PL101294B1 - Sposob wytwarzania nowych zwiazkow fosfonoureidowych albo fosfonotioureidowych - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych zwiazków fosfonoureidowych albo fosfonotio¬ ureidowych o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza rodnik fenylenowy, benzofenylenowy lub naftofenyleno- wy, ewentualnie podstawiony chlorowcem, T oznacza grupe ureidowa lub tioureidowa, Rj i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o 1-6 atomach wegla, a Z oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki i R5 oznacza grupe sulfonylowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem fenylo- wym, tolilowym, chlorowcofenylowym, alkilowym, o 1-6 atomach wegla lub 1,2-cyklopentylofenylowym, albo R5 oznacza grupe alkanoilowa o 2-6 atomach wegla lub grupe benzoilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem metylowym, grupa nitrowa lub trójchlorometylowa.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja równoczesnie przeciwko tasiemcom, przywrom i oblencom i moga byc stosowane jako substancje czynne srodków do zwalczania robaków.

Szczególnie korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym grupa fosfonoureidowa lub fosfonotioureidowa i grupa Z sa przy sasiadujacych ze soba atomach wegla pierscienia aromatycznego, to znaczy w pozycji orto| Rt i R2 sa jednakowe i oznaczaja nizsze rodniki alkilowe, zwlaszcza rodniki metylowe, etylowe, izopropylowe lub n-butylowe, A i T maja wyzej podane znaczenie, przy czym A korzystnie oznacza rodnik o-fenylenowy lub o-benzofenylenowy, a Z oznacza grupe o wzorze 2 w którym R5 oznacza grupe acetylowa, propionylowa, benzoilowa, toluilowa, naftoilowa, heptanokarbonylowa, oleilowa, metylosulfonylowa, oktadecy- losulfonylowa, benzenosulfonylowa lub p-oktylobenzenosulfonylowa.

,Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze arylenodwuamine o ogólnym wzorze 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia fosfonoizocyjanianu lub fosfonoizotiocyjaniariu o ogólnym wzorze 4, w którym Ri, R2 i X maja wyzej podane znaczenie i otrzymany produkt poddaje sie reakcji w stosuku równomolowym z acyloizocyjanianem lub acyloizotiocyjanianem o wzorze 5, w którym X i R5 maja wyzej podane znaczenie.2 101 294 Reakcje zachodzace w obu etapach procesu prowadzonego sposobem wedlug wynalazku sa reakcjami egzotermicznymi. Prowadzi sie je w srodowisku nieprotonowego rozpuszczalnika, takiego jak np. benzen, acetonitryl, a zwlaszcza 1,2-dwumetoksyetan, w temperaturze pokojowej lub nizszej, stosujac w razie potrzeby chlodzenie lodem. Produkty wyosobnia sie znanymi sposobami, np. przez odsaczanie.

Fosfonoizotiocyjaniany o wzorze 4, stosowane jako produkty wyjsciowe, wytwarza sie w ten sposób, ze ester dwualkilowy lub dwuarylowy chlorku kwasu fosforowego poddaje sie reakcji z tiocyjanianem potasowym w acetonie, toluenie lub 1,2-dwumetoksyetanie.

Fosfonoizocyjaniany o wzorze 4 mozna wytwarzac przez reakcje estru dwualkilowego lub dwuarylowego chlorku kwasu fosforowego z amoniakiem i nastepnie reakqe otrzymanego amidu z chlorkiem oksalilu.

Arylo- lub alkilosulfonyloizotiocyjaniany o wzorze 5 wytwarza sie przez kondensacje podstawionego sulfonamidu z dwusiarczkiem wegla w obecnosci wodorotlenku potasowego, w srodowisku dwumetyloformami- du, a nastepnie reakcje otrzymanego sulfonyloiminodwutioweglanu dwupotasowego z chlorkiem tionylu lub fosgenem w srodowisku toluenu.

Arylosulfonyloizocyjaniany o wzorze 5 otrzymuje sie przez reakcje arylosulfonamidu z chlorkiem oksalilu w chlorobenzenie w temperaturze podwyzszonej.

Alkilosulfonyloizocyjaniany o wzorze 5 mozna wytwarzac sposobem podanym w opisie patentowym St.Zj.Am.nr3 185 677.

Alkanoilo- albo aroiloizotiocyjaniany o wzorze 5 wytwarza sie przez reakcje chlorku kwasowego tiocyjania¬ nem olowiu w srodowisku acetonu, a alkanoilo- albo aroiloizocyjaniany otrzymuje sie przez reakcje odpowied¬ nich amidów z chlorkiem oksalilu w dwuchloroetanie, w podwyzszonej temperaturze.

Jak wyzej wspomniano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku dzialaja robakobójczo i moga byc stosowane jako substanqa czynna srodków stosowanych do zwalczania i zapobiegania robaczycy u: ludzi i zwierzat. Badania wykazaly, ze aktywnosc i zakres dzialania tych zwiazków sa lepsze niz wielu znanych srodków robakobójczych, a przy tym zwiazki te mozna stosowac razem z jnnymi, znanymi zwiazkami robakobójczymi, co umozliwia dalsze zwiekszanie ich zakresu dzialania.

Przy równoczesnym zwalczaniu robaków z rodzaju oblenców i tasiemców, zwiazki o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w ilosci 12-100 mg/kg, a przy zwalczaniu samych tylko tasiemców wystarcza dawka 3—50 mg/kg.

Zwiazki te stosuje sie korzystnie w postaci preparatów do podawania doustnego np. tabletek lub tabletek do zucia. Preparaty te wytwarza sie znanymi sposobami. Na przyklad, w celu otrzymania preparatu w postaci tabletek miesza sie 220 mg zwiazku o wzorze 1, 53,23 mg laktozy, 2,24 mg zelu glinokrzemianu magnezowego, 13,13 mg skrobii, 0,65 mg stearynianu wapniowego i 35,75 mg mikrokrystalicznej celulozy. Mieszanine te okonsystengi pasty tabletkuje sie, wytwarzajac tabletki gladkie lub rowkowane o odpowiedniej twardosci. Na okolo 9 kg masy ciala zwierzecia stosuje sie jedna taka tabletke.

Preparat w postaci tabletek do zucia wytwarza sie korzystnie mieszajac 110 mg zwiazku o wzorze 1, ,¦ 1027 mg maczki rybiej, 1027 mg suchej, sproszkowanej watroby bydlecej, 97 mg maki sojowej i 239 mg cukru trzcinowego.

Sposób wedlug wynalazku zilustrowano w nastepujacych przykladach.

Przyklad I. A. Synteza jedno(dwualkilofosfono)-tioureidów. Do roztworu 1 mola o-fenylenodwuami- ny w 300 ml bezwodnego 1,2-dwumetoksyetanu chlodzonego lodem wkrapla sie 1 mol alkilofosfonoizotiocyja- nianu i otrzymana zawiesine miesza w ciagu 24 godzin, a nastepnie odsacza czysty produkt o wzorze 10.

Wyniki 2 prób podano w tablicy 1.

Wyniki analizy elementarnej produktów.

Obliczono Znaleziono a/43,6% C, 5,99% H, 13,85%N, 43,10% C, 6,12% H, 13,71% N b/47,11%C, 6,70% H, 12,78%N, 47,25% C, 6,45% H, 12,78%N B. Synteza pochodnych l-(3-dwualkilofosfonotioureido)-2-(3-alkilo- lub arylosulfonyloureido)-benzenu. Do zawiesiny odpowiedniego jedno(dwualkilofosfono)-tioureidu otrzymanego sposobem podanym w ustepie A, próba a, oznaczonego dalej symbolem DAPT, w srodowisku 1,2-dwumetoksyetanu wkrapla sie szybko arylosulfo- nyloizocyjanian, oznaczany dalej symbolem AIC. Nastepuje slabo egzotermiczna reakcja, której parametry podano w tablicy 2a, przy czym o ile nie zaznaczono inaczej, mieszanine utrzymuje sie w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu osadu otrzymuje sie produkt o wzorze 11, w którym R iR' maja znaczenie podane w tablicy 2.

Przyklad II. Synteza pochodnych l-(3-dwualkilofosfonotioureido)-2-(3-alkanoilo-albo aroiloureido)- benzenu. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, produkt otrzymany w sposób opisany w przykladzie I, próba a), oznaczany dalej symbolem DAPT, poddaje sie reakcji z aroiloizocyjanianem (AIC), otrzymujac produkt w wzorze 13, w którym R ma znaczenie w tablicy 3, zas w tablicy 3a podano parametry reakcji.101 294 3 Przyklad III. Synteza pochodnych 1^3-dwualkilofosfonoureido)-2{3-alkanoilo- lub aroilo- lub alkilo- sulfonylo albo arylosulfonyloureido- lub tioureido)-benzenu. Do zawiesiny jedno(dwualkilofosfono)-ureidu (DAPU), otrzymanego w sposób opisany w przykladzie I, próba a/, w srodowisku 1,2-dwumetoksyetanu dodaje sie odpowiedni zwiazek o wzorze 5 (AIC) i otrzymany roztwór, przechodzacy stopniowo w zawiesine, miesza sie i nastepnie odsacza. Wyniki podano w tablicy 4, a warunki reakcji w tablicy 4a. Widmo kazdego z otrzymanych produktów o wzorze 14 wykazuje chrakterystyczne dla grupy karbonylowej z fosfonomocznika pasmo przy dlugosci fali 5,9—6 mikronów. 1/ Zawiesine pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej wciagu nocy i nastepnie dopiero odsaczono produkt.

Przyklad IV. Synteza pochodnych l-(3-dwualkilofosfonotioureido)-2-(3-alkilosulfonylo- tioureido)- benzenu. Do drobnej zawiesiny 0,2 mola odpowiedniego jedno(dwualkilofosfono)-tioureidu w 400 ml bezwodne¬ go 1,2-dwumetoksyetanu wkrapla sie w pokojowej temperaturze 0,3 mola odpowiedniego arylo- albo alkilosulfo- nyloizotiocyjanianu i miesza w temperaturze nie wyzszej niz 35°Qpo czym odsacza czysty produkt o wzorze 16, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 5.

Przyklad V. Synteza pochodnych l-(3-dwualkilofosfonotioureidów)-2-(3-alkanoilo- lub aroilotiourei- do)-benzenu. Do drobnej zawiesiny odpowiedniego jedno(dwualkilofosfono)-tioureidu (DAPT) w bezwodnym 1,2-dwumetoksyetanie wkrapla sie w pokojowej temperaturze odpowiedni acylo- lub aroiloizotiocyjanian (AITC), przy czym roztwór samorzutnie ogrzewa sie nieco, po czym wytraca sie osad. Reakcje prowadzi sie w pokojowej temperaturze i odsacza produkt o wzorze 17, w którym podstawniki maja znaczenie podane w tablicy 6. W tablicy 6a podano parametry procesu. • W przykladach I—VI opisano wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, bedacych pochodnymi o-fenylenodwu- aminy, ale w analogiczny sposób mozna stosowac i inne aromatyczne aminy, np. takie jak 1,2-dwuaminonaftalen, 3,4-dwuaminonaftalen, 1,2- albo 2,3-dwuaminoantracen, 1,2- lub 2,3- lub 9,10-dwuaminofenantren.

Na przyklad, postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, próba b), lecz stosujac zamiast o-fenylenodwuaminy równowazna ilosc 2,3-dwuaminonaftalenu, otrzymuje sie pochodna 2,3-naftaleno- wa, odpowiadajaca pochodnej 1,2-fenylenowej z przykladu Ib, topniejaca w temperaturze 175—178°C. Wzór sumaryczny tego zwiazku jest C2 3H2 7N4OtPS2 i wedlug obliczen zwiazek ten zawiera 50,17% C, 4,94% H, i 10,18% N, podczas gdy analiza produktu wykazuje zawartosc 50,61% C, 5,03% H i 10,3% N. Produkt ten ma wlasciwosci przeciwrobakowe podobne do wlasciwosci zwiazku z przykladu I, próba b.

Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, próba a), lecz stosujac zamiast o-fenyleno¬ dwuaminy równowazna ilosc 2,3-dwuaminonaftalenu otrzymuje sie pochodna 2,3-naftalenowa, odpowiadajaca pochodnej 1,2-fenylenowej z przykladu I a, o temperaturze topnienia 148—151°C. Sumaryczny wzór tego zwiazku C15H20N3O3PS i wedlug obliczen zwiazek ten zawiera 50,98% C, 5,71% H i 11,89% N, podczas gdy analiza produktu wykazuje zawartosc 50,79% C, 5,78% H i 11,79% N. Aktywnosc tego zwiazku przeciwko robakom jest mniejsza od aktywnosci zwiazku z przykladu la.

W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, próba a, lecz stosujac zamiast o-fenylenodwuaminy równowazna ilosc 9,10-dwuaminofenantrenu, otrzymuje sie zwiazek o sumarycznym wzorze C19H22N3O3PS, topniejacy w temperaturze 175-177°C. Wedlug obliczen zwiazek ten zawiera 56,56% C, 5,50% H, 10,42% N i 7,68% P, zas analiza produktu wykazuje zawartosc 56,55% C, 5,41% H, 10,13% N i 7,40% P. Aktywnosc przeciwrobakowa tego produktu w dzialaniu profilaktycznym jest nieco mniejsza niz analogicznego zwiazku z przykladu I. a. ¦ )j NHCNHS02R l/zOA 16 0 C.NHCNHP(0R»), c ^NHCNHCR J » s o

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zwiazków fosfonoureidowych albo fosofnotioureidowych o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza rodnik fenylenowy, benzofenylenowy lub naftofenylenowy, T oznacza grupe ureidowa lub tioureidowa, Ri CR2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, a Z oznacza grupe o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki i R5 oznacza grupe sulfonylowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem fenylowym, tolilowym, chlorowcofenylowym, alkilowym o 1—6 atomach wegla lub 1,2-cyklopentylofenylowym, grupe alkanoilowa o 2—6 atomach wegla lub grupe benzoilowa, ewentualnie podstawiona rodnikiem metylowym, grupa nitrowa lub trójchlorometylowa, znamienny tym, ze arylenodwuamine o ogólnym wzorze 3, w którym A ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia fosfonoizotiocyjanianu albo fosfonoizocyjanianu o ogólnym wzorze 4, w którym X, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie otrzymany produkt poddaje sie reakcji w stosunku równomolo- wym z acyloizocyjanianem lub acyloizotiocyjanianem o ogólnym wzorze 5, w którym X i R5 maja wyzej podane znaczenie.101 294 Tablica 1 Podstawnik R w produkcie o wzorze 10 Wydajnosc procesu Temperatura topnienia produktu a) CH3CH2- 68% 135-138°C (rozklad) b) (CH3)2CH 59% 116-117,5°C Tablica 2 Numer próby a b V c d e Podstawniki w produkcie o wzorze 11 R R' fenyl H wzór 6 H wzór 6 H wzór 6 Ci wzór 12 H wzór 7 H Wydajnosc procesu 100% 77% 94% 18,7% 86,5% 56% Temperatura topnienia produktu 174-175°C (rozklad) 162-164°C (rozklad) 168-169°C (rozklad) 96-106°C (rozklad) 162-165°C (rozklad) 167-169°C (rozklad) Tablica 2a Numer Liczba moli próby DAPT AIC Ilosc i rodzaj rozpuszczalnika Czas trwania reakcji (godziny) Inne warunki procesu b' 0,0123 0,0123 15mll,2-dwu- metoksyetan 24 0,00595 0,00595 60 ml benzen 1,0 0,01 0,02 0,0092 1,0 0,01 0,02 0,0092 150 ml 1,2-dwu- metoksyetan 15 ml 1,2-dwu metoksyetan 15 ml 1,2-dwu- metoksyetan T5 ml 1,2-dwu- metoksyetan 2! 24 Pod koniec reakcji ogrzewano do temperatury 50°C w ciagu 2 minut. Wytracil sie osad. Reakcje prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny. Do wytracenia osadu uzyto wody.101 294 Numer próby a % b Ta Podstawnik R w produkcie o wzorze 13 wzór 6 z wzór 9 b 1 i ca 3 Wydajnosc procesu 97% 91% Temperatura topnienia produktu W temperaturze 177°C produkt ulega przemia¬ nie w substan¬ cje, która w temperaturze 235-240°C tworzy ciecz o barwie zóltej 240°C (rozklad) Numer próby a b Liczba moli DAPT AIC 0,01 0,01 0,01 0,01 Tablica Ilosc i rodzaj rozpus&fóklnika 10 ml 1,2-dwumetoksyetan 100 ml acetonitryl 3a Czas trwania i (minuty) 10 30 reakqi Inne warunki procesu Produkt tworzy sie natychmiast. Reagenty dodano do rozpuszczalnika równoczesnie i nie¬ zwlocznie powstaje zawiesina produktu. Tablica 4 Numer Podstawniki we wzorze 14 Wydajnosc próby R X procesu Temperatura topnienia produktu a b c d e CH3S02- CH3CH2S02- wzór15 CH3C(0)- CH3CH2C(0)- S S O s s 78% 71% 86% 59% 37% 169-171°C (rozklad) 169-170°C (rozklad) 136-140°C (rozklad) 183-184°C (rozklad) 183,5-185°C (rozklad)6 101 294 Tablica 4a Numer próby a b c d e Liczba moli DAPU 0,01 0,01 0,00523 0,01 0,01 AIC 0,03 0,02 0,00523 0,025 0,03 Liczba ml 1,2-dwumeto- ksymetanu 20 r 20 101/ 20 20 Czas trwania reakcji (godziny) i 2 1 2 2 1 2 18 Tablica 5 Numer Podstawniki we wzorze 16 Wydajnosc próby R R* R' procesu Czas trwania reakcji (godziny) a b c d CH3- CH3CH2 — CH3 CH3 CH3CHj — CH3CH2- (CHa^CH- CH3 CH2 — H H H Cl 97% 27% 72% 84% 162-163°C (rozklad) 148-151°C (rozklad) 165-165,5°C (rozklad) 168°C (rozklad) Tablica 6 Numer Podstawniki we wzorze 17 Wydajnosc próby _^^^_^__^_^^^^ Procesu R R* Temperltura topnienia produktu a CH3- CH3CH2- b CH3CH2- CH3CH2- c CH3~ C1CH2CH2- d C1CH2- CH3CH2- e fenyl CH3CH2- f wzór 6 CH3CH2- g wzór 8 CH3CH2- .74% 157,5-159°C 84% 155-156,5°C 91% 162-164°C (rozklad) 17,8% 129-130°C (rozklad) 81% 175-176°C (rozklad) 77% 160^162,5°C (rozklad) 31% 130,5-132,5°C (rozklad) Tablica 6a Numer Liczba moli próby DAPT AIC Ilosc uzytego 1,2-dwumetoksyetanu Czas trwania (godziny) a b c d e f g 0,01 0,02 0,01 0,02 0,02 0,01 0,01 0,03 0,04 0,03 0,02 0,04 0,01 0,01 30 30 20 25 20 10 10 2 1 4 3 24 25 1 12101 294 0 M H OR, OR, Wzór i A(NH2)2 Wzór 3 -NH-C-NHRs X Wzór Z X-C-N<0Ri Wzór 4 X-C-N-R5 \NZÓr 5 ch3<> o,nhQ- Wzór 3 s o aNHCNHP(OR)3 NH2 Wzór 10 s o ! « Wzór 6 ii * 0 Wzór 11 ft-O Wzór 12 Wzór 8 NHCNHP(0CH2CH3)2 ^^NHCNHfR 0 0 Wzór 13 0 0 r^sv^NHCNHP(0CH2CH3)2 KX NHCNHR II X Wzór 14 CH, \ so,- Wzór 15 * s o NHCNHP(OR*