Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]-tiepinonów-11 o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, aR oznacza rodnik alkilowy O 1-12 atomach wegla, atom jednowartosciowego metalu lub równowazna czesc atomu metalu wielowartoscio¬ wego albo czwartorzedowa grupe amoniowa, w tym takze racematu (dl) i izomerów (d) i (I) zwiazków o wzorze 1, gdy R' oznacza rodnik metylowy. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Rodniki alkilowe R stanowia proste lub rozgalezione rodniki o 1—12 atomach wegla, np. takie, jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, Hlrzed.butylowy, izoamylowy, neopentylowy, izo- pentylowy, heksylowy, oktylowy, nonylowy, izodecylowy, 6-metylodecylowy i dodecylowy. Zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom lub czesc atomu metalu albo czwartorzedowa grupe amoniowa, stanowia sole wytwarzane z farmakologicznie dopuszczalnymi zasadami nieorganicznymi lub organicz¬ nymi, np. sole sodowe, potasowe, litowe, amonowe, wapniowe, magnezowe, zelazowe, cynkowe, miedziowe, manganowe, glinowe, zelazawe, manganawe itp., a zwlaszcza sole amonowe, potasowe, sodowe, wapniowe i ma¬ gnezowe. Moga to byc równiez sole z takimi zasadami jak pierwszorzedowe, drugorzedowe i trzeciorzedowe aminy, podstawione aminy, w tym równiez pochodzenia naturalnego, cykliczne aminy i zasadowe wymieniacze zywiczne jonów, np. izopropyloamina, trójetyloamina, dwuetyloamina, trójmetyloamina, trójpropyloamina, eta- noloamina, 2-dwumetyloaminoetanol, 2-dwuetyloaminoetanol, trometamina, lizyna, arginina, histydyna, kofeina, prokaina, hydrabamina, cholina, betaina, etylenodwuamina, glikozamina, metyloglikamina, teobromina, puryny, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, zywice poliaminowe itp. Szczególnie korzystnymi organicznymi zasadami nietoksycznymi sa: izopropyloamina, dwuetyloamina, etanoloamina, piperydyna, trometamina, cholina i kofeina. Nowe zwiazki o wzorze 1, w którym R' oznacza rodnik metylowy, wystepuja w postaci optycznych izome¬ rów i racematów to jest mieszaniny (dl). Wynalazek obejmuje takze wytwarzanie tych izomerów optycznych i Ich mieszaniny.2 100687 Znane sa zwiazki o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, np, metylowe, etylowe, propylowe i izopropylowe, X oznacza atom wodoru lub chlorowca albo nizszy rodnik alkilowy, a Y oznacza atom tlenu, grupe -CH2S- albo grupe o wzorze =N-R4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, jak równiez sole tych zwiazków, w tym równiez kwas 1 l-keto-6,1- dwuwodo- rodwubenzo[b,e]-tiepinylo-2-octowy. Z opisu patentowego RFN nr 2442060 znane sa zwiazki oksepinowe o wzorze 3, w którym X oznacza grupe =C=0, =CHC1, =CH2 lub =CHORl, Y oznacza rodnik alkilowy albo alkoksylowy o 1^4 atomach wegla, albo atom chlorowca, lub grupe trójfluorometylowa, n oznacza liczbe calkowita 0,1, 2 lub 3, Z oznacza grupe -COOR5, -CH2OR5 --CONRS lub -CONHOR5, a R1, R2, R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1 -4 atomach wegla. Pewne zwiazki oksepinowe sa takze znane z belgijskiego opisu patentowego nr 818055. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci przeciwzapaleniowe wyraznie silniej¬ sze niz najbardziej zblizone do nich budowa zwiazki znane. Zgodnie z wynalazkiem, sole o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze na nowy zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, dziala sie równowazna iloscia farmakologicznie dopuszczalnej zasady nieorganicznej lub organicznej i wytworzona sól o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w inna, zas estry o wzorze 1, to jest zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy o 1-12 atomach wegla, wytwarza sie przez estryfikacje zwiazków o wzorze 4, w którym R' ma wyzej podane znaczenie. Przykladami farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych zasad sa: wodorotlenek sodowy, pptasowy, litowy, amonowy, wapniowy, magnezowy, zelazawy, manganawy, glinowy, zelazowy i manganowy, izopropyloamina, trójmetyloamina, dwuetyloamina, trójetyloamina, trójpropyloamina, etanoloamina, 2-dwumetyloaminoetanol, 2-dwuetyloaminoetanol, trometami- na, lizyna, arginina, histydyna, kofeina, prokaina, hydrabamina, cholina, betaina, etylenodwuamina, glikozamina, metyloglikamina, teobromina, puryny, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, zywice poliaminowe itp. Reakcje prowadzi sie w wodzie, ewentualnie z dodatkiem mieszajacego sie z woda organicznego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, izopropanol, butanol, aceton, dioksan lub czterowodorófuran. Stosunek molowy kwasów do zasady dobiera sie tak, aby uzyskac zadana sól. Na przyklad, przy wytwarzaniu obojetnych soli wapniowych lub magnezowych na 1 mol kwasu stosuje sie co najmniej 0,5 mola zasady, a przy wytwarzaniu obojetnych soli glinowych na 1 mol kwasu stosuje sie co najmniej 1/3 mola zasady. Sole wapniowe i magnezowe tych kwasów korzystnie wytwarza sie dzialajac na sól sodowa lub potasowa tych kwasów co najmniej 1/2 równowaznika molowego chlorku wapnia lub chlorku magnezu w roztworze wod¬ nym, ewentualnie z dodatkiem organicznego rozpuszczalnika mieszajacego sie z woda, w temperaturze okolo — 100°C. Sole glinowe zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie dzialajac na te zwiazki co najmniej 1-3 molowego równowaznika alkoksylowego, np. trójetoksyglinu lub trójpropoksyglinu, w rozpuszczalniku weglowodorowym, takim jak benzen, ksylen, cykloheksan itp. w temperaturze 20-115°C. W podobny sposób mozna wytwarzac sole nieorganicznych zasad nie rozpuszczajacych sie dostatecznie dobrze do zapewnienia latwej reakcji. Wytworzone sole wyosobnia sie zwyklymi sposobami, np* odparowujac mieszanine reakcyjna do sucha, po czym produkt mozna oczyszczac dalej znanymi sposobami. Reakcje estryfikacji zwiazków o wzorze 4 prowadzi sie w obecnosci mocnego kwasu, takiego jak trójfluo- rek baru, kwas solny, kwas siarkowy lub kwas p-toluenosulfonowy. Jezeli uzyty alkohol jest ciekly w temperatu¬ rze reakcji, to moze on sluzyc jako rozpuszczalnik. Ewentualnie mozna prowadzic reakcje w obojetnym rozpusz¬ czalniku organicznym, w którym oba skladniki reakcji sa rozpuszczalne, np. w rozpuszczalniku weglowodoro¬ wym, takim jak heksan, izooktan, dekan, cykloheksan, benzen, toluen, ksylen, w chlorowcowanym weglowodo¬ rze, takim jak chlorek metylenu, chloroform lub dwuchloroetan, albo w rozpuszczalniku eterowym, np. w eterze dwubutylowym, w eterze dwuetylowym, w dioksanie lub w czterowodorofuranie. Jezeli uzyty alkohol jest cia¬ lem stalym, wówczas reakcje prowadzi sie korzystnie w niewodnym cieklym, obojetnym rozpuszczalniku orga¬ nicznym, w temperaturze od okolo 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, korzystnie stosujac chlorek metylenu w temperaturze 15-35°C. Produkt wyosobnia sie znanymi sposobami, np. rozcienczajac mieszanine woda i ekstrahujac obojetnym rozpuszczalnikiem organicznym nie mieszajacym sie z woda, takim jak eter dwuetylowy, benzen, chlorek metylenu itp. a nastepnie odparowujac przemyte woda wyciagi pod zmniejszonym cisnieniem. Korzystnie wytwarza sie estry z alkoholami takimi jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, butanol-2, alkohol izoamylowy, pentylowy, 2-pentylowy, izopentylowy, heksylowy, 2-heksylowy, izoheksylowy, heptylowy, 2-heptylowy, izoheptylowy, oktylowy, 2-oktylowy, izooktylowy, nonylowy, 2-ndnylowy, izononylo- wy, decylowy, 2-decylowy, izodecylowy, undecylowy, dodecylowy itp. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 4, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, sa zwiazkami nowymi 1 wytwarza sie je droga wielostadiowego procesu, którego przebieg przedstawia schemat 1.100687 3 Nitrotereftalan dwuizopropylu o wzorze 6 wytwarza sie przez estryfikacje kwasu nitrotereftalowego o wzo¬ rze 5 izopropanolem w obecnosci chlorowodoru w temperaturze od okolo 25°C do temperatury wrzenia miesza¬ niny pod chlodnica zwrotna wciagu okolo 48-200 godzin, przy czym izopropanol,sluzy równoczesnie za rozpuszczalnik. Zwykle korzystnie prowadzi sie reakcje wciagu 48-96 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nitrotereftalan dwuizopropylu traktuje sie nastepnie benzylomerkaptanem i wodorkiem so¬ dowym w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. dwumetyloformamidu, sulfotlenku dwu- metylu itp. w temperaturze od okolo -40°C do okolo 50°C, korzystnie od -35°C do okolo 20°C, wciagu 1-10 godzin, zwlaszcza 2-3 godzin, otrzymujac benzylotiotereftalan dwuizopropylu o wzorze 7, który poddaje sie hydrolizie, otrzymujac kwas benzylotiotereftalowy o wzorze 8. Hydrolize prowadzi sie dzialajac zasada, np. wodorotlenkiem potasowym lub sodowym w obecnosci wody i organicznego rozpuszczalnika, np. metanolu, etanolu lub propanolu, w temperaturze od okolo 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, w ciagu 1—12 godzin. Korzystnie stosuje sie wodorotlenek potasowy w roztworze wodnome- tanolowym, w temperaturze wrzenia mieszaniny. Otrzymany kwas benzylotiotereftalowy przeprowadza sie w chlorek tego kwasu o wzorze 9, dzialajac chlorkiem tionylu w temperaturze od okolo 25°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, w ciagu 1-6 godzin, korzystnie w temperaturze wrzenia. Chlorek kwasu benzylotiotereftalowego poddaje sie procesowi cyklizacji, otrzymujac chlorek 6,11-dwuwo- dorodwubenzo[b,e]- tiepinono-ll-karbonylu-3 o wzorze 10. Cyklizacje te prowadzi sie dzialajac nitrometanem i chlorkiem glinowym w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego np. chlorku metylenu, dwu¬ siarczku wegla lub o-dwuchlorobenzenu, w temperaturze 15-35°C, w ciagu 0,5-24 godzin, korzystnie w tempe¬ raturze 20-25°C w ciagu 4-12 godzin, w srodowisku chlorku metylenu. Zwiazek o wzorze 10 przeprowadza sie w3-dwuazoacctylo-6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinon-11 o wzorze 11, dzialajac dwuazometanem w organicznym rozpuszczalniku, np. w chlorku metylenu, eterze lub czterochlorku wegla, albo w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od okolo -20°C do okolo °C, w ciagu ,0,25—12 godzin, a korzystnie w temperaturze -5°C do 5°C w ciagu 15-60 minut. Zwiazek o wzorze 11 przeprowadza sie w eter metylowy kwasu 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepino- no-ll-octowego-3 o wzorze 12 przez mieszanie z metanolem w temperaturze od okolo 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna, dodajac porcjami sól srebra, np. benzoesan srebra, rozpuszczony lub zmieszany w rozpuszczalniku, np. w metanolu lub trójetyloaminie. Przez hydrolize estru o wzorze 12 otrzymuje sie kwas 6,1 l-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinono-1 l-ylo-3- -octowy o wzorze 13. Hydrolize prowadzi sie za pomoca zasady, np. wodorotlenku potasowego lub sodowego albo weglanu sodowego w obecnosci wody i organicznego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, propanol itp., w temperaturze okolo 0°C—70°C, w ciagu 1—24 godzin. Korzystnie stosuje sie wodnometanolowy roztwór wodorotlenku potasowego w temperaturze 20-30°C. W podobny sposób hydrolizuje sie inne estry o wzorach analogicznych do wzoru 9. Temperatura procesu zalezy od rodzaju estru i wynosi od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny. ¦¦ "" Jezeli chlorek 6,11-dwuwodorodwubenzo[b,e]-tiepinono-11-karbonylu-3 o wzorze 10 poddaje sie reakcji i nie z dwuazometanem, lecz z dwuazoetanem, w rozpuszczalniku takim jak eter, chlorek metylenu, czterochlo¬ rek wegla itp., w temperaturze od okolo -30°C do okolo -10°C, to otrzymuje sie 3- /a-dwuazopropionylo/- -6,11- dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinon-11 o wzorze 14. Korzystnie stosuje sie roztwór eterowy dwuazoetanu w temperaturze od okolo -25°C do okolo -20°C. Zwiazek o wzorze 14 poddaje sie przegrupowaniu otrzymujac ester benzylowy kwasu dl-2-/6,l 1-dwuwodo- rodwubenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo-3/- propionowego o wzorze 15. Reakcje te prowadzi sie dzialajac alkoholem o wysokiej temperaturze wrzenia, np. alkoholem benzylowym, w obecnosci organicznej aminy, np. kolidyny, chinoliny lub dwuetyloaniliny, w temperaturze od okolo 160 do okolo 190°C, wciagu okolo 1-60 minut, korzystnie w temperaturze 170-175°C w ciagu 2-30 minut. W celu otrzymania wolnego kwasu dl-2-/6,l 1-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinon-11 -ylo-3/-propionowego o wzorze 17 wstanie czystym, zwiazek o wzorze 15 najpierw poddaje sie zasadowej hydrolizie, jak to opisano wyzej, a nastepnie dziala sie dwucykloheksyloamina, otrzymujac ester dwucykloheksyloamoniowy kwasu dl-2-/6,ll- dwuwodorodwubenzo[b,e]-tiepinon-ll-ylo-3/-propionowego o wzorze 16. Ester ten przeprowadza sie w kwas o Wzorze 17 dzialajac kwasna sola lub mocnym kwasem, np. wodorosiarczanem sodowym, kwasem solnym lub kwasem siarkowym, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, eter, benzen itp. w temperaturze od okolo 0°C do okolo 50°C, w ciagu okolo 1-60 minut, korzystnie w temperaturze 20-25°C wciagu 1-3 minut. Zwiazki o wzorze 4, w którym R' oznacza rodnik metylowy, mozna wytwarzac ze zwiazków o wzorze 4, w którym R* oznacza atom wodoru. Przebieg tego procesu przedstawia schemat 2, przy czym we wzorach wystepujacych w tym schemacie R ma wyzej podane znaczenie, a korzystnie oznacza rodnik metylowy. Zwiazek4 100687 o wzorze 18 traktuje sie wodorkiem metalu alkalicznego, amidkiem lub dwualkiloamidkiem metalu alkalicznego, itp. np. wodorkiem sodowym, dwuizopropyloamidkiejn litu lub dwumetyloamidkiem sodu, w obecnosci polarne¬ go rozpuszczalnika nieprotonowego, np. N,N-dwumetyloacetamidu, dwumetyloformamidu, szesciometylotrój- amidu kwasu fosforowego, sulfotlenku dwumetylu itp., w temperaturze okolo 10-60°C, a nastepnie traktuje sie halogenkiem metylu, np. jodkiem metylu lub siarczanem dwumetylu, w temperaturze od okolo -15°C do okolo 60°C, w ciagu okolo 5-60 minut. Otrzymany zwiazek o wzorze 19 poddaje sie nastepnie hydrolizie, otrzymujac kwas o wzorze 17, to jest kwas o wzorze 4, w którym R' oznacza rodnik metylowy. Mieszaniny izomerów kwasu o wzorze 4, w którym R* oznacza rodnik metylowy, rozdziela sie na poszcze¬ gólne izomery znanymi sposobami, jak to opisano nizej w przykladzie IV. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki przeciwzapaleniowe, inhibitory skupienia sie plytek krwi, srodki fibrynolityczne i rozluzniajace miesnie gladkie, totez moga byc stosowane w farmakologii do tych celów jako srodki zapobiegawcze i lecznicze. Wywieraja one dzialanie przeciwzapalenio¬ we, znieczulajace i przeciwgoraczkowe i moga byc uzyteczne przy zwalczaniu stanów zapalnych w szkieletowym ukladzie miesniowym, stawach szkieletowych i innych tkankach, np. przy leczeniu*schorzen takich,jak gosciec, wstrzasnienie, rozerwanie, artretyzm, zlamania kosci, stany pourazowe i dna. W przypadkach, w których schorze¬ nia te obejmuja równiez stany bólowe i goraczkowe polaczone z zapaleniem, zwiazki te przynosza ulge nie tylko w tych stanach, ale i przeciwdzialaja zapaleniu. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku poddaje sie w postaci odpowiednich preparatów farma¬ ceutycznych w dowolny, znany sposób, w jaki stosuje sie znane srodki przeciwko zapaleniom, srodki przeciwbó* lowe i przeciwgoraczkowe. Mozna wiec stosowac np. podawanie doustne, pozajelitowe lub miejscowe i preparaty te moga byc stale, pólstale lub ciekle, np. w postaci tabletek, czopków, pigulek, kapsulek, proszków, cieczy, < zawiesin, kremów, plynów do przemywania, masci itp. Korzystnie stosuje sie je w postaci jednostkowych dawek umozliwiajacych dokladne dozowanie. Preparaty te oprócz substancji czynnej wytwarzanej sposobem wedlug ; wynalazku zawieraja zwykle nosniki lub rozcienczalniki farmakologiczne, a poza tym moga zawierac inne dodat¬ ki stosowane w srodkach leczniczych. Korzystnie preparaty te podaje sie doustnie, przy czym dawka dzienna zalezy od nasilenia schorzenia, ale zwykle wynosi 0,05-10 mg zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku na 1 kg masy ciala, zas prze¬ waznie 0,25—3 mg/kg. Preparaty do podawania doustnego wytwarza sie stosujac znane rozcienczalniki i dodatki takie jak mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sacharyna, talk, celuloza, glikoza, sacharoza, weglan magnezu itp. Preparaty te maja postac roztworów, zawiesin, tabletek, kapsulek, proszków lub srodków o opóz¬ nionym dzialaniu. Zwiazki o wzorze 1 w postaci estrów lub farmakologicznie dopuszczalnych soli dzialaja równiez rozluznia- jaco na gladkie miesnie macicy, totez sa uzyteczne przy utrzymywaniu ciazy ciezarnych ssaków az do chwili, która z medycznego punktu widzenia jest korzystna dla matki i/albo plodu. Oczywiscie jednak, w pewnych okolicznosciach, np. gdy poród juz sie rozpoczal, to jest matka odczuwa skurcze macicy, podawanie tych zwiazków moze nie Spowodowac utrzymania stanu ciazy w ciagu dluszego okresu czasu. W takich przypadkach < ciaza bedzie najprawdopodobniej nieco tylko „przedluzona", co moze byc korzystne dla matki i/albo plodu. Zwiazki te stosuje sie zwlaszcza jako srodki opózniajace rozpoczecie porodu. Okreslenie to obejmuje opóznienie rozpoczecia porodu przez podanie tych zwiazków w jakimkolwiek czasie przed rozpoczeciem sie skurczów miesni macicy, a wiec obejmuje zapobieganie poronieniu we wczesnym okresie ciazy, to jest zanim plód stanie sie zdolnym do zycia, jak równiez opóznienia przedwczesnego porodu, to jest w pózniejszym okresie ciazy, gdy plód jest juz zdolny do zycia. W obu przypadkach zwiazki te stanowia srodki zapobiegawcze, a nadaja sie zwlaszcza dla kobiet, które mialy juz samorzutne poronienie lub porody przedwczesne. Podawanie tych zwiazków jest wskazane równiez wtedy, gdy sa kliniczne objawy, ze ciaza moze zakonczyc sie przedwczesnie. W odniesieniu do zwierzat zwiazki te moga byc wykorzystywane w celu synchronizowania porodów w gru¬ pie zwierzat lub w celu opóznienia porodu tak, aby mógl on sie odbyc w bardziej dogodnym czasie i/albo miejscu. Okreslenie „opóznienie porodu" obejmuje równiez opóznienia spowodowane podawaniem zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku jest po wystapieniu skurczów macicy. Zwiazki te moga powodowac zmniejszenie nasilenia i/lub czasu trwania skurczów (opóznienie aktu porodu) albo calkowite ustanie skurczów. W obu przypadkach nastepuje przedluzenie okresu ciazy, aczkolwiek zaleznie od okolicznosci efekt moze byc mniejszy lub wiekszy. Zwiazki te moga wiec byc stosowane w celu zapobiegania samorzutnemu poronieniu, ulatwienia porodu i uczynienia go mniej bolesnym dla matki albo w celu przesuniecia porodu w czasie i/albo miejscu. Oczywiscie, przy podawaniu tych zwiazków nalezy kierowac sie wskazaniami lekarzy tak, aby osiagnac najwieksza korzysc dla matki i plodu, a nie spowodowac zabicia plodu w macicy. Zwiazki te podaje sie ciezar-100687 5 nym ssakom znanymi sposobami, przy czym mozna je podawac same lub z innymi substancjami, takimi jak znane nosniki i dodatki. Zwiazki te lub preparaty mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, w postaci stalej, pólcie¬ klej lub cieklej, np. w postaci tabletek do stosowania doustnego, tabletek, czopków i pigulek umieszczanych w pochwie lub macicy, albo w postaci roztworów lub zawiesin. Jako nosniki stale stosuje sie znane nosniki, takie jak mannit, laktoza, skrobia stearynian magnezu, sacharyna, talk, celuloza, glikoza, sacharoza, weglan magnezu itp. Czopki mozna wytwarzac stosujac jako nosnik glikole polialkilenowe, np. glikol polipropylenowy. Ciekle preparaty wytwarza sie stosujac takie nosniki jak np. woda, solanka, uwodniona dekstroza, gliceryna i etanol. W razie potrzeby mozna stosowac dodatek substancji zwilzajacych, emulgatorów, substancji buforowych, np. cetonu sodu, monolaurynianu sorbitu, oleinianu trójetanoloaminy itp. Preparaty te wytwarza sie znanymi sposo¬ bami. Dzienna dawka substancji czynnej wynosi okolo 5-250 mg na 1 kg masy ciala, ewentualnie podzielony na 3—4 dawki. Wielkosc dawki zalezy oczywiscie od wzglednej aktywnosci zwiazku. Wynalazek zilustrowano w przykladach, w których, o ile nie zaznaczono inaczej, reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej (20-30°). Przyklad I. 250 mg kwasu 6,1 l-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo-3-/octowego rozpuszcza sie w 30 ml alkoholu izoamylowego i roztwór nasyca chlorowodorem w ciagu 90 minut, po czym oddestylowuje nadmiar alkoholu pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym, eluujac octanem etylu z heksanem (15). Otrzymuje sie 171 g estru izoamylowego kwasu 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]-tiepinon-l l-ylo-3-octowego, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem topnieje w temperaturze 91-92°C. Przyklad II. 150g kwasu dl-2-/6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo-3/-propionowego rozpuszcza sie w 5 ml metanolu i roztwór nasyca chlorowodorem. Po uplywie 24 godzin nadmiar alkoholu oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza chromatografujac na zelu krzemionko¬ wym, stosujac jako eluent octan etylu z heksanem (1:8). Otrzymuje sie 120 mg estru metylowego kwasu dl-2-/6,l l-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo-3/-propionowego o konsystencji oleistej, UV: \ dioksan 250, 350 irrilimikronów (e 21, 200, 2950); maks IR:XCHC13 1740,1645, lóOOcm"1 ;NMR5 CDC13 l,48(3H,d). maks TMS Przyklad III. 300 mg kwasu dl-2/6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo-3/propionowego rozpuszcza sie w 5 ml alkoholu izoamylowego i roztwór nasyca chloroformem. Po uplywie 24 godzin oddestylo¬ wuje sie nadmiar alkoholu pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc oczyszcza chromatografujac na tlenku glinowym. Otrzymuje sie 350 mg estru izoamylowego kwasu dl-2-/6,l l-dwuwodorodwubcnzo[b,e]- piepinon-11- -ylo-3/propionówego o konsystencji oleistej, UV:XCH3OH 245, 350 milimikronów(el9, 700, 2240), maks IR: XCHC13 1730, 1650, 1600 cnr1, NMR: 6£CU 0,80 maks TMS (6H, d), 1,45 (6H,d + m), 3,70 (2H, m), 4,0 (2H,s), 7,0-7,6 (6H,m), 8,1 ppm (1H, dd). Przyklad IV. 300 mg kwasu 6,1 l-dwuwodorodwubenzo[b,e ]- tiepinono-1 l-octowego-3 w 5 ml meta¬ nolu uciera sie z In metanolowym roztworem wodorotlenku potasowego, az do wystapienia slabego zabarwienia pomaranczowego. Produkt ten odbarwia sie dodajac 3 mg stalego kwasu 6,11-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepi¬ nono-1 l-octowego-3, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc roz¬ puszcza sie w 2 ml metanolu i wytraca produkt eterem. Otrzymuje sie 355 mg surowej soli potasowej kwasu 6,1 l-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinono-1 l-octowego-3, która po przekrystalizowaniu z izopropanolu topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 206—208°C. Przyklad V. 150 mg kwasu dl-2-/6,l l-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo-3/propionowego w 1 ml metanolu miareczkuje sie In metanolowym roztworem wodorotlenku potasowego, az do wystapienia slabego zabarwienia pomaranczowego. Produkt ten odbarwia sie dodajac mala ilosc stalego kwasu dl-2-/6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo/-propionowego, po czym odparowuje sie rozpuszczalnik i dodaje 5 ml toluenu. Otrzymany roztwór toluenowy odparowuje sie do sucha i otrzymany produkt suszy w temperaturze 100°C pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 150 mg soli potasowej kwasu dl-2-/6,ll-dwu- wodórodwubenzo[b,e]-tiepinon-ll-ylo -3/-propionowego, która zaczyna mieknac w temperaturze 120°C, a jej temperatura topnienia wynosi 145-155°C. Staly produkt wystawiony na dzialanie wilgoci topnieje i zestala sie ponownie, przy czym otrzymuje sie 175 mg dwusodowej soli potasowej kwasu dl-2-/6,ll-dwuwodorodwuben- zo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo/-propionowego o temperaturze topnienia 88-90°C.6 100687 Przyklad VI. 300 mg kwasu 6,1 l-dwuwodorodwubenzolb,e]- tiepinono-1 l-octowego-3 rozpuszcza sie w nadmiarze In wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i do otrzymanego roztworu dodaje 0,3 g chlorku amonowego jako substancji buforowej, po czym roztwór wlewa sie do roztworu 200 mg weglanu wapniowego win wodnym roztworze kwasu solnego. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa kolejno woda, dwumetoksyeta- nem i eterem, otrzymujac 18Ómg soli wapniowej kwasu 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]-tiepinon-ll-ylo-3foc- towego, która mieknie w temperaturze powyzej 250°C i topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 220-225°C. Przyklad VII. 175 g kwasu dl-2-/6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo-3/-propionowego w 5 ml metanolu miareczkuje sie In roztworem metanolowym wodorotlenku potasowego, az do wystapienia slabego zabarwienia pomaranczowego, które zanika po dodaniu 3 mg stalego kwasu dl-2-/6,ll-dwuwodorodwu- benzo[b,e]- tiepinon-11- ylo-3/-propionowego i otrzymuje sie roztwór zawierajacy sól potasowa kwasu dl-2-/6,l1- dwuwodorodwubenzo[b,e]-tiepinon-ll-ylo-3/-0ropionowe'go. Do tego roztworu dodaje sie roztwór 40 mg wegla¬ nu wapniowego w mozliwie malej ilosci In kwasu solnego, zawierajacy 100 mg stalego chlorku amonowego i 5 ml wody. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda i suszy w pokojowej temperaturze, otrzymujac 160 mg soli wapniowej kwasu dl-2-/6,ll- dwuwodorodwubenzo[b,e]-tiepinon-ll-ylo-3/-propionowego, która mieknie w temperaturze 150°C i topnieje w temperaturze 160—165°C. Przyklad VIII. 200 mg kwasu 6,1 l-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinono-1 l-octowego-3 w 1 ml me¬ tanolu miareczkuje sie In metanolowym roztworem wodorotlenku potasowego az do wystapienia slabego zabar¬ wienia pomaranczowego, po czym roztwór odbarwia sie dodajac mala ilosc stalego kwasu 6,11-dwuwodorodwu- benzo[b,e]- tiepinono-11- octowego-3. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml wody i otrzymany roztwór soli potasowej kwasu 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinono-1 l-octowe¬ go-3 dodaje do roztworu 150 mg trójwodzianu azotanu miedziowego w 5 ml wody, odsacza, wytworzony osad, przemywa go woda i suszy w powietrzu, otrzymujac 200 mg soli miedziowej kwasu 6,11-dwuwodorodwuben- zo[b,e]-tiepinon- 11-ylo-octowego. Sól ta spieka sie w temperaturze 139-140°C i topnieje w temperaturze 155-160°C. Przyklad IX. 200 mg kwasu dl-2-/6,l l-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo-3/-propionowego w 1 ml metanolu miareczkuje sie In metanolowym roztworem wodorotlenku potasowego, az do wystapienia slabego zabarwienia pomaranczowego, po czym roztwór odbarwia sie dodajac mala ilosc stalego kwasu dl-2-/6,ll-dwuwodorobenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo-3/propionowego. Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszcza w 5 ml wody, otrzymujac wodny roztwór soli potasowej kwasu dl-2-/6,ll- dwuwodoro^ i benzo[b,e]-tiepinon-l l-ylo-3/-propionowego. Roztwór ten dodaje sie do roztworu 150 mg trójwodzianu azotanu miedziowego w 5 ml wody, odsacza wydzielony osad, przemywa go woda i suszy, otrzymujac 200 mg soli mie¬ dziowej kwasu dl-2-/6,l l-dwuwodorodwubenzo[b,e]-tiepinon-l l-ylo-3/propionowego, która spieka sie w tempe¬ raturze 140°C i topnieje w temperaturze 16Ó-165°C. Przyklad X. 200 mg kwasu 6,1 l-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinono-1 l-octowego-3 w 15 ml gora¬ cego benzenu traktuje sie 60 mg izopropyloaminy, pozostawia do ochlodzenia w temperaturze pokojowej, odsa¬ cza wydzielony osad, przemywa go eterem i suszy, otrzymujac 217 mg soli izopropyloaminowej kwasu 6,1 l-dwuwodorodwubenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo-3-octowego, która topnieje w temperaturze 147-148CC. Przyklad XI. 193 mg kwasu dl-2«/6,l l-dwuwodorobenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo-3/-propionowego w 10 ml benzenu traktuje sie 60 mg piperydyny i pozostawia na okres 1 godziny, po czym odsacza wytworzony osad, przemywa go eterem i suszy w powietrzu, otrzymujac 183 mg soli piperydyniowej kwasu dl-2-/6,l 1 -dwuwo- dorodwubenzo[b,e]- tiepinon-1 l-ylo-3/-propionowego, którego próbka przekrystalizowana z benzenu topnieje w temperaturze 140-141°C. ) (QisM 0 i CH-COzH-HN z flzór W w car 79 to) OT JO Schemat 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL