PL100889B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1 -3 atomach wegla, symbol A oznacza grupe alkileno- wa o 1—3 atomach wegla, a pierscienie B i C moga zawierac jako podstawniki atom chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupy trójfluorometylowa, alkilowa lub alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, jak i soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami nieorganicznymi i organicznymi.

W zwiazkach o ogólnym wzorze 1, Rr jako grupa alkilowa jest grupa metylowa, etylowa lub propylowa.

Grupe alkilenowa oznaczona symbolem A stanowi dowolny dwuwartosciowy rodnik nasyconego weglowo¬ doru alifatycznego o 1-3 atomach wegla, jak grupa metylenowa, etylenowa, izopropylidenowa, propylenowa, 1-metyloetylidenowa, lub cyklopropanowa a zwlaszcza metylenowa.

Jako atomy chlorowców stanowiace podstawniki w pierscieniach B i C odpowiednie sa atomy fluoru, chloru lub bromu, a jako grupy alkilowe wzglednie alkoksylowe o 1-6 atomach wegla, wymienia sie grupy, jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, lllrzed.butylowa, pentylowa, izopentylo- wa, 2,2-dwumetylopropylowa, heksylowa, izoheksylowa, wzglednie grupy metoksylowe, etoksylowe, propoksy- lowe, izopropoksylowe, botoksylowe, izobutoksylowe, pentyloksylowe, izopentyloksylowe, 2,2-dwumetylopro- poksylowe, heksyloksylowe lub izoheksyloksylowe. Podstawnik w pierscieniu B umiejscowiony jest zwlaszcza w pozycji 8 i oznacza korzystnie atom fluoru, bromu, grupe trójfluorometylowa, a przede wszystkim atom chloru. Pierscien C jest niepodstawiony, lub podstawiony przez atomy fluoru, chloru lub bromu w dowolnej pozycji, zwlaszcza jednak podstawiony przez atom fluoru lub chloru w pozycji orto.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich odpowiednie sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi maja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Oddzialywuja one tlumiaco na osrodkowy uklad nerwowy np. prze- ciwdrgawkowo i przeciwzaczepnie, nadto hamuja one odruchy somatyczne. Skutecznosc dzialania przeciwdrga- wkowego daje sie stwierdzic np. w tescie na wstrzas elektryczny wywolany u myszy przy dawkach doustnych zwiazku wedlug wynalazku, poczynajac od okolo 2,0 mg/kg, w tescie na tlumienie drgawek u myszy strychnina przy dawkach doustnych od ca 1,5 mg/kg i w tescie z pentetrazolem u myszy przy dawkach doustnych od okolo2 100889 0,05 mg/kg. Skutecznosc dzialania przeciwzaczepnego uwidocznia sie w hamowaniu reakcji zaczepnej u myszy przy dawkach doustnych poczynajac od okolo 0,3 mg/kg, podczas gdy ogólne stlumienia aktywnosci osrodkowe¬ go ukladu nerwowego uwidacznia sie np. ze spotegowanego dzialania narkotycznego w stosunku do dawek doustnych u myszy, jak i z testu obserwacyjnego. Wymienione i dalsze rodzaje skutków dzialania, jakie moglyby zostac objete wybranymi badaniami standardowymi, [por. W.Theobald i H,AJCunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963), jak i W.Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)] charakteryzuja zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich 5-tlenki, jak równiez przydatne do zastosowan farmaceutycznych sole addycyjne zwiazków ogólnym wzo¬ rze 1 z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, jako ciala czynne dla srodków uspokajajacych i srodków prze- ciwdrgawkowych, które mozna zastosowac do leczenia stanów napiecia i podniecenia, jak i do leczenia padaczki. - Szczególne znaczenie maja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w których Rx oznacza atom wodoru, a symbol A oznacza grupe alkilenowa, korzystnie metylenowa, a zwlaszcza te sposród tych zwiazków, które zawieraja atom chloru w pozycji 8, jak zwlaszcza 6-fenylo-8- chloro-4H-s-triazolo[4,3,-a][l,4]benzodwuazepino-l-metanol, jak i 6-/o- fluorofenylo/— i 6-/o-chlorofenylo/-8-chloro -4H-s-triazolo [4,3-a][l,4]benzodwuazepino-l-metanol.

Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rt, A, B i C maja wyzej podane znaczenie, jesli zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza reszte weglowodorowa o co najwyzej 8 atomach wegla, zwlaszcza grupe niskoalkilowa i A' oznacza bezposrednie wiazanie, lub grupe metylenowa, etylidenowa lub etylenowa, R{ ma znaczenie podane przy wzorze 1, a pierscienie B i C moga zawierac wyzej wymienione podstawniki, podda sie redukcji za pomoca kompleksowego wodorku w rozpuszczalniku eterowym.

Jako kompleksowy wodorek stosuje sie wodorek litowo-glinowy, a jako rozpuszczalnik rodzaju eterowego np. tetrahydrofuran lub eter etylowy. Redukcje prowadzi sie w temperaturze -15° do +20°C, zwlaszcza w tempera¬ turze okolo 0°C.

Zwiazki o ogólnym wzorze 2 mozna wytworzyc przez kondensacje zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym X oznacza grupe merkapto, nizsza grupe alkoksy— lub alkilomerkapto—, które moga byc ewentualnie aktywowane podstawnikiem, albo oznacza ewentualnie mono— lub dwupodstawiona grupe aminowa, Rl9 B i C maja wyzej podane znaczenie, z hydrazydami alifatycznych estrów kwasu dwukarboksylowego, jak z hydrazydem szczawianu metylu lub z hydrazydem szczawianu etylu.

Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 1, jesli to jest pozadane, przeprowadza sie w zwykly sposób w ich sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Na przyklad dla wytwo¬ rzenia soli stosuje sie kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas nadchlorowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy lub kwas cytrynowy, zwlaszcza w obecnosci roz¬ puszczalnika, jak aceton, metanol, etanol, eter lub jego mieszaniny.

Zwiazki o ogólnym wzorze 1, jak równiez ich farmakologicznie odpowiednie sole addycyjne z kwasami podaje sie zwlaszcza doustnie lub doodbytniczo. Dawki dzienne dla zwierzat stalocieplnych wahaja sie miedzy 0,01 i 2 mg/kg. Dogodne formy jednostkowego dawkowania, jak drazetki, tabletki lub czopki, zawieraja zwlasz¬ cza 0,5—0,25 mg zwiazku o ogólnym wzorze 1, lub przydatnej do zastosowan farmaceutycznych soli addycyjnej tej substancji z kwasami. Dó wytworzenia tabletek lub do wnetrza drazetek zestawia sie substancje aktywna ze stalymi nosnikami w postaci sproszkowanej, jak laktoza, sacharoza, sorbit, mannit; skrobia, jak skrobia ziemnia¬ czana, skrobia kukurydziana lub amylopektyna, nastepnie proszki laminarne, lub proszki z pulpy cytrusowej; pochodne celulozy lub zelatyna, ewentualnie z dodatkiem srodków poslizgowych, jak stearynian magnezu lub wapnia, lub poliglikole etylenowe. Drazetki powleka sie np. stezonymi roztworami cukru, które moga ponadto zawierac gume arabska, talk i/lub dwutlenek tytanu, lub lakier rozpuszczony w latwo utleniajacych sie rozpusz¬ czalnikach organicznych lub w mieszaninach rozpuszczalników. Do tych powlok moga byc dodawane barwniki, np. dla oznaczania róznych dawek substancji czynnej. Jako dalsze formy jednostkowego dawkowania doustnego odpowiednie sa kapsulki wtykowe z zelatyny, jak i miekkie, zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza, jak gliceryna. Pierwsze z nich zawieraja substancje czynna, zwlaszcza jako granulat w mieszaninie ze srodkami posliz¬ gowymi, jak talk lub stearynian magnezu i ewentualnie stabilizatory, jak metawodorosiarczyn sodowy lub kwas askorbinowy.

W przykladach temperature podano w stopniach Celsjusza, a jako eter naftowy stosowano stale eter nafto¬ wy o temperaturze wrzenia 40-65°C.

Przyklad I. a) Roztwór z 0,37 g estru etylowego kwasu 6-fenylo-8-chloro- 4H-s-triazolo[4,3-a] [ 1,4]benzodwuazepino- Jcarboksylowego-1 w 5 ml absolutnego czterowodorofuranu przy chlodzeniu lodem i mieszaniu w ciagu 15 minut, ijodaje sie kroplami do zawiesiny skladajacej sie z 0,078 g wodorku litowo-glinowego w 5 ml absolutnego cztero¬ wodorofuranu. Po uplywie dalszych 45 minut mieszania w temperaturze 0-5° dodaje sie kroplami 0,40 ml 1 N gpztworu wodorotlenku sóclu. Sole nieorganiczne odsacza sie, przesacz zateza pod obnizonym cisnieniem, a pozo- -100889 3 stalosc rozpuszcza sie w 10 ml chloroformu. Przemywa sie roztwór 1 N roztworem wodorotlenku sodu a naste¬ pnie woda, po czym suszy siarczanem sodowym i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z octanu etylu-eteru naftowego, przy czym otrzymuje sie 6-fenylo-8-chloro- 4H-s-triazolo [4,3-a][l,4] benzodwuazepino-1-metanol o temperaturze topnienia 210—211°.

W sposób analogiczny, wychodzac z: 0,33 g estru etylowego kwasu 6-fenylo-4H-s-triazolo[4,3-a] [1,4] benzodwuazepinokarboksylowego-1 otrzy¬ muje sie 6-fenylo-4H-s-triazolo [4,3-a][l,4] benzodwuazepino-1- metanol o temperaturze topnienia 205-206° (z octanu etylu—eteru naftowego); 0,38 g estru etylowego kwasu 6-/o-fluorofenylo/-4H-s-triazolo [4,3-a] [ 1,4]benzodwuazepinokarboksylowe- go-1, otrzymuje sie 6-/o-fluorofenylo/-4H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodwuazepino-l-metanol o temperaturze top¬ nienia 195-197° (z octanu etylu-eteru naftowego), i 0,40 g estru etylowego kwasu 6-/o-chlorofenylo/-4H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodwuazepinokarboksylowe- go-1 otrzymuje sie 6-/o-chlorofenylo-4H-s-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodwuazepino-l-metanol o temperaturze top¬ nienia 235-237° (z octanu etylu—eteru naftowego).

Stosowany w wyzej wymienionych reakcjach jako zwiazek wyjsciowy ester etylowy wytwarza sie sposo¬ bem nastepujacym b) Roztwór z 3,0 g 2-/metylotio/-5-fenylo-7-chloro-3H-l ,4 benzodwuazepiny i 4,0 g hydrazydu estru jedno- etylowego kwasu szczawiowego w 100 ml n-butanolu utrzymuje sie wstanie wrzenia wciagu 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie rozpuszczalnik przy obnizonym cisnieniu odparowuje sie, a pozostalosc ekstra¬ huje mieszanina chlorku metylenu i woda. Faze organiczna oddziela sie, przemywa nasyconym wodnym roztwo¬ rem chlorku sodowego, osusza wolnym od wody weglanem potasu i roztwór zateza. Pozostalosc chromatogra- fuje sie na 300 g zelu krzemionkowego, przy zastosowaniu mieszaniny octanu etylu i heksanu (3:2), jako srod¬ ków eluujacych. Frakcje zateza sie, pozostalosci laczy sie i przekrystalizowuje z octanu etylu i heksanu, przy czym otrzymuje sie ester etylowy kwasu 6fenylo-8- chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepinokarbo- ksylowego-1 o temperaturze topnienia 233-235°.

W sposób analogiczny otrzymuje sie nastepne estry etylowe, jako dajace sie stosowac srodki wyjsciowe.

Przyklad II. Roztwór 0,5 g 6-fenylo-8-chloro-4H-triazolo [4,3-a] [l,4]benzodwuazepino-l-metanolu w 1 ml metanolu i 1 ml acetonu w temperaturze 25° zadaje sie 0,13 ml 70% kwasu nadchlorowego. Mieszanine pozostawia sie wciagu 16 godzin w temperaturze 0°, odsacza sie wydzielone krysztaly i przekrystalizowuje z metanolu-acetonu. Otrzymany nadchloran 6-fenylo-8-chloro-4H-s-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodwuazepino-1-me¬ tanolu topi sie w temperaturze 247-250°. Krysztaly zawieraja równomolowa ilosc acetonu.

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, symbol A oznacza grupe alkilenowa o 1—3 atomach wegla, a pierscienie B iC ewentualnie zawieraja jako podstawniki atom chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupy trójfluorometylowe, alkilowe lub alkoksylowe o 1 —6 atomach wegla, oraz soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, znamienny t y m, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza reszte weglowodorowa o co najwyzej 8 atomach wegla, zwlaszcza nizsza grupe alkilowa i A' oznacza bezposrednie wiazanie lub grupe metylenowa,etylidenowa lub etylenowa, Rt, B i C maja wyzej podane znaczenie poddaje sie redukcji za pomoca kompleksowego wodorku w rozpuszczalniku eterowym i/lub jesli jest to pozada¬ ne otrzymany zwiazek przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub organicznym.100 889 HO-A-C N B II CH-R, ftzór I Y0-0C-A'-C N i i ^N-Cx mór2 B N—C C-N \ CH-R, Wzór 3 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl