Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 6,11-dwuwodorodwubenzo [b, e] tiepino- nów-11 o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, w tym tez racematu (di) i izomerów (d) i (0, gdy R* oznacza rodnik metylowy, a takze farmokolognicznie do¬ puszczalnych soli tych zwiazków.Okreslenie „farmakologicznie dopuszczalne sole" oznacza sole wytworzone z farmakologicznie do¬ puszczalnymi zasadami nieorganicznymi lub orga¬ nicznymi, np. sole sodowe, potasowe, litowe, amo¬ nowe, wapniowe, magnezowe, zelazowe, cynkowe, miedziowe, manganowe, glinowe, zelazawe, manga- nawe itp., a zwlaszcza sole amonowe, potasowe, so¬ dowe, wapniowe i magnezowe. Moga to byc rów¬ niez sole z takimi zasadmi, jak pierwszorzedowe, drugorzedowe i trzeciorzedowe aminy, podstawione aminy, w tym równiez pochodzenia naturalnego, cykliczne aminy i zasadowe wymieniacze zywiczne jonów np. izopropyloamina, trójetyloamina, dwu¬ etyloamina, trójmetyloamina, trójpropyloamina, etanoloamina, 2-dwumetyloaminoetanol, 2-dwuety- loaminoetanol, trometamina, lizyna, arginina, histy- dyna, kofeina, prokaina, hydrabamina, cholina, be¬ taina, etylenodwuamina, glikozamina, metyloglika- mina, teobromina, puryna, piperazyna, piperydyna, N-etylopiperydyna, zywice poliaminowe itp. Szcze¬ gólnie korzystnymi organicznymi zasadami nietok¬ sycznymi sa: izopropyloamina, dwuetyloamina, eta- noloamina, piperydyna, trometamina, cholina i ko¬ feina.Nowy zwiazek o wzorze 1, w którym R' oznacza rodnik metylowy wystepuje w postaci optycznych izomerów i racematu, to jest mieszaniny (di). Wy¬ nalazek obejmuje tez wytwarzanie tych izomerów optycznych i ich mieszaniny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia cenne srodki lecznicze, zwlaszcza przeciw- zapaleniowe, przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe.Znane sa zwiazki o wzorze 2, w którym Ri, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilo¬ we, np. metylowe, etylowe, propylowe i izopropy¬ lowe, X oznacza atom wodoru lub chlorowca albo nizszy rodnik alkilowy, a Y oznacza atom tlenu, grupe -CH2S- albo grupe o wzorze =N-R4, w któ¬ rym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, jak równiez sole tych zwiazków. W przy.- kladzie 3 tego opisu omówiono kwas ll-keto-6,1- dwuwodórodwubenzo [b, e]tiepinylo-2-octowy.Z opisu patentowego Republiki Federalnej Nie¬ miec nr 2442060 znane sa zwiazki oksepinowe o wzorze 3, w którym X oznacza grupe =C=p, = CHC1, =CH2 lub =CHOR4, Y oznacza rodnik alkilowy lub clkoksylowy o 1—4 atomach wegja, albo atom chlorowca, lub grupe trójfluorometylo^ya, n oznacza liczbe calkowita zero, 1, 2 lub 3, Z ozna¬ cza grupe -COOR5, -CH2OR5, -CONR52 lub -CONHOR5, a R1, R2, Rs, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, #91673 91K87 r 4 Pewne zwiazki oksepkiowe sa takze znane z bel¬ gijskiego opisu patentowego nr 818055.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja wlasciwosci przeciwzapaleniowe wy¬ raznie silniejsze niz najbardziej zblizone do nich budowa zwiazki znane z powolanego wyzej japon¬ skiego opisu patentowego, mianowicie kwas 11-keto- -6, ll-dwuwodorodwubenzo[b, ejtiepinylo -2- octowy i kwas il-keto-6,1-dwuwodorodwubenzó [b, ejtiepi- nylo-2-propionowy, jak to wykazano ponizej w próbie z lapa szczura.Zwiazki o wzorze 1, w którym R' ma wyzej po¬ dane znaczenie, zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie przez hydrolize nowych estrów o ogólnym wzorze 4, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza rodnik alkilowy o 1—12 atomach wegla. Hydrolize te prowadzi sie za pomoca zasady, np. wodorotlenku potasowego lub sodowego, albo weglanu sodowego, w obecnosci wody i organicz¬ nego rozpuszczalnika, np. metanolu, etanolu lub propanolu, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna w ciagu 1—24 godzin. Korzystnie stosuje sie wodnometano- lowy roztwór wodorotlenku potasowego w tempera¬ turze 20—30°C. Temperatura ta zalezy od rodzaju estru o wzorze 4.Nowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 4, w którym R' i R maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie droga wielostadiowego procesu, którego przebieg przedstawia schemat 1.Nitrotereftalan dwuizopropylu o wzorze 6 wy¬ twarza sie przez estryfikacje kwasu nitrotereftalo- wego o wzorze 5 izopropanolem w obecnosci chloro¬ wodorku, w temperaturze od okolo 25°C do tempe¬ ratury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna, w ciagu okolo 48—200 godzin, przy czym izopropa- nol sluzy równoczesnie za rozpuszczalnik. Zwykle korzystnie prowadzi sie reakcje w ciagu 48—96 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nitrotereftalan dwuizopropylu traktuje sie nastepnie benzylomerkaptanem i wodorkiem sodo¬ wym w obecnosci odpowi:dniego rozpuszczalnika organicznego, np. dwumetyloformamidu, sulfo- tlenku dwumetylu itp. w temperaturze od okolo —40°C do okolo 50°C, korzystnie od —35°C do okolo 20°C, w ciagu 1—10 godzin, zwlaszcza 2—3 godzin, otrzymujac benzylotiotereftalan dwuizopro¬ pylu o wzorze 7, który poddaje sie hydrolizie, otrzymujac kwas benzylotiotereftalowy o wzorze 8.Hydrolize prowadzi sie dzialajac zasada, np. wo¬ dorotlenkiem potasowym lub sodowym w obecnosci wody i organicznego rozpuszczalnika, np. metanolu, etanolu lub propanolu, w temperaturze od okolo 40°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyj¬ nej pod chlodnica zwrotna, w ciagu 1—-12 godzin.Korzystnie stosuje sie wodorotlenek potasowy w roztworze wodnometanolowym, w temperaturze wrzenia mieszaniny. Otrzymany kwas benzylotio¬ tereftalowy przeprowadza sie w chlorek tego kwasu o wzorze 9, dzialajac chlorkiem tionylu w tempera¬ turze od okolo 25°C do temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, w ciagu 1—6 godzin, korzystnie w temperaturze wrzenia.Chlorek kwasu benzylotiotereftalowego poddaje sie procesowi cyklizacji, otrzymujac chlorek 6,11- -dwuwodorodwubenzo [b, e] Riepinowo -ll-karJaon^- lu-3 o wzorze 10. Cyklizacje te* prówadiiisie 4ziat- lajac nitrometanem i chlorkiem glinowym w^ srodo¬ wisku odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, np. chlorku metylenu, dwusiarczku wegla lub o-dwuchlorobenzemu, w temperaturze t5—35°C, w ciagu 0,5—24 godzin, korzystnie w temperaturze —25°C w ciagu 4^12 godzin, w srcrdowisku chlorku metylenu. . ^ Zwiazek o wzorze 10 przeprowadza sie w 3-dwu- azoacetylu - 6,11 - dwuwodorodwubenzó [bf e] tiepi- non-11 o wzorze 11 dzialajac dwuazometanem w organicznym rozpuszczalniku, np. w chlorku mety¬ lenu, eterze lub czterochlorku wegla, albo w mie¬ szaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od okolo —20°C do okolo 10°C, w ciagu 0^25—12 -godzin, a korzystnie w temperaturze^ -^5°C w ciagu li—60 minut.Zwiazek o wzorze 11 przeprowadza sie w ester metylowy kwasu 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b, e}tie* pinono-ll-octowego-3 o wzorze 12 przez mieszanie z metanolem w temperaturze od okolo 50°C do tem¬ peratury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrot¬ na, dodajac, porejami sól srebra,- np. benzoesan srebra, rozpuszczony lub zmieszany w rozpuszczal¬ niku, np. w metanolu lub trójetyloaminie. Zwiazek o wzorze 12 odpowiada zwiazkowi o wzorze 4", w którym R' oznacza atom wodoru, a R oznacza rod¬ nik metylowy.W analogiczny sposób wytwarza sie inne estry o wzorze 4, stosujac zamiast metanolu odpowiedni alkohol alkilowy o 2—12* atomach wegla.Jezeli chlorek 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepi- nono-ll-karbonylu-3 o wzorze 10 poddaje sie re¬ akcji nie z dwuazometanem, lecz z dwuazoetanem, w rozpuszczalniku takim jak eter, chlorek metyle¬ nu, czterochlorek wegla itp., w temperaturze od okolo —30°C do okolo —10°C, to otrzymuje sie 3 - («-dwuazopropinylo) - 6,11- dwuwodorodwubenzó [b, e]tiepinon-ll o wzorze 13. Korzystnie stosuje sie roztwór eterowy dwuazoetanu w temperaturze od okolo —25°C do okolo —20°C.Zwiazek o wzorze 13 poddaje sie przegrupowaniu, otrzymujac ester benzylowy kwasu d«-2-(6,ll-dwu- wodorodwubenzo[b, ejtiepinon -ll-ylo-3) - propiono- wego o wzorze 14. Reakcje te prowadzi sie dzialajac alkoholem o wysokiej temperaturze wrzenia, np. alkoholem benzylowym, w obecnosci organicznej aminy, np. kolidyny, chinoliny lub dwuetyloaniliny, w temperaturze od okolo 160 do okolo 190°C, w ciagu okolo 1—60 minut, korzystnie w tempera¬ turze 170—175°C w ciagu 2—30 minut.W celu otrzymania wolnego kwasu di-2-(6,ll-dwu- wodorodwubenzo[b, e]tiepinon -11- ylo-3) -propiono- wego o wzorze 16 w stanie czystym, zwiazek o wzo¬ rze 14 najpierw poddaje sie zasadowej hydrolizie, jak to opisano wyzej w odniesieniu do wytwarza¬ nia zwiazków o wzorze 1 ze zwiazków o wzorze 4, albo zwiazków o wzorze 8 ze zwiazków o wzorze 7, a nastepnie dziala sie dwucykloheksyloamina, otrzymujac ester dwucykloheksyloamoniowy kwa¬ su dj-2-(6,ll-dwuwodorodwubenzo[b, e]tiepinon-ll- -ylo-3)-propionowego o wzorze 15. Eester ten prze¬ prowadza sie w kwas o wzorze 16 dzialajac kwasna sola lub mocnym kwasem, np. wodorosiarczanowi C5 40 45 50 55 COMW sodowym, kwasem, aplnyiTA juJfe kwasem siarkowym, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek n.eLylenu, eter, benzen itp. w temperaturze od okplo 0°C do okolo 50°C, w ciagu okolo 1—60 minut, korzystnie w temperaturze 20—25°C w ciagu 1—5 minut.Zwiazki o wzorze 4, w którym R' oznacza rodnik metylowy, mozna wytwarzac ze zwiazków o wzo¬ rze 4, w którym R' oznacza atom wodoru. Przebieg tego procesu przedstawia schemat 2* przy czym we wzorach wystepujacych w tym schemacie R ma wyzej podane znaczenie, a korzystnie oznacza rod¬ nik metylowy. Zwiazek o wzorze 17 traktuje sie wodorkiem metalu alkalicznego, amidkiem lub dwu- alkiloarr idkiem metalu alkalicznego itp. np. wo¬ dorkiem sodowym, dwuizopropyloamidkiem litu lub dwumetyloamidkiem sodu.,, w obecnosci polarnego rozpuszczalnika nieprotonowego* np, N,N-dwume- tyloacetamidu, dwumetyloformamidu, szesciomety- lotrójamidu kwasu fosforowego (w skrócie HMPA), sulfotlenku dwumetylu, sujfolanu itp., w tempera¬ turze okolo 10—60°C, a nastepnie traktuje sie halo- gienkiem metylu, np. jodkiem metylu lub siarcza¬ nem dwualikilowym, np. siarczanem dwumetylu, w temperaturze od okolo —15°C do okolo 60°C, w ciagu okolo 5—60 minut.Mieszaniny izomerów zwiazków o wzorze 1 roz¬ dziela sie na poszczególne izomery znanymi sposo¬ bami, np. sposobem opisanym w przykladzie m.Wolne kwasy o wzorze 1 mozr^a przeprowadzac w ich estry lub sole.Sole zwiazków o wzorze 1 wytwarz_a sie dzialajac na te wolne kwasy odpowiednia iloscia^ farmakolo¬ gicznie dopusz^czalnej zasady. Przykladami takich zagad sa: wodorotlenek sodowy, potasowy,, litowy, amonowy, wapniowy, magnezowy, zelazawy, cyn¬ kowy* miedziowy, manganawy, glinowy, zelazowy i manganowy, izoprQpyloamina, trójmetyloamina,. dwumetyloamina, trójetyloamina, trójprppyloamina, atanoloaminja, 2-dwunietyloarninoetanpl, 2-dwuety- loamimoetanoJ^ trometamina, lizyna,, arginina, histy- dyn^u komina, prokaioa, hydrabamina, cholina, be- taiaa* etylenpdwuamina, glikozamina, metyloglika- mina, teobramina, puryny, piperazyna,, piperydyna, N-etylopiperydyna, zywice poliaminowe itp. Reakcje prowadzi sie w wodzie, ewentualnie z dodatkiem mieszajacego sie z woda organicznego rozpuszczal¬ nika* takiego jak metanol, etanol, ozopropanol, buta¬ nol aceton, dioksan lub czterowodorofuran. Stosunek molowy kwasów & zasady dobiera sie tak, aby uzy¬ skac zadana sól, ]$a przyklad, przy wytwarzaniu obojetnych soli wapaaiowych lub magnezowych na 1 rm&l kwasu stasuje sie co najmniej 0,5 mola za¬ sady, a przy- wytwarzania obojetnych soli glinowyeh na 1 mol kwasu stosuje sie. co najmniej 1/3 mola zasady.Sole wapniowe i magnezowe tych kwasów ko¬ rzystnie wytwarza sie dzialajac na sól sodowa lub |)Otasowa tych kwasów co najmniej 1/2 równowaz-: ftika molowego chlorku wapnia lub chloru megnezu* W roztworze wodnym, ewentualnie z dpuatkiem organicznego rozpuszczalnika mieszajacego sie zt woda, w temperaturze okolo 20—100°C. Soleglinowe zwiazków o wzorze 1 wytwarza sie dzialajac na te zwiazki co najmniej 1/3 molowego równowaznika W 2ft & 3& tt * 31 alkoksylowego, np, trójetofcsyglinu lub tr<$jpropo- ksyglinu w rozpuszczalniku weglowodorowym, takim jak benzen, ksylen* cykloheksan itp., w tem¬ peraturze 20—115°C. W podobny sposób mozna wy¬ twarzac sole nieorganicznych zasad nie rozpuszcza¬ jacych sie dostatecznie dobrze do zapewnienia lat¬ wej reakcji.Wytworzone sole wyosabnia sie zwyklymi sposo¬ bami, np. odparowujac mieszanine reakcyjna do sucha, po czym produkt mozna oczyszczac dalej znanymi spocohami.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole sa uzyteczne jako srodki przeciwza- paleniowe, inhibitory skupiania sie plytek krwi, srodki fibrynoUtyczne i rozluzniajace miesnie gladkie, totez moga byc stosowane w farmakologii do tych celów jako srodki zapobiegawcze i lecznicze.Wywieraja one dzialanie przeciwzapaleniowe, znie¬ czulajace i przeciwgoraczkowe i moga byc uzy¬ teczne przy zwalczaniu stanów zapalnych w szkiele¬ towym ukladzie miesniowym, stawach szkieleto¬ wych i innych tkankach, np. przy leczeniu schorzen takich, jak gosciec, wstrzasnienie, rozerwanie, art- retyzm, zwlaszcza kosci, stany pourazowe i dna.W przypadkach, w których schorzenia te obejmuja równiez stany bólowe i goraczkowe polaczone z za¬ paleniem, zwiazki te przynosza ulge nie tylko w tych stanach, ale i przeciwdzialaja zapaleniu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku podaje sie w postaci odpowiednich prepara¬ tów farmaceutycznych w dowolny, znany sposób, w jaki stosuje sie znane srodki przeciwko zapale¬ niom, srodki przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe.Mozna wiec stosowac np. podawanie doustne, poza¬ jelitowe lub miejscowe i preparaty te moga byc stale, pólstale, lub ciekle, np. w postaci tabletek, czopków, pigulek, kapsulek, proszków, cieczy, za¬ wiesin, kremów, plynów do przemywania, masci itp.Korzystnie stosuje sie je w postaci jednostkowych dawek, umozliwiajacych dokladne dozowanie. Pre¬ paraty te, oprócz substancji czynnej wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku, zawieraja zwykle nosniki lub, rozcienczalniki farmakologiczne, a poza tym moga zawierac inne dodatki stosowane w srod¬ kach leczniczych.Korzystnie preparaty te podaje sie doustnie, przy czym dawka dzienna zalezy od nasilenia schorzenia, ale zwykle wynosi 0,05—10 mg zwiazku wytwarza¬ nego spospliem wedlug wynalazku na 1 kg masy ciala, zas przewaznie 0,2£—3 mg/kg. Preparaty do podawania cjoustnego wytwarza sie stosujac znane rozcienczalniki i dodatki j^k mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sacharyna, talk, celu¬ loza, glikoza, sacharoza, wjglan magnezu itp.Preparaty te maja postac rozftvorów, zawiesin, ta¬ bletek, kapsulek, proszj^w lub grodków o opóznio¬ nym dzialaniu.Przy wytwarzaniu czopków substancje czynna stosuje sie razem z glikojami polialkilenowymi, np. z glikolem polipropyletiowyrp. Preparaty ciekle wytwarza sie np. przez rgzpuszczanie, dyspergowa¬ nie itp., substancji czynnej w nosniku ewentualnie z innymi dodatkami, takimi jak np. woda, solanka uwodorniona dekstroza, gliceryna, etanol itp., otrzymujac roztwór lub zawiesine. W razie potrzeby99 167 mozna stosowac dodatek* substancji zwilzajacych, emulgujacych, buforowych itp. np. octanu sodo¬ wego, monolaurynianu sorbitu, oleinianu trójeta- noloaminy iip. Sposoby'Wytwarzania takich prepa¬ ratów i ich podawanie beda jasne dla specjalistów i mozna np. stosowac sposoby opisane w dziele: Remington, Pharmaceutical, Sciences, Mack Pu- blishing Company, Easton, Pennsylvania, wydanie 14, 1970.Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole dzialaja równiez rozluzniajaco na gladkie miesnie macicy, totez sa uzyteczne prz,/ utrzymywaniu ciazy ciezarnych ssaków az do chwili, która z medycznego punktu widzenia jest korzystna dla matki i/albo plodu. Oczywiscie jednak, w pew¬ nych okolicznosciach, np. gdy poród juz sie rozpo¬ czal, to jest matka odczuwa skurcze macicy, poda¬ wanie tych zwiazków moze nie spowodowac utrzy¬ mania stanu ciazy w ciagu dluzszego okresu czasu.W takich przypadkach ciaza bedzie najprawdopo¬ dobniej nieco tylko „przedluzona", co moze byc korzystne dla matki i/albo plodu. Zwiazki te sto¬ suje sie zwlaszcza jako srodki opózniajace rozpo¬ czecie porodu. Okreslenie to obejmuje opóznienie rozpoczecia porodu przez podanie tych zwiazków w jakimkolwiek czasie przed rozpoczeciem sie skurczów miesni macicy, a wiec obejmuje zapobie¬ ganie poronieniu we wczesnym okresie ciazy, to jest zanim plód stanie sie zdolnym do zycia, jak równiez opóznienie przedwczesnego porodu, to jest w póz¬ niejszym okresie ciazy, gdy plód jest juz zdolny do zycia. W obu przypadkach zwiazki te stanowia crodki zapobiegawcze, a nadaja sie zwlaszcza dla kobiet, które mialy juz samorzutne poronienia lub porody przedwczesne. Podawanie tych zwiazków jest wskazane równiez wtedy, gdy sa kliniczne objawy, ze ciaza moze zakonczyc sie przedwczesnie.W odniesieniu do zwierzat zwiazki te moga byc wykorzystywane w celu synchronizowania porodów w grupie zwierzat lub w celu opóznienia poród m tak, aby mógl on sie odbyc w bardziej dogodnym czasie i/albo miejscu.Okreslenie „opóznienie porodu" obejmuje równiez opóznienia spowodowane podawaniem zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku juz po wystapieniu skurczów macicy. Zwiazki te powodo¬ wac moga zmniejszenie nasilenia i/lub czasu trwa¬ nia skurczów (opóznienie aktu porodu) albo calko¬ wite ustanie skurczów. W obu przypadkach naste¬ puje przedluzenie okresu ciazy, aczkolwiek zaleznie od okolicznosci efekt moze byc mniejszy lub wiek¬ szy. Zwiazki te moga wiec byc stosowane w celu zapobiegania samorzutnemu poronieniu, ulatwiania porodu i uczynienia go mniej bolesnym dla matki albo w celu przesuniecia porodu w czasie i/albo miejscu. Oczywiscie, przy podawaniu tych zwiazków nalezy kierowac sie wskazaniami lekarzy tak, aby osiagnac najwieksza korzysc dla matki i plodu, a nie spowodowac zabicia plodu w macicy. Zwiazki te podaje sie ciezarnym ssakom znanymi sposobami, przy czym mozna je podawac same lub z innymi substancjami, takimi jak znane nosniki i dodatki.Zwiazki te lub preparaty mozna podawac doustnie lub pozajelitowo, w postaci stalej, pólcieklej lub cieklej, np. w postaci tabletek do stosowania do- 40 50 55 ustnego, tabletek, czopków i pigulek umieszczonych w pochwie lub macicy, albo w postaci roztworów lub zawiesin. Jako nosniki stale stosuje sie znane nosniki, takie jak mannit, laktoza, skrobia, steary¬ nian magnezu, sacharyna; talk, celuloza, glikoza, sacharoza, weglan magnezu itp.Czepki rroina wytwarzac stosujac jako nosnik glikole polialkilenowe, np. glikol polipropylenowy.Ciekle preparaty wytwarza sie stosujac takie nos- nil:i, jali np. woda, solanka, uwodniona dekstróza, gliceryna i etanol. W razie potrzeby mozna" stoso¬ wac dodatek substancji zwilzajacych, emulgatorów, substancji buforowych, np. octanu sodu, monolau- rynian sorbitu, oleinianu trójetanoloaminy itp. Pre¬ paraty te wytwarza sie znanymi sposobami. Dzien¬ na dawka substancji czynnej wynosi okolo 5—250 mg na 1 kg masy ciala i ewentualnie dawke te dzieli sie na 3—4 dawki. Wielkosc dawki dziennej zalezy oczywiscie od wzglednej aktywnosci zwiazku.Ponizej opisane próby w celu porównania wlasci¬ wosci przeciwzapaleniowych niektórych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku z wlasciwosciami fenylobutazonu przy podawaniu doustnym. W próbach tych stosowano nastepujace zwiazki: a) fenylobutazon b) kwas 6,11 - dwuwodorodwubenzo [b, e] tiepino- no-11-octowy-2 c) kwas 6,11 - dwuwodorodwubenzo [b, e] oksepino- no-ll-octowy-3 * d) kwas 6,11 - dwuwodorodwubenzo [b, e] tiepino- no-ll-octowy-3.Próby te prowadzono metoda Wintera i in., Procce- dings of the Society for Experimental Biology and Medicine, tom 111, str. 544—547 (1962) w sposób na¬ stepujacy. Samicom szczura o masie ciala 80—90 g podawano o godzinie 0 doustnie przez zglebnik po 1 ml wodnego nosnika i o godzinie 1 do prawej tylnej lapy wstrzykiwano po 0,05 ml 1% roztworu mchu islandzkiego w 0,9% NaCl, powodujac stan zapalny lapy. Po uplywie 4 godzin szczury usmier¬ cano, odcinano obie tylne lapy i wazono je oddziel¬ nie, obliczajac procentowe zwiekszenie wagi prawej lapy w stosunku do lewej: 45 ciezar prawej lapy — ciezar lewej lapy X 100 ciezar lewej lapy Równoczesnie prowadzono kilka prób dla kazdego z badanych zwiazków i wyniki porównywano.,W tablicy 1 podano zdolnosc przeciwzapaleniowa zwiazków b), c) i d w porównaniu do zdolnosci prze- ciwzapaleniowej butadienu (zwiazek a), w tablicy 2 porównano zdolnosc zwiazku d) i zwiazku b), a w ta¬ blicy 3 zdolnosc zwiazku d) i zwiazku c).Tablica 1.Aktywnosc frzeciwzapaleniowa przy podawaniu doustnym C5 zwiazek a) zwiazek b) zwiazek c) zwiazek d) 1 0,25 12 54• •11*7 W Tablica 2 / klywaosc pFzeeiwEapaleniowa przy podawaniu doustnym zwiazek b) zwiazek d) 1 190 Tablica 3 Aktywnosc przeciwzapaleniowa przy podawaniu doustnym zwiazek c) zwiazek 4) i ! 3,4 zwiazek a) zwiazek J) zwiazek c) 1 1,3 1 130 Tablica 5 Aktywnosc przeciwzapaleniowa przy podawaniu doustnym zwiazek b) zwiazek c) 1 64 Wynalazek zilustrowano w przykladach, w któ¬ rych o ile nie zaznaczono inaczej, reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej (20—30aC).Przyklad I. 7,0 g estru metylowego „fcwaau 6,ll-dwuwodorodwoibenzo[b, ejtiepkiono-ll^octowe- go-3 miesza sie z MO ml metanolu i dodaje rpztwór 2r0 g wodorotlenku potasu w 5 ml. Po uplywie 1 godziny roztwór przesacza sie, zakwasza przesacz &n roztworem wodnym kwasu solnego i 'rozciencza 400 »rnl wody, po ozym odsacza o$ad, suszy go w temperaturze okolo &0?C i przekrystalizowuje z.mie¬ szaniny benzenu z heksanem. Otrzymuje sie 5,6 g kwasu 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b, e]tiepinon-ll- -ylo-3H3ctowego o temperaturze topnienia .154.—- —155°C. Ostra toksycznosc -tego .zwiazku .przy po¬ dawaniu fdoustinym (kDso) wysiosi 11£0 mg/kg.W analogiczny sposób wytwa^^a sie kwas 6fll- -dwuwodorodwubenzo [b, e] tiepinono - ll-octowy-3, jezeli zamiast estru metylowego kwasu,$41-dwaw!b- deffQdwubenzo[b, e}tiepinonTll-ylo-3 -octowego ^to- 4* Prowadzono równoczesnie próby w celu ustalenia wlasciwosci przeriwzapaleniowych nastepujacych zwiazków podawanych doustnie: a) fenylobutazon b) kwas dt-2-(6,ll-dwuwodorodwubenzo[b, e}tiepi- non-ll-y:o-2)-propionowy i c) kwas df-2-(6,ll-dwuwodorodwubenzo[b, ejtiepi- non-1 l-ylo-3)-propionowy.Próby prowadzono w sposób opisany wyzej i rów¬ niez w analogiczny sposób ustalono wyniki. Wyniki te podano w tablicy 4 i 5.Tablica 4 Aktywnosc przeciwzapaleniowa przy podawaniu doustnym BO 40 u?5 $5 60 .65 ««Óe sie ester etytowy, propylowy, JieksyLowy, no- nylowy lub dodecylowy tego kwasu.Przyklad IL 63,0 g estoi metylowego kwasu d!-2r,(6,ll-dwuwodorodiwiileinzo[4), ejtiepinon-ll-ylo- -3)-prQpionowego, rozpuszcza sie w mieszaninie 16C0 m] czterowodonofuraEui i 890 ml wody, do roz¬ tworu dodaje 180 ml In roztworu wodorotlenku sodowego, miesza w ciagu 3 godzin, po czym odpa¬ rowuje czterowodorojfuran pod zmniejszanym cis¬ nieniem i rozciencza 3 litrami wody. Rozcienczony roztwór zasadowy ekstraiauje sie 2 porcjami po 600 ml octanu ©tylu, ©o czym .warstwe wodna za¬ kwasza Sn kwasem .solnym i kilkakrotnie ekstra¬ huje chlorkiem metylenu, Bolaczone wyciagi suszy sie nad siarczanem sodowym, odparowuje do sucha, pozostalosc uozpuszeza w 250 md estru dwuefcylo- we£o i pozostalosc pozostawia dp krystalizacji.Otrzymane drobne krysztaly o iparwie ibialej od¬ sacza sie, przemywa lodowato zimnym eterem dwu- etylowym i odsysa az do_ wysuszenia, otrzymujac 40,0 g kwasu d^2^6,ll-.dwuwodorodwul?enzo[b, e]- tiepinon-ll-ylo-3)-propknowego. Produkt ma tem¬ perature topnienia 114,5^-115,5°C 4bez poprawki), „ KBr IR: X maks 3700 -2&00- 1714)., 1655 cm-*; NJ^R: ,CDCb TMS 1,47 (3H, d), 3,68 (1H, q), 4£0 (2H, s), 7,0—8,0 #H, rn), 8,12 ppm ,(l«f d), MS: 2&3 W podobny sposób, stosujac zamiast estru mety¬ lowego kwasu 4»U-dwuwodorobenzo[b, ejtiepiino- no-ll-octowego-3 ester etylowy, propylowy, izo- amylowy, hek&yiowy, Apnylowy i dodeeyip^y te£; kwasu, otrzymuje sie kwas dj.-2-C6,ll7dw^w?Gdor.o- ¦ dwubenzo(b, e) tieninqn-J4-ylOTa)-rpropionowy.Przyklad J:H. a) itaztwór 5*0 g kw^$u $i-2- -(641-dwuw<)dorodwu^enaQ[b, eltiepinon -11 -.ylo-3)- -propicnowego w 50 ml bpanzenu zawierajacego ml ehlorku tienylu i # krople 4wiirae4y;o^or,nxa- midu miesza sie w ciagu 1*5 godjriny, po .czym odpa¬ rowuje i oleista pozostalosc rozpuszcza w .50 ml bezwodnego benzenu i ponownie odparowuje, otrzy¬ mujac oleista pozostalosc zawierajaca chlorek $i-2- -(6,ll~dw.uwodorodwubenzQ[b, e]tiepippn -11 -y]o-3)- -propionylu. pozostalosc te rnzpuszcza sie w 2,50,ml acetonitrylu i dodaje 10 ml i-1-fenyloetylpaminy oraz 6,5 mltrpjetylc^aminy, po czym mjtesza w ciagu 2 godzin. Nastepnie wiwa sie niieszanjne, Ao 750ml wody i ekstetaJe 40,0 roi octami etyl^Organiczny wyciag plucze sie ,400 tfnl 2n Jkw£su colnego, suszy i odparowuje.Pozostalosc -chromatagrafuje .sie na 4Q0 ,g zelu kr^emioA^weap, .elu^jac naieszanine benzenu z octanemi etylu <10 : 1). Najpierw otrzymuje sie 3,3 g mniej polarnegj). t-Wen#4Qet^ami4u L-i2T(6,ll-dwu- wodorodwuben^o[b, e]tiepinon-ll-ylo-3)-propio:aylu, który po pjjiz^r^taliziowAniu z,octanu et^iu z hek¬ sanem (?: 2}. ma temperature topnienia 162—jea^C i [a]D + 16,4° (10 rng/ml, chloroform), a nastepnie 2,8 gbar^igj polarnego *-lrfenyloetyloamidu d-2- -(6,ll-dwuwodorodwu^enzo[b, e]tiepinoin -11 -ylo-3)- -propionylu, który po przekrystalizowaniu z octa¬ nu etylu z. heksanem (1 * 2) ma temperature topnie¬ nia 170—171°C i [ci]jp —1,4° (10 ml/ml ehloroform).13 dukt wystawiony na dzialanie wilgoci topnieje i zestala sie ponownie, p;zy czym otrzymuje sie 175 mg dwuwodnej soli potasowej kwasu dt-2-(6-ll- -dwuwodjrodwubcnzo[b, e]tiepinon -ll-ylo)-prop:o- nowego o temperaturze topnienia 88—90°C. 5 Stosujac zamiast wodorotlenku potasowego w3do- rotlenek amonowy albo sodowy, otrzymuje sie w analogiczny sposób sól anionowa lub sól sodowa.Podobnie tez, stosujac zamiast mieszaniny kwasu df-2-(6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepinon~ll-ylo- 10 -0)-propionowego poszczególne izomery tego kwasu, otrzymuje sie sól potasowa, amonowa lub sodowa poszczególnych tych izomerów.Przyklad VI. 300 mg kwasu 6,11-dwuwodoro- dwubenzo[b, e]tiepinono-ll-octowego-3 rozpuszcza 15 sie w nadmiarze In wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodowego i do otrzymanego roztworu dodaje 0.3 g chlorku amonowego jako substancu buforowej, po czym roztwór wlewa sie do roztworu 200 mg weglanu wapniowego w In wodnym roztworze 20 kwasu solnego. Otrzymany osad odsacza sie, prze¬ mywa kolejno woda, dwumetoksyetanem i eterem, otrzymujac 180 mg soli wapniowej kwasu 6,11-dwu- wodorodwubenzofo, e]tiepinono -11-ylo -3-octowego, która mieknie w temperaturze powyzej 205°C i top- 25 nieje z objawami rozkladu w temperaturze 220— —225°C.W podobny sposób, stosujac zamiast weglanu wapniowego, weglan magnezu, otrzymuje sie sól magnezowa tegokwasu. 30 Przyklad VII. 175 g kwasu d*-2-(6,ll-dwuwo- dorodwubenzo[b, e]tiepinon-ll-ylo-3)-propinonowe- go w 5 ml metanolu miareczkuje sie In roztworem metanolowym wodorotlenku potasowego, az do wy¬ stapienia slabego zabarwienia pomaranczowego, które zanika po dodaniu 3 mg stalego kwasu di-2- -(6,ll-dwuwodorodwubenzo[b, e]tiepinon -ll-yjo-3)- -propionowego i otrzymuje sie roztwór zawierajacy sól potasowa kwasu d*-2-(6,ll-dwuwodorodwub3n- zo[b, e]tiepinon-ll-ylo-3)-propionowego. Do tego roztworu dodaje sie roztwór 40 mg weglanu wap¬ niowego w mozliwie malej ilosci In kwasu solnego, zawierajacy 100 mg stalego chlorku amonowego i 5 ml wody. Otrzymany osad odsacza sie, przemywa woda i suszy w pokojowej temperaturze, otrzymu¬ jac 160 mg soli wapniowej kwasu dt-2-(6,ll-dwuwo- dorodwubenzo[b, e]tiepinon-ll-ylo-3)-propionowego, która mieknie w temperaturze 150°C i topnieje w temperaturze 160—165°C.W podobny sposób, stosujac zamiast weglanu wapniowego, weglan magnezu, otrzymuje sie sól magnezowa tego kwasu, a stosujac zamiast miesza¬ niny poszczególne izomery d i 1 kwasu 2-(6,ll-dwu- wodorodwubenzo[b, e]tiepinon -ll-ylo-3) - propiono- wego i odpowiedni weglan, otrzymuje sie sól wap¬ niowa lub sól magnezowa kwasu d- albo t-2-(5,ll- -dwuwodorodwubenzo[b, e]tiepinon -ll-ylo-3) - pro¬ pionowego.Przyklad VIII. 200 mg kwasu 6,11-dwuwodo- rodwubenzo[b, e]tiepinono-ll-octowego-3 w 1 ml metanolu miareczkuje sie In metanolowym roztwo¬ rem wodorotlenku potasowego az do wystapienia slabego zabarwienia pomaranczowego, po czym roz¬ twór odbarwia sie dodajac mala ilosc stalego kwasu 65 wtm 14 40 45 55 60 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b, e]tiepinono-ll-octowe- go-3. ./ Nastepnie .odparowuje sie rozpuszczalnik, pozo- ct~'o£c rczpu;:zcza sie w 5 ml wody i otrzymany roztwór soli potasowej kw^su 6,11-dwuwodorodwu- beazofb, e]tiepinono-ll-octowegó-3 dodaje sie do roztworu 150 mg trójwodzirnu azotanu miedziowego w 5 ml wody, odsacza wytworzony osad, przemywa go woda i suszy w powietrzu, otrzymujac .200 mg soli miedziowej .kwasu 6.11-dwuwodorodwubenzo [b, e]tiepinono-ll-ylo-3-octowego. Sól ta spieka sie w temperaturze 139—140°C i topnieje w temperatu¬ rze 155—160°C.Przyklad IX. 200 mg kwasu d*-2-(6,ll,-dwu- wodoredwubenzofb, ejtiepinon -ll-ylo-3) - propiono- vefo w 1 ml metanolu miareczkuje sie In metano¬ lewym roztworem wodorotlenku potasowego, az do wystapienia slabego zabarwienia pomaranczowego, po czym roztwór odbarwia sie dodajac mala ilosc stalego kwasu d*-2-(6,ll-dwuwodorodwubenzo[b, e] tiepinon-ll-ylo-3)-propionowego. Nastepnie odparo¬ wuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml wody, otrzymujac wodny roztwór soli pota¬ cowej kwasu df-2-(6,ll-dwuwodorodwubenzo[b, e] tiepinon-ll-ylo-3)-propionowego. Roztwór ten do¬ daje sie do roztworu 150 mg trójwodzianu azotanu miedziowego w 5 ml wody, odsacza sie wydzielony osad, przemywa go woda i suszy, otrzymujac 200 mg roli miedziowe] kwasu df-2-(6,ll-dwuwodorodwu- benzo[b, ejtiepinon -ll-ylo-3) -propionowego, która spieka sie w temperaturze 140°C i topnieje w tem¬ peraturze 160—165°C.W podobny sposób, stosujac zamiast mieszaniny d izomerów, izomer d albo izomer 1 kwasu 2-(6,ll- -dwuwodorodwubenzo[b, e]tiepinon -11 - ylo-3)-pro¬ pionowego. otrzymuje sie sól miedziowa izomeru d albo izomeru 1 kwasu 2-(6',ll-dwuwodorodwuben- zo[b? e]tiepincn-ll-ylo-3)-propionowego.Przyklad X. 200 mg kwasu 6,11-dwuwodoro- dwubenzo[b, e]tiepinono-ll-octowego-3 w 15 ml goracego benzenu traktuje sie 60 mg izopropyloami- ny, pozostawia do ochlodzenia w temperaturze po¬ kojowej, odsacza wydzielony osad, przemywa go eterem i suszy, otrzymujac 217 mg soli izopropylo- amoniowej kwasu 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b, e] tiepinon-11-ylo-3-octowego, która topnieje w tem¬ peraturze 147—148°C.W podobny sposób, stosujac zamiast izopropylo- aminy inne aminy, takie jak dwuetyloamina, eta- nolonmina, piperydyna, trometamina, cholina, i kofe¬ ina, otrzymuje sie sole tych amin kwasem 6,11-dwu- wodorodwubenzo[b, e]tiepinon-ll-ylo-3-octowego.Przyklad XI. 193 mg kwasu de-2-(6,ll-dwu- wodorodwubenzo[b, e]tiepinon -11-ylo) -3- propiono¬ wego w 10 ml benzenu traktuje sie 60 mg pipery- dyny i pozostania na okres 1 godziny, po czym od¬ sacza wytworzony osad, przemywa go eterem i su¬ szy w powietrzli, otrzymujac 183 mg soli piperydy¬ niowej kwasu de-2-(6,ll-dwuwodorodwubenzo[b, e] tiepinon-ll-ylo-3)-propionowego, którego próbka przekrystaliiowana z benzenu topnieje w tempera¬ turze 140—141°C.W analogiczny sposób wytwarza sie sole takich amin, jak izopropyloamina, dwuetyloamina, etano- loamina, trometamina, cholina i kofeina z kwasemd(T 2 - (6,11 - dwuwodorodwubenzo[b, e]tiepinon -11- -3)-propionowym, a stosujac zamiast mieszaniny izomerów tego kwasu poszczególne izomery, otrzy¬ muje sie sole izomerów d- albo t- kwasu 2-(6,ll- -dwuwodorodwubenzo[b, ejtiepinon -11 -ylo-3) -pro- pionowego wymienionych amin.- R2 T ^imMl T ^n02 Y^SCHAHs C02CH(CH3)2 C0aCH(CH3) nz&z "s/"coci T™^6"5 l schau Wzdr 3 ftzór 4 CHC02R cd schematu 1 ze zmazku o nzorze 10 i zniazek o uzorze 13 [OT TO OT JO ojcia Wzór 12 izomer i kinasu o morze 16 izomer d kwasu on zorze 1699 167 w@C® CHX02R ^ CHCOzR Yizot 17 l2uu2r Schemat 2 CH3 Wzór 18 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 902 (95+20) 4.79 Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL