Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej 3-fluoro-D-alaniny.Sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie nowa 3-fluoro-D-alanine, która jest silnym srodkiem bakterio¬ bójczym, uzytecznym do hamowania rozwoju bakterii chorobotwórczych zarówno typu Gram-dodatniego jak i Gram-ujemnego. 3-fluoro-D-alanina jest nowym zwiazkiem, dotychczas nie otrzymywanym i nie opisywanym w literaturze.Znany byl dotychczas racemat 3-fluoro-D,L-alaniny, który wykazywal silne wlasciwosci toksyczne i w zwiazku z tym nie nadawal sie do celów farmaceutycznych.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze uzyskany po rozdzieleniu racematu sposobem wedlug wynalazku izomer D, czyli 3-fluoro-D-alanina wykazuje bardzo silne wlasciwosci bakteriobójcze, a nie wykazuje zadnych wlasciwosci toksycznych. Uzyskany efekt byl tym bardziej nieoczekiwany i niemozliwy do przewidzenia na drodze teore¬ tycznej, a jednoczesnie uzyskany izomer L jest silnie toksyczny i w zadnym przypadku nie nadaje sie do celów terapeutycznych.Sposobem wedlug wynalazku uzyskuje sie 3-fluoro-D-alanine w zasadniczo czystej postaci na drodze bez¬ posredniego rozdzialu soli 3-fluoro-DL-alaniny, korzystnie sulfonianów organicznych, takich jak benzenosulfo- nian 3-fluoro-DL-alaniny itp. Uzyskany benzenosulfonian 3-fluoro-D-alaniny przeprowadza sie nastepnie w znany sposób w wolna 3-fluoro-D-alanine.Bezposrednie rozdzielanie wedlug wynalazku polega na rozpuszczeniu soli 3-fluoro-DL-alaniny, takiej jak benzenosulfonian 3-fluoro-DL-alaniny w nizszym alkoholu, korzystnie etanolu, propanolu itp. i nastepnie na przeprowadzeniu otrzymanego roztworu w przesycony roztwór tej soli DL, co uzyskuje sie korzystnie podwyz¬ szajac do 30°C i temperature w naczyniu do rozpuszczania i utrzymujac róznice temperatur okolo 5°C pomie¬ dzy tym naczyniem i krystalizatorem. Roztwór benzenosulfonianu 3-fluoro-DL-alaniny w propanolu, wytworzo¬ ny w naczyniu do rozpuszczania, przeksztalca sie w ten sposób, w przesycony roztwór propanolowy, po czym do tego przesyconego roztworu wprowadza sie krystaliczny zarodek benzenosulfonianu 3-fluoro-L-alaniny i oddziela sie lug macierzysty od krysztalów. Na ogól korzystniejsza jest najpierw krystalizacja niepozadanego izomeru L, gdyz wieksze prawdopodobienstwo zanieczyszczenia zachodzi w trakcie poczatkowej krystalizacji.2 100022 Wyzej wymieniony lug macierzysty, w którym ewentualnie zwieksza sie stopien przesycenia, wprowadza sie nastepnie w kontakt z krystalicznym zarodkiem benzenosulfonianu 3-fluoro-D-alaniny, po czym oddziela sie wytracajacy sie krystaliczny izomer D. Propanolowy lug macierzysty z tej drugiej krystalizacji zawraca sie do naczynia do rozpuszczania. Przy ciaglym prowadzeniu tego procesu, lug macierzysty z drugiej krystalizacji, to jest izomeru D, zawraca sie do naczynia do rozpuszczenia, a krystaliczne izomery D i L odbiera sie z kazdego krystalizatora w sposób ciagly lub periodycznie.Chociaz korzystniejsze jest prowadzenie procesu w sposób ciagly jako szeregu operacji, rozdzielanie mozna równiez przeprowadzac równolegle, mianowicie, roztwór z naczynia do rozpuszczenia rozdziela sie na dwie równe czesci, z obu roztworów tworzy sie roztwory przesycone, do jednego z nich wprowadza sie zarodek D i do drugiego zarodek izomeru L i oba lugi macierzyste D i L wydziela sie z ich szlamów w sposób ciagly lub periodycznie.Ciagly sposób bezposredniego rozdzielenia mozna realizowac dwustopniowo, to jest przez rozpuszczanie i krystalizacje. W korzystnym wykonaniu metody dwustopniowej, w naczyniu do rozpuszczania przygotowuje sie propanolowy nasycony roztwór benzenosulfonianu 3-fluoro-DL-alaniny, po czym roztwór przenosi sie do strefy krystalizacji, gdzie roztwór doprowadza sie do stanu przesycenia, korzystnie przez obnizenie jego temperatury.Przesycony roztwór propanolowy benzenosulfonianu 3-fluoTO-DL-alaniny szczepi sie nastepnie krysztalami od¬ powiedniego izomeru D w celu przeprowadzenia selektywnej krystalizacji wymienionego izomeru D do czystej postaci, po czym odsacza sie lub odwirowuje krystaliczny benzenosulfonian 3-fluoro-D-alaniny. Lugi macierzyste zawraca sie do naczynia do rozpuszczania i temperature podwyzsza sie do temperatury poczatkowej w tym naczyniu. Do uzyskanego roztworu wprowadza sie z kolei dodatkowa porcje benzenosulfonianu 3-fluoro-DL-ala¬ niny w celu selektywnego rozpuszczenia izomeru D, przy czym izomer L pozostaje nierozpuszczony w czystej w zasadzie postaci. W ten sposób realizuje sie selektywne rozdzielenie jednego enancjomeru zawartego w miesza¬ ninie DL, to jest izomeru L, w strefie rozpuszczania, od drugiego enancjomeru, to jest izomeru l), w strefie krystalizacji, przy czym izomery D i L wydziela sie ze strefy krystalizacji i rozpuszczania w sposób ciagly lub periodycznie w trakcie krystalizacji.Jak to powyzej stwierdzono, 3-fluoro-D-alanina jest silnym i uzytecznym srodkiem przeciwbakteiyjnym, nadajacym sie do hamowania wzrostu bakterii patogennych zarówno Grain-dodatnich jak i Gram-ujemnych.Przyklad I. Aparatura sklada sie z trzech naczyn, z których kazde zaopatrzone jest w mieszadlo i urzadzenie do regulacji temperatury. Te trzy naczynia laczy sie razem w zamkniety obwód za pomoca przewo¬ dów, które na wlocie posiadaja filtr i poprzez pompki podaja ciecz do nastepnego naczynia. Dodatkowo instaluje sie filtry po kazdej pompce. Pierwsze naczynie w obwodzie jest naczyniem do rozpuszczenia i dodatkowo zaopa¬ trzone jest we wlot benzenosulfonianu 3-fluoro-DL-alaniny w postaci stalej i rozpuszczalnika. Nastepne dv.a naczynia sa odpowiednio krystalizatorami izomerów D i L. Rozdzielanie przeprowadza sie opisanym ponizej sposobem.Do naczynia do rozpuszczenia wprowadza sie 2 1 absolutnego etanolu i dodaje sie 400 g benzenosulfonianu 3-fluoro-DL-alaniriy. Wciagu 1 godziny ustala sie temperature 25°C i rozpuszcza sie pompowanie dolcrystaliza- tora izomeru L. Gdy objetosc mieszaniny w krystalizatorze izomeru L osiagnie 500 ml wlacza sie pompke pomiedzy tym krystalizatorem i krystaliza torem izomeru D i szybkosc przeplywu tak sie ustala aby utrzymywac stala objetosc 500 ml w krystalizatorze izomeru L. Gdy objetosc mieszaniny w drugim krystalizatorze osiagnie 500 ml wlacza sie pompke laczaca ten krystalizator z naczyniem do rozpuszczenia i przeplywu ustala sie tak, aby utrzymac stala objetosc w krystalizatorze. Do naczynia do rozpuszczania wprowadza sie dodatkowo l 1 absolutnego etanolu i 170 g benzenosulfonianu 3-fluoro-DL-alaniny, pompujac ciecz z naczynia do naczynia usta¬ la sie temperature 25°C.Do krystalizatora izomeru L dodaje sie 25 g benzenosulfonianu 3-fluoro-L-alaniny i do krystalizatora izo¬ meru D dodaje sie 25 g benzenosulfonianu 3-fluoro-D-alaniny.W naczyniu do rozpuszczania podwyzsza sie temperature do 30°C co wywoluje przesycenie w krystalizato- rach utrzymywanych w temperaturze 25°C. W celu utrzymania fazy stalej do naczynia do rozpuszczania wprowa¬ dza sie dodatkowa ilosc stalego benzenosulfonianu 3-fluoro-DL-alaniny.Usuwajac od czasu do czasu krystaliczna papke z kazdego krystalizatora utrzymuje sie w przyblizeniu stala zawartosc fazy stalej w kazdym krystalizatorze. Papke z krystalizatora izomeru L odsacza sie i otrzymuje sie zasadniczo czysty benzenosulfonian 3-fluoro-L-alaniny, po przesaczeniu papki z krystalizatora izomeru D uzysku¬ je sie zasadniczo czysty benzenosulfonian 3-fluoro-D-alaniny. Przesacze zwraca sie do naczynia do rozpuszczenia.Benzenosulfonian 3-fluoro-D-alaniny przeprowadza sie w 3-fluoro-D-alanine, przez rozpuszczenie tej soli w wodzie i adsorpcje aminokwasu na zywicy kwasu sulfonowego w formie jonów H+. Kolumne przemywa sie woda i eluuje sie rozcienczonym, wodnym roztworem amoniaku. Lluat zateza sie do malej objetosci i dodajac izopropanolu krystalizuje sie 3-fluoro-D-alanine.100022 3 - PL PL