Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych dwuwodorodwubenzo[b,e] tiepinonów-11 o ogólnym wzorze 1, w którym R' oznacza atom wo¬ doru lub rodnik metylowy, w tym tez racematu (dl) i izomerów (d) i (1), gdy R' oznacza rodnik 5 metylowy. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza przeciwzapaleniowe, przeciwbólowe i przeciwgo¬ raczkowe. 10 Znane sa zwiazki o wzorze 2, w którym RXl R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, np. metylowe, etylowe, propylowe i izo¬ propylowe, X oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo nizszy rodnik alkilowy, a Y oznacza atom 15 tlenu, grupe —CH2S— albo grupe o wzorze — N—R4, w którym R4 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, jak równiez sole tych zwiazków, w tym równiez kwas ll-keto-6,l-dwuwodorodwu- benzo[b,e]tiepinylo-2-octowy. 20 Z opisu patentowego RFN nr 2442060 znane sa zwiazki oksepinowe o wzorze 3, w którym X ozna¬ cza grupe = C=0, =CHC1, =CH2 lub =CHOR1, Y oznacza rodnik alkilowy lub alkoksylowy o 1—4 atomach wegla albo atom chlorowca lub grupe 25 trójfluorometylowa, n oznacza liczbe calkowita, 0, 1, 2 lub 3, Z oznacza grupe —COOR5, —CH2OR5, —CONR^ lub —CONHOR5, a R1, R2, R», R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1— —4 atomachwegla. 30 Pewne zwiazki oksepinowe sa takze znane z bel¬ gijskiego opisu patentowego nr 818055. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci przeciwzapaleniowe wyraznie silniejsze niz najbardziej zblizone do nich budowa zwiazki znane, a mianowicie kwas ll-keto-6,11- -dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepinylo-2-octowy i kwas 11 - keto-6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepinylo - 2 - -propionowy, jak to wykazano ponizej w próbie z lapa szczura. Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie w ten sposób, ze sól o ogólnym wzorze 4, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, a R oznacza atom jednowartesciowego metalu lub rów¬ nowazna czesc atomu metalu wielowartosciowego albo czwartorzedowa grupe amoniowa, poddaje sie dzialaniu kwasu, korzystnie kwasu nieorganicznego, np. kwasu solnego lub kwasu siarkowego, w tem¬ peraturze od okolo 0°C do okolo 30°C, korzystnie -w temperaturze pokojowej. Mieszaniny izomerów zwiazków o wzorze 1, w którym R' oznacza rodnik metylowy, rozdziela sie znanymi sposobami. Zwiazki o wzorze 4 sa zwiazkami nowymi i wy¬ twarza sie je droga wielostadiowego procesu, któ¬ rego przebieg przedstawia schemat 1. Nitrotereftalan dwuizopropylu o wzorze 6 wy¬ twarza sie ptrzez estryfikacje kwasu nitroterefta¬ lowego o wzorze 5 izopropanolem w obecnosci chlorowodoru, w temperaturze od okolo 25°C do 100 494100 494 4 temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 48—200 godzin, przy czym izopropanol sluzy równoczesnie za rozpuszczalnik. Zwykle korzystnie prowadzi sie reakcje w ciagu 48—96 godzin w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Nitrotereftalan dwuizopropylu trak¬ tuje sie nastepnie benzylomerkaptanem i wodor¬ kiem sodowym w obecnosci odpowiedniego roz¬ puszczalnika organicznego, np. dwumetyloforma- midu, sulfotlenku dwumetylu itp. w temperaturze od okolo —40°C do okolo 50°C, korzystnie od —35°C do okolo 20°C, w ciagu 1—10 godzin, zwlasz¬ cza 2—3 godzin, otrzymujac benzylotiotereftalan dwuizopropylu:*-© wzorze 7, który poddaje sie hy¬ drolizie, otrzymujac kwas benzylotiotereftalowy o wzorze 8. Hydrolize prowadzi sie dzialajac za¬ sada, np. wodorotlenkiem potasowym lub sodowym w obecnosci wody i organicznego rozpuszczalnika, np. metanolu, etanolu lub propanolu, w temperatu¬ rze od okolo 10°C do temperatury wrzenia mie¬ szaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, w ciagu 1—12 godzin. Korzystnie stosuje sie wodorotlenek potasowy w roztworze wodnometanolowym, w tem¬ peraturze wrzenia mieszaniny. Otrzymany kwas benzylotiotereftalowy przeprowadza sie w chlorek tego kwasu o wzorze 9, dzialajac chlorkiem tionylu w temperaturze od okolo 25°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, w ciagu 1—6 godzin, korzystnie w tempe¬ raturze wrzenia. Chlorek kwasu benzytiotereftalowego poddaje sie procesowi cyklizacji, otrzymujac chlorek 0,11- - dwuwodorodwubenzo[b,e] - tiepinono - 11-karbony- lu-3 o wzorze 10. Cyklizacje te prowadzi sie dzia¬ lajac nitrometanem i chlorkiem glinowym w sro¬ dowisku odpowiedniego rozpuszczalnika organicz¬ nego, np. chlorku metylenu, dwusiarczku wegla lub o-dwuchlorobenzenu, w temperaturze 15—35°C, w ciagu 0,5—24 godzin, korzystnie w temperaturze -^25°C w ciagu 4—12 godzin, w srodowisku chlor¬ ku metylenu. Zwiazek o wzorze 10 przeprowadza sie w 3-dwu- azoacetylo - 6-ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepinon - -11 o wzorze 11 dzialajac dwuazometanem w orga¬ nicznym rozpuszczalniku, np. w chlorku metylenu, eterze lub czterochlorku wegla, albo w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od okolo _^20°C do okolo 10°C, w ciagu 0,25—12 godzin, a korzystnie w temperaturze —5°C do 5°C w ciagu —go minut. Zwiazek o wzorze 11 przeprowadza sie w ester metylowy kwasu 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]tie- pinon-ll-ylo-3-octowego o wzorze 12 przez mie¬ szanie z metanolem w temperaturze od okolo 50°C do temperatury wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna, dodajac porcjami sól srebra, np. benzoesan srebra, rozpuszczony lub zmieszany w rozpuszczal¬ niku, np. w metanolu lub trójetyloarainie. Ester o wzorze 12 przeprowadza sie w zwiazek o wzo¬ rzec znanymi sposobami. Na schemacie 1 w zwiaz¬ ku o wzorze 4 R' oznacza atom wodoru, a R ma wyzej podane znaczenie. Jezeli chlorek 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepi- nono-11, karbonylu-3 o wzorze 10 poddaje sie re¬ akcji nie z dwuazometanem, lecz z dwuazoetanem, w rozpuszczalniku takim jak eter, chlorek metyle nu, czterochlorek wegla, itp., w temperaturze od okolo —30°C do —10°C, to otrzymuje sie 3-(a-dwu- azopropionylo)-6,l 1-dwuwodorodwubenzo [b,e]tiepi- non-11 o wzorze 13. Korzystnie stosuje sie roztwór eterowy dwuazoetanu w temperaturze od okolo —25°C do okolo —20°C. Zwiazek o wzorze 13 poddaje sie przegrupowaniu, otrzymujac ester benzylowy kwasu dl -2-(6,ll-dwu- wodorodwubenizo[b,e]tiepinon-ll-ylo-3)-propionowe- go o wzorze 14. Reakcje te prowadzi sie dzialajac alkoholem o wysokiej temperaturze wrzenia, np. alkoholem benzylowym, w obecnosci organicznej aminy, np. kolidyny, chinoliny lub dwuetyloaniliny, w temperaturze od okolo 160 do okolo 190°C, w ciagu okolo 1—60 minut, korzystnie w tempera¬ turze 170—175°C, w ciagu 2—30 minut. W celu otrzymania soli kwasu dl-2-(6,ll-dwuwo- dorodwubenzo[b,e]tiepinon - ll-ylo-3-)propionowegp w stanie czystym, zwiazek o wzorze 14 najpierw poddaje sie zasadowej hydrolizie, jak to opisano wyzej w odniesieniu do wytwarzania zwiazków o wzorze 8 ze zwiazków o wzorze 7, a nastepnie dziala sie dwucykloheksyloamina, otrzymujac ester dwucykloheksyloamoniowy kwasu dl-2-(6,11-dwu¬ wodorodwubenzo[b,e]tiepinon-1l-ylo-3)-propionowe- go o wzorze 15. Ester ten przeprowadza sie w zwia¬ zek o wzorze 16, dzialajac kwasna sola lub moc¬ nym kwasem np. wodorosiarczanem sodowym, kwasem solnym lub kwasem siarkowym, w orga¬ nicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek mety¬ lenu, eter, benzen itp. w temperaturze od okolo 0°C do okolo 50°C, w ciagu okolo 1—60 minut, ko¬ rzystnie w temperaturze 20—25°C w ciagu 1—15 minut. Jak podano na schemacie 2, zwiazki o wzorze 4, w którym R' oznacza rodnik metylowy, mozna wytwarzac ze zwiazków o wzorze 4, w którym R' oznacza atom wodoru. W tym celu, zwiazek o wzo¬ rze 4, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a R' oznacza atom wodoru traktuje sie wodorkiem metalu alkalicznego, amidkiem lub dwualkiloamid- kiem metalu alkalicznego itp., np. wodorkiem' so¬ dowym, dwuizopropyloamidkiem litu lub dwume- tyloamidkiem sodu, w obecnosci polarnego roz¬ puszczalnika nieprotonowego, np. N,N-dwumetylo- acetamidu, dwumetyloformamidu, szesciometylo- trójamidu kwasu fosforowego, sulfotlenku dwume¬ tylu, sulfolanu itp. w temperaturze okolo 10—60°C, a nastepnie traktuje sie halogenkiem metylu, np. jodkiem metylu lub siarczanem dwualkilowym, np. siarczanem dwumetylu, w temperaturze od okolo —15°C do okolo 60°C, w ciagu okolo 5—60 minut. Wytworzone sole o wzorze 4 wyosobnia sie zwyk¬ lymi sposobami, np. odparowujac mieszanine re¬ akcyjna do sucha, po czym produkt mozna oczysz¬ czac dalej znanymi sposobami. Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne jako srodki przeciwzapaleniowe, inhibitory skupienia sie plytek krwi, srodki fibrynolityczne i rozluzniajace miesnie gladkie, totez moga byc stosowane w farmakologii do tych celów jako srodki zapobiegawcze i lecz¬ nicze. Wywieraja one dzialanie przeciwzapalne, znieczulajace i przeciwgoraczkowe i moga byc uzy- 40 45 50 55100 494 6 teczne przy zwalczaniu stanów zapalnych w szkie¬ letowym ukladzie miesniowym, stawach szkieleto¬ wych i innych tkankach, np. przy leczeniu schorzen takich jak gosciec, wstrzasnienie, rozerwanie, artre- tyzim, zlamania kosci, stany pourazowe i dna. W przypadkach, w których schorzenia te obejmuja równiez stany bólowe i goraczkowe polaczone z za¬ paleniem, zwiazki te przynosza ulge nie tylko w tych stanach, ale i przeciwdzialaja zapaleniu. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku podaje sie w postaci odpowiednich preparatów farmaceutycznych w dowolny, znany sposób, w jaki stosuje sie znane srodki przeciwko zapaleniom, srodki przeciwbólowe i przeciwgoraczkowe. Mozna wiec stosowac np. podawanie doustne, pozajelitowe lub miejscowe i preparaty te moga byc stale, pól¬ stale lub ciekle, np. w postaci tabletek, czopków, pigulek, kapsulek, proszków, cieczy, zawiesin, kre¬ mów, plynów do przerr ywania, masci itp. Korzyst¬ nie stosuje sie je w postaci jednostkowych dawek umozliwiajacych dokladne dozowanie. Preparaty te oprócz substancji czynnej wytwarzanej sposobem wedlug wynalazku zawieraja zwykle nosniki lub rozcienczalniki farmakologiczne, a poza tym moga zawierac inne dodatki stosowane w srodkach lecz¬ niczych. Korzystnie preparaty te podaje sie doustnie, przy czym dawka dzienna zalezy od nasilenia schorze¬ nia, ale zwykle wynosi 0,05—10 mg zwiazku wy¬ twarzanego sposobem wedlug wynalazku na 1 kg masy ciala, zas przewaznie 0,25—3 mg/kg. Preparaty do podawania doustnego wytwarza sie stosujac zna¬ ne rozcienczalniki i dodatki takie jak mannit, lak¬ toza, skrobie, stearynian magnezu, sacharyna, talk, celuloza, glikoza, sacharoza, weglan magnezu itp. Preparaty te maja postac roztworów, zawiesin, ta¬ bletek, kapsulek, proszków lub srodków o opóznio¬ nym dzialaniu. Zwiazki o wzorze 1 dzialaja równiez rozluznia- jaco na gladkie miesnie macicy, totez sa uzyteczne przy utrzymywaniu ciazy ciezarnych ssaków az do chwili, która z medycznego punktu widzenia jest korzystna dla matki i/albo plodu. Oczywiscie jed¬ nak, w pewnych okolicznosciach, np. gdy poród juz sie rozpoczal, to jest matka odczuwa skurcze macicy, podawanie tych zwiazków moze nie spo¬ wodowac utrzymania stanu ciazy w ciagu dluzszego okresu czasu. W takich przypadkach ciaza bedzie najprawdopodobniej nieco tylko „przedluzona" co moze byc korzystne dla matki i/albo plodu. Zwiazki te stosuje sie zwlaszcza jako srodki opózniajace rozpoczecie porodu. Okreslenie to obej¬ muje opóznianie rozpoczecia porodu przez podanie tych zwiazków w jakimkolwiek czasie przed roz¬ poczeciem sie skurczów miesni macicy, a wiec obejmuje zapobieganie poronieniu we wczesnym okresie ciazy, to jest zanim plód stanie sie zdolnym do zycia, jak równiez opóznienia przedwczesnego porodu, to jest w pózniejszym okresie ciazy, gdy plód jest juz zdolny do zycia. W obu przypadkach zwiazki te stanowia'srodki zapobiegawcze, a nadaja sie zwlaszcza dla kobiet, które mialy juz samo¬ rzutne poronienia lub porody przedwczesne. Poda¬ wanie tych zwiazków jest wskazane równiez wtedy, gdy sa kliniczne objawy, ze ciaza moze zakonczyc sie przedwczesnie. W odniesieniu do zwierzat zwiazki te moga byc wykorzystywane w celu synchronizowania poro- s dów w grupie zwierzat lub w celu opóznienia porodu tak, aby mógl on sie odbyc w bardziej dogodnym czasie i/albo miejscu. Okreslenie „opóznienie porodu" obejmuje równiez opóznienie spowodowane podawaniem zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku juz po wystapieniu skurczów macicy. Zwiazki te moga po¬ wodowac zmniejszenie nasilenia i/lub czasu trwa¬ nia skurczów (opóznienie al^tu porodu) albo calko¬ wite ustanie skurczów. W obu przypadkach na¬ stepuje przedluzenie okresu ciazy, aczkolwiek za¬ leznie od okolicznosci efekt moze byc mniejszy lub wiekszy. Zwiazki te moga wiec byc stosowane w celu zapobiegania samorzutnemu poronieniu, ulatwienia porodu i uczynienia go mniej bolesnym dla matki albo w celu przesuniecia porodu w cza¬ sie i/albo miejscu. Oczywiscie, przy podawaniu tych zwiazków nalezy kierowac sie wskazaniami lekarzy tak, aby osiagnac najwieksza korzysc dla matki i plodu, a nie spowodowac zabicia plodu w macicy. Zwiazki te podaje sie ciezarnym ssakom znanymi sposobami, przy czym mozna je podawac same lub z innymi substancjami, takimi jak znane nosniki i dodatki. Zwiazki te lub preparaty mozna podawac do¬ ustnie lub pozajelitowo, w postaci stalej, pól¬ cieklej, lub cieklej, np. w postaci tabletek do stoso¬ wania doustnego, tabletek, czopków i pigulek umieszczonych w pochwie lub macicy, albo w po¬ staci roztworów lub zawiesin. Jako nosniki stale stosuje sie znane nosniki, takie jak mannit, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sacharyna; talk, celu¬ loza, glikoza,. sacharoza, weglan magnezu, itp. Czop¬ ki mozna wytwarzac stosujac jako nosnik glikole polialkilenowe, np. glikol polipropylenowy. Ciekle preparaty wytwarza sie stosujac takie nosniki, jak np. woda, solanka, uwodniona dekstroza, gliceryna i etanol. W razie potrzeby mozna stosowac dodatek substancji zwilzajacych, emulgatorów, substancji buforowych, np. octanu sodu, monolaurynianu sor¬ bitu, oleinianu trójetanoloaminy itp. Preparaty te wytwarza sie znanymi sposobami. Dzienna dawka substancji czynnej wynosi okolo 5—250 mg na 1 kg masy ciala, ewentualnie podzielony na 3—4 dawki. Wielkosc dawki zalezy oczywiscie od wzglednej aktywnosci zwiazku. Jak wspomniano wyzej, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku : maja wlasciwosci przeciwzapaleniowe, silniejsze niz zwiazki znane, co wykazaly badania prowadzotte metoda próby z lapa szczura. Próby te prowadzono z nastepuja¬ cymi zwiazkami podawanymi doustnie: a) fenylobutazon * '¦'":. b) kwas 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]1iejpinono- -ll-octowy-2 c) kwas ! ejll-dwuwodorodwubenzolfoeloksepino- no-ll-octowy-3 d) kwas 6,ll-dwuwodorodwubenzoi[b,e]tiepinono-J -ll-octowy-3, Próby te prowadzono metoda Wintera i in., Pro- ceedings of the Society for Experimental Biology 40 45 50 55 *0100 494 8 and Medicine, tom 111, str 544—547 (1962) w sposób nastepujacy. Samicom szczuta o masie ciala 80— —90 g podawano o godzinie 0 doustnie przez zgleb¬ nik po 1 ml wodnego nosnika i o godzinie 1 do prawej tylnej lapy wstrzykiwano po 0,05 ml l°/o roztworu mchu islandzkiego w 0,9°/© NaCl, powo¬ dujac stan zapalny lapy. Po uplywie 4 godzin szczury usmiercano, odcinano obie tylne lapy i wa¬ zono je oddzielnie, obliczajac procentowe zwiek¬ szenie wagi prawej lapy w stosunku do lewej: ciezar prawej lapy — ciezar lewej laP3rv/inn ' ciezar lewej lapy Równoczesnie prowadzono kilka prób dla kazdego z badanych zwiazków i wyniki porównywano. W tablicy 1 podano zdolnosc przeciwzapaleniowa zwiazków b), c) i d) w porównaniu ze zdolnoscia przeciwzapaleniowa fenylobutazonu (zwiazek a), w tablicy 2 porównano zdolnosc zwiazku d) i zwiaz¬ ku b), a w tablicy 3 zdolnosc zwiazku d) i zwiaz¬ ku c). Tablica 1 Aktywnosc przeciwzapaleniowa przy podawaniu (Joustnym zwiazek a) zwiazek b) zwiazek c) zwiazek d) 1 0,25 12 54 Tablica 2 Aktywnosc przeciwzapaleniowa rirzy podawaniu doustnym zwiazek b) zwiazek d) 1 190 ¦ t \ Tablica 3 Aktywnosc przeciwzapaleniowa przy podawaniu doustnym zwiazek c) | zwiazek d) 1 3,4 Prowadzono równoczesnie próby w celu ustale¬ nia wlasciwosci przeciwzapaleniowych nastepuja¬ cych zwiazków podawanych doustnie: a) fenylobutazon b) kwas dl-2-(6,ll,dwuwodorodwubenzo[b,e] tiepi- non-ll-ylo-2)-propionowy i c) kwas dl-2-(6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepi- non-1l-ylo-3)-propionowy Próby prowadzono w sposób opisany powyzej i równiez w analogiczny sposób ustalono wyniki. Wyniki te podano w tablicach 4 i 5. Tablica 4 Aktywnosc przeciwzapaleniowa przy podawaniu doustnym zwiazek a) zwiazek b) zwiazek c) 1 1.3 130 45 55 Tablica. 5 Aktywnosc przeciwzapaleniowa przy podawaniu doustnym ' zwiazek b) zwiazek c) 1 64 | Wynalazek zilustrowano w przykladach, w któ¬ rych o ile nie zaznaczono inaczej, reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej. Przyklad I. Roztwór soli potasowej kwasu 6,11 •• dwuwodorodwubenzo[ib,e]tiepinono-ll-octowe - gó-3, otrzymany przez potraktowanie 7,0 g estru tegoz kwasu w 200 ml metanolu 2,0 g wodorotlen¬ ku potasu w 5 ml wody i nastepnie przesaczenie, zakwasza sie 3n roztworem wodnym kwasu solne¬ go i rozciencza 400 ml wody, po czym odsacza osad, suszy go w temperaturze okolo 80°C i przekrystali- zowuje z mieszaniny.benzenu z heksanem. Otrzy¬ muje sie 5,6 g kwasu 6,11-dwuwodorodwubenzo- [b,e]tiepinono-ll-octowego-3 o temperaturze topnie¬ nia 154—155°C. Ostra toksycznosc tego zwiazku przy podawaniu doustnym (LDW) wynosi 1190 mg/kg. W analogiczny sposób wytwarza sie kwas, 6,11- -dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepinono - 11 - octowy - 3 stosujac, zamiast estru metylowego kwasu 6,11- - dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepinono-ll-octowego - 3 ester etylowy, propylowy, heksylowy, nonylowy lub dedecylowy tego kwasu. Przyklad II. 640 mg soli dwucykloheksylo- amoniowej kwasu dl-2-(6,ll-dwuwodorodwubenzo- [b,e]tiepinon-ll-ylo-3-)-propionowego rozpuszcza sie w 10 ml chlor!:u metylu i miesza w ciagu 15 mi¬ nut z 1,0 g (nadmiar) jednowodzianu wodorosiar^ czanu sodowego, po czym przesacza i z przesaczu odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cis¬ nieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem, wyciag odparowuje i oleista pozostalosc suszy pod cisnie¬ niem 0,1 mmHg,"otrzymujac 300 mg kwasu dl-2- (6,11 - dwuwodorodwuibenzo[b,e]tiepinon-ylo-3)-pro - pionowego w postaci spienionego produktu, którego IR:Xm?L 3700—2500, 1710, 1640 cm"1; NMR: ^tms1' 3147 (3H,d), 3,68 (1H, q), 4,00 (2H, s), 7,0—8,0 (6H, m), 8,10 ppm (lH,d), MS: 298 (M+). Przyklad III. 62,01 g estru metylowego kwa¬ su dl-2-(6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e] tiepinon-11- -ylo-3)-propionowego, rozpuszcza sie w mieszaninie 1600 ml czterowodorofuranu i 800' ml wody, do roztworu dodaje 180 ml In roztworu wodorotlenku rodowego, miesza w ciagu 3 godzin, po czym odpa¬ rowuje czterowodorofuian pjd zmniejszonym cis¬ nieniem i rozciencza 3 ntrami wody. Rozcienczony roztwór soli sodowej kwasu dl-2-(6,ll-dwuwodoro- dwubenzo[b,e] tiepinon-ll-ylo-3)-propionowego eks¬ trahuje sie 2 porcjami po 600 ml octanu etylu, po czym warstwe wodna zakwasza 2n kwasem solnym i kilkakrotnie ekstrahuje chlorkiem mety¬ lenu. Polaczone wyciagi suszy sie nad siarczanem sodowym, odparowuje do sucha, pozostalosc rozpu¬ szcza w 250 ml eteru dwuetytowego i pozoalatacd pozostawia do krystalizacji. Otrzymane drobne krysztaly o barwie bialej odsacza sie, przemywa lodowato zimnym eterem dwuetylowym i odsysa az do wysuszenia, otrzymujac 40,0 g kwasu dl- - 2(6,1l-dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepinon-ll-ylo-3) -9 100 494 propionowego. Produkt ma temperature topnienia 114,5—115,5°C (bez poprawki): IR: X™£3 3700—2500, 1710, 1655 cm-1, NMR:<5™^ls 1,47 (3H,d), 3,68 (lH,q), 4,00 (2Hs), 7,0—8,0 (6H,m), 8,12 ppm (lH,d), MS: 298 W podobny sposób, stosujac zamiast estru me¬ tylowego kwasu 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]tie- pinono-ll-octowego-3 ester etylowy, propylowy, izoamylowy, heksylowy, nonylowy i dodecylowy tego kwasu, otrzymuje sfe kwas dl-2-(6,ll-dwuwo- dorodwubenzo[b,e]tiepinon-ll-ylo-3)-propionowy. Przyklad IV. (a) Roztwór 5,0 g kwasu dl-2- (6,ll-dwuwodorodwubenzó[b,e]tiepinon-ll-ylo -' 3) - -propionowego w 50 ml benzenu zawierajacego ml chlorku tionylu i 3 krople dwumetyloforma- midu miesza sie w ciagu 1,5 godziny, po czym odparowuje i oleista pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml bezwodnego benzenu i ponownie odparo¬ wuje, otrzymujac oleista pozostalosc zawierajaca chlorek dl-2-(6,11-dwuwodorodwubenzo[b,e] tiepi- non-ll-ylo-3)-propionylu. Pozostalosc te rozpuszcza sie w 250 ml acetonitrylu i dodaje 10 ml 1-1-feny- loetyloaminy oraz 6,5 ml trójetyloaminy, po czym miesza w ciagu 2 godzin. Nastepnie wlewa sie mie¬ szanine do 750 ml wody i ekstrahuje 400 ml octanu etylu. Organiczny wyciag plucze sie 400 ml 2n kwasu solnego, suszy i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na 400 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszanine benzenu z octanem etylu (10 :1). Najpierw otrzymuje sie 3,3 g mniej polarnego 1-1-fenyloetyloamidu l-2-(6,11-dwuwodorodwuben- zo[b,e]tiepinon-ll-ylo-3)-propionylu, który po prze- krystalizowaniu z octanu etylu z heksanem (1:2) ma temperature topnienia 162—1$3°C i [ (10 mg/ml, chloroform), a nastepnie 2,8 g bardziej polarnego 1-1-fenyloetyloamidu d-2-<6,l1-dwuwodo- rodwubenzo[b,e]tiepinon-11-ylo-3}propionylu, który po przekrystalizowaniu z octanu etylu z heksanem (1:2) ma temperature topnienia 170—171°C i [o]d—1,4° (10 mg/ml, chloroform). (b) 3,0 g 1-1-fenyloetyloamidu d-2-(6,ll-dwuwo- dorodwubenzo[b,e]tiepinon-ll-ylo-)propionylu w 93 ml stezonego kwasu solnego i kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w temperaturze 87°C, po czym chlodzi, wlewa do wody i miesza¬ nine ekstrahuje 250 ml octanu etylu. Wyciag plucze sie woda i ekstrahuje 250 ml 0,5 molowego wodnego roztworu weglanu sodowego. Pozostaly roztwór w octanie etylu suszy sie i odparowuje, otrzymujac 1,06 g nie zmienionego produktu wyjsciowego. Wy¬ ciag w roztworze weglanu sodowego zakwasza sie 500 ml 2n kwasu solnego i ekstrahuje 350 ml octanu etylu, wyciag suszy i odparowuje, otrzy¬ mujac 1,34 g pozostalosci, zawierajacej kwas 2 - (6,11-dwuwodorodwubenzo [b,e]tiepinon-ll-ylo-3)- -piropionowego, 1,06 g odzyskanego fenyloetyloamidu stanowiacego produkt wyjsciowy rozpuszcza siev w 45 ml stezonego kwasu solnego i 30 ml kwasu octowego i utrzymuje w temperaturze 85°C w ciagu 14 godzin, po czym poddaje opisanej wyzej prze¬ róbce, otrzymujac 0,86 g/pozostalosci, zawierajacej kwas 2-(6,11-dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepinon-11- -ylOr3)-propionowy. Produkt ten laczy sie z wspom- . nianym wyzej produktem 1,34 g rozpuszcza w 10 ml izopropanolu i dodaje 2,2 g 1-amfetaminy. Roztwór chlodzi sie do temperatury —10°C i po uplywie 4 godzin odsacza, otrzymujac 2,69 g osadu, który wytrzasa sie 100 ml 2n kwasu solnego i 100 ml octanu etylu. Odzielona warstwe organiczna suszy sie nadsiarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymujac 1,90 g pozostalosci. Produkt ten roz¬ puszcza sie w 9 ml izopropanolu, dodaje 0,86 g 1-amfetaminy, chlodzi do temperatury —10°C i po i° 2 godzinach odsacza. Osad w ilosci 2,53 g wytrzasa sie z 100 ml 2n kwasu solnego w 100 ml octanu ety¬ lu, oddziela warstwe organiczna, suszy sie nad siarczanem magnezu i odparowuje, otrzymujac 1,80 g pozostalosci. Produkt ten rozpuszcza sie is w B ml izopropanolu, dodaje 0,86 g 1-amfetaminy, chlodzi do temperatury —10°C i po uplywie 2 go¬ dzin odsacza. Osad w ilosci 2,46 g wystrzasa z 100 ml 2n kwasu solnego i 100 ml octanu etylu, oddziela warstwe organiczna suszy ja nad siar- czanem magnezu i odparowuje, otrzymujac 1,75 g pozostalosci. Produkt ten rozpuszcza sie w 7 ml izopropanolu, dodaje 0,83 g 1-amfetaminy, chlodzi do temperatury —10°C i utrzymuje w tej tempe¬ raturze w ciagu 16 godzin, po czym odsacza. Osad w ilosci 2,40 g wytrzasa sie z 100 ml kwasu sol¬ nego i 100 ml octanu etylu, oddziela warstwe wod¬ na, plucze ja, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymujac 1,647 kwasu d-2(6,11-dwu- -wodorodwubenzo[b,e]-tiepinon-1l-ylo-3)-propio- nowego o konsystencji zywicy [a]D+37,2° (5 mg/ml, chloroformu), MHR: 0%%$* 1,48 (3H,d), 3,68 (lH,q), 4,01 (2H,s), 7,0—7,6 (6H,m), 8,15 ppm (d,14) MS: 298 (M+) 265,253. ^ (c) 2,64 g 1-1-fenyloetyloamidu kwasu l-2-(6,ll- dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepinon-ll-ylo-3) - propio¬ nowego rozpuszcza sie w 21 ml kwasu octowego i 111 ml bezwodnika octowego, chlodzi roztwór do temperatury 0°C i w ciagu V godziny dodaje w 4 porcjach 9,25 azotynu sodowego, po czym miesza w temperaturze 0°C w ciagli 5 godzin i w temperaturze pokojowej w ciagu 17 godzin. Na¬ stepnie dodaje sie 250 ml wody i 100 ml octanu etylu, miesza energicznie w ciagu 1,5 godziny, do¬ daje 500 ml wody i ekstrahuje 400 ml octanu etylu. Organiczny wyciag plucze sie woda, suszy pad siar¬ czanem magnezowym, odparowuje i pozostalosc utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny z 50 'ml benzenu. Benzenowy roztwór chlodzi sie, plucze 100 ml 0,5 m wodnego roztworu weglanu potasowego, suszy nad siarcza¬ nem magnezu i odparowuje. Pozostalosc chroma¬ tografuje sie na 100 g zelu krzemionkowego, eluujac benzenem i otrzymuje sie 0,75 g estru 1-fenylo- etanolu z kwasem 1-2-^(6,11-dwuwodorodwubenzo- 55 [b,e]tiepinon-ll-ylo-3)-propionowego o konsystencji oleistej, NMR: S^f* M9—1,52 (6H^n), 3,68 (lH,q), 4,02 (2H,s), 7,0—7,6 (HH,m), 8,16 ppm (lH,m). 0,74 g tego estru miesza sie z 10 ml benzenu M i 10 ml kwasu trójfluoroctowego w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie 200 ml wody i ekstrahuje 200 ml octanu etylu. Organiczny wyciag plucze sie woda, suszy nad siarczanem magnezowym i odparowuje, otrzymujac 0,51 g. kwasu l-2-(6,l1-dwuwodorodwu- K benzo[b,e]tiepinon-ll-ylo-3)-propionowego o konsy-100 494 11 12 stencji zywicy: [ i o widmie magnetycznego rezonansu i widmie masowym takim samym, jak odpowiednie widmo izomeru tego kwasu, opisanego w ustepie (b) tego przykladu. Przyklad V. 1,0 g soli potasowej kwasu 6,11- - dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepinono-ll-octowego - 3 rozpuszcza sie w 50 ml wody, zakwasza 20 ml 3n wodnego roztworu kwasu solnego i ekstrahuje mieszanine 2 porcjami po 25 ml octanu etylu. Po¬ laczone wyciagi plucze sie 50 ml wody, suszy nad siarczanem magnezowym, odparowuje rozpuszczal¬ nik pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc przekrystalizowuje z benzenu, otrzymujac kwas 6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e]tiepinono-ll-octowy-3. Kwas ten otrzymuje sie w taki sam sposób z soli takich jak sól sodowa, amonowa, wapniowa lub sole z aminami. W analogiczny sposób, z soli potasowych, sodo¬ wych, amonowych, wapniowych lub soli amin z kwasem dl-2-(6,ll-dwuwodorodwubenzo[b,e] tiepi- non-ll-ylo-3)-propionowym albo jego izomerem d lub 1, otrzymuje sie wolny kwas dl-2-(6,ll-dwu- wodorodwubenzo[b,e]tiepinon-ll-ylo-3) - propionowy i jego izomery. ¦ Z b Nzór 13 CH3 Wzór 14 Ws (dl) (QQQ1 /„n CH3 Q Wzór 15 (do cens tfaJr » procesy rozdzielania < izomer i kwasu o wzorze 14 izomer d kwasu o wzorze 14 O II s CH2C0,R ^ CHAR Wzór 16 Schemat 2 CH3 Wzór 17 PL PL PL PL