PL101466B1 - Sposob wytwarzania nowych podstawionych pochodnych kwasow alfa-fenoksykarboksylowych - Google Patents

Description

***&¦J IW zwiazkach o dwuwartosciowycih resztach we¬ glowodorowych o alifatycznym charakterze, wy- til la reszt wejgla. f44ie- iowe albo razenia ^„mizszy" lufo „njsko" sa zawierajjacych nie wiefcej niz Jako podstawniki (grupjf atmiil^al h^je nic na przyklad reszity halkilowe, 'allceir alkilenowe, które moga foyc równijz]^rozdziela ne atomami tlenu, siarki lub azotu i/lub moga byc podstawione na podstawione na przyflclad gru¬ pami hydroksylowymi, aminowymi",' merSa^^~ lub atomami chlorowca.

Jako podstawniki c^ipowie^iaic^ zwlaszcza niz¬ sze reszty alkilowe i laMenylówei, iak na przy¬ klad* wyzeij wsfc>omxiiane resz%yJalkflenowe, jak na przyklad, reszta butenylowaH(l,4)-, pentenyloiwa- -(1,5), hyksenylowa-{l,6) albo heptenyaowa-(2,6), reszty cykloalkilowe" lufo cy^alfclóal^^ cdpowiadajjace im reszty przerywane przez wyzej wymienione heteroatomy, jaK na (przyklad nizsze reszty alkofesyalkilowe, alkiflomerkaptoalkilowe albo jedno- lub dwualkiloaminowe!, jak na przy¬ klad grupa 2-metoksyet5rlowa; 2-etoksyeltylowa, 3- -metoksypropylowa, B^etylomerkaiptoetylowa,- al¬ bo dlwumetylo-, metyloetylo- lufo dwue&yloaanino- alkilowa, grupa alkilenoairrutooalkilowa albo oksa-, aza- lufo tóo^aMleiioaimanoalkilowa, Iprzy czym ja^ ko reszty alkilenowe alfoo reszty, oksa-, aza~ lub tiaalkilenowe odlpowiedmie sa na przyfclad reszty wyzej lufo nizefj wymienione, albo reszty oksa-, aaa- lub tia-alkilenowe, o 4^8 atomach wegla! i o* &-^7 czlonowym (pierscieniu, w którym heteroatom, od¬ dzielony 'jest od oibiu konców lancucha co najmniej dwoma atomami wegla, jak reszta 3-oksa-, 3-aza- lub 3-itiapentylenowa^(il;5), 3nmetylo-i, 3-etylo-3- -aza~heksylenowa- albo 4Hmetylo-4^aza-heptylenowaH(2|,«), alfoo podsta¬ wione reszty Itego rodzaju, jak 3^hloroetylo-, al¬ bo 3-hydroksyetylo-3-aza^pentylenowaH(il',S>, albo reszty fenylowe lufo fenyUoalikilowe, które moga byc niejpodsfcawione lufo zwlaszcza Ipodstawione', jak juz podano dla reszt fenyloniskoalkilowych.

Amidowy atom azotu imoze foyc równiez podsta¬ wiony grupa hydroksylowa lufo ajmiinowa.

A zatem grupa atminowa amidów jest zwlaszcza wolna lufo jedno- albo dwunniBkoalkilowaria gru¬ pa aminowa albo ewentualnie niskoalkilowana przy atomie wegla grupa pirolidytnowa, piperydy- nowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, piiperazyno- waj, N^iiskoalkilolpiilperazyinowa albo N'^(foydroksy- niskoalkilo)^i|perazynowa, n* .: przykilad grupa N'-metylo:pi[perazynowa, albo iN^t^hydroksyetylo)- -piperazynowa albo '^'Hfenyilopijperazyinowa. Wy¬ razenie „nisko alkilenowa przy atomie wegla" oznacza !w niinieljszym opisie, ze dana reszita ^jeipt*#l0f 4M 'podstawiona- $fay atomie wegla* riizszyimr aresztami alkilowymi, Itakibni jak wyzej wymienione, a zwla¬ szcza resztami alkilowymi o 1—# atomach wejgla, "' Nowe zwiazki wykazuja cenne wlasciwosci, far¬ makologiczne, zwlaszcza obnizajace ipoziom forój- glicerydólw" tw surowacy, co stwierdzono doswiad¬ czalnie na* zwierzetach!, na (przyklad na szczurach samcach, glodzonych w ciagu 24 godzin iprzy po¬ wtarzanej dawce per os od 1,0—100 mg/kg. Zwiaz¬ ki te wykazuja równiez dzialanie obnizajace po¬ ziom cholesterolu w surowicy, jak (to stwierdzo¬ no na normalnie zywionych szczurach samcach przy 'podawaniu aha |paer os powtarzanych dawek 1,0—100 mg/kg. i u psów przy damkach 10 mg/kg podawanych .per ós. fWlprawdzie znane sa, wsród zblizonych strukturalnie,' zwiazki o. [podobnym dzialaniu sposród których wyróznia sie zwlaszcza kwas a-(1,2,B,4HCzterowodorona!ftylo-4enylo)-izoma- slowy', lepiej znany jako Nafenopin; z powodu swojego znakomitego dzialania, na temat którego dalsze informacje znajduja sie w literaturze fa¬ chowej (patrz D. Berkowitz, Circulation 42, Su- ppl 3, II — 12 <197I0) jak i IM. ISchonnberg, G. Forster ' et. al, Deutsche'Med. Wschr. 95, 1761 (19,70). ;; Nowe* zwiazki' odznaczaja sie jednak "ogólnie znacznie wyzsza a czesciowo drastycznie wyzsza skutecznoscia. Ten efekit uzytkowy zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug .wynalaizku jest niespodziewany i nie byl oczekiwany na podsta¬ wie znanego 'stanu techniki.

Cechy strukturalne, takie jak przylaczony pier¬ scien benzenowy oraz wiazanie podwójne w po- lozeniii 2 pierscienia cykloheksenylowego, którego nie (posiadaja zwiazki otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku, nie moga byc podstawa do wnios¬ kowania/o skutecznosci (Niafenopinu. ...

Nowe zwiazki obnizaja równiez poziom lipidów w watrobie, jak to stwierdzono na przyklad u szczurów samców, glodzonych w ciagu 24 godzin, przy powtarzalnej dawce .100 mg/kg per os. A za¬ tem nowe rawiazki sa korzystne jako srodek obni¬ zajacy poziom lipidów. Zwiazki te sa ponadito od¬ powiednie jako produkty wyjsciowe do wytwa¬ rzania innych wartosciowych, zwlaszcza biolo¬ gicznie czynnych substancji.

W celu oznaczenia zdolnosci obnizania pozio¬ mu fcrójglicerydów, jak i wiplywu na poziom cho¬ lesterolu wyzej wymienionych zwiazków o wzo¬ rze 1 przeprowadzono badania porównawcze na zwierzetach stosujac nizej wymienione nowe zwiazki oznaczone numerami I—VIII. kwas — p- wy I . kwas — p-(l-cykloheksenylo)-fenoksy-n-ofctano- wy IV kwas — wy IiH kwas — nowy IV kwas —> wy Vi;. kwas — p-j(l-cyklooktenylo)-fenoksy-n-okltanowy VI 6 p-(l -cyklooktenylo)-!fenoksy-n^de!kanowy p-(l-cyklooktenylo)-fenoksy-n-dodekano- p-(l -cykloheksenylo)-fenoksy-n-noneno- p-(l-cykloheksenylo)-fenokBy-n-dodeka- p-( 1-cyklookitenylo)-fenoksy-n^hejptano- li 40 45 50 55 60 65 kwas - VII kwas - wy VIII Zwiazki te byly poddawane w ciagu 4 dni standardowemu testowi na obnizenie (poziomu li¬ pidów; ich dzialanie na poziom cholesterolu i po¬ ziom trójglicerydów w surowicy krwi, jak i na wzgledna wage watroby u szczurów porównywa¬ no z kwasem a-Cl^ia^-czterowodoronaftylófenylo)- -izomaslowyim IX.

Sposób przeprowadzania (badan. Samce szczu¬ rów (SIV50< 180—200 ig) otrzymywaly w ciagu 4 dni dwa razy dziennie 100 mg/kg wagi ciala badanej substancji w postaci 0,5*/o|-owego roztwo¬ ru w glikolu polietylenowym aplikowanego do¬ ustnie.

Czwartego dnia prób nastapila trzecia aplika¬ cja, a mianowicie 10 godzin przed koncem prób, oraz karmienie IB1 godzin (prized koncem prólb. Pia¬ tego dnia prób o godzinie 8.00 pobrano krew przez dekapitacje i zwazono watrobe.

* Surowice krwi i watrobe ekstrahowano wedlug metody Fo&ha (J. Biol. Chem. 226 (19517/497) i cho¬ lesterol oraz trójlglicerydy oznaczono na automa¬ tycznym analizatorze, a mianowicie trójlglicerydy wedlug Kesslera i Lederera (Technicon iSyim|p. 119165), a cholesterol wedlug Blocka i innych (Technic- kon Sym$>os. 1965).

Uzyskane wyniki ilustruje tablica I.

Pre- 1 parat I Iii III IV .

V VI VII VIII IX Poje¬ dyn¬ cze daw- • ki mig/ kg 110 \m Tablica ii < choleste¬ rolu we krwi -^45 :^47 —59 —31 —49 —4!3 —39 ^39 -J25 . V trójglice¬ rydów we krwi ^54 -^94 . ^19 —39 -^54 —34 —37 —"51 —45 wzglednej wagi watroby ¦ +22 . + 22 - +128 . ¦¦ +126 ¦ +41 +41. . ¦ +17 +126.. +,32 Preparaty I do VIII,. w czterodniowym tescie standardowym na obnizenie dipidów wykazaly w swoim dzialaniu obnizajacym ipoziom lipidów w surowacy szczurów, jednoznaczna wyzszosc nad preparatem (porównawczym IX.

Szczególnie cenne sa zwiaizki o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza ewentualnie niskoaiUkilowana resz¬ te 1-cykloalkenylowa, Ph oznacza, reszte fenyilo- wa ewentualnie .podstawiona w Ipozyoji meta lub zwlaszcza para nizsza reszta alkilowa alkoksy- lowaj, atomem chlorowca i/lub gru|palmi trójfluoro- metylowyhid), RL oznacza reszte alkilowa, jak ich101 4 estry z nizszymi alkanolami ewentualnie podsta¬ wionymi grupa niskoalkiloaniinowa, niskoalkaleno- aminowa lub ewentualnie c-niskoalkilowa grupa pirolidynowa;, morfolinowa, ftiomorfolinowa, piipe- razynowa, N'-niskoalkilopiperazynowa lub N'- 3 -hydroksy niskoalkilo)-piperazynowa lub fenylo- niskdinialkianoSlaimi li ich aimidy, w kftórych grupa aminowa jeslt niepodsltawiona lub jest grupa mo¬ no- albo dwu^^oalkiloaminowa, hydroksynisko- aJMioaminowa albo ewentualnie niskozalkiilowana v10 przy atomie wegda grupa pirolidynowa, pilperydy- nowaj, morfolinowa, tiomonfolinowa^, piperazynowa, N^-nitekoalkilopiperazynoiwa luib N^hydroksynisko- alkilo)-pdlperazyinowa lub fenyloniskoalMoaimino- wa. 15 Korzystne sa przede wszystkim zwiazki, o wzOr rze 1, w którym R oznacza ewentualnie nisko- aikiiowana reszte 1-cykloalkenylowa o 4^10, ko¬ rzystnie 7 lub 8 czlonowym pierscieniu, Ph ozna¬ cza reszte p-fenylowa ewentualnie 'podsltawiona 2<> nizszytmi reszltaimi alkilowymi, zwlaszcza reszta metylowa,- nizsza reszta alkoksylowa, zwlaszcza metoksylowa, atomami chlorowca, a . zwlaszcza chlorem i/lufo grupa trójfluoromietylowa, ^ozna¬ cza nizszy alkdi, R2 oznacza grupe karboksylowa, 25 niskoalkiloksykaribonylowa, zwlaszcza metoksy- lub etoksykarbonyiowa lub nie|podstawioae grupy fenoksy- lub fenyloniskoalkoksykarbonylowe, jak fenoksy lub fenyloetoksykarbonylowa lub ewentu¬ alnie N-mono- lub N^N^dwuniskoalkilowtaine gru- 3o py karfoonylowe albo grupy karbonylowe N-mono podstawione fenylem nie zawierajacym podstawni¬ ków lub ich sole.

Przede wszysitkim nalezy wymienic zwiazki o wzorze 1, w którylm R oznacza reslzte 1-cykio- 35 heptenylowa, 1-cyklohonenylowa, jednak zwlasz¬ cza resjzlte incyklooktenylowa, Ph oznacza reszte p-fenylenowa podstawiona grupa metylowa, me- toksylowa lufo chlorem zwlaszcza niepodstawiona reszte p-fenylenowal, Rj oznacza grupe etylowa, 40 korzystnie metylowa, a Rg oznacza grupe metoksy lub etoksykaribonyiowa lub zwlaszcza wolna gru¬ pe karboksylowa.

Nowe zwiazki mozna wytwarzac w znany spo¬ sób. 45 Sposób wytwarzania nowych zwiazków polega na tym, ze ze zwiazku o wzorze 2, w którym R, Ph, Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Y' oznacza reszte karboksylowa lub z jego so¬ li, odszczepia sie reszte oznaczona symbolem Y'. 50 Reszta karboksylowa jeslt na przyklad reszta wywodzaca sie z alifatycznego lub aryioaliifatycz- nego kwasu karboksylowego, na przyklad kwasu niskoalkanokarboksylowego lub fehyloniskoalkano- karlboksylowego, jak reszta acylowa, zwlaszcza re- 53 szta karboksylowa!. Odszczepienie reszty 'karboksy¬ lowej Y' mozna przeprowadzic wedlug ogólnie zna¬ nych metod n|p. jprzez ogrzewalnie, ewentualnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika, na przyklad eteru dwufenylowego lub pirydyny. 60 W otrzymanych zwiazkach, w ramach definicji podanych dla. zwiazku koncowego, mozna wpro¬ wadzic podstawniki, przeksztalcac je lub odszcze- piac. Tak wiec na przyklad w wytworzonych zwiazkach mozna iwolne grupy karboksylowe 65 przeksztalcac w grupy zestryfikowane lub zaimi- dowane.

Wolne grupy karboksylowe mozna znanym spo¬ sobem (przeprowadzic w grupy karibamylowe, «iae przyklad (przez (poddanie reakcji z amoniakiem lub z aminami zawierajacymi przy atomie azotu co najimniej jeden atom wodoru i nastejpna ewen¬ tualnie dehydratiacje otrzymanej jako zwiazek przejsciowo soli amoniowej.

Wolne grupy karboksylowe R^ mozna estryfiko¬ wac w zwykly sposób, np. za pomoca reakcji z od- powiednitm alkoholem, korzystnie w obecnosci kwasu takiego jak kwas mineralny, mp. siarkowy albo chlorowodorowy, albo w obecnosci srodka wiazacego wode, jak dwucykloheksylokarbodwu- imidu, albo za pomoca reiakcji z odpowiednim zwiazkiem dwuazowym, np. dwuazoalkanem. Estry- fikacje mozna równiez przeprolwadzic przez pod¬ danie reakcji soli takiego kwasu, korzystnie soli potasowej reaktywnie zestryfikowanytm alkoho¬ lem, nip. halogenkiem takim, Jak chlorek od|po- wdedniefeo alkoholu.

Wolne grupy karboksylowe, mozna równiez np. w zwykly sposób przeprowadzac w ugrupowania o charakterze halogenku albo l>ezwodnika kwa¬ sowego, np. za pomoca reakcji z halogenkami fosforu lub siarki, takimi jak chlorek tionylu, pieciochlorek fosforu albo trójbromek fosforu', al¬ bo z chlorkami kwasowymi takimli jak esltry kwa¬ su chloromrówkowego albo chlorek oksaiilu. Ugru¬ powania o charakterze bezwodników lub halogen¬ ków kwasowych moznaJ nastepnie .przeprowadzac w zesitryfikowane grupy karboksylowe wzglednie w grupy karbamylowe w zwykly sposób, za po¬ moca reakcji z odpowiednimi alkoholami, w ra¬ zie potrzeby w obecnosdi srodków wiazacych kwasi, takich jak zasady organiczne lub nieorga¬ niczne, albo za jpomoca reakcji z amoniakiem lub odtpowiednimi aminami.

W otrzymanych estrach o wzorze 1, których sklaidnik alkoholowy z B^ zawiera grupy hydro¬ ksylowe, zwtiazane z ketonami lub aldehydami na ugru|powania ketalowe lub acetalowe, mozna zhy- drolizowac ugrupowania ketalowe lub acetalowe.

Hydrolize mozna przeprowadzic w zwykly sposób, zwlaszcza w obecnosci kwasów n[p. jednego z wy¬ zej wymienionych, albo kwasu octowego.

Wyzej wymienione reakcje mozna prowadzic w zwykly sjposób w obecnosci lub w nieobecnosci rozcienczalników', srodków kondensujacych i/lub katalizatorów, w temperaturze obnizonej, zwyklej lub podwyzszone!j, ewenttualnie w naczyniu zam¬ knietym i/lub w laltimosferze gazu obojetnego.

W zaleznosci od warunków reakcji otrzymuje sie w danym przypadku zdolne do tworzenia soli produkty koncowe w postaci wolnej albo w posta¬ ci ich soli, które w zwykly sposób mozna prze¬ prowadzac ijedne w dmugie albo w inne sole. Tak wiec otrzymuje sie kwasne .produkty koncowe, tj. zawierajace wolna grupe karboksylowa, albo gru¬ pe karboksylowa w postaci jej soli z zasadami.

Otrzymane woline zwiazki kwasne mozna w zwy¬ kly sposób, np. za pomoca reakcji iz odjpowiednimi srodkami zasadowymi, (przeprowadzac w sole z za¬ sadami, przede wszystkim odpowiednie do stoso-9 wania w lecznictwie solc zasad,- np< sole amin or¬ ganicznych- albo- sole metali. Jako sole metali stosuje sie przede wszystkim sole metali alkaldcz- nych lub sole metali alkalicznyich, jak-sole sodo¬ we, potasowe lulb wa(pniowe. Z tych soli mozna wydzielic wolne grupy w zwykly sposób, nip. za pomoca reakcji ze srodkami kwasnymi.

Produkty koncowe o charakterze zasad mozna równiez otrzymac w postaci wolnej lub w postaci ich soli. Sole zasadowych produktów koncowych mozna' przeprowadzac w wolne zasady w znany sposób, nip. za pomoca alkalidów albo wymienia¬ czy jonów, a otrzymane wolne zasady mozna prze¬ prowadzic w ich sole, za pomoca reakcji z orga¬ nicznymi lub nieorganicznymi kwasami, zwlaszcza z kwasami odpowiednimi do wytwarzania soli farmakologicznie dozwolonych, takimi jak np. kwasy cMorowlcowodorolwe, kwasy siarkowe, kwa¬ sy fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, alifatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub hetero¬ cykliczne kwasy karboksylowe albo sulfonowe, jak kwasy: mrówkowy, octowy, prolpionowy, burszty¬ nowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cy¬ trynowy,- askorbinowy, maleinowy, hytdircksyma- leinowy, albo pirogronowy, kwas fenylooctowy, benzoesowy^ p-aimiinObenzoesowy, antranilowy-, p-hydroksybenzoesowy, salicylowy, albo p-amino- salicylowy, embonowy, metanosulforiowy, etano- sulfonowy, hydroksyejtanosulfonowy, etylenosulfo- nowy, kwasy chlorowcotoenzenosulfonowei, tolueno- sulfonowe, naftalenosulfonowe albo kwas sulfani- lpwy, metionina lub fcryptofan, lizyna albo argi- iiiha.

Wymienione jak i inne sole mozna równiez sto¬ sowac do, oczyszczania nowych zwiazków, np. przez przeprowadzenie wolnych zwiazków w dch sole, wyodrebnienie soli i ponowne przeprowadze¬ nie soli w wolne zwiazki. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi (zwiazkami w postaci wolnej i w postaci soli stosowane w niniejszym opisie, okreslenie „wolne zwiazki" obejmuje za¬ równo wolne zwiazki jak i ich sole.

Nowe zwiazki w zaleznosci od doboru materia¬ lów wyjsciowych, sposobu postepowania oraz w zaleznosci od liczby asymetrycznych atomów we¬ gla, mozna otrzymywac w postaci antypodów op¬ tycznych, racematów albo w -postaci mieszanin izomerów.

Otrzymywane imieszankiy izomerów mozna roz¬ dzielac na podstawie róznic we wlasciwosciach fizycznych i chemicznych ich skladników w zna¬ ny sposób na oba sitereoizomery (diastereoizotme- ry), czyste izomery (n(p. racematy) np. za pomoca chromatografii i/lub krystalizacji frakcyjnej.

Otrzymane izomery mozna rozlozyc na aritypp- dy ontyczne za pomoca znanych metod, np. przez krystalizacje^ z optycznie czynnego rozpuszczalni¬ ka np. za pomoca drobnoustrojów, lub reakcji wolnego kwasu karboksylowego z optycznie czyn¬ na zasada tworzaca sól ze zwiazkiem racemdcz- nym i -rozdzielenie tak wytworzonych soli, np. na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci na diastereo- izomery, z tych ostatnich mozna nastejpnie uwol¬ nic antypody dzialaniem odlpowiednich srodków.

Szczególnie odSpowiednia do uzytku zasada optycz- 466 nie czynna jest nip. forma DiL cynchoniny. Ko¬ rzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny z obu antypodów.

Otrzymane racematy o charakterze zasadowym > mozna równiez rozkladac na antypody optyczne, przez poddanie reakcji racetmieznego zwiazku z optycznie czynnym kwasem, tworzacym z tym zwiazkiem zasadowym sole i otrzymane w ten sposób sole, np. na podstawie ich róznej rozpusz- 0 czalnosci, rozdzielic na diastereoizomery, z któ¬ rych mozna nastepnie uwolnic antypody dziala¬ niem wlasciwych srodków. Najczesciej stosowany¬ mi optycznie czynnymi kwasami sa D i L formy kwasów winowego, dwu-o-toluilo-winowego, jabl- kowego, migdalowego, kaimforosulfonowego albo chininowego.

Wynalazek obejmuje równiez te postacie wyko¬ nania procesu, w których jako wyjsciowy stosu¬ je sie zwiazek otrzymywany jako produkt po- 0 sredni w którymkolwiek stadium (procesu i na¬ stepnie przeprowadza sie pozostale jego stadia, albo w których malterial wyjsciowy wy w warunkach reakcji, albo w których jeden ze skladników reakcji znajduje sie w postaci jego izomerów, racematów lub oiptycznych antypodów i/lub w postaci jego soli.

W sposobie wedlug wynadazku stosuje sie ce- Jowó takie produkty wyjsciowe, które; prowadza do specjalnie na wstepie wspomnianych grup } zwiazków koncowych, a zwlaszcza do specjalnie opisanych lub podkreslonych materialów konco¬ wych.

Zwiazki wyjsciowe sa znane, a jesli sa nowe, wówczas mozna je wytworzyc znanymi metoda- mi. « Nowe zwiazki moga znalezc zastosowanie np. w postaci preparatów farmaceiltycznycih, w któ¬ rych zwiazek ten wystepuje w postaci wolnej lub ewentualnie w postaci soli, zwlaszcza dopusz- 40 czalnych w lecznictwie soli z metalamU alkalicz¬ nymi, w mieszaninie z odipowiednim do podawa¬ nia wewnetrznego lub pozajelitowego farmaceu¬ tycznym nosnikiem organicznym 'kito' nieorganicz¬ nym stalym lub cieklym. Do wytwarzania takiego 45 nosnika odpowiednie sa takie substancje, które nie reaguja z nowymi zwiazkami, taMe jak woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol -stearylowy, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, aOkoiho- le benzylowe, gumy, glikole, proipylenoiwe, waze- 50 liny albo ilnne znane nosniki leków.

Preparaty farmaceutyczne moga miec postac tabletek, drazetek), kajpsulek, czopków; albo moga wystepowac w postaci cieklej, jako roztwory, np. jako eliksir albo syrop, zawiesiny lufo emulsje, 55 ewentualnie sterylizowane i/lufo zawierajace ma¬ terialy pomocnicze, jak srodki konserwujace, sta¬ bilizatory, srodki zwilzajace lub emulgatory, zwiazki ulatwiajace rozipuszezariie alba sole zmie¬ niajace cisnienie osmotyczne, albo IbuifOry. Moga 60 one zawierac równiez dinne wartosciowe' substan¬ cje lecznicze. Preparaty farmaceutyczne wytwa¬ rza sie znanymi metodami. jSiposófo wedlug wynalazku wyjasniaja nizej po¬ dane (Przyklady, w któryich temperature podano 65 w stopniach Celsjusza.101 466 li 12 Przyklad I. 5,2 g surowego kwasu a-Dp-d- cykloheksenylo)]-jfenoksy-a^tylomalonowego w 100 ml pirydyny ogrzewa sie do wrzenia az do ustania wywiazywania sie dwutlenku wegla, ,po czyim oddestylowuje sie wdeksza czesc [pirydyny pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana pozo¬ stalosc zadaje 2100 ml wody, zakwasza stezonym kwaseim solnym i ekstrahuje tirzema 2100 ml porcja¬ mi chlorku metylenu. Fazy organiczne myje sie dwoma 200 ml porcjami wody az do obojeitnego odczynu, suszy siarczanem sodu i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Po krysta¬ lizacji z eteru otrzymuje sie kwas cHBp-U-cyklo- heksenylo)Hfenoksy]-Jmaslowy o temjperaturze top¬ nienia 100—10l3oe.

Uzyty jako produkt wyjsciowy kwas u-[ip-(il- -cykloheksenylo)-fenoksy]-a-etylomelanowy mozna wytworzyc w nastepujacy sposób.

IW 70 md absolutnego etanolu rozpuszcza sie 1,46 g sodu, a nasltejpnie 10 g p-(l-cykloheksenyilo)- -fenolu i do otrzymanej mieszaniny, mieszajac, w temperaturze pokojowej wfcrapla sie powoli 11,6 ml estru dwuetylowego kwasu cHbromo-a- -etyloniailonowego, po czyim miesza dalej w ciagu 16 godzin w temperaturze 60°C. (Mieszanine po¬ reakcyjna odiparowuje sie do suchosci, pozostalosc zadaje 300 ml eteru i odsacza od wytworzone¬ go bromku sodu. Przesacz ekstrahuje sie w tem¬ peraturze 0°C dwoma !50 ml porcjami 2!N roztwo¬ ru wodorotlenku sodu, suszy siarczanem sodu i odparowuje do suchosci. Otrzymany osad roz¬ puszcza sie w 200 ml etanolu i 100 ml 2iN roz¬ tworu wodorotlenku sodu i pozostawia na okres kilkunastu godzin w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie usuwa sie etanol pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc doprowadza do odczynu kwasnego, za pomoca stezonego kwasu solmego i poddaje ekstrakcji itrzema 200 ml porcjami estru kwasu octowego. Fazy organiczne przemywa sie dwoma '200 md porcjami wody az do obojejtnego odczynu, suszy siarczanem sodu i odiparowuje do suchosci ipod zmniejszonym cisnieniem.

Jako pozostalosc po odparowaniu uzyskuje sie kwas a-fc>-(ilncykloheksenyloHenoksy]-a-etyloma- lonowy, kltóry bez dafliszego oczyszczania poddaje sie wyzej opisanej reakcji dekariboklsylacji.

Przyklad III. 6,0 g kwasu a-J&Hli-cyklohekse- nylo)-fenoksy]-a-n-petntyflomalenowego w 100 ml pirydyny ogrzewa sde do wrzenia az do ustania wywiazywania sie dwutlenku wegla, po czym usuwa sie wieksza czesc pirydyny (pod obnizonym cisnienijeini, pozostalosc izadiaje 200 ml wody, zakwa¬ sza stezonym kwasem solnym do odczymu kwasne¬ go i poddaje (trzykrotnej ekstrakcji 200 ml porcja¬ mi chlorku metylenu. Fazy organiczne przemywa sie dwoma 200 ml .porcjami wody do obojetnego odczynu, suiszy siarczanem sodu i odpairowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta¬ losc podestylacyjna poddaje sie krystalizacji z ete¬ ru naftowego i otrzymuje kwas a-fc^U-cyklohe- ksenylo)-£enoksy]4ieptahowy o temperaturze top¬ nienia 78M80°C.

Uzyty jako produkt wyjsciowy kwas €iH[p-(l- -cykloheksenylo)-fenoksy}-a-nHpentylom!aaonowy mozna otrzymac w nastejpujacy sposób. 40 45 50 55 W 70 ml absolutnego etanolu rozpuszcza sie 1,46 g sodu, a nastepnie 10 g ip^(l^cyiklohekseny- lo)^fenolu. Do otrzymanej mieszaniny, mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie powoli 14,5 mil dwuesjtru etylowego kwasu cHbromo-a- -penityloimalonoweigo, po czym ,miiesza dalej w cia¬ gu L6 godzin w temperaturze 60°C. Mieszanine poreakcyjna odparowuje sie do suchosci, zadaje 300 mil eteru i odsacza od wydzielonego bromku sodu. Przesacz w temperaturze 0°C poddaje sie dwukrotnej ekstrakcji 500 iml porcjami 2N roz¬ tworu wodorotlenku sodu, suszy siarczanem sodu i odiparowuje do suchosci, po czym osad rozpusz¬ cza w 200 mil etanolu i 100 ml 2IN roztworu wo¬ dorotlenku sodu i roztwór pozostawia na okres kilkunastu godzin w temiperaturze pokojowej. Na¬ stepnie usuwa sie wieksza czesc etanolu pod zmniejszonym cisnienieini, po czym zakwasza ste¬ zonym kwasem solnym i kwasny roztwór podda¬ je ekstrakcji itrzema 200 mi porcjami esltru kwa¬ su odtowego. Organiczne fazy przemywa sie dwo¬ ma 200 mil porcja/mi wody do. obojetnego odczy¬ nu, suszy siarczanem sodu i odiparowuje do su¬ chosci pod zmniejszonym cisnieniem. Jako pozo¬ stalosc po odparowaniu otrzymuje sde kwas a-Dp- -(1-cykloheksenylo)-ienoksy]-a-n-tpenltylomaloaiowy, który bez oczyszczania poddaje sie wyzej opisanej reakcji dekatrboksylacji.

Przyklad III. Postepuje siie wedlug sposo¬ bów opisanych w przykladach I i II i otrzymu¬ je nastepujace zwiazki wymienione w taiblicy II, w której w kolumnie I podano kolejny nr zwiaz¬ ku, w kolumnie II nazwe zwiazku, a w kolumnie III wlasciwosci fizyczne zwiajzku, przy czym sym¬ bole t.t. i t.wrz. oznaczaja odpowiednio tempera¬ ture topnienia i temperature wrzenia poszczegól¬ nych zwiazfcójw.

Tablica II 65 I 1 2 3 4 6 II KWas a^Dp-KiL-cylklohekse- nylo)-fenoksy]-okltano- wy esiter dtylowy kwasu a- -[p- ^fenoksyj-hepltanowego kwas a-tpi(l-cyklookte- -nylo)-ferroksy]^oktanowy kwas anDp-(01-cyklooklte- nylo)-fenoklsy]^dekanowy kwas a-[p-(l-cyklookte- nylo)-ifenoksyjHdodekano- wy . . kwas a^jp-s(il-cyklohekse- nyllo)-fenoksy]nnonanowy III tJt. 70^7il°C tJt. &7-^0°C t.wrz. przy 0, mm Hg 18!5— (tlt. 55-^7°C 01'6M2fl9°C tern. wrz. przy 0,05 mm Hjg *.lt. 46^48°C LL m^ffi°C .1S 101 4«« 14 c.d. taiWicy II H 110 11 112 i 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 kwas a-Bp- nylo)-fenofcsy]-4dodekano- wy kwas cKp-dncykilohekse- nylo)^fenoksy]-undefcano- wy kwas a^pHfl-fcyklohekse- nylo)-fenoksy]-dekanowy kwas a-Ep-iClncyikaohekse- nylo)jfenoksy]-waleria- nowy w postaci soli so¬ dowej Kwas cHp-dl-cyklohdkse- nylo) -4enoksyj-m^lowy w postaci soli sodowej ester etylowy kwasu a-4Ml-cyklotheiksanytlo)- *£enoksy]-n-ihetpJtanowego ester etylowy kwasu a-IpA\-cyklohekiseayllo)- -fenok5y]-n-oktanowego ester etydowy kiwasu a-Dp- -fenokisy]-lhe(ptanowego ester etylowy kwiasu a^flp^l-cyklooktenylo)- -ienoksy]-*i-oktanowego ester etylowy kwasu a^lp- -fenoksy]-n4iekanowego ester etylowy kiwasu a^Epn(l-cyjolooktenyio)nfe- noksyj-nndodekanowego ester etylowy kwasu a-IJp-J(l ncykloheksenylo)- -£enoksy]-nonanowego ester etylowy kwasu a-[jp-(l-cyMohekisenylo)- -fenoksyj-dodekanowego ester etylowy kwasu a-fip^l-cykloheksenylo)- -fenoksy]- izopropyloaimid kwasu a-(jp-(I-cykloheksanylo)- -fenoksyj-heptanowego eser etylowy kwasu a-Ep^lncyk^ejpfeenylo)- -£enoksy]-n-nonanowego kwas a4|p- nylo)-fenoksy]- nowyi ester etylowy kwasu a-Jp^il-cykloheptenylo)- -fenoksy]nn-dekanowego IH t.1 70—72°C t.t. 70—73°C -W. 75r-i78°C t.t. S00°C Lt. 230—2B5°C t.t. 86—38°C itwrz. 150°C przy 0,06 ram Hg t.wirz. 1&0°C przy 0,05 mm Hg it.wrz. 180°C przy 0,05 mm Hg 13 23 40 50 55 60 65 1 l 126 27 28 2d 31 1 H -kiwas a-JpKlncyfclloheplte- nyao)Hfenoksy]Hn-dckano- wy l ester etylowy kwasu a-{|p- nfenoksyj-n-undekanowe- go kwas a-,[jp^(il^cyfclohepte- nylo)-ifenoksy]-tti^undeka- nowy ester etylowy kwasu a^Op- -fenoksy]-n-oktanowego kwas a-jjp-i(fl^cykiOiheipite- nylo)nf€inokIsy]H]iioifctaino- ester etylowy ktoasu a-DpH(l-cyklohepitenylo)- -fenoksy]-n^he|pltanoweigo khvas a-Hp- nylo)-fenokisy]-n-hqpta- nowy c.d. tablicy II 1 HI t.wrz. 100°C przy D(,05 mm Hg tjwuz. i60°c fpbrzy 0\06 mm Hg\ HA. 7d—m°c tmz. isa-d«o°c (parzy 0,04 imm Hgj Lt. 50—60°C twarz. 160—il64°C 1 przy 0,04 mm Hjgl tit. 69—01°C Wymienione w lara ptrzyklladaie otrzymane estry zostaly zidentyfikowane w postaci kwasów, któ¬ rych temperatury topnienia luib temperatury warze¬ nia podane sa w powyzszej tablicy.

Przyklad IV. Do roztworu 5 g izopropylo- aminy i 5 ml trójetyfloaiminy w 100 ml absolutne¬ go tetrahydrofuranu, mieszajac w temperaturze —5°C, wterapUa sie powoli roztwór 13 g chlorku kwasu a-[p^il^ykloheksenylo)^fonoksylHhe(pita)nowe- go w 25 ml absolutnego tetrahydjrofurainu i mie¬ szanine utrzymuje sie w temperaturze pokojowej w ciagu 5 gocfcin, a nastepnie odparowuje do su¬ chosci, pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc poddaje ekstrakcji chlorkiem metylenu i 2N kwa- 45 seim solnym. Warstwy organiczne myje sie nasy¬ conym roztworem wodoroweglanu sodu i woda, suszy siarczanem sodu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sie surowy izopropyloamid kwasu a-lip-(l-cyMo- heksenylo)-fenoksy]-theptanowego o wzorze 3.

Zwiazek ten po krystalizacji z eteru naftowego topnieje w temperaturze 80—®8°C.

Chlorek kwasu a^41-«ykl0!h -heptanowego, uzyty jako zwiazek wyjsciowy, mozna wytfworzyc nastepujaco.

Do zawiesiny 12 g soli sodowej kwasu cH?p-(l- -cyklohekisenylo)Kfenoksy]-heptanowego w 200 ml absolutnego benzenu, mieszajac w temperaturze °Ci dodaje sie 25 g chlorku oksalilu i miesza dalej w temperaturze pokojowej w ciagu kilku¬ nastu godzin. Mieszanine poreakcyjna odparowuje sie do suchosci, pozoistalosc rozpuszcza w 200 ml absolurtnego benzenu, saczy przy zabezpieczeniu przed wilgocia i odparowuje przesacz pod zmniej¬ szonym dsnieniem. Jako pozostalosc otrzymuje sic*15 Vt01466 cl6 - chlorek kwasu a-{p-(lHcyMoheksenylo)-fenoksy]- t -heptoahowego, który uzywa sie - bezposrednio do * dalszej reakcji. :"~lFrrz''ylfclacPV.* Do"''mieszaniny 8,2 ml ri^pro- ipyloamSiny i 7 ml trójetyloaminy w 100 ml abso- I luitnego tetorahydrofiuiranu, - mieszajac w tempera- ! turze -#?C wkralpia. sie powoli 111,7 g chlorku i kwasu a-{pn(l^yMohekBenyllo)Hfenoksy]-izoimfeBlo- ;wego w 20 ml absolutnego *'tetirahydrafurariu,, po czyim miesza dalej w ciagu S: godzin w temipera- " turze pokojowej, a nateltejpnie i mieszaniny 'poreak¬ cyjnej oddesit^loiwuije rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem, i pozostalosc poiddaje ekstrak¬ cji w temlperalturze 1Q?C trzema ZOO ma porcjami ;chlorkur.meJtylehu i 2N kiwasu silnego.¦¦• Ekstrakt i organiczny myje woda,, suszy siairczianeim. sodu i od- ; paarowujje do suchosci |pod zmniejszonym cisnienieni ? Pc tóysJtaili^acjl z pen 1 muje sie krystaliczny amid n-(propylowy kiwasu ; a^[p^i(l^yklohelksehyfl|o)^fenoksy]4aomatelo(wego jo wzorze 4, w posltaici igiel o temjpefaltwr-ie.topi- jnienia:67t^6&°C.• v I ; ! Uzyty jako pirddukit wyjsciowy. chlorelle ^wasu ! a-fip^(il-cyklloheikisehylo)-fenlc^y]4A^al§loiwego I otrzymuje tsi^ w nastejpujajcy siposób. . , : Do zawiesiny il\9 g soli sodowej kwasu a7[jpn(l- :-cykloheksenylo)-£enoksy]4zómasftowego w'*200 ml ! absolutnego benzenu, mieszajac, w temjperaiturze s5°C, wkrapUa sie 20 g chlorku oksalilu i 'przy za- 1bezpieczeniu przed wilgocia poziojstawia . sie; na okfres .kilkunastu, gtocjzisi w „temfc>eraltujrze. pokojo¬ wej. Na&$ejp$ie odjsajcza sie ^wydzielony chlorek sodu, . a przesajcz oci|parowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, W celu usuniecia nad¬ miaru chlorku ok&alliSlu osad zadaje sie kolejno trzema- 50 ml porcjami benzenu i za kazdym ra¬ zem odiparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzyfcnuje sie surowy, oleisty chlorek kiwasu a-fip^lHcykloheksany^HenoksyJ^zomaslo- wejgo,. 'który bezposrednio stosuje sie w wyzej ppisaneg reatpcJL Przyklad VL Do mieszaniny 3,0 g O-izopro^ pyladenogliceryny w 20 mi albsoluthej pirydyny i 50 ml absolutnego benzenu, w temperaturze 5°C, mieszajac, wkrapla sie powoli 5,5 g chlorku kwasu a^[ipn(il^yk!l!ofrekseny w ml aibisolutnegp .beozenu, po czytm miesza dalej w ciagu,. 8 godzin w, temperaturze pokojowej.

Miesjzanine poreakcyjna po usuniejciu rozpuszczal- nikóiw zadaje sie 300 ml chloroformu i w tem¬ peraturze 0OjC Ipoddaije trzykrotnej eksltrakcji 500 ml wody, a raaJsiepriie 500 ml 1 JST kwasu solnego i ponownie 500 roi, wody. Warstwy, orga¬ niczne suszy sie siarczanem sodu i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Jako v po¬ zostalosc otrzymuje pie ester 2,3-O-azopropylideno- glicerynowy-1 kwasu a-i[p^d-cykloheksenylo)Hfe- noksy^izomaslcwefeo w postaci oleju. Zlwiazek ten okresla wzór 5.

Przeklad VII. 3,5 g estru 2,3^O-iz0pr0fcyllid1e- noglicerynowego-a kwasu a-[p- -fenoksy]rizomaslqwego w 40 ml. lodowatego kwa¬ su octowelgo i 20 ml wody ogjrzewa sie krótko do wrzenia i otrzymany roztwór rozciencza 300 rnl wody iw temperaturze 10°C zobojetnia nasyco¬ nym roztworem sody, po czym poddajje trzykrot¬ nej ekstrakcji 200 mr-porcjairffrcmorku^metylenu.

Fazy przamyite wóda do obojetnego odczynu suszy sie ~ siarczanem"~sodu "i odiparowuje "do suchosci, pod zmniejszonym cisnieniem. Ottrzyimana pozosta¬ losc rozpuszcza sie w octanie etylu- i odbarwila : przez przesaczenie przez kolumne wypelnioria 50 g zelu krzemionkowego.. Jako pozostalosc-, .po" 'fcd!- desitylowaniu octanu . etyluu^zysjkujev &ie. chromaitoS- !0 [graficznie czysty ester glicerynowy-1 kwasu a-[p- -(l-cylkloheksenylo)-fenolksy]-izoimasilowego o. Wzo¬ rze 6. Zwiazek ten o postaci bezlbarwneijo oleju charakteryzuje widmo w podczerwieni o '\ mak$: 3i6,O0 . .

Claims (6)

Zastrzezenia patent owe I "" 'i " ! '

1. ' 1. Sposób wytwarzania; nowych podslt^wioiciycii :pochodnych i kwasów . . a-fe^o^ykarlbo^ylowych 20 'o ogójaiyim wzorze 1, w kfcór^:R oznacza cykloi- alifatyczna reszte i weglówodoróiwa o jednym Wia^

2. Izaniu podwójnym w po-zycji'¦"'1-, 'Pfr ozaiacza reszte (fenylenowa, Rj ozniacza reszte- alkilowa,ra !R2 loizna- !cza reszte kanblotóyloWa, jak I •" ich -soli, znamienny :25 ,tym, ze z uzyltego ewentualnie w postaci :i soli zwiazku o (wzorze ft, w któryim R, -Pih, Rr \ RL2 maja wyzej podanie znaczenie,- a Y' oznacza reszt^ :kairiboksylowa odszczepia sie reszite Y' i ewentu- ;alnie oitrzyimana mieszanine' '^izonierów tjoizdiBiela ^° ma czyste izomery i/luib otrzitoane racelmaty .rozv ;klada sie na optyczne antyipody i/lub "otrzymany l,zwiaizek w postaci wolnej dulb w postaci- jego i soli ewentualnie przeksztalca sie odlpowiednio. w ijego sól lub w wolny ziwiazek* 35 2. Sjposób wedltiig zasltrz. 1, -znamienny tym, ze reszte karboksylowa Y' odsizczepia sie przez ogrze- •wanie.

3. [ 3. Sjposób wyitlwarzania nowych, podstawionych Ipochodnych kiwasów a^enoksykarbokfeylówych 40 o olgólnym wzorze 1, w którym R oznacza cyklo- alifatyczna reszite , weglówodoróiwa o jednylm wia^ zaniu podwójnym ; w pozycji 1, Pn oznacza reszte fenylenowa, Rx oznacza reszte;jailkilowa, Rr2 oz(na^- cza zestryifiiikowana reszte kariboksylowa,. jak i ich *5 soli, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze 2, ¦w którylm R, Ph i R^ maja wyzej podane zna¬ czenie, Rg oznacza reszte karboksyfDoiwa, a Y' ozna* cza reszte karboksylowa lub z jego soli odszczepia sie reszite Y' i w otrzymanym kwasie ^przeksztal- 50 ca grupe kanbolksyiowa Rz w zesitryfikowana gru¬ pe kailbbksylolwa w znany sposób i- otrzymana mieszanine izomeróiw ewentualnie rozdziela sie ha czyslte izomery i/luib otrzymany racemat roz¬ dziela sie- na optyczne antylpody i/lulb oitlrizylmany 55 wolny zwiazek przeksztalca sie w jego sól lub otrzymana sól przeksztalca sie w wtolny zwiazek.

4. ; 4. Sipoisób wedlug zastirz. 3, znamienny tym^ ze reszite karboksylowa Y' odszczepia' sie przez ogrze¬ wanie. . ..:.-..-

5. ^ 5. Slposób wyilawairzania nowych podsitaiwionych pochodnych kiwasólw a^fenoksyoctowych o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza cytkloalifatyczna reszte weglowodorowa o jednym wia^riiu pod-| wójnym w pozycji 1, Ph oznacza reszte fenyleno-l 65 wa, RA oznacza - reszte alkilowa', a Rg oznacza1T 101 4«8 1S zamidowana reszte karboksyilowa, znamienny tym, ze ze zwiazku o wzorze 2, w którym R, Ph i Rx maja wyzej podane znaczenie, Rg oznacza reszte karboksylowa, a Y' oznacza reszte karboksylowa lub z jego soli, odszczepia sie reszte Y', i w otrzy¬ manym kwasie o wzorze 1 przeksztalca grupe karboksylowa w zamidowtaa reszte karboksylowa w znany spos6b i otrzymana mieszanine izotmearów ewentualnie rozdzliela sie na czyste izomery i/lub otrzymany racemat rozdziela sie na optyczne an¬ typody i/lub otrzymany wodny zwiazek przeprowa¬ dza sie w jego sól lub otrzymana sól przeprowa¬ dza sie w wolny zwiazek.

6. Sposób wedlug zastirz. 5, znamienny tym, ze reszte karboksylowa Y' odszczepia sie przez ogrze¬ wanie. R- Ph-0-CH-R, Nzór 1 R-Ph-0-C-R; i * Y» Wzór 2 (CH^-CH3 <"^y-{3-0-CH-C0NH-CH (jpHp, r Wzór 3101 466 CH, vv>_. y OO- C- CONH -CH2- CH2-CHj ch3 Wz6v 4 a\3 CH3x CHj 0 0 W^'/ -0-C-C00-CH2-CH-CH2 W'Z Gt 5 CH3p /^^ V0-C--C-0-CH2-CH-CH2 CH3 OH OH UZGraf. Z-d INT fc — 11906 215 egz. A.4 Cena 45 zl