rozpuszczalnika organicznego iiie mieszajacego sie z woda, zwlaszcza metyloizo- butyloketonu, w ilosci 3—20% objetosciowych.Mozliwe jest równiez prowadzenie procesu hy¬ drolizy bezposredniow mieszaninie po kondensacji estru fenylowego lufo benzylowego penicyliny a-karboksybenzylowej z pominieciem wyodrebnia¬ nia ich w postaci krystalicznej. Do hydrolizy sto¬ suje sie wówczas ekstrat organiczny tych estrów 129 070129 070 i ze wzgledu na jego kwasny odczyn zwieksza sie ilosc wodorotlenku metalu alkalicznego do 3 moli na 1 mol estru w ekstrakcie.Wydajnosc calego procesu mozna zwiekszyc 0 kilka procent zawracajac do hydrolizy ekstrakt organiczny niezhydrolizowanego estru z poprzed¬ niego procesu. Uzyskany produkt izoluje sie meto¬ da opisana w patencie glównym.Zaleta sposobu wedlug wynalazku jest wysoka wydajnosc hydrolizy rzedu 96—98%, przy czym ilosc produktów rozpadu w roztworze po hydroli¬ zie wynosi najwyzej 5%, a ilosc niezhydrolizowa- nego estru — najwyzej 3%. Calkowita wydajnosc procesu wynosi 75—80%. Wartosci te sa wiec znacz¬ nie korzystniejsze niz w przypadku sposobu opi¬ sanego w patencie glównym nr 102 104.Ponadto przy zastosowaniu niskiego stezenia estru penicyliny i zwiekszonej ilosci wodorotlenku metalu alkalicznego istnieje wieksza tolerancja wobec pewnych odstepstw od ustalonych para¬ metrów, które nie oddzialywuja wówczas w tak znacznym stopniu na jakosc i wydajnosc produktu.Poza tym zastosowanie sposobu wedlug wynalazku pozwala na prowadzenie procesu hydrolizy w spo¬ sób ciagly. Sposób wedlug wynalazku jest obja¬ sniony nastepujacymi przykladami.Przyklad I. 280 g estru benzylowego peni¬ cyliny a-karboksybenzylowej o zawartosci czy¬ stego estru 91% (0,52 mola) zawieszono w 46 litrach wody o temperaturze 10°C. Po rozpuszczeniu estru do roztworu dodano 5 litrów imetyiloizobutylo- keftonu d calosc schlodzono do temperatury 8°C (stezenie estru 0,62%). W temperaturze tej pod¬ czas mieszania dodano do roztworu estru 4,16 litra 1% roztworu wodorotlenku sodu (1,04 mola) schlodzonego do temperatury 7°C (czas dodawania roztworu lugu — 1 minuta). Hydrolize prowadzo¬ no przy wartosci pH 11,5, w temperaturze 8°C przez 10 minut, po czym zatrzymano ja, obnizajac wartosc pH do 4,75 za pomoca .10% roztworu kwa¬ su siarkowego. Warstwy rozdzielono, przy czym warstwe organiczna odrzucono, a wodna przemyto 4 litrami metyloizobutyloketonu przy wartosci pH 4,7, po czym warstwy ponownie rozdzielono i warstwe organiczna odrzucono. W roztworze wodnym oznaczono zawartosc penicyliny a-kar¬ boksybenzylowej i Okreslono stopien hydrolizy estru, który^wynosi 95%. 2 roztworu wodnego ekstrahowano penicyline do 7 litrów metyloizobutyloketonu przy wartosci pH 2,6 (korekta 10% roztworem kwasu siarkowe¬ go). Po rodziale faz warstwe wodna ekstrahowano jeszcze dwukrotnie porcjami 3 litrów i 1 litra rozpuszczalnika organicznego przy tej samej war¬ tosci pH. Zebrane ekstrakty organiczne przemyto 1 litrem wody i przemywki wodne odrzucono.Warstwe organiczna alkalizowano podczas miesza¬ nia 10% roztworem weglanu dwusodowego do wartosci pH 6,4, po czym warstwy rozdzielono, a organiczna przemyto dodatkowo 200 ml wody.Zebrane warstwy wodne suszono rozpylowo, uzys¬ kujac 169 g penicyliny a-karboksybenzylowej co stanowi 77% wydajnosci teoretycznej. Czystosc uzyskanej penicyliny wynosi 96,2% w przeliczeniu na substancje bezwodna. Zawartosc wody 4,02%.Przyklad II. 10 g estru fenylowego peni- cyliny a^arboksybenzylowej o zawartosci czyste¬ go estou 95% {0,02 mola) roz|pu«szcizono w 900 ml wody, po czym dodano 100 ml metyloizobutylo- 5 ketonu (stezenie estru 0,95%). Roztwór schlodzono do temipeiratiury 12°C i dodano podczas miesza¬ nia 160 ml 1% roztworu wodorotlenku sodu (0,04 mola) schlodzonego do temperatury 14°C. Hydroli¬ ze prowadzono przy wartosci pH 11,5, w tempe- 10 raturze 15°C przez 10 minut, po czym zatrzymano ja obnizajac wartosc pH do 4,7. Po rozdzieleniu warstw i dodatkowym przemyciu warstwy wod¬ nej 100 ml metyloizobutyloketonu oznaczono w roztworze wodnym zawartosc penicyliny a^kar- 15 boksybenzylowej; stopien hydrolizy wynosi 98%.Nastepnie izolacje penicyliny prowadzono jak w przykladzie I zachowujac odpowiednie proporcje uzywanych rozpuszczalników. Uzyskano 7,2 g pe¬ nicyliny a-karboksybenizylowej co stanowi 85,5% ^ wydajnosci teoretycznej. Czystosc uzyskanej peni¬ cyliny wynosi 97,5% w przeliczeniu na substancje bezwodna. Zawartosc wody 3,8%.Przyklad III. Do 430 ml kwasnego ekstrak¬ tu metyloizobutyloketonu z izolacji estru benzylo- ^ wego penicyliny a-karboksybenzylowej po kon¬ densacji (wyjsciowa ilosc kwasu 6-aminopenicyla- nowego 8,6 g, co odpowiada 0,04 mola) dodano 3,6 litra wody o temperaturze 5°C (stezenie esitru okolo 0,5%). Nastepnie dodano 480 ml 1% roztwo- du wodorotlenku sodowego (0,12 mola) o tempe¬ raturze 8°C. Hydrolize prowadzono przy wartos¬ ci pH 11,8, przez 10 minut, po czym zatrzymano ja przez szybkie obnizenie wartosci pH do 4,7.Po usunieciu niezhydrolizowanego estru jak w przykladzie II, oznaczono zawartosc penicyliny w roztworze wodnym oraz stopien hydrolizy, który wynosi 95%. Otrzymano 13.33 g penicyliny aHkar- boksyibenizylowej co stanowi 79% wydajnosci teore¬ tycznej. Czystosc .uzyskanej penicyliny wynosi 96,5% iw przeliczeniu na substancje bezwodna. Za¬ wartosc wody 4%.Przyklad IV. 280 ml roztworu metyloizobu- tyloketonowego penicyliny aJkarboksybenzylowej o zawartosci estru 16,65 g (0,035 mola) wlano do 45 1300 md wody, schlodzono do temperatury 14°C (stezenie estru wynosi okolo 1%), po czym doda¬ no 420 ml 1% roztworu wodorotlenku sodowego (0,105 mola). Hydrolize prowadzono przy wartos¬ ci pH 11,5, w temperaturze 14°C przez 10 minut, w a nastepnie szybko zatrzymano, obnizajac wartosc pH do 4,6. Po usunieciu niezhydrolizowanego estru jak w przykladzie II oznaczono na podstawie za¬ wartosci penicyliny w roztworze wodnym stopien hydrolizy, który wynosi 96%. Izolacje prowadzono analogicznie jak w przykladzie I, uzyskujac wy¬ dajnosc produktu 80% w stosunku do wyjsciowego estru.Przyklad V. 1337 g estru benzylowego peni¬ cyliny a-karboksytoenzylowej o zawartosci czyste¬ go go estru 95% (2,6 mola) zawieszono w 230 litrach wody o temperaturze 8°C. Po rozpuszczeniu estru do roztworu dodano 25 litrów metyloizobutyloke¬ tonu, calosc schlodzono do temperatury S°C. (ste¬ zenie estru 0,62 %). W tej temperaturze, podczas 65 mieszania dodano do roztworu estru 20,8 litra 1% 35 55129 070 5 -roztworu wodorotlenku sodu (5,2 mola) równiez v schladzanego do temperatury 8°C (czas dodawania roztworu lugu — 2 minuty). Hydrolize prowadzo¬ no przy wartosci pH 11,5, w temperaturze 8°C, w ciagu 10 minut, po czym zatrzymano ja przez ft obnizenie wartosci ipH do 4,8 za pomoca 10% roz- twonu kwasu siarkowego. Po rozdzieleniu warstw i dodatkowym przemyciu warstwy wodnej 20 li- trarrtó metyloizobuityloketonu oznaczano w roztworze wodnym zawartosc penicyliny a-kariboksyibenzylo- 10 wej; stopien hydrolizy wynosi 98%. Izolacje prowa¬ dzi sie amailogdczmiie jak w przykladnie I. Otrzyma¬ no 966 g penicyliny a^airiboksylbenzylowej co sta¬ nowi 88% wydajnosci teoretycznej. Czystosc w ptrzeliozendu na substancje (bezwodna wynosi 98%. lg Zawartosc wody 3,2%.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób otrzymywania penicyliny a-kanboksy- ibenzylowej przez alkaliczna hydrolize estru feny- 20 lowego lub benzylowego penicyliny cHkarfbofcsy- (benizylowej w srodowisku wodnym za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego przy wartosci pH 11,5—13,8 w temperaturze —5 |-50°C w cza¬ sie od 5 minut do 2 godzin wedlug patentu nr 102104, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie przy stezeniu estru penicyliny a^kailboksyben- zylowej od 0,2 do 1% wagowych, a wodorotlenek metalu alkalicznego stosuje sie w ilosci 2—2,5 moli na 1 mol wyjsciowego estru penicyliny a^ariboksylbenizyloweij. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrolize prowadzi sie w obecnosci rozpuszczalni¬ ka organicznego nie mieszajacego sie z woda, ko¬ rzystnie metyloizobutyloketonu. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze rozpuszczalnik organiczny nie mieszajacy sie z woda stosuje sie w ilosci 3—20% objetosciowych. \ PLThe subject of the invention is a method for the preparation of α-carboxybenzyl penicillin, which is a known antibiotic used to combat zaicazen caused by Graim-induced bacteria. The main patent No. 102104 describes a method of obtaining α-carboxybenzyl penicillin by alkaline hydrolysis of phenyl or benzyl a - carboxybenzyl in an aqueous environment with an alkali metal hydroxide at a pH of 11.5-13.8 at a temperature of -5 to + 50 ° C for 5 minutes to two hours. In this process, the content of the? -Carboxybenzyl penicillin ester in the starting aqueous solution is 1-30% by weight, and the alkali metal hydroxide is used in an amount of 0.9-2.0 moles per mole of the starting penicillin ester. When such concentrations are used, a large amount of decomposition products of 15-20% and an unhydrolyzed ester of about 5-8% are present in the mixture after hydrolysis. The overall yield of the process under these conditions is 62.5-80.2%. Moreover, due to the lack of control over the course of the hydrolysis, due to its short duration, this method requires a very accurate determination of the amount of penicillin ester to be hydrolysed, which is not always possible due to the uncertainty of ester content in the substrate. This is often the cause of the violation of the molar ratios of the alkali metal hydroxide used to the penicillin α-carboxybenzyl ester. Even slight deviations from the given hydrolysis parameters lead to a deterioration of the product's efficiency and quality, which is a serious problem on a technical scale. It has been found that carrying out the hydrolysis according to the invention avoids the above-mentioned disadvantages of the process described in the main patent no. 102,104. The method according to the invention consists in that the phenylic or benzyl ester of α-carboxybenzyl penicillin used at a concentration of 0.2 -1% by weight, is subjected to alkaline hydrolysis with an alkali metal hydroxide, the penicillin α-carboxybenzyl ester used, in an aqueous environment at a pH value of 11.5-13.8 at a temperature of - <5 - + 50 ° C at It has proven to be advantageous to carry out the hydrolysis reaction in the presence of an organic solvent not miscible with water, especially methylisobutylketone, in the amount of 3-20% by volume. It is also possible to carry out the hydrolysis process of the mixture directly after condensation of the phenyl or benzyl ester of α-carboxybenzyl penicillin without isolating them in a crystalline form. The organic extract of these esters 129 070129 070 is then used for the hydrolysis, and due to its acidic reaction, the amount of alkali metal hydroxide is increased to 3 moles per mole of ester in the extract. The efficiency of the entire process can be increased by several percent by recycling the organic extract to the hydrolysis unhydrolyzed ester from the previous process. The obtained product is isolated using the method described in the main patent. The advantage of the method according to the invention is a high hydrolysis efficiency of 96-98%, where the amount of decomposition products in the solution after hydrolysis is at most 5%, and the amount of unhydrolyzed ester is at most 3%. The overall yield of the process is 75-80%. These values are therefore much more favorable than in the case of the method described in Master Patent No. 102,104. In addition, when using a low concentration of penicillin ester and an increased amount of alkali metal hydroxide, there is a greater tolerance for some deviations from the established parameters that do not affect then to a great extent on the quality and yield of the product. In addition, the use of the process according to the invention allows the hydrolysis to be carried out continuously. The process according to the invention is illustrated by the following examples: Example 1 280 g of penillin α-carboxybenzyl benzyl ester with a pure ester content of 91% (0.52 mol) was suspended in 46 liters of water at 10 ° C. After dissolution of the ester, 5 liters of imethylisobutylkephthone were added to the solution and the entire mixture was cooled to 8 ° C (ester concentration 0.62%). At this temperature, 4.16 liters of a 1% sodium hydroxide solution (1.04 mol) cooled to 7 ° C. were added to the ester solution while stirring (time for adding the lug solution - 1 minute). The hydrolysis was carried out at a pH value of 11.5 and a temperature of 8 ° C. for 10 minutes and then stopped by lowering the pH value to 4.75 with a 10% solution of sulfuric acid. The layers were separated, the organic layer was discarded and the aqueous layer was washed with 4 liters of methyl isobutyl ketone at pH 4.7, the layers were separated again and the organic layer was discarded. The content of α-carboxybenzyl penicillin in the aqueous solution was determined and the degree of ester hydrolysis was determined to be 95%. 2 of the aqueous solution was extracted with penicillin into 7 liters of methyl isobutyl ketone at a pH value of 2.6 (corrected with 10% sulfuric acid solution). After separating the phases, the aqueous layer was extracted twice more with 3 liters and 1 liter of organic solvent at the same pH value. The collected organic extracts were washed with 1 liter of water and the aqueous washes discarded. The organic layer was made alkaline with stirring with 10% disodium carbonate to a pH of 6.4, then the layers were separated and the organic layers were washed with an additional 200 ml of water. yielding 169 g of penicillin .alpha.-carboxybenzyl, which is 77% of theoretical yield. The purity of the obtained penicillin is 96.2% on an anhydrous basis. Water content 4.02%. Example II. 10 g of penicillin α-arboxybenzyl phenyl ester with a pure ester content of 95% (0.02 mole) was dissolved in 900 ml of water, followed by the addition of 100 ml of methyl isobutyl ketone (ester concentration 0.95% ). The solution was cooled to 12 ° C. and 160 ml of 1% sodium hydroxide solution (0.04 mol) cooled to 14 ° C. were added with stirring. The hydrolysis was carried out at a pH value of 11.5, at a temperature of 15 ° C for 10 minutes, and then stopped by lowering the pH value to 4.7. After separation of the layers and additional washing of the aqueous layer with 100 ml of methyl isobutyl ketone, the content of α-carboxybenzyl penicillin in the aqueous solution was determined; the degree of hydrolysis is 98%. Subsequently, the isolation of penicillin was carried out as in example 1, maintaining the appropriate proportions of the solvents used. 7.2 g of α-carboxybenzyl penicillin was obtained, which is 85.5% of theoretical yield. The purity of the resulting penicillin is 97.5% on an anhydrous basis. Water content 3.8%. Example III. 3.6 liters of water were added to 430 ml of an acid extract of methyl isobutyl ketone from the isolation of the benzyl ester of α-carboxybenzyl penicillin after condensation (the original amount of 6-aminopenicylic acid, 8.6 g, corresponding to 0.04 mol). at a temperature of 5 ° C (esiter concentration about 0.5%). Then 480 ml of 1% sodium hydroxide solution (0.12 mol) at 8 ° C was added. The hydrolysis was carried out at a pH value of 11.8 for 10 minutes, and then stopped by rapidly lowering the pH value to 4.7. After removing the unhydrolyzed ester as in example 2, the penicillin content in the aqueous solution and the degree of hydrolysis were determined, which was 95%. 13.33 g of αH-carboxyibenizyl penicillin was obtained, which is 79% of theoretical yield. The purity of the obtained penicillin is 96.5% and is based on anhydrous substances. Water content 4%. Example IV. 280 ml of a methyl isobutylketone solution of α-carboxybenzyl penicillin with an ester content of 16.65 g (0.035 mol) was poured into 45 1,300 ml of water, cooled to 14 ° C (ester concentration was about 1%), and then 420 ml of 1% were added. sodium hydroxide solution (0.105 mol). The hydrolysis was carried out at a pH value of 11.5, at a temperature of 14 ° C. for 10 minutes, and then stopped quickly, lowering the pH value to 4.6. After removal of the unhydrolyzed ester as in Example II, the degree of hydrolysis was determined from the penicillin content in the aqueous solution to be 96%. Isolation was carried out in the same way as in example 1, obtaining a product yield of 80% in relation to the starting ester. Example 5 1337 g of penillin α-carboxyenzyl benzyl ester containing 95% pure ester (2.6 mol) was suspended. in 230 liters of water at 8 ° C. After the ester had dissolved, 25 liters of methyl isobutyl ketone was added to the solution, and the mixture was cooled to 5 ° C. (ester concentration 0.62%). At this temperature, 20.8 liters of 1% sodium hydroxide 5-solution (5.2 mol) were added to the ester solution while stirring, also cooled to 8 ° C (2 minutes for adding the lug solution). The hydrolysis was carried out at a pH value of 11.5, at a temperature of 8 ° C., for 10 minutes, then stopped by lowering the ipH value to 4.8 with a 10% sulfuric acid solution. After separation of the layers and additional washing of the aqueous layer, the content of α-cariboxyibenzyl penicillin in the aqueous solution was determined; the degree of hydrolysis is 98%. The isolation is carried out in the form of an amalgamic procedure as in example I. 966 g of airiboxylbenzyl penicillin were obtained, which is 88% of theoretical yield. Purity in preliosend for substances (anhydrous is 98%. Lg Water content 3.2%. Patent claims 1. Method of obtaining a-canboxybenzyl penicillin by alkaline hydrolysis of phenyl or benzyl ester of cHcarfbofcsy- (benzyl in an aqueous environment) with an alkali metal hydroxide at a pH value of 11.5-13.8 at a temperature of -5 ° -50 ° C for 5 minutes to 2 hours according to Patent No. 102104, characterized in that the hydrolysis is carried out at the concentration of penicillin ester and of 0.2 to 1% by weight of kailboxybenzyl and the alkali metal hydroxide is used in an amount of 2 to 2.5 moles per 1 mole of the starting alpha ariboxylbenzyl penicillin ester. is carried out in the presence of a water-immiscible organic solvent, preferably methyl isobutyl ketone. maternal. \ PL