NO971070L - Antivirus-nukleosid-analoger inneholdende en substituert benzimidazol-base knyttet til en karbocyklisk ring - Google Patents

Antivirus-nukleosid-analoger inneholdende en substituert benzimidazol-base knyttet til en karbocyklisk ring

Info

Publication number
NO971070L
NO971070L NO971070A NO971070A NO971070L NO 971070 L NO971070 L NO 971070L NO 971070 A NO971070 A NO 971070A NO 971070 A NO971070 A NO 971070A NO 971070 L NO971070 L NO 971070L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dichloro
benzimidazol
hydroxymethyl
cyclopentanediol
compound
Prior art date
Application number
NO971070A
Other languages
English (en)
Other versions
NO971070D0 (no
Inventor
Leroy B Townsend
Susan Mary Daluge
Original Assignee
Wellcome Found
Univ Michigan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/304,006 external-priority patent/US5534535A/en
Application filed by Wellcome Found, Univ Michigan filed Critical Wellcome Found
Publication of NO971070D0 publication Critical patent/NO971070D0/no
Publication of NO971070L publication Critical patent/NO971070L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Antivirus-nukleosid-analoger inneholdende en substituert benzimidazol-base knyttet til en karbocyklisk ring
Den foreliggende oppfinnelse vedrører bestemte purin-nukleosid-analoger som inneholder en karbocyklisk ring istedenfor sukker-resten, farmasøytisk akseptable derivater derav, og deres anvendelse i medisinsk terapi, spesielt for behandling av bestemte virusinfeksjoner.
Hepatitt B-virus (HBV) er en liten DNA-holdig virus som infiserer mennesker. Den er medlem av klassen nært beslektede virus kjent som hepadnavirus, hvori hvert medlem selektivt infiserer enten pattedyr eller fugler, så som «wood-chuck» og and. - Over hele verden er HBV et viralt patogen med store konsekvenser. Det er mest vanlig i asiatiske land, og dominerer i sub-Sahara-Afrika. Viruset er etiologisk forbundet med primær hepatocellulær carcinoma og antas å forårsake 80% av verdens leverkreft. I USA legges mer enn 10.000 mennesker inn på sykehus for HBV-sykdom hvert år, og gjennomsnittlig 250 dør med uhelbredelig sykdom.
USA har for tiden tilsammen anslagsvis 500.000 til 1 million infeksiøse bærere. Kronisk aktiv hepatitt vil utvikle seg hos over 25% av bærerne, og går ofte videre til cirrhose. Det antas at 5.000 mennesker dør av HBV-relatert cirrhose hvert år i USA, og at kanskje 1.000 dør av HBV-relatert leverkreft. Selv når en universell HBV-vaksine foreligger, vil behovet for effektiv anti-HBV forbindelser fortsette. Et stort forråd av persistente infiserte bærere, anslått til 220 millioner over hele verden, vil ikke få fordelen av vaksinasjon og vil fortsatt ha høy risiko for HBV-indusert leversykdom. Denne bærer-populasjonen tjener som en kilde for infeksjon av utsatte individer som blir offer for sykdom spesielt i endemiske områder eller høyrisiko-grupper så som IV-droge misbrukere og homoseksuelle. Således er det et stort behov for effektive antivirus-midler, både for å kontrollere den kroniske infeksjon og redusere forløpet til hepatocellulær karcinoma.
Kliniske virkninger av infeksjon med HBV varierer fra hodepine, feber, utilpasshet, kvalme, oppkast, anoreksia og mellomgulvsmerter. Replikasjon av viruset kontrolleres normalt med immunforsvaret, med et helbredelseforløp som varer uker eller måneder hos mennesker, men infeksjonen kan være alvorligere og føre til persistent kronisk leversykdom som forklart ovenfor.
I «Viral Infections of Humans» (annen utgave, Ed., Evans, A.S. (1982) Plenum Publishing Corporation, New York) kapittel 12 beskrives i detalj etiologien til virale hepatitt-infeksjoner. Blant DNA-virusene er herpesgruppen kilden til mange vanlige virus-sykdommer hos mennesket. Gruppen omfatter cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV), varicella-zoster-virus (VZV), herpes-simplex-virus (HSV) og human herpes-virus 6 (HHV6).
I likhet med andre herpesviruser fører infeksjon med CMV til en livsvarig forbindelse mellom virus og vert, og etter en primærinfeksjon, kan viruset være tilstede i mange år. Kliniske virkninger varierer fra død og sterk reduksjon (microcefaly, hepatosplenemegaly, gulsott, mental nedsettelse) gjennom trivsel-svikt/tendens til bryst- og øreinfeksjoner til mangel på noen åpenbar sykdoms-effekt. CMV-infeksjon hos AIDS-pasienter er en dominerende årsak til morbiditet ettersom den er tilstede hos 40 til 80% av den voksne befolkning i latent form og kan reaktiveres hos immunologisk svekkede pasienter.
EBV forårsaker infeksiuøs mononukleose og antas også å være årsaken til nasofaryngeal kreft, immunoblastisk lymfom, Burkitfs lymfom og håraktig leukoplakia.
VZV forårsaker vannkopper og shingles. Vannkopper er den primære sykdom som oppstår hos en vert uten immunitet. Hos små barn er den normalt en mild sykdomkarakterisert vedvesikulært utslett og feber. Shingles er en gjentatt form av sykdom som opptrer hos voksne som ble forut-infisert med varicella. De kliniske manifestasjoner av shingles er neuralgi og vesikulært hudutslett som er unilateralt og dermatomalt i utbredelse. Spredning av inflammasjon kan føre til paralyse eller kramper og koma kan forekomme hvis meninginene blir påvirket. Hos immunologisk svekkede pasienter, kan VZV utvikle seg til alvorlig eller til og med dødelig sykdom.
HSV 1 og HSV 2 er noen av de vanligste infeksjonsårsaker hos mennesker. Mange av disse virusene er i stand til å bli i vertens neuralceller. Etter infeksjon har individene risiko for gjentagende klinisk manifestasjon av infeksjonen som kan være både fysisk og psykisk forstyrrende. HSV-infeksjon er oftekarakterisert vedutstrakte lesjoner i huden, munnen og/eller genitalier. Primær-infeksjoner kan være subkliniske, selv om de har tendens til å være alvorligere enn infeksjoner hos individer som tidligere har vært utsatt for viruset. Øyeninfeksjoner med HSV kan føre til keratitt eller katarakter. Infeksjon hos nyfødte, hos immunologisk svekkede pasienter og inntrengning av infeksjon i sentralnervesystemet kan utvikle seg dødelig. HHV6 er årsaken til roseola infantum (exanthum subitum) hos barn som erkarakterisert vedfeber og forekomst av utslett etter at feberen har avtatt. HHV6 har også vært implisert i syndromer med feber og/eller utslett og pneumoni eller hapatitt hos immunologisk svekkede pasienter.
Det er nå funnet at bestemte substituerte benzimidazol-forbindelser som vist nedenunder, er anvendelige for behandling eller profylakse av bestemte virusinfeksjoner. Ifølge det første aspektet av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nye forbindelser med formlene (I) og (1-1)
hvor R<1>er H, CH3 eller CH2OH; R2 er H eller OH; R<3>er H eller OH; eller
R2 og R3 tilsammen danner en binding;
R4 er amino, cyklopropylamino, cyklobutylamino, isopropylamino, tert-butylamino eller -NR<8>R<9>hvor R<8>og R<9>sammen med nitrogenatomet de er knyttet til danner en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring; R<5>er H og R<6>og R<7>er Cl, unntatt forbindelsen (±)-(1R<*>. 2S<*>. 3S<*>, 5S<*>)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol og forutsatt at minst en av R<1>, R<2>og R3 er eller inneholder
OH;
Foretrukne forbindelser med formel (I) og (1-1) er slike hvori R4 er cyklopropylamino, isopropylamino eller te/f-butylamino og spesielt isopropylamino ellerferf-butylamino.
Foretrukne forbindelser med formel (I) og (1-1) er slike med formel (IA) eller
(IA-1)
hvor R<2>er H eller OH; R4 er amino, cyklopropylamino, isopropylamino, tert-butylamino, spesielt isopropyl eller ferf-butylamino, eller -NR<8>R<9>hvor R<8>og R<9>sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring; R<5>er H; og R6 og R<7>er Cl, og unntatt forbindelsen (±)-(1 R<*>, 2S<*>, 3S<*>, 5S<*>)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol og farmasøytisk akseptable derivater derav.
Spesielt foretrukne forbindelser med formel (IA) og (IA-1) er slike hvori R<4>er cyklopropylamino, isopropylamino eller ferf-butylamino; R<5>er H; og R6 og R<7>begge er Cl; og de farmasøytisk akseptable derivatene derav. Det vil være klart at den foreliggende oppfinnelse omfatter de spesielle enantiomerer som er vist i formel (I) og (1-1), innbefattet tautomerer av purinet, alene og i kombinasjon med deres speilbilde-enantiomere. Enantiomerer vist i formel (I) er foretrukne og tilveiebringes fortrinnsvis i det vesentlige fri for den tilsvarende enantiomer i den utstrekning at den foreligger generelt i blandingen med mindre enn 10 vekt%, fortrinnsvis mindre enn 5 vekt%, enda heller mindre enn 2 vekt% og helst mindre enn 1 vekt% av den tilsvarende enantiomer beregnet på blandingens totalvekt. Enantiomerer vist med formel (1-1) er sterkest foretrukne, og er fortrinnsvis i det vesentlige fri for den tilsvarende enantiomer i den grad at den generelt foreligger i blandingen med mindre enn 10 vekt% , fortrinnsvis mindre enn 5 vekt%, enda heller mindre enn 2 vekt% og helst mindre enn 1 vekt% av den tilsvarende enantiomer beregnet på blandingens totalvekt.
Spesielt foretrukne eksempler er:
(1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol;
(±)-(1R<*>, 2S<*>, 3S<*>, 5S*)-5-[5,6-diklor-2-(isopropylamino)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol;
(1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(isopropylamino)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol;
(1R, 2S, 3S, 5S)-5-[2-(fert-butylamino)-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; og
(±)-(1R<*>. 2S<*>. 3S<*>, 5S<*>)-5-[2-(ferf-butylamino)-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol;
(1S, 2R, 3R, 5R)-5-[5,6-diklor-2-(isopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol;
(1S, 2R, 3R, 5R)-5-[2-(tert-butylamino)-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol;
(±)-(1R<*>, 2S<*>, 3S<*>, 5S*)-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol;
(1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; og
(1S, 2R, 3R, 5R)-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol,
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formlene (I) og (1-1) ovenfor og deres farmasøytisk akseptable derivater vises heri til som forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
I et videre aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes forbindelsene ifølge oppfinnelsen for anvendelse i medisinsk terapi, spesielt for behandling eller profylakse av virusinfeksjoner så som herpes-virusinfeksjoner. Pr. i dag har forbindelsene ifølge oppfinnelsen vist seg å være aktive mot hepatitt B-virus (HBV)- og cytomegalovirus (CMV)-infeksjoner, selv om tidlige resultater tyder på at oppfinnelsen også kunne være aktiv mot andre herpes-virusinfeksjoner så som EBV, VZV, HSVI og II og HHV6. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendelige for behandling eller profylakse av CMV-infeksjoner. Bruken av forbindelsene ifølge opppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling av virusinfeksjoner er også beskrevet.
Andre virustilstander som kan behandles i henhold til oppfinnelsen er omtalt i innledningen forut.
I enda et videre aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes:
a) En metode for behandling eller profylakse av en hepadnavirus-infeksjon så som hepatitt B eller en herpes-virusinfeksjon så som CMV, hvilken omfatter
behandling av individer med en terapeutisk effektiv mengde med en
forbindelse ifølge oppfinnelsen.
b) Anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av alle de ovenfor nevnte
infeksjoner eller tilstander.
Med «et farmasøytisk akseptabelt derivat» menes ethvert farmasøytisk eller farmakologisk akseptabelt salt, ester eller salt av en slik ester av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller enhver forbindelse som, etter administrering til resipienten, er i stand til å frembringe (direkte eller indirekte) en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller en antiviralt aktiv metabolitt eller rest derav.
Uttrykket heterocyklisk ring betyr en mettet, umettet eller delvis mettet ring inneholdende et eller flere heteroatomer uavhengig valgt fra nitrogen, oksygen og svovel. Eksempler på slike grupper innbefatter azetidinyl, pyrrolidinyl og piperidinyl.
Foretrukne estere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter karboksylsyre-estere hvori ikke-karbonyl-resten av estergrupperingen er valgt fra rette eller forgrenede alkylkjeder, f.eks. n-propyl, t-butyl, n-butyl, alkoskyalkyl (f.eks. metoksymetyl), aralkyl (f.eks. benzyl), aryloksyalkyl (f.eks. fenoksymetyl), aryl (f.eks. fenyl eventuelt substituert med halogen, Ci^alkyl eller C1-4 alkoksy eller amino); sulfonat-estere så som alkyl- eller aralkylsulfonyl (f.eks. metan-sulfonyl); aminosyre-estere (f.eks. L-valyl eller L-isoleucyl); og mono-, di- eller trifosfat-estere. Fosfat-estrene kan videre være forestret med f.eks. en C1.20 alkohol eller et reaktivt derivat derav, eller med en 2,3-di(Ce-24)acyl-glyserol.
Med hensyn til de ovenfor beskrevne estere, med mindre annet er spesifisert, inneholder enhver tilstedeværende alkylrest hensiktsmessig 1 til 18 karbonatomer, spesielt 3 til 6 karbonatomer så som pentanoatet. Enhver arylrest tilstede i slike estere omfatter hensiktsmessig en fenylgruppe.
Enhver henvisning til en annen av forbindelsene ovenfor omfatter også en henvisning til et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Fysiologisk akseptable salter innbefatter salter av organiske karboksylsyrer så som eddiksyre, melkesyre, vinsyre, malinsyre, isethionsyre, laktobionsyre, p-aminobenzosyre og ravsyre; organiske sulfonsyrer så som metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre og uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og sulfaminsyre.
Forbindelsene ovenfor ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable derivater, kan anvendes i kombinasjon med andre terapeutiske midler for behandling av de ovennevnte infeksjoner eller tilstander. Eksempler på slike videre terapeutiske midler innbefatter midler som effektive for behandling av virusinfeksjoner eller tilhørende tilstander så som acykliske nukleosider (f.eks. acyklovir), immunomodulerende midler så som tymosin, ribonnukleotid-reduktase-inhibitorer så som 2-acetylpyridin-5-[(2-kloranilino)tiokarbonyl)-tiokarbon-hydrazon, interferoner så som a-interferon, 1-p-D-arabinofuranosyl-5-(1-propynyl)uracil, 3'-azido-3'-deoksytymidin, ribavirin og fosfono-maursyre. Komponent-forbindelsene i slik kombinasjonsterapi kan administreres samtidig, i enten separate eller kombinerte formuleringer, eller på forskjellige tidspunkter, f.eks. i rekkefølge slik at en kombinert virkning oppnås.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, heri også vist til som den aktive bestanddelen, kan administreres for terapi gjennom enhver egnet vei innbefattet oral, rektal, nasal, topisk (innbefattende transdermal, bukkal og sublingual), vaginal og parenteral (innbefattende, subkutan, intramuskulær, intravenøs og intradermal). Det vil være klart at den foretrukne vei vil variere med tilstanden og alderen til resipienten, infeksjonens art og den valgte aktive bestanddel.
Generelt vil en egnet dose for hver av de ovenfornevnte tilstander være i området 0,01 til 250 mg pr. kg legemsvekt av resipienten (f.eks. et menneske) pr. dag, fortrinnsvis i området 0,1 til 100 mg pr. kg legemsvekt pr. dag, og helst i området 1,0 til 20 mg pr. kg legemsvekt pr dag. (Med mindre annet er angitt, er alle vekter av aktiv bestanddel beregnet som stamforbindelsen med formel (I); for salter eller estere derav, ville vektene være proporsjonalt øket.) Den ønskede dose presenteres fortrinnsvis som to, tre, fire, fem, seks ellere flere underdoser administrert med passende mellomrom i løpet av dagen. Disse underdoser kan gis i enhetsdose-form, f.eks. inneholdende 10 til 1.000 mg, fortrinnsvis 20 til 500 mg og helst 100 til 400 mg aktiv bestanddel pr. enhetsdose-form.
Ideelt burde den aktive bestanddelen administreres slik at det oppnås plasmatopp-konsentrasjoner av den aktive bestanddelen fra ca. 0,025 til ca. 100 nM, fortrinnsvis ca. 0,1 til 70j.iM, helst ca. 0,25 til 50 \ xM. Dette kan f.eks. oppnås ved intravenøs injeksjon av en 0,1 til 5% løsning av den aktive bestanddelen, eventuelt i saltvann, eller administrert oralt som en bolus inneholdende ca. 0,1 til ca. 250 mg pr. kg av den aktive bestanddelen. Ønskede blodnivåer kan opprettholdes med en kontinuerlig infusjon som gir ca. 0,01 til ca. 5,0 mg/kg/time eller gjennom avbrutte infusjoner inneholdende ca. 0,4 til ca. 15 mg/kg av den aktive bestanddelen.
Skjønt det er mulig å gi den aktive bestanddelen alene, foretrekkes det å gi den som en farmasøytisk formulering. Formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelse omfatter minst en aktiv bestanddel, som definert ovenfor, sammen med en eller flere akseptable bærere for denne, og eventuelt andre terapeutiske midler. Hver bærer må være «akseptabel» i den betydning at den er forenlig med de andre bestanddelene i formuleringen og ikke skadelig for pasienten. Formuleringer omfatter slike som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (innbefattet transdermal, bukkal og sublingual), vaginal eller parenteral (innbefattet subkutan, intramuskulær, intravenøs og intradermal) administrering. Formuleringene kan lett bringes i enhetsdose-form, og kan fremstilles ved alle velkjente metoder på det farmasøytiske området. Slike metoder omfatter trinnet å bringe den aktive forbindelse i kontakt med bæreren som utgjør en eller flere hjelpemidler. Generelt fremstilles formuleringene ved å bringe den aktive bestanddelenen jevnt og grundig i forbindelse med flytende bærere eller finfordelte, faste bærere eller begge, og deretter forme produktet om nødvendig.
Blandinger som er egnet for transdermal administrering kan formes som avgrensede flekker utformet for å forbli i tett kontakt med resipientens epidermis over et lengere tidsrom. Slike flekker kan hensiktmessig inneholde den aktive forbindelsen 1) i en eventuelt bufret, vandig løsning eller 2) oppløst og/eller dispergert i et klebemiddel eller 3) dispergert i en polymer. En egnet konsentrasjon av den aktive forbindelse er ca. 1 % til 25%, fortrinnsvis ca. 3% til 15%. Som en spesiell mulighet kan den aktive forbindelsen avgis fra flekken ved elektro-transport eller iontoforese som generelt beskrevet i Pharmaceutical Research. 3 (6), 318 (1986).
Formuleringer ifølge den foreliggende oppfinnelse egnet for oral administrering kan formuleres som avgrensede enheter så som kapsler, kasjetter eller
tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddelen; som et pulver eller granulat; som en løsning eller en suspensjon i en vandig eller ikke-vandig væske; eller som en olje-i-vann væske-emulsjon eller en vann-i-olje væske-emulsjon. Den aktive bestanddelenen kan også formuleres som en bolus, electuary eller pasta.
En tablett kan lages ved sammenpressing eller støping, eventuelt med en ellere flere hjelpe-bestanddeler. Pressede tabletter kan fremstilles ved pressing i en egnet maskin av den aktive bestanddelenen i en frittstrømmende form så som et pulver eller granulat, eventuelt blandet med et bindemiddel (f.eks. povidon, gelatin, hydroksypropylmetylcellulose), smøremiddel, inert fortynningsmiddel, preserveringsmiddel, sprengningsmiddel (f.eks. natrium-stivelsesglykolat, kryssbundet povidon, kryssbundet natrium-karboksymetyl-cellulose), overflateaktivt eller dispergerings-middel. Støpte tabletter kan lages ved støping i en maskin med en blanding av den pulveriserte forbindelsen fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller overtrekkes og kan formuleres slik at det gir langsom eller kontrollert frigjøring av den aktive bestanddelenen deri ved å bruke f.eks. hydroksypropylmetylcellulose i varierende forhold som gir den ønskede frigjøringsprofil. Tabletter kan eventuelt frembringes med et enterisk belegg som gir frigjøring i andre deler av tarmen enn magen.
Egnede formuleringer for topisk administrering i munnen er pastiller omfattende den aktive bestanddelenen i en smakstilsatt basis, normalt sukrose og akasia eller tragakant; pastiller omfattende den aktive bestanddelenen i en inert base så som gelatin og glyserol, eller sukrose og akasia; og munnvasker omfattende den aktive bestanddelenen i en egnet flytende bærer.
Formuleringer for rektal administrering kan tilvirkes som et suppositorium med en egnet base omfattende f.eks. kakaosmør eller et salisylat.
Formuleringer egnet for vaginal administrering kan tilvirkes som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum- eller sprayformuleringer som i tillegg til den aktive bestanddelen inneholder slike bærere som er velkjente på området som egnete.
Egnede formuleringer for parenteral administrering omfatter vandige og ikke-vandige isotone sterile injeksjonsløsninger som kan inneholde antioksi-danter, buffere, bakteriostatiske midler og løselige bestanddeler som gjør formulering isotonisk med blodet hos den tilsiktede resipient; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan inneholde suspensjonsmidler og fortykningsmidler. Formuleringene kan tilvirkes i enhetsdose eller multidose lukkede beholdere, f.eks. ampuller og glass, og kan lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile væskeformige bærer, f.eks. vann for injeksjoner, umiddelbart før bruk. Ekstemporære injeksjonsløsninger eller suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granulater og tabletter av den tidligere beskrevne typen.
Foretrukne enhetsdoserings-formuleringer er slike som inneholder en daglig dose eller enhet, daglig subdose som ovenfor er angitt, eller en tilsvarende fraksjon derav, av en aktiv bestanddel.
Det skal være klart at i tillegg til bestanddelene som er spesifikt nevnt ovenfor, kan formuleringene ifølge denne oppfinnelsen inneholde andre midler som er vanlige på området med hensyn til den aktuelle type formulering, f.eks. slike som er egnet for oral administrering kan inneholde slike ytterligere midler som søtningsmidler, fortykningsmidler og smaksmidler.
Den foreliggende oppfinnelse innbefatter videre den følgende fremgangsmåten vist skjematisk for fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse
Således tilveiebringes ifølge et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) og (1-1) alene eller i kombinasjon med deres speilbilde-enantiomerer, og deres farmasøytisk akseptable derivater som omfatter (A) omsetning av
eller speilbilde-enantiomeren derav med
a) enten en forbindelse med formelen R<4>C02H hvor R<4>er H, C1-4alkyl eller C1.4perfluoralkyl fortrinnsvis ved høyere temperatur, eller en forbindelse
med formelen R<4>C(OR)3hvor R<4>er H, C1-4alkyl eller C1-4perfluoralkyl og R er C1-4alkyl, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur og i et surt medium,
hvilket gir en forbindelse med formelen (I) eller (1-1) hvor R4 er H, eller
b) cyanogenbromid under dannelse av en forbindelse med formelen (I) eller (1-1) hvori R4 er NH2; eller
(B)
a) overføring av en forbindelse med formelen (I) eller (1-1) hvori R4 er hydrogen i en ytterligere forbindelse med formelen (I) eller (1-1) hvori R4 er
en avspaltbar gruppe, f.eks. ved behandling med et N-(CI, Br eller
l)suksinimid under dannelse av en forbindelse hvori R<4>er Cl, eller Br og
b) oveføring av en forbindelse med formelen (I) eller (1-1) hvori R4 er Cl eller Br i en ytterligere forbindelse med formelen (I) eller (1-1) hvori R4 er en
aminogruppe eller substituert aminogruppe -NR<8>R<9>som definert ovenfor, ved behandling med et C1.4alkylamin eller di-Ci-4alkylamin eller R<8>R<9>NH hvor R<8>og R<9>er som definert ovenfor, eller
(C) omsetning av en forbindelse med formelen
(hvoriR<4>,R<5>, R6 og R<7>er som forut definert) eller en funksjonell ekvivalent
derav med en forbindelse med formelen
hvoriR<1>, R2 og R3 er som definert ovenfor, og L er en avspaltbar gruppe, f.eks. en organosulfonyloksy (f.eks. p-toluensulfonyloksy eller metansulfonyloksy), halogen eller triflat (OS02CF3-gruppe), f.eks. i nærvær av en base så som natriumkarbonat eller natriumhydrid i et løsningsmiddel så som dimetylformamid, med fordel ved en høyere temperatur, f.eks. 80-100°C, under dannelse av en forbindelse med formelen (I) eller (1-1) hvori R4 er hydrogen, halogen eller NR<8>R<9>; og eventuelt overføring av en forbindelse med formelen (I) eller (1-1) i et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.
Alternativt kan forbindelsen med formel (IV) i fremgangsmåte (C) ovenfor erstattes med en forbindelse hvori L og R<3->gruppene er erstattet med en cyklisk sulfatgruppe.
Alle strukturene som er vist ovenfor er ment å representere enantiomerene som er vist samt deres speilbilde-isomere, samt blandinger derav. Således er den foreliggende oppfinnelse ment å omfatte både racematene og de rene enantiomerene, hovedsaklig fri for dere speilbilde-isomere.
En forbindelse med formel (I) eller (1-1) kan overføres i en farmasøytisk akseptabel ester ved omsetning med et tilsvarende forestringsmiddel, f.eks. et
syrehalogenid eller anhydrid. Forbindelsen med formel (I) eller (1-1) innbefattende estere derav kan overføres i farmasøytisk akseptable salter derav på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en tilsvarende syre. En ester eller salt av en ester med formel (I) eller (1-1) kan overføres i stamforbindelsen, f.eks. ved hydrolyse.
De følgende eksempler er bare ment for illustrasjon og har ikke til hensikt å begrense omfanget av oppfinnelsen på noen måte. Uttrykket «aktiv bestanddel» som er brukt i eksemplene betyr en forbindelse med formel (I) eller (1-1) eller et famasøytisk akseptabelt derivat derav.
Eksempel A
Tablettformuleringer
De følgende formuleringer A og B ble fremstilt ved våtgranulering av bestanddelene med en løsning av povidon etterfulgt av tilsetning av magnesium-stearat og sammenpressing.
Formulering A
Formulering B
Formulering C -De følgende formuleringer, D og E, ble fremstilt ved direkte sammenpressing av de sammenblandede bestanddelene. Laktosen som ble brukt i formulering E var av direkte-komresjons-typen (Dairy Crest - «Zeparox»).
Formulering D
Formulering E
Formulering F (kontrollert frigjørings-formulering)
Formuleringen ble fremstilt ved våtgranulering av bestanddelene (nedenunder) med en løsning av povidon etterfulgt av tilsetning av magnesium-stearat og sammenpressing.
Eksempel B
Kapselformuleringer
Formulering A
En kapselformulering ble fremstilt ved å blande bestanddelene i formulering D i eksempel A ovenfor og fylle i en todelt hårdgelatin kapsel. Formulering B (nedenfor) ble fremstilt på lignende måte.
Formulering B
Formulering C
Kapsler ble fremstilt ved å smelte macrogol 4000 BP, dispergere den aktive bestanddelen i smeiten og fylle smeiten i en todelt hårdgelatin kapsel.
Formulering D
Kapsler ble fylt ved å dispergere den aktive bestanddelen i lecitinet og arachis-olje og fylle dispersjonen i myke, elastiske gelatinkapsler.
Formulering E (kontrollert frigjøringskapsel)
Den følgende kontrollerte frigjøringskapsel-formuleringen ble fremstilt ved å ekstrudere bestanddelene a, b og c ved å bruke en ekstruder, etterfulgt av kuleforming av ekstrudatet og tørking. De tørkede pellets ble deretter belagt med frigjøringskontrollerende membran (d) og fylt i en todelt hårdgelatin kapsel.
Eksempel C
Injiserbar formulering
Formulering A
Den aktive bestanddelen ble oppløst i det meste av vannet (35 - 40°C) og pH justert til mellom 4,0 og 7,0 med saltsyre eller natriumhydroksid etter behov. Satsen ble så fylt opp til riktig volum med vann og filtrert gjennom et sterilt mikropore-filter i en steril 10 ml brun glassflaske (type 1) og tettet med sterile lukninger og oversegl.
Formulering B
Aktiv bestanddel 0,125 g
Steril, pyrogenfri, pH 7 fosfatbuffer, ad 25 ml
Eksempel D
Intramuskulær injeksjon
Den aktive bestanddelen ble oppløst i glykofurolet. Benzyl-alkoholen ble deretter tilsatt og oppløst og vann tilsatt til 3 ml. Blandingen ble så filtrert gjennom et sterilt mikropore-filter og lukket i sterile 3 ml brune glassflasker (type 1).
Eksempel E
Sirup
Den aktive bestanddelen ble oppløst i en blanding av glyserolet og meste-parten av det rensede vannet. En vandig løsning av natriumbenzoatet ble så tilsatt løsningen, etterfulgt av tilsetning av sorbitolløsningen og til slutt smakstoffet. Volumet ble fylt opp med renset vann og blandet godt.
Eksempel F
Suppositorium
<*>Den aktive bestanddelen ble brukt som et pulver hvori minst 90% av partiklene var 63lm diameter eller mindre.
En femtedel av Witepsol H15 ble smeltet i en dampkappe-panne ved 45°C maksimum. Den aktive bestanddelen ble silt gjennom en 200lm sil og satt til den smeltede base under blanding ved bruk av en silverson utstyrt med et skjærehode inntil en jevn dispersjon var oppnådd. Mens temperaturen ble holdt på 45°C ble det gjenværende Witepsol H15 satt til suspensjonen og rørt for å sikre en homogen blanding. Hele suspensjonen ble ført gjennom en 250lm rustfri stålsikt og fikk under kontinuerlig røring avkjøles til 40°C. Ved en temperatur på 38°C til 40°C ble 2,02 g blandingen fylt i egnede 2 ml plastformer. Suppositoriene fikk avkjøles til romtemperatur.
Eksempel G
Pessarer
Bestanddelene ovenfor ble blandet direkte og pessarer fremstilt ved direkte sammenpressing av den resulterende blandingen.
Antivirus-testing
1. Anti-HCMV
Human cytomegalovirus (HCMV) måles i monosjikt av MRC5-celler (human embryonisk lunge) i multibrønners skåler. Aktiviteten til forbindelsene bestemmes i plakk-reduksjons-målingen, hvori et celle-monosjikt infiseres med en suspensjon av HCMV. En rekke konsentrasjoner av forbindelsen som skal prøves (med kjent molaritet) innbygges deretter i karboksymetyl-cellulose-oversjiktet. Plakk-antallene i hver konsentrasjon uttrykkes i prosentdel av kontrollen og en dose-respons-kurve trekkes. Fra denne kurven bestemmes 50%-inhiberende konsentrasjon (IC50).
Anti-HCMV-aktivitet
2. Anti-HBV
a. Oversikt
Anti-HBV-aktivitet for forbindelsene med formel (I) og (1-1)
bestemmes med en høykapasitets-måling for bestemmelse av effektivitet. Supernatanter fra voksende HBV-produserende celler (HepG2 2.2.15, P5A cellelinje) i 96-brønners plater påføres mikrotiterplate-brønner som er blitt belagt med et spesifikt monoklonalt antistoff mot HBV-overflate-antigen (HBsAg). Viruspartikler tilstede i supernatantene binder til antistoffet og forblir immobiliserte mens annet avfall fjernes ved vasking. Disse viruspartiklene denatureres deretter for å frigjøre HBV DNA-kjeder som deretter amplifiseres med polymerase-kjede-reaksjonen og påvises med en kolorimetrisk hybrid-fange-måling. Kvantifisering oppnås gjennom tilpasning av en standardkurve til fortynninger av en celle-supernatant med kjent HBV DNA-innhold. Ved
sammenligning av HBV DNA-nivåer av ubehandlede kontrollcelle-supernatanter med supernatanter inneholdende en forbindelse med formel (I) eller (1-1) oppnås et mål for anti-HBV-effektivitet.
b. Immunoaffinitets-oppfanging av HBV
HBV-produksjons-celler, 2.500 celler/brønn, sås i 96-brønners kulturskåler i RPMI/10%-storfefoster-serum/2mM glutamin (RPMI/10/2:). Mediene ble erstattet på dag 1, 3, 5 og 7 med fortynninger av en forbindelse med formel (I) eller (1-1) i RPMI/10/2 til et sluttvolum på 150 ul. 50 ul monoklonalt anti-HBsAG muse- antistoff (10 ug/ml i PBS) ble satt til hver brønn av en rundbundet mikrotiter-plate. Etter inkubering natten over ved 4°C ble løsningene fordampet og erstattet med 100 ul 0,1% BSA i PBS. Prøver ble inkubert i 2 timer ved 37°C og vasket tre ganger med PBS/0/01% Tween-20 (PBS/T) ved bruk av en Nunc-vasker. 10 ul 0,035% Tween-20 i PBS ble deretter tilsatt alle brønner med Pro/Pette. Celle-supematanter (25 ul) inneholdende ekstracellulært virion DNA ble overført i brønner med Pro/Pette; Tween-sluttkonsentrasjonen er 0,01%. 25 ul HBV-standardmedia-fortynninger i RPMI/10/2 ble satt til
to rekker av brønner for å tjene som en intern standardkurve for
kvantifisering, og platene ble lukket og inkubert ved 4°C natten over.
Prøver ble vasket fem ganger med PBS/T og to ganger med PBS idet siste vask ble avdampet. Så ble 25 ul 0.09N NaOH/0,01% NP40 satt til hver brønn med Pro/Pette, og prøvebrønnene ble lukket og inkubert ved 37°C i 60 minutter. Prøver ble deretter nøytralisert med 25 ul 0.09N HCI/100 mM tris (pH 8,3).
c. Polymerase-kjedereaksjon (PCR)
Polymerase-kjedereaksjon (Saiki, R.K. et aj., Science, 239 (4839) 487-91 (1988)) ble utført på 5 ul-prøver ved bruk av et Perkin Eimer PCR-sett. PCR utføres i «MicroAmp tubes» i et sluttvolum på 25 ul. Primere ble valgt fra konserverte regioner i HBV-genomet, bestemt ved innretning av flere sekvenser. En primer biotinyleres ved 5-prime-enden for å lette hybrid-fangings-påvisning av PCR-produktene. Alle primere ble kjøpt fra Synthecell Corp., Rockville, MD 20850.
d. Hybrid-fangings-påvisning av PCR-produkter
PCR-produkter ble påvist med pepperrot-peroksidase-merkede oligonukleotid-prøver (Synthecell Corp., Rockville, MD 20850) som hybridiserer til biotinylerte kjeder av denaturerte PCR-produkter direkte i streptavidin-belagte mikrotiter-platebrønner ved å bruke hovedsaklig metoden til Holodiniy, M. et al.. BioTechniaues, 12 (1) 37-39 (1992). Modifikasjoner innbefattet bruk av 251 PCR-reaksjons-volumer og natriumhydroksid-denaturering istedenfor varme. Samtidig binding av biotinresten til platebundet streptavidin under hybridiseringen tjener til å «fange» hybridene. Ikke-bundede merkede prober ble vasket vekk før kolorimetrisk bestemmelse av den bundede (hybridiserte) peppenrot-peroksidase. Mengder av HBV DNA tilstede i de opprinnelige prøver ble beregnet ved sammenligning med standarder. Disse verdier bie så sammenlignet med slike fra ubehandlede cellekulturer for å bestemme graden av anti-HBV-aktivitet.
IC50(midlere inhiberende konsentrasjon) er den mengde av en forbindelse som gir en 50% økning i HBV DNA. Den omtrentlige IC50for forbindelsene i eksempel 4, 13 og 69 er oppført i tabell.
Eksempel 1
(±)-(1R<*>. 2S<*>. 3S<*>, 5S<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat
(±)-(1R<*>, 2S<*>, 3R<*>, 4R<*>)-tert-butyl N-[2,3-dihydroksy-4-(hydroksymetyl)-1-cyklopentyljkarbamat (6,27 g, 25,1 mmol) og 1N saltsyre (50 ml) ble rørt natten over. Den resulterende klare løsningen ble inndampet i vakuum og tørket ved fordampning av metanol og etanol, hvilket ga hydrokloridet av (+)-(1S<*>, 2R<*>, 3S<*>, 5R<*>)-3-amino-5-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol som et fast skum (4,73 g).
Det faste skummet ble kraftig tilbakeløpskokt med trietylamin (7,5 g, 75 mmol), 1,2,4-triklor-5-nitrobenzen (5,84 g, 25,0 mmol som 97%, Aldrich) og 2-metoksyetanol (75 ml) i 24 timer. Den resulterende svarte blandingen ble inndampet til tørrhet, og resten ble kromatografert kiselgel og produkt eluert med metanol:kloroform /1:10 som mørk oransje, glassaktig masse (6,9 g). Krystallisering fra etanol-vann ga oransje pulver (3,00 g) som ble rørt med eddiksyre-anhydrid (3,0 ml) - pyridin (20 ml) ved romtemperatur natten over. Fordampning av de flyktige bestanddelene etterfulgt av krystallisering fra etylacetat-heksaner ga tittelforbindelsen som oransje nåler (2,82 g, 24%), smp. 153-156°C;<1>H-NMR (DMSO-d6)8: 8,25 og 7,51 (begge s, 1 hver, C6H2), 8,07 (d, J=7,8 Hz, 1, NH), 5,23 og 5,09 (begge m, 2, 2 CHO), 4,3 (m, 1, CHN), 4,2-4,0 (m, 2, CH20), 2,5-2,35 (m, 2, 2CH), 2,04, 2,03, 2,02 (alle s, 9, 3CH3CO), 1,5-1,4 (m, 1, CH).
Anal, beregnet for C15H20N2O5CI2: C, 46,67; H, 4,35; N, 6,05; Cl, 15,31. Funnet: C, 46,66; H, 4,37; N, 6,02, Cl, 15,38.
Eksempel 2
(+)-(1R<*>, 2S<*>. 3S<*>, 5S*)-3-(acetoksymetyl)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat
(±)-(1R<*>, 2S<*>, 3S<*>, 5S<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (2,75 g, 5,93 mmol) og Raney-nikkel (vandig oppslemming, Aldrich, 300 mg fuktig) i isopropanol (250 ml) ble rystet under hydrogen (40 x 0,068 atm) i en Parr-ryster i 2,25 timer. Katalysatoren ble filtrert fra med Celite og filtratet surgjort med 98% maursyre (5 ml) og inndampet til en oransje olje. Oljen ble fortynnet med ytterligere 98% maursyre (45 ml) og den resulterende oransje løsningen tilbakeløpskokt i 40 minutter. Flyktige bestanddeler ble fjernet og den gjenværende mørke oljen oppløst i kloroform (100 ml). Kloroformløsningen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (3x10 ml), tørket (natriumsulfat) og inndampet til et skum som ble kromatografert på kiselgel. Tittelforbindelsen eluerte med metanol:kloroform / 3:97 som et hvitt skum fra etylacetat (2,26 g, 86%);<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 8,57, 8,17, 7,97 (alle s, 1 hver, 3 benzimidazol CH), 5,6 (m, 1, CHO), 5,3-5,1 (m, 2, CHO og CHN), 4,35-4,15 (m, 2, CH20), 2,6-2,4 (m
overlappet med løsningsmiddel, 2 CH), 2,10, 2,06, 1,92 (alle s) overlappet med 2,0 (m, total 10, 3CH3CO og CH).
Anal, beregnet for C19H20N2O6CI2: C, 51,49; H, 4,55; N, 6,32; Cl, 16,00. Funnet: C, 51,39; H, 4,58; N, 6,22; Cl, 16,07.
Eksempel 3
(±)-(1 R<*>, 2S<*>, 3S<*>, 5S<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat
(±)-(1R<*>, 2S<*>. 3S<*>, 5S*)-3-(acetoksymetyl)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 - yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (1,32 g, 2,98 mmol) i tørt N,N-dimetylformamid (6 ml) ble oppvarmet til 60°C. Porsjoner (ca. 1 mmol hver) av N-bromsuksinimid (1,59 g, 8,93 mmol) ble tilsatt i løpet av 5 timer. Oppvarming fortsatte i 4 timer til. Flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og resten kromatografert på kiselgel. Tittelforbindelsen eluerte med 1:1 heksan-etylacetat som et brunt pulver (1,1 g, 69%),<1>H-NMR identisk med omkrystallisert prøve. En slik prøve ble omkrystallisert fra etanol-vann til et hvitt pulver, smp. 156-159°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)8: 8,34, 7,97 (begge s, 1 hver, 2 benzimidazol CH), 5,6 (m, 1, OCH), 5,3 (m, 1, OCH), 5,2-5,0 (m, 1, NCH), 4,4^,2 (m, 2, OCH2), 2,7-2,5 (m, 1, CH), 2,4-2,0 (m) overlappende 2,1 og 2,07 (begge s, total 8, CH2 og 2CH3CO), 1,92 (s, 3, CH3CO); massespektrum (Cl): 527 (6,6), 525 (45), 523 (100), 521 (65, M+1), 257 (48, M-B).
Anal, beregnet for C19Hi9N206BrCI2: C, 43,71; H, 3,67; N, 5,37; totalt halogen som Br, 45,91. Funnet: C, 43,64; H, 3,63; N, 5,30; totalt halogen som Br, 45,77.
Eksempel 4
(+)-(1R<*>, 2S<*>, 3S<*>. 5S*)-5-(2-brom-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol
(±)-(1R<*>, 2S<*>. 3S<*>, 5S<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (600 mg, 1,15 mmol) ble satt til en omrørt blanding av natriumkarbonat (122 mg) i vann (2 ml)-etanol (10 ml)-metanol (10 ml). Etter 2,5 timer ved romtemperatur ble pH justert til 7 med iseddik. De flyktige bestanddelene ble fjernet i vakuum og resten gnidd med vann (5 ml) og
filtrert, hvilket ga hvitt, fast stoff. Omkrystallisering av det faste stoffet fra 1:1 etanol-metanol ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (282 mg, 62%) smp. 208-211°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 8,23 (s, 1, benzimidazol H7), 7,95 (s, benzimidazol H4), 5,13 (t, J=4,1 Hz, 1, CH2OH), 5,03 (d, J=6,2 Hz, 1, OH), 5,0-4,85 (m, 1, H5), 4,71 (d, J=3,5 Hz, 1, OH), 4,55-4,45 (m, 1, H1), 3,85-3,80 (m, 1, H2), 3,7-3,6 og 3,55-3,45 (begge m, 1 hver, OCH2) 2,2-1,95 (m, 3, H3og 2H4); massespektrum (Cl): 395 (M+1).
Anal, beregnet for CiaH^NzOgCIzBr: C, 39,43; H, 3,31; N, 7,07; totalt halogen som Br, 60,52. Funnet: C, 39,50; H, 3,33; N, 7,02; totalt halogen som Br, 60,61.
Eksempel 5
(1a, 3p, 4P)-(3,4-dihydroksy-1-cyklopentyl)metylbenzoat
Til en omrørt, avkjølt (0°C) løsning av 4-hydroksymetylcyklopenten (J.-P.
Depres og A.E. Green, J. Org. Chem. 1984. 49, 928-931, og referanser deri) (37,0 g, 276 mmol) i pyridin (450 ml) sattes benzoylklorid (32,1 ml, 276 mmol) i løpet av 30 minutter. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,25 timer. Vann (50 ml) ble tilsatt, og de flyktige bestanddelene fjernet i vakuum. Den gjen-værende oljen ble oppløst i kloroform, og løsningen ble ekstrahert med vann og deretter tørket over natriumsulfat. Fordampning av løsningsmiddelet ga (3-cyklopenten-1-yl)metylbenzoat som en gul olje (53,94 g, 91%), tilstrekkelig ren for bruk; 1H-NMR(DMSO-d6)8: 7,98, 7,67, 7,56 (m, 5, C6H5), 5,72 (s, 2, CH=CH), 4,19 (m, 2, OCH2), 2,71 (m, 1, CH), 2,56-2,77 (m, overlappende løsningsmiddel, 2CH), 2,21-2,14 (m, 2, 2CH).
(3-cyklopenten-1-yl)metylbenzoat (37,6 g, 0,161 mol) i aceton (200 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 2 timer til en omrørt løsning av N-metylmorfolin-N-oksid (33,1 g, 60% i vann, 0,169 mol), osmium-tetroksid (2,5% i t-butanol, Aldrich, 3,0 ml) og aceton (200 ml) ved omgivelsestemperatur. Røring fortsatt i 16 timer til. Kloroform (500 ml) og vann (150 ml) ble tilsatt. Det organiske sjiktet ble skilt fra, vasket med kald 1N saltsyre (2 x 150 ml) og deretter med mettet, vandig natriumbikarbonat (100 ml) og tørket (MgS04). Flyktige bestanddeler ble fjernet, og det gjenværende faste stoffet krystallisert fra toluen (200 ml) som ga tittelforbindelsen
som hvite krystaller (26,9 g, 73%), smp. 92-94°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 7,96, 7,65, 7,56 (m, 5 C6H5), 4,38 (d, J=4,1 Hz, 3, 20H), 4,14 (d, J=6,6 Hz, 2, CH20), 3,90 (m, 2, 2 OCH), 2,58 (m overlappende løsningsmiddel, CH), 1,75 (m, 2, 2CH), 1,55 (m, 2, 2CH).
Anal, beregnet for C13H1604: C, 66,09; H, 6,83. Funnet: C, 66,19; H, 6,86.
Inndampning av moder-lutene ga 10,33 g hvitt, fast stoff som inneholdt ytterligere tittelforbindelse forurenset med (+)-(1_l 3^ 4j-3,4-dihydroksy-1-cyklopentyl)metylbenzoat, forhold omtrent 2:3 ifølge<1>H-NMR.
Eksempel 6
(3a-ct, 5a, 6a-a)-(tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-2-dioksatiol-5-yl)metylbenzoat S-oksid
Tionylklorid (6,04 g, 50,8 mmol) ble satt til en løsning av (1p, 3a, 4a)-(3,4-dihydroksy-1-cyklopentyl)metylbenzoat (10,0 g, 42,3 mmol) i karbontetraklorid (150 ml). Løsningen ble tilbakeløpskokt i 1,5 timer. Løsningsmiddelet ble fordampet og ga tilbake tittelforbindelsen som en tykk olje tilstrekkelig ren for bruk (se følgende eksempel). En slik prøve ble omkrystallisert som et voksaktig, fast stoff fra toluen, smp. 48-57°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 7,96, 7,66, 7,52 (m, 5, C6H5), 5,46 og 5,32 (begge m, 1, 2 OCH, p.g.a. ca. 1:1 blanding av isomere S-oksider), 4,28 (m, 2, OCH2), 2,90 og 2,43 (begge m, 1, CH fra to isomere S-oksider), 2,10 og 1,74 (begge m, 4, 4CH).
Anal. beregnet for daH^OsS: C, 55,31; H, 5,00; S, 11,36. Funnet: C, 55,41; H, 5,04; S, 11,30.
Eksempel 7
(3a-a, 5a, 6a-a)-(tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-2-dioksatiol-5-yl)metylbenzoat S, S-oksid
(3a-a, 5a, 6a-a)-(tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-2-dioksatiol-5-yl)metyl-benzoat-S-oksid (foregående eksempel, 42,3 mmol) ble rørt i karbontetraklorid (40 ml)-acetonitril (40 ml)-vann (60 ml) mens natriummetaperiodat (8,98 g, 42,3 mekv.) og ruthenium-triklorid (44 mg, 0,21 mekv.) ble tilsatt. Ytterligere natriummetaperiodat (179 mg) ble tilsatt etter 30 minutter for å fullføre reaksjonen, hvilket
ble bedømt ved TLC (kiselgel, metanol:kloroform /1:19, synliggjort i iod). Etter tilsammen 1,0 time tilsattes metylenklorid (300 ml). Det organiske sjiktet ble skilt
fra, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med ytterligere metylenklorid (300 ml). De samlede organiske sjiktene ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat (100 ml), deretter mettet, vandig natriumklorid (100 ml), tørket (MgS04) og inndampet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (12,37 g, 98%), smp. 114-119°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 8,02, 7,70, 7,55 (alle m, 5, C6H5), 5,62 (m, 2, OCH), 4,34 (d, J=5,8 Hz, 2, OCH2), 2,79-2,64 (m, 1, CH), 2,32.2,21 og 1,97-1,79 (m, 4, 2 CH2).
Anal, beregnet for CiaH^SOe: C, 52,35; H, 4,73; S, 10,75. Funnet: C, 52,32; H, 4,73; S, 10,69.
Eksempel 8
(±)-(1 R<*>, 2R<*>, 4S<*>)-2-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-4-(hydroksymetyl)-cyklopentanol
Natriumhydrid (416 mg, 10,4 mekv. som 60% oljedispersjon) ble satt til en løsning av 5,6-diklorbenzimidazol (L.B. Townsend og G.R. Revankar, Chem. Rev. 1970. 70, 389, og referanser deri) (1,50 g, 8,00 mmol) i tørt N,N-dimetylformamid (35 ml). Blandingen ble rørt i 45 minutter ved 25°C. (3a-a, 5a, 6a-a)-(tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-2-dioksatiol-5-yl)metylbenzoat S, S-oksid (3,05 g, 10,2 mmol)
(fremstilt i eksempel 7, 8 og 9) ble tilsatt i porsjoner i løpet av 5 timer. Røring fortsatte natten over ved omgivelsestemperatur. Flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og den gjenværende oljen oppløst i 1,4-dioksan (130 ml)-vann (10 ml) ved tilbakeløp med 4M svovelsyre (2,3 ml). Etter 10 minutter ved tilbakeløp ble løsningen gjort basisk med 5 N natriumhydroksid, oppvarmet i en time til ved 50°C, og deretter nøytralisert med ytterligere syre. Fordampning av flyktige bestanddeler i vakuum ga gjenværende faste stoffer som ble ekstrahert med kloroform for å fjerne ureagert 5,6-diklorbenzimidazol og deretter krystallisert fra etanol-vann, som ga tittelforbindelsen som hvitt pulver (2,09 g, 87%). Omkrystallisering av en slik prøve fra etanol-vann ga tittelforbindelsen som hvitt granulat, smp. 244-245°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 8,47, 8,05, 7,93 (alle s, 3, aryl CH), 5,19
(d, J=5,3 Hz, 1, CHOH), 4,71 (t, J=5,3 Hz, 1, CH2OH), 4,6-4,5 (m, 1, NCH), 4,37-4,25 (m, 1, OCH), 3,4 (m, 2, OCH2), 2,4-2,2 og 1,95-1,62 (m, 5, 5CH).
Anal, beregnet for Ci3H14N2O2CI2 0,02 C2H5OH: C, 51,85; H, 4,71; N, 9,27; Cl, 23,47. Funnet: C, 51,87; H, 4,74; N, 9,28; Cl, 23,60.
Eksempel 9
(±)-(1 R<*>, 2R<*>. 4S<*>)-4-(acetoksymetyl)-2-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl) cyklopentyl-acetat
(±)-(1 R<*>, 2R<*>, 4S<*>)-2-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-4-(hydroksymetyl) cyklopentanol (7,80 g, 25,8 mmol) ble oppløst i pyridin (50 ml)-eddiksyre-anhydrid (50 ml) og løsningen ble rørt natten over. De flyktige bestanddelene ble fjernet ved vakuum og den gjenværende oljen fordelt mellom metylenklorid (150 ml) og mettet, vandig natriumbikarbonat (100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket (natriumsulfat) og inndampet til en glassaktig masse (9,91 g, 99%);<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 8,58, 8,08, 7,96 (s, 3, aryl CH), 5,39-5,32 (m, 1, OCH), 5,09-5,04 (m, 1, NCH), 4,11 (d, J=6,6Hz, 2, OCH2), 2,59-2,50 (m overlappende løsningsmiddel, CH), 2,41-2,35 (m, 1, CH), 2,17-1,86 (m overlappende 2,06 og 1,94, begge s, total 9, 3CH og 2CH3CO).
Anal, beregnet for 0^8^0^12-0,1 CH2CI2: C, 52,96; H, 4,70; N, 7,26; Cl, 18,55. Funnet: C, 52,86; H, 4,74; N, 7,25; Cl, 18,50.
Eksempel 10
(±)-(1 R<*>, 2R<*>, 4S*)-4-(acetoksymetyl)-2-(2-brom-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-cyklopentyl-acetat
N-bromsuksinimid (4,54 g, 25,5 mmol) ble satt til en løsning av (±)-(1R<*>, 2R<*>. 4S*M-(aætoksymetyl)-2-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-cyklopentyl acetat (8,95 g, 23,2 mmol) i tørt N,N-dimetylformamid (46 ml). Løsningen ble holdt på ca. 70°C (oljebad) i 5 timer. Flyktige bestanddeler ble fjernet ved vakuum og den gjenværende oransje sirup ble kromatografert på kiselgel. Tittelforbindelsen ble eluert med kloroform som et lyst gult, fast stoff (5,14 g, 48%), smp. 122-125°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 8,16 (s, 1, benzimidazol H7), 7,95 (s, 1, benzimidazol H4), 5,60-5,55 (m, 1, OCH), 5,12-5,03 (m, 1, NCH), 4,15 (d, J=6,3Hz, 2, OCH2), 2,66- 2,60 (m, 1, CHCH2), 2,29-2,14 (m, 3, CH), 2,06 (s, 3, CH3CO), 1,93 (s overlappende med m, 4, CH3CO + CH); massespektrum {Cl): 469 (5,8), 467 (37,5), 465 (95), 463 (54, M+1), 199 (100, M-B).
Anal, beregnet for ^ 7H, 7H2C\ 2Bt04: C, 43,99; H, 3,69; N, 6,04; totalt halogen som Br, 51,65. Funnet: C, 44,06; H, 3,70; N, 5,97; totalt halogen som Br, 51,74.
Eksempel 11
Analyse av (-)-(1S, 4R)-4-amino-2-cyklopenten-1-metanol og dets enantiomer, (+)-(1 R, 4S)-4-amino-2-cyklopenten-1-metanol
Prøver av tittelforbindelsene blekarakterisert vedmetoden til Bruckner, H., Wittner, R., og Godel, H., «Automated Enantioseparation of Amino Acids by Derivitization with o-Phtaldialdehyde and N-Acylated Cysteines», J. Chrom., 476
(1989) 73-82, ved å bruke o-ftaldialdehyd og N-acetyl-L-cystein som derivatise-ringsreagenser. Kromatografisk separasjon ved bruk av en Optima II ODS 100 x 4,5 mm, 3 um kolonne (III Supplies Co., Meriden, CT) og gradient-eluering på 0,9 ml/minutt ved bruk av først 100% natriumacetat-buffer, 40 mM, pH 6,5, med en lineær rampe til 18% acetonitril over 15 minutter og en etterfølgende opprett-holdelse på 18% acetonitril i 15 minutter. Påvisning var ved 338 nm. Prøver ble oppløst i 0,1 molar borat-buffer, pH 10,4. Identiteten og renheten av prøvene ble fastslått ved sammenligning med autentiske standarder (se EP 434450 (Juni 26, 1991)). Retensjonstiden for (1S, RS)-isomeren var ca. 21 minutter. Retensjonstiden for (1R, 4S)-isomeren var ca. 22 minutter.
Eksempel 12
(±)-cis-4-amino-2-cyklopenten-1-metanol
En tørr 21 tre-hals-kolbe ble utstyrt med mekanisk rører, termometer og gass-innløp-adapter knyttet til en nitrogenkilde og oppsats. Kolben ble spylt med nitrogen, dykket i.et is-aceton-bad, og litium-aluminium-hydrid-løsning i tetrahydrofuran (1,0 molar, 800 ml, 0,80 mol, Aldrich) ble tilsatt gjennom kanyle. Tørt tetrahydrofuran (2x15 ml) ble brukt for å spyle inn litium-aluminium-hydrid-løsningen. Da løsningen var avkjølt til 0°C, ble oppslemmingen av (±)-cis-4- amino-2-cyklopenten-1 -karboksylsyre-4-toluensulfonat-salt i tetrahydrofuran innført med kanyle under god røring ved en slik hastighet at temperaturen ble holdt på mindre enn 10°C og modererte hydrogen-utviklingen (ca. en time). Kolben ble spylt med tørr tetrahydrofuran (2x15 ml), og oppsatsen ble erstattet med en tilbakeløps-kjøler. Den resulterende klare, lysebrune løsningen ble langsomt oppvarmet til svakt tilbakeløp i løpet av to timer, på hvilket tidspunkt den ble uklar. Etter tilbakeløpskoking natten over (16 timer) ble varmebadet senket, natriumfluorid (136,3 g, 3,25 mol, reagens-kvalitet-pulver) ble tilsatt, og kjøleren satt tilbake på destillasjon nedover. Blandingen ble destillert til en tynn oppslemming (700 ml destillat samlet), deretter avkjølt i et isbad. Dietyleter (tørr, 500 ml) ble-tilsatt, og kjøleren ble erstattet med en dråpetrakt inneholdende vann (43 ml, 2,4 mol). Vannet ble tilsatt langsomt (to timer) med forsiktighet for å kontrollere hydrogenutviklings-hastigheten og holde temperaturen på 10±5°C. I mellomtiden ble vann (54 ml) satt til det ovenfor oppsamlede destillatet, og tilstrekkelig ytterligere tetrahydrofuran ble tilsatt for å bringe totalvolumet opp til 900 ml (6% H20). Reaksjonsblandingen ble filtrert med sug, og kaken fortrengningsvasket med tetrahydrofuran (100 ml). En del av 6% vann-tetrahydrofuran-løsningen (300 ml) ble brukt til å oppslemmingsvaske kaken, som deretter ble tilbakeført til reaksjonskolben. Kaken ble gnidd (25 minutter) i 6% vann-tetrahydrofuran (400 ml), filtrert og fortrengningsvasket med 6% vann-tetrahydrofuran (200 ml). De samlede filtratene ble inndampet til en lysegul olje under vakuum (44,07 g, 67,8% ifølge HPLC, se eksempel 3). Denne oljen som inneholdt ren tittelforbindelse, vann og et spor av tosylat-salt, ble raskt mørk under omgivelses-betingelser. Den ble straks omsatt for å danne N-BOC-derivatet, et stabilt, krystallinsk, fast stoff (se det følgende eksempel). Filterkaken ble tilbakeført til kolben og gnidd i metanol (800 ml) i 48 timer. Den resulterende oppslemming ble filtrert under en gummi-stamp, og kaken ble vasket med metanol (200 ml). Filtratet ble inndampet under vakuum til et gult, fast stoff (56,80 g, 20,9% utbytte ifølge HPLC; totalutbytte 88,7%).
Eksempel 13
(±)-cis-4-amino-2-cyklopenten-1-metanol
Med fremgangsmåten fra eksempel 12, men i ca. 2 ganger så stor skala (97,40 g, 0,8924 mol av (±)-2-azabicyklo[2.2.1]hept-5-en-3-one) erholdtes tittelforbindelsen som ekstrakter inneholdende tittelforbindelsen (0,7926 mol, 88,8% av teoretisk, under hensyn til fjernede alikvoter, som ble bestemt ved metoden i eksempel 11).
Eksempel 14
(±)-cis-tert-butyl N-(4-[hydroksymetyl]-2-cyklopenten-1-y!)karbamat
De kombinerte tetrahydrofuran-ekstraktene fra det foregående eksempelet ble konsentrert under vakuum til 1.031 g, avkjølt i et isvannbad, og en blanding av natriumbikarbonat (97,46 g, 1,16 mol) i vann (500 ml) ble tilsatt. Dette ble etterfulgt av di-tert-butyl dikarbonat (204,5 g, 0,9501 mol). Blandingen ble rørt ved 5°C i to dager. Metanol-ekstraktene fra det foregående eksempelet ble inndampet til et oljeaktig, fast stoff (136,64 g) som ble satt til blandingen. Etter oppvarming til romtemperatur ble de organiske løsningsmidlene fordampet under vakuum, og den resulterende oppslemming ble ekstrahert med heksaner, tre porsjoner med metylenklorid, deretter heksaner igjen (200 ml hver). De organiske ekstraktene ble inndampet til en olje, som ble krystallisert fra heksaner (ca. 300 ml) som ga tittelforbindelsen (154,15 g, 0,7229 mol). Ytterligere produkt erholdtes ved kromatografi av moder-lutene (10,5 g, 0,0491 mol, 86,6% av teoretisk fra utgangs-laktamet, under hensyn til fjernede alikvoter).
Eksempel 15
(±)-cis-[4-(4,5-dklor-2-nitroanilino)-2-cyklopenten-1-yl]metanol
(±)-cis-tert-butyl N-[4-(hydroksymetyl)-2-cyklopenten-1 -yljkarbamat (50,0 g, 0,230 mol) ble rørt i 25% trifluor-eddiksyre i metylenklorid (1,5 I) ved 0°C i 1,0 timer. Fordampning av flyktige bestanddeler ga tilbake trifluor-eddiksyre-saltet av det aminet som er beskrevet i eksempel 27 som en mørk olje. Denne oljen ble tilsatt t-butanol (350 ml), kaliumkarbonat (65 g), og 1,2,4-triklor-5-nitrobenzen (Aldrich, 54,7 g, 0,230 mol som 97%). Den resulterende blanding ble tilbakeløps-
kokt med kraftig røring i 3 dager. Flyktige bestanddeler ble fjernet under vakuum og resten gnidd med metanol. Det metanol-løselige materialet ble kromatografert på kiselgel. Råproduktet ble eluert med 2% metanol-kloroform som ga et oransje, fast stoff (38,0 g). Krystallisering fra etylacetat-heksaner ga tittelforbindelsen som oransje krystaller (34,0 g, 49%), smp. 96-98°C;<1>H-NMR(DMDO-d6) og masse-spektrum (Cl) overensstemmende med strukturen og identisk med prøver av kirale enantiomere beskrevet i eksempel 18 og 26.
Anal, beregnet for Ci2H12N2CI203: C, 47,55; H, 3,99; N. 9,24; Cl, 23,39. Funnet: C, 47,75; H, 4,10; N, 92,0; Cl, 23,52.
Fortsatt eluering av kolonnen ga ytterligere fraksjoner inneholdende tittelforbindelsen med litt lave Rrforurensninger. Disse fraksjonene ble slått sammen med moder-luten fra krystalliseringen ovenfor og omkrystallisert fra etylacetat-heksaner og ga ytterligere oransje, fast stoff (16,7 g) med identisk<1>H-NMR-spektrum og bragte totalutbyttet til 73%.
Eksempel 16
(±)-(1R<*>, 2S<*>. 3S<*>, 5S<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat og
(±)-(1R<*>, 2S<*>, 3R<*>. 5R<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat
Til en løsning av (±)-cis-[4-(4,5-dklor-2-nitroanilino)-2-cyklopenten-1-yl] metanol (20,0 g, 66,0 mmol)og N-metylmorfolin N-oksid (Aldrich, 60% vandig løsning, 12,0 ml, 69 mmol) i aceton (280 ml) sattes osmium-tetroksid (2,5% i t-butyl-alkohol, Aldrich, 1,24 ml). Etter røring ved omgivelsestemperatur i 18 timer ble flyktige bestanddeler fjernet i vakuum og resten rørt med pyridin (200 ml)-eddiksyre anhydrid (40 ml) i 18 timer til. Løsningen ble inndampet til en tykk, rød olje, som ble fordelt mellom mettet, vandig natriumkarbonat og kloroform. Kloroform-sjiktet ble tørket (natriumsulfat) og deretter inndampet til en olje i vakuum. En blanding av de isomere tittelforbindelser ble eluert fra en kiselgel-kolonne med 2% metanol-kloroform og krystallisert fra etylacetat-heksaner (ved poding av krystaller av (1R<*>, 2S<*>)-isomeren fremstilt ved metoden i eksempel 1) som ga (±)-(1R<*>, 2S<*>, 3S<*>, 5S<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2- cyklopentandiyl-diacetat som oransje krystaller (17,4 g, 57%), smp. 154-156°C;<1>H-NMR(DMDO-d6) identisk med prøven som er beskrevet i eksempel 1.
Fortsatt krystallisering av moder-lut-innholdene fra etylacetat-heksaner ga (±)-(1R<*>. 2S<*>, 3R<*>, 5R<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat som oransje krystaller (8,82 g, 29%), smp. 105-107°C;
1 H-NMR(DMDO-d6).
Anal, beregnet for Ci8H20N2CI2O8: C, 46,67; H, 4,35; N, 6,05; Cl, 15,31. Funnet: C, 46,50; H, 4,33; N, 5,96; Cl, 15,23.
Eksempel 17
(±)-(1R* 2S<*>, 3R<*>, 5R>3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1 -yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat
(±)-(1R<*>, 2S<*>. 3R<*>, 5R<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (5,00 g, 10,8 mmol) ble rørt i ammoniakk/metanol (ca. 2 N, 100 ml) ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Fordampning av de flyktige bestanddelene i vakuum ga tilbake et oransje, fast stoff (±)-(1R<*>, 2S<*>, 3R<*>, 5R<*>)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol med en identisk Rf på kiselgel-TLC-plater med den kirale prøven som er beskrevet i eksempel 19. Dette faste stoffet ble redusert med Raney-nikkel/hydrogen (45 x 0,068 atm) i isopropanol (200 ml). Katalysatoren ble filtrert fra med Celite. Filtratvasken ble inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble tilbakeløpskokt i maursyre (96%, 50 ml) i en time som beskrevet i eksempel 2. Den gjenværende oljen etter fordamp-ningen av maursyren ble oppløst i metanol. pH ble justert til 13 med vandig 5 N natriumhydroksid, og løsningen ble rørt ved omgivelsestemperatur i en time for å hydrolysere format-estrene. pH ble justert til 7 med 1 N saltsyre og flyktige bestanddeler fjernet ved fordampning i vakuum. Pyridin (100 ml) og eddiksyre anhydrid (4 ml) ble satt til resten, og blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur over natten. Fordampning av flyktige bestanddeler i vakuum etterfulgt av kromatografi på kiselgel med 1% metanol-kloroform ga (±)-(1R<*>, 2S<*>, 3R<*>, 5R<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat som hvite krystaller fra etanol-vann (2,6 g, 53%);<1>H-NMR(DMDO-d6i overensstemmelse med strukturen. (±)-(1R<*>, 2S<*>, 3R<*>, 5R<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-
(5,6-diklor-l H-benzimidazol-1 -yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (2,5 g, 5,7 mmol) ble oppløst i tørt dioksan (15 ml) og løsningen tilbakeløpskokt, mens frisk, omkrystallisert N-bromsuksinimid (2,10 g, 11,5 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Etter 5 minutter tilbakeløp ble den rødbrune løsningen inndampet i vakuum til en rød olje. En kloroform-løsning av denne oljen ble vasket med vann og deretter tørket (natriumsulfat). Kloroform-løsningen ble inndampet til en olje som ble kromatografert på kiselgel. Produkt-holdige fraksjoner ble eluert med 2-4% metanol-kloroform. Krystallisering fra etylacetat-heksaner ga et gråhvitt, fast stoff (1,5 g, 50%);<1>H-NMR(DMDO-d6i overensstemmelse med strukturen til tittelforbindelsen. En slik prøve ble re-kromatografert på kiselgel under eluering med kloroform og ga (±)-(1R<*>, 2S<*>, 3R<*>, 5R<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat som hvite krystaller etter krystallisering fra etylacetat-heksaner, smp. 166-167°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)8: 8,14 og 7,96 (begge s, 1 hver, 2 aromatisk CH), 5,6-5,35 (m, 3, 2 OCH og NCH), 4,4-4,1 (m, 2, OCH2), 2,8-2,4 (m overlappende løsningsmiddel, 2 CH), 2,4-2,1 (m overlappende s ved 2,25, total 4, CH og CH3), 2,04 (s, 3, CH3), 1,37 (s, 1, CH3); massespektrum (Cl): 525 (53), 523 (100), 521 (54, M+1).
Anal, beregnet for CigHt<g>NzBrCIzOe: C, 43,70; H, 3,67; N, 5,37; totalt halogen som Cl, 20,37. Funnet: C, 43,65; H, 3,68; N, 5,35; totalt halogen som Cl, 20,32.
Eksempel 18
(1S, 4R)-[4-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-2-cyklopenten-1 -yljmetanol
(-)-(1 R, 4S)-tert-butyl N-[(4-hydroksymetyl)-2-cyklopenten-1-yl]karbamat
(15,00 g, 70,3 mmol) ble overført ved fremgangsmåten fra eksempel 1 til (1S, 4R)-[4-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-2-cyklopenten-1-yljmetanol, isolert som et gult pulver etter eluering fra en kiselgel-kolonne med 1:1 heksaner-kloroform og ny krystallisering fra etylacetat-heksaner (9,97 g, 47%), smp. 94,5-96,5°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)8: 8,24 (s, 1, benzimidazol CH), 8,09 (d, J=8,1Hz, 1, NH), 7,51 (s, 1, benzimidazol CH), 5,95 og 5,85 (begge m, 2, CH=CH), 4,9-4,7 (m overlappende t ved 4,78, J=5,1 Hz, totalt 2, CHN og OH), 3,4 (m, 2, CH20), 2,80 (m, 1, CH), 2,6-2,4 (m overlappende løsningsmiddel, CH), 1,5-1,4 (m, 1, CH); massespektrum
(Cl): 303 (M+1); [a]<20>589+ 199°, [a]20578 + 222°, [a]<20>M6+ 333° (c = 0,267, metanol).
Anal, beregnet for C^H^CIAO-IS Q-H^: C, 49,30; H, 4,59; N, 8,79; Cl, 22,25. Funnet: C, 49,64; H, 4,64; N, 8,68; Cl, 22,10.
Eksempel 19
(1S, 2R, 3R, 5R)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol og
(1R, 2S, 3R, 5R)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol
" Til en løsning av (1S, 4R)-[4-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-2-cyklopenten-1-yljmetanol (8,60 g, 27,6 mmol) og N-metylmorfolin N-oksid (Aldrich, 60% vandig løsning, 5,02 ml, 29,0 mmol) i aceton (90 ml) sattes osmium-tetroksid (Aldrich, 2,5% i t-butyl-alkohol, 0,51 ml). Etter røring ved omgivelsestemperatur i 18 timer tilsattes ytterligere 0,25 ml 60% vandig N-metylmorfolin N-oksid, og løsningen ble rørt i 5 timer til. Flyktige bestanddeler ble fordampet i vakuum, og resten ble omkrystallisert to ganger fra 95% etanol og ga (1S, 2R, 3R, 5R)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol som gult pulver (1,78 g, 19%), smp. 197-199°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 8,23, (s, 1, benzimidazol CH), 8,1 (d, J=7,0 Hz, 1, NH), 7,50 (s, 1, benzimidazol CH), 5,02 (d, J=4,9 Hz, 1, OH), 4,74 (t, J=5,1 Hz, 1, CH2OH), 4,58 (d, J=5,1 Hz, 1, OH), 4,0-3,8 (m, 1, NCH), 3,8-3,7 (m, 2, 2
OCH), 3,5-3,4 (m, 2, CH20), 2,45-2,25 (m, 1, CH), 2,1-1,9 (m, 1, CH), 1,4-1,2 (m, 1, CH); massespektrum (Cl): 337 (M+1), [a]<20>589- 106°, [ct]<20>578- 1 18°, [a]<20>546- 182°
(c = 0,273, metanol).
Anal, beregnet for C^H^CIA: C, 42,75; H, 4,19; N, 8,31; Cl, 21,03. Funnet: C, 42,84; H, 4,21; N, 8,24; Cl, 21,09.
Kromatografi av moder-lut-innholdene på kiselgel ga (1R, 2S)-isomeren etter eluering med 7-8% metanol-kloroform; to omkrystalliseringer fra 90% etanol ga (1R, 2S, 3R, 5R)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol som et gult pulver (1,57 g, 17%), smp. 179-181°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)6: 8,70 (d, J=7,1 Hz, 1, NH), 8,22 og 7,32 (begge s, 1 hver, 2 benzimidazol CH), 5,28 (d, J=5,6 Hz, 1, OH), 4,77 (d, J=3,9Hz, 1 OH), 4,45 (t, J=4,9 Hz, 1, CH2OH), 4,1-3,9 (m, 3, 2 OCH og NCH), 3,6-3,5 og 3,45-3,35 (begge m delvis overlappende H20, 2, CH20), 2,45-2,25 (m, 1, CH), 2,1-3,9 (m, 1, CH), 1,35-1,25 (m, 1, CH); massespektrum (Cl); 337 (M+1); [a]20589- 15,6°, [a]<20>578- 13,2°, [cc]<20>^-4,00° (c = 0,250, metanol).
Anal, beregnet forC^H^CIA: C, 42,75; H, 4,19; N, 8,31; Cl, 21,03. Funnet: C, 42,87; H, 4,15; N, 8,30; Cl, 21,14.
Eluering med 8-10% metanol-kloroform ga hvitt, fast stoff (2,9 g) hvis<1>H-NMR viste seg å være ca. 1:1-blanding av de to isomere.
Fortsatt eluering av kolonnen med 10-20% metanol-kloroform ga fraksjoner inneholdende ytterligere (1S, 2R, 3R, 5R)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol som krystalliserte fra 90% etanol til hvitt pulver (2,23 g) og bragte totalutbyttet av denne isomeren til 43%.
Eksempel 20
(1S, 2R, 3R, 5R)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentan-diyl-diacetat
(1S, 4R)-[4-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-2-cyklopenten-1-yl]metanol (3,75 g, 11,1 mmol) ble acetylert i pyridin-eddiksyre-anhydrid som i eksempel 16. Råproduktet ble eluert fra en kiselgel-kolonne med 2% metanol-kloroform og krystalliserte fra etylacetat og ga (1S, 2R, 3R, 5R)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat som gult pulver (5,13 g, 100%), NMR identisk med det fra eksempel 1. En slik prøve ble krystallisert fra etylacetat-heksaner og ga tittelforbindelsen som gult pulver, smp. 128-130°C;<1>H-NMR(DMSO-de) og massespektrum (Cl) identisk med det fra eksempel 1; [a]20589-95,8°, [a]<20>578- 107°, [oc]2<0>^-165° (c = 0,259, metanol).
Anal, beregnet for C18H20N2CI2O8: C, 46,67; H, 4,35; N, 6,05; Cl, 15,31. Funnet: C, 46,74; H, 4,36; N, 5,96; Cl, 15,38.
Eksempel 21
(1S, 2R, 3R, 5R)-3-(acetoksymetyl)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-1,2-cyklopentand iy l-d iacetat
(1S, 2R, 3R, 5R)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (4,42 g, 9,97 mmol) ble overført til tittelforbindelsen som med den racemiske prøven beskrevet i eksempel 2. Råprodukt ble kromatografert på kiselgel under eluering med 5% metanol-kloroform og løsningsmidlene fordampet, hvilket ga (1S, 2R, 3R, 5R)-3-(acetoksymetyl)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat som et gråhvitt, fast skum fra etanol (4,0 g, 90%);<1>H-NMR(DMSO-d6)6 og massespektrum (Cl) identisk med sådanne for racematet beskrevet i eksempel 2; [a]<20>859+ 25,5°, [a]20578 + 26,7°, [a]<20>546+ 30,6° (c = 0,255, metanol).
Anal, beregnet for C19H20N2CI2O6: C, 51,49; H, 4,55; N, 6,32; Cl, 16,00. Funnet: C, 51,33; H, 4,58; N, 16,27; Cl, 15,90.
Eksempel 22
(1S, 2R, 3R, 5R)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol
(1S, 2R, 3R, 5R)-3-(acetoksymetyl)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (0,96 g, 2,17 mmol) og natriumkarbonat (0,230 g, 2,17 mmol) ble rørt i vann (3 ml)-etanol (15 ml)-metanol (15 ml) ved omgivelsestemperatur i 24 timer. pH ble justert til 7 med eddiksyre, og de flyktige bestanddelene fjernet i vakuum. Det gjenværende faste stoffet ble oppslemmet i vann, (25 ml) og filtrert. Omkrystallisering fra 2:1 etanol-metanol ga (1S, 2R, 3R, 5R)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol som et hvitt pulver (408 mg, 60%), smp. 222-225°C;<1>H-NMR(DMSO-de)5: 8,49, 8,09 og 7,96 (alle s, 1 hver, 3 benzimidazol CH), 5,04 (d, J=7,0Hz, 1, OH), 4,87 (t, J=5,1 Hz, 1, CH2OH), 4,8-4,6 (m overlappende d ved 4,76, J=4,3Hz, 2, NCH og OH), 4,25-4,10 (m, 1, OCH), 3,9-3,8 (m, 1, OCH), 3,6-3,45 (m, 2, CH20), 2,45-2,25 (m, 1, CH), 2,2-2,0 (m, 1, CH), 1,85-1,65 (m, 1, CH); massespektrum (Cl): 317 (M+1); [a]<20>589- 12,2°, [a]<20>578- 12 , 9°, [a]<20>546- 14,1° (c = 0,255 metanol).
Anal, beregnet for C^H^I^CIA: C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83; Cl, 22,36. Funnet: C, 49,25; H, 4,47; N, 8,83; Cl, 22,46.
Eksempel 23
(1S, 2R, 3R, 5R)-5-(2-brom-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol
(1S, 2R, 3R, 5R)-3-(acetoksymetyl)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (2,00 g, 4,51 mmol) ble oppløst i tørt N,N-dimetylformamid (9 ml) og oppvarmet til 90°C. N-bromsuksinimid (1,62 g, 9,02 mmol) ble tilsatt i fire porsjoner i løpet av 5 timer. Flyktige bestanddeler ble fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel og produktet ble eluert med 30-50% etylacetat-heksaner som en gul, glassaktig masse (1,00 g, 43%);<1>H-NMR(DMSO-d6)5 i overensstemmelse med strukturen. Denne prøven ble avblokkert med natriumkarbonat (203 mg, 1,9 mmol) i vann (3 ml)-etanol (15 ml)-metanol (15 ml) ved omgivelsestemperatur i 5 timer. pH ble justert til 7 med eddiksyre. Løsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum, resten ble gnidd med vann og ga hvitt pulver som ble kromatografert. Eluering av en kiselgel-kolonne med 10-12% metanol-kloroform ga (1S, 2R, 3R, 5R)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol som hvitt pulver etter krystallisering fra 1:1 etanol-metanol (410 mg, 54%), smp. 212-215°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5 og massespektrum identisk med sådanne for racematet beskrevet i eksempel 4; [ct]20589 - 31,2°, [a]<20>578- 32,2°, [a]20^ - 37,3° (c = 0,260, metanol).
Anal. beregnet for C^H^NjBrCIA: C, 39,43; H, 3,31; N, 7,07; totalt halogen som Cl, 26,86. Funnet: C, 39,62; H, 3,37; N, 7,02; totalt halogen som Cl, 26,75.
Eksempel 24
(1S, 2R, 3R, 5R)-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol
(1S, 2R, 3R, 5R)-3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yf)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (500 mg, 0,958 mmol) ble tilbakeløpskokt i
vann:etanol/2:1 (7,5 ml) med cyklopropylamin (0,66 ml, 9,6 mmol) under nitrogen i 18 timer. TLC (kiselgel, 10% metanol-kloroform) viste fullstendig omdannelse til en eneste flekk med lavere Rf enn utgangsmaterialet. 1 N natriumhydroksid (0,96 ml) ble tilsatt og flyktige bestanddeler ble fordampet. Resten ble kromatografert på en kiselgel-flashkolonne. Tittelforbindelsen ble eluert med 10% metanol-kloroform
som en fargeløs, glassaktig masse som størknet fra vann:etanol/2:1 (5 ml) og ga et gråhvitt pulver (207 mg, 59%), smp. 116-118°C spaltn.;<1>H-NMR(DMSO-d6)5 og massespektrum: identisk med sådanne for enantiomeren beskrevet i eksempel 74; [a]<20>589- 12,2°, [a]<20>578- 12,5°, [a]<20>M6-13,5° (c = 0,312, metanol).
Ana], beregnet for C16H19N3CI203: C, 51,63; H, 5,15; N, 11,29; Cl, 19,05. Funnet: C, 51,37; H, 5,10; N, 11,16; Cl, 19,25.
Eksempel 25
(1 R, 4S)-4-amino-2-cyklopenten-1 -metanol
En blanding av (-)-(1S, 4R)-4-amino-2-cyklopenten-1-karbolsyre (Chiroscience Ltd., Cambridge, England; 40,00 g, 0,315 mol) i tørt tetrahydrofuran (300 ml) ble rørt i et isbad, mens 1 M litium-aluminium-hydrid i tetrahydrofuran (Aldrich, 485 ml) ble tilsatt i løpet av 1,5 timer. Temperaturen under denne tilsetningen fikk ikke overstige 0°C. Blandingen ble bragt til omgivelsestemperatur og deretter til tilbakeløp i løpet av en time og holdt ved tilbakeløp i 2,5 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur, og natriumfluorid (89,6 g) ble tilsatt og røringen fortsatte i 0,5 timer til. Blandingen ble avkjølt (isbad) og vann (23 ml) tilsatt langsomt. Røring fortsatte i 0,5 timer til. Fellingen ble filtrert og ekstrahert med 40% metanol-tetrahydrofuran (2 x 300 ml). Filtratvasken ble inndampet i vakuum til en fargeløs olje som mørknet raskt i luft og lys og ble anvendt umiddelbart (eksempel 16). En slik prøve ble tørket ved omgivelsestemperatur/0,2 mm Hg til en lysegul olje;<1>H-NMR(DMSO-d6)5 identisk med det for enantiomeren beskrevet i eksempel 22, d: 5,67 (m, 2, CH=CH), 3,8-3,7 (m, 1, CHN), 3,32 (d, J=6,0 Hz, overlappet med en bred D20-utskiftbar topp sentrert på 3,18 , CH20, OH, NH2 og H20 i løsningsmiddel), 2,68-2,56 (m, 1, H-1), 2,28-2,18 (m, 1, 1/2 CH2), 1,08-0,98 (m, 1,1/2 CH2); massespektrum (Cl): 114 (M+1); [a]20589 + 55,0°, [a]20578 + 58,3°, [a]20546 + 67,4°, [a]<20>436+ 1 19° (c = 0,242, metanol).
Anal, beregnet for CeHJNO-0,31 H20: C, 60,69; H, 9,86; N, 11,80. Funnet: C, 61,12; H, 9,79; N, 11,38.
Eksempel 26
(1R, 4S)-[4-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-2-cyklopenten-1-yl]metanol
Filtratvasken fra eksempel 25 ble inndampet og t-butanol (400 ml) ble satt til den gjenværende oljen. Denne løsningen ble brukt til kondensering med 1,2,4-triklor-5-nitrobenzen (Aldrich, 71,3 g, 0,315 mol som 97%) ved metoden fra eksempel 10. Reaksjonsblandingen ble etter fordampning av de flyktige bestanddelene i vakuum, kromatografert på en kiselgel-kolonne og eluert med 1:1 heksaner-etylacetat og etylacetat. Re-kromatografi av råproduktet på kiselgel ble utført ved eluering med 4-6% metanol-kloroform. Samlede produktholdige fraksjoner ga 58 g av rødlig, fast stoff etter fordampning av løsningsmidlene. Dette faste stoffet ble omkrystallisert fra etylacetat-heksaner og ga (1R, 4S)-[4-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-2-cyklopenten-1-yl]metanol som gult pulver (34,5 g, 36% fra (-)-(1S, 4R)-4-amino-2-cyklopenten-1-karbolsyre); smp. 95-97°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)6 og massespektrum (Cl) identisk med slike for enantiomeren beskrevet i eksempel 18; [a]<20>589- 195°, [a]<20>578- 217°, [a]<20>^- 326° (c = 0,350, metanol).
Anal, beregnet for C^H^^CIA: C, 47,55; H, 3,99; N, 9,24; Cl, 23,39. Funnet: C, 47,56; H, 4,01; N, 9,25; Cl, 23,30.
Fortsatt eluering av kolonnen (ovenfor) ga ytterligere gult pulver (18,0 g, 19%) hvis<1->NMR viste at det var ytterligere tittelforbindelse forurenset med ca. 15% (1R, 4S)-[4-(2,5-diklor-4-nitroanilino)-2-cyklopenten-1-yl]metanol.
Eksempel 27
(1R, 2S, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat og
(1S, 2R, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat og
(1R, 4S)-[4-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopenten-1-yl]metanol (17,00 g, 56,1 mmol) ble hydroksylert, og blandingen av trioler ble acetylert som i eksempel 16. De rå, røde oljen isolert etter acetylering ble kromatografert på kiselgel, og en blanding av tittelforbindelsene eluert med 2% metanol-kloroform. Fraksjonen krystallisering fra etylacetat-heksaner ga (1R, 2S, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat som gule nåler i to utbytter (12,78 g, 49%), smp. 127-128°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5 og massespektrum (Cl) identisk med slike for den racemiske prøven beskrevet i eksempel 1 og enantiomeren som er beskrevet i eksempel 55; [a]20589 + 106°, [a]<20>57B+119°, [a]<20>546+ 184° (c = 0,275, metanol).
Anal, beregnet for C18H20N2CI2O8: C, 46,67; H, 4,35; N, 6,05; Cl, 15,31. Funnet: C, 46,74; H, 4,40; N, 6,09; Cl, 15,22.
Fortsatt fraksjonen krystallisering av moder-lut-innholdene fra etylacetat-heksaner ga (1S, 2R, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat som oransje krystaller (2,45 g, 10%), smp. 122-124°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)8.
Fordampning av kombinerte moder-luter ga ytterligere 9,50 g (40%) av ca. en 1:1 (ifølge<1>H-NMR)-blanding av tittelforbindelsene.
Eksempel 28
(1R, 2S, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat
(1R, 2S, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat ble overført til tittelforbindelsen som i eksempel 2. Råproduktet etter maursyre-behandling ble kromatografert på kiselgel under eluering med 10% etylacetat-heksaner. Inndampning av produktholdige fraksjoner etterlot (1R, 2S, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-
1,2-cyklopentandiyl-diacetat som et hvitt, fast skum fra etylacetat (1,85 g, 95%);<1>H-NMR(DMSO-d6)5 og massespektrum (Cl) identisk med slike for racematet beskrevet i eksempel 2 og enantiomeren beskrevet i eksempel 56; [a]<20>589- 25,5°, [a]<20>578- 27,0°, [a]20^ - 31,2° (c = 0,333, metanol).
Anal, beregnet for C19H20N2CI2O60,1 EtOAc: C, 51,54; H, 4,64; N, 6,20; Cl, 15,68. Funnet: C, 51,29; H, 4,69; N, 6,19; Cl, 15,91.
Eksempel 29
(1S, 2R, 3S, 5S)-5-(5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol og
(1R, 2S, 3S, 5S)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol
En ca. 1:1-blanding av (1R, 2S, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat og (1S, 2R, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(4,5-diklor-2-nitroanilino)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (4,30 g, 9,28 mmol) ble de-acetylert med natriumkarbonat (97 mg) i 1:1:1 vann-etanol-metanol (100 ml) ved omgivelsestemperatur i 24 timer. pH ble justert til 7 med eddiksyre og de flyktige bestanddelene ble fjernet i vakuum. Det gjenværende faste stoffet ble ekstrahert med metanol. Metanol-filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum. Det gjenværende faste stoffet ble oppløst i etanol (55 ml)-vann (20 ml), justert til pH 5-6 med svovelsyre, og tilbakeløpskokt med jernpulver (325 mesh, 99,9%, Aldrich, 5,18 g, 93 mekv.) og jern(ll)-sulfat-heptahydrat (Aldrich, 98+%, 1,30 g, 4,58 mekv.) i 4 timer. Fast-stoffene ble filtrert fra, og etanol-filtratvasken konsentrert til en olje. Trietylortoformat (55 ml) og metansulfonsyre (0,05 ml) ble satt til oljen, og den resulterende løsningen rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Inndampning i vakuum ga tilbake en olje som ble gjenoppløst i 1N saltsyre (50 ml)-dioksan (5 ml). Etter 2,5 timer ble pH justert til 7 med 1N natriumhydroksid, og de flyktige bestanddelene fordampet i vakuum. Det gjenværende, faste stoffet ble kromatografert på kiselgel. Eluering med 10-12% metanol-kloroform ga fraksjoner inneholdende (1S, 2R, 3S, 5S)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymety!)-1,2-cyklopentandiol som ble isolert som hvite krystaller (540 mg, 18%) etter krystallisering fra etylacetat-heksaner, smp. 201-202°C;<1>H- NMR(DMSO-d6)d: 8,42, 8,07 og 7,92 (alle s, 1 hver, 3 benzimidazol CH), 5,1-4,8 (m overlappende d ved 5,02, J=5,7 Hz, og d ved 4,93, J=3,9 Hz, total 3, NCH og 2 OH), 4,54 (t, J=4,8 Hz, 1,OH), 4,2-4,0 (m, 2, 2 OCH), 3,75-3,45 (m, 2, OCH2), 2,4-1,9 (m, 3, CH2 og CH); massespektrum (Cl): 317 (M+1); [a]<20>589- 61,4°, [oc]20578 - 63,1°, [a]<20>^- 72,9° (c = 0,350, metanol).
Anal, beregnet for C^H^NaCIA: C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83; Cl, 22,36. Funnet: C, 49,20; H, 4,45; N, 8,78; Cl, 22,37.
Fortsatt eluering av kolonnen med 15-20% metanol-kloroform ga fraksjoner inneholdende en blanding av tittelforbindelsene etterfulgt av fraksjoner inneholdende bare (1R, 2S, 3S, 5S)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydfoksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol som ble isolert som hvite krystaller (605 mg, 21%) etter krystallisering fra 10% metanol-etylacetat, smp. 221-222°C;<1>H-NMR(DMSO-d6) og massespektrum (Cl) 317 (M+1); [a]<20>589+ 14,5°, [a]<20>578+ 15,2°, [a]20^ + 16,9° (c = 0,290, metanol).
Anal, beregnet for C^H^NAA: C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83; Cl, 22,36. Funnet: C, 49,29; H, 4,46; N, 8,87; 22,26.
Eksempel 30
(1R, 2S, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat
(1R, 2S, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (1,40 g, 2,94 mmol) ble bromert som i eksempel 3. Flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og resten kromatografert på kiselgel. Råprodukt eluerte med 20-30% heksan-etylacetat som en fargeløs olje. En kloroformløsning av oljen ble vasket med vann for å fjerne forurensende suksinimid. Kloroformløsningen ble tørket (natriumsulfat) og inndampet til tørrhet i vakuum og ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast skum fra etanol (760 mg, 50%);<1>H-NMR(DMSO-de) og massespektrum (Cl) identisk med racematet som er beskrevet i eksempel 3; [cc]20589+ 43,8°, [a]20578 + 45,2°, [a]20^ + 52,2° (c = 0,345, metanol).
Anal, beregnet for C^H^BrCIA -0,05 EtOH: C, 43,74; H, 3,71; N, 5,34; totalt halogen som Cl, 20,28. Funnet: C, 43,74; H, 3,69; N, 5,35; totalt halogen som Cl, 20,41.
Eksempel 31
(1R, 2S, 3S, 5S)-5-(2-brom-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol
(1R, 2S, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (660 mg, 1,26 mmol) ble de-acetylert som i eksempel 4 og ga tittelforbindelsen som hvitt pulver etter krystallisering fra 1:1 etanol-metanol (415 mg, 83%), smp. 213-216°C;<1>H-NMR(DMSO-d6) og massespektrum (Cl) identisk med racematet beskrevet i eksempel 4; [a]<20>589+ 35,9°, [578<+>36,8°, [a]20546 + 42,1° (c = 0,340, metanol).
Anal, beregnet for C^H^r^BrCIA C, 39,43; H, 3,31; N, 7,07; totalt halogen som Cl, 26,86. Funnet: C, 39,48; H, 3,29; N, 7,00; totalt halogen som Cl, 26,90.
Eksempel 32
(1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1 -yl)-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol
(1R, 2S, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (500 mg, 0958 mmol) ble tilbakeløpskokt i vann:etanol/2:1 (7,5 ml) med cyklopropylamin (nyåpnet ampulle fra Aldrich, 0,66 ml, 9,6 mmol) under nitrogen i 18 timer. TLC (kiselgel, 10% metanol-kloroform) viste fullstendig overføring i en enkel flekk med lavere Rf enn utgangsmaterialet. 1 N natriumhydroksid (0,96 ml) ble tilsatt og de flyktige bestanddelene fordampet. Resten ble kromatografert på en kiselgel-flashkolonne. Tittelforbindelsen ble eluert med 10% metanol-kloroform som en fargeløs, glassaktig masse som størknet fra vann:etanol/2:1 (5 ml) og ga hvitt pulver (170 mg, 48%), smp. 219-220°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 7,64 og 7,46 (begge s, 2, aromatisk CH), 7,11 (m, 1, NH), 5,11 (t, J=4,3 Hz, 1, OH), 4,77 (d, J=7,0Hz, 1, OH), 4,67 (d, J=3,7Hz, 1 OH), 4,65-4,30 (m, 2, OCH og NCH), 3,85-3,75 (m, 1, OCH), 3,7-3,4 (m, 2, OCH2), 2,85-2,70
(m, 1, NCH i cyklopropyl), 2,15-1,80 (m, 3, CH2og CH i cyklopentan), 0,80-0,50 (m, 4, 2 CH2i cyklopropyl); massespektrum (Cl): 372 (M+1); [a]<20>589<+>13,4°, [a]20578+ 15,5°, [a]<20>546+ 16 , 9° (c = 0,277, metanol). (Se eksemplene 26-28 og 30).
Anal, beregnet for C^H^NaCIA: C, 51,63; H, 5,15; N, 11,29; Cl, 19,05. Funnet: C, 51,36; H, 5,06; N, 11,25; Cl, 19,16.
Eksempel 33
(1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(isopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol
(1R, 2S, 3S, 5S)-3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (1,00 g, 1,92 mmol) ble tilbakeløpskokt i etanol (10 ml) med isopropylamin (1,6 ml, Fluka) under nitrogen i 24 timer. En andre porsjon isopropylamin (0,80 ml) ble tilsatt og tilbakeløpskoking fortsatte i 4 timer til. Flyktige bestanddeler ble fordampet, resten ble gjenoppløst i etanol, 1 N natriumhydroksid (1,90 ml) ble tilsatt, og flyktige bestanddeler fordampet på nytt. Resten ble kromatografert på en kiselgel-kolonne. Tittelforbindelsen ble eluert med 10% metanol-etylacetat som en fargeløs, glassaktig masse. Inndampning av en etanolløsning ga tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast skum (360 mg, 46%). En slik prøve ble størknet ved gnidning med 95% vann-5% metanol, som ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (96%), smp. 137-138°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 7,60 og 7,39 (begge s, 2, aromatisk CH), 6,64 (d, J=7,4 Hz, 1, NH), 5,15 (t, J=4,3 Hz, 1, OH), 4,81 (d, J=7,3 Hz, 1, OH), 4,70 (d, J=3,5 Hz, 1, OH), 4,70-4,50 (m, 1, NCH), 4,50-4,30 (m, 1, OCH), 4,10-4,00 (m, 1, NCH i cyklopropylamino), 3,9-3,75 (m, 1, OCH), 3,70-3,50 (m, 2, OCH2), 2,20-1,80 (m, 3, CH2og CH i cyklopentan), 1,24 (d, J=6,6 Hz, 6, 2 CH3); massespektrum (Cl): 374 (M+1); [a]<20>589- 3,72°, [a]20578- 2,60°, [a]<20>M6- 2,23°, [a]20438 - 9,67°, [a]<20>365- 51,7° (c = 0,269, metanol).
(Se eksemplene 16-18 og 20).
Anal, beregnet for C16H21N3CI203-1,3 H20: C, 48,32; H, 5,98; N, 10,57; Cl, 17,83. Funnet: C, 48,08; H, 5,91; N, 10,41; Cl, 18,13.
Eksempel 34
(±)-(1R<*>. 2S<*>, 3S<*>, 5S*)-5-(5,6-diklor-2-amino-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol
(±)-(1R<*>. 2S<*>, 3S<*>, 5S<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (750 mg, 1,44 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml). Hydrazin-hydrat (55%, 0,41 ml, 7,2 mmol) tilsattes, og løsningen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Flyktige bestanddeler ble fordampet, og det gjenværende hvite, faste stoff ble omkrystallisert fra etanol-vann og rørt med Raney-nikkel (for-ekvilibrert under hydrogen) i metoksyetanol (20 ml) i 30 minutter. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble gjort svakt basisk med vandig natriumhydroksid for å fullstendiggjøre fjerningen av acetatgruppene. Løsningen ble nøytralisert og flyktige bestanddeler fordampet. Det gjenværende faste stoffet ble omkrystallisert fra etanol-vann og ga tittelforbindelsen som et lyserødt, fast stoff (97 mg, 20%), smp. 283-284°C spaltn.;<1>H-NMR(DMSO-d6)d: 7,61 og 7,30 (begge s, 2, aromatisk CH), 6,65 (br s, 2, NH2), 5,07 (t, J=4,3 Hz, 1, OH), 4,80 (d, J=7,0 Hz, 1, OH), 4,66 (d, J=3,7Hz, 1, OH), 4,65-4,50 (m, 1, NCH), 4,45-4,30 (m, 1, OCH), 3,90-4,80 (m, 1, OCH), 3,70-3,40 (to m, 2, OCH2), 2,20-1,80 (m, 3, CH2og CH i cyklopentan); massespektrum (Cl): 332 (M+1), (Se eksemplene 1-3).
Anal, beregnet for C^H^NaCIA: C, 47,01; H, 4,55; N, 12,65; Cl, 21,35. Funnet: C, 46,72; H, 4,60; N, 12,46; Cl, 21,08.
Eksempel 35
(±)-(1 R<*>, 2R<*>, 4S*)-2-(2-cyklopropylamino-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-4-(hydroksymetyl)cyklopentanol
(±)-(1R<*>, 2R<*>, 4S<*>)-4-(acetoksymetyl)-2-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)cyklopentyl-acetat (500 mg, 1,50 mmol) ble omsatt med cyklopropylamin (0,73 ml) på samme måte som i eksempel 32. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel, og tittelforbindelsen eluert med 5% metanol-etylacetat som en fargeløs, glassaktig masse som krystalliserte fra etylacetat-heksaner til et hvitt pulver (180 mg, 48%), smp. 251-253°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 7,54 og 7,45 (begge s, 2, aromatisk CH), 5,04 d, J=5,1Hz, 1, OH), 4,97 (t, J=4,7Hz, 1, OH), 4,60-4,50 og 4,50-4,30 (begge m, 1 hver, NCH og OCH), 3,50 (m, 2, OCH2), 2,80
(m, 1, CH), 2,35-2,10 (m, 1, CH), 2,05-1,80 (m, 3, CH2og CH i cyklopentan), 1,80-1,60 (m, 1, CH), 0,80-0,50 (1 m, 4, 2CH2 i cyklopropyl); massespektrum (Cl): 356 (M+1). (Se eksemplene 5-7).
Anal, beregnet for C^H^NaCIA: C, 53,97; H, 5,34; N, 11,80; Cl, 19,91. Funnet: C, 53,72; H, 5,42; N, 11,52; Cl, 19,64.
Eksempel 36
(±)-(1R<*>, 2S<*>, 3S<*>, 5S*)-5-[5,6-diklor-2-(cyklobutylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol
(±)-(1R<*>, 2S<*>. 3S<*>, 5S<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (500 mg, 0,958 mmol) ble oppløst i absolutt etanol (7 ml) og cyklobutylamin (0,41 ml, 4,8 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 18 timer. Flyktige bestanddeler ble fordampet, og resten ble rørt i metanol halvmettet med ammoniakk ved 0°C (20 ml) i 18 timer. Flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum, og resten ble krystallisert fra etanol-vann og ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff, smp. 250°C spaltn.;<1>H-NMR(DMSO-d6)6: 7,61 og 7,38 (begge s, 1 hver, aromatisk CH), 7,07 (d, J=7,4 Hz, 1, NH), 5,15 (t, J=3,9 Hz, 1, OH), 4,81 (d, J=7,3 Hz, 1, OH), 4,71-4,45 (m overlappende d ved 4,71, J=3,5Hz, total 2, OH og NCH), 4,40-4,30 (m, 2, OCH og NCH), 3,82-3,80 (m, 1, OCH), 3,72-3,42 (begge m, 1 hver, OCH2), 2,32-1,67 (tre m, 9, 4CH2 og CH); massespektrum (Cl): 386 (M+1). (se eksemplene 5-7).
Anal, beregnet for C17H21N3CI2O30,15 H2O 0,05 C2H5OH: C, 52,49; H, 5,56; N, 10,74; Cl, 18,12. Funnet: C, 52,34; H, 5,47; N, 10,52; Cl, 17,99.
Eksempel 37
(±)-(1R<*>. 2S<*>. 3S<*>, 5S<*>)-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol
(±)-(1R<*>, 2S<*>. 3S<*>, 5S<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (500 mg, 0,958 mmol) ble oppløst i etanol (7 ml). Azetidin (Aldrich, 250 mg, 4,4 mmol som 98%) ble tilsatt, og løsningen ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 48 timer. Metanolisk ammoniakk (mettet ved 0°C, 20 ml) ble satt til den avkjølte løsningen, og denne løsningen ble
rørt i 18 timer til. Flyktige bestanddeler ble fordampet, resten ble gjenoppløst i etanol (10 ml) og 1 N natriumhydroksid (0,96 ml) ble tilsatt. De flyktige bestanddelene ble fordampet, og de gjenværende, faste stoffer ble gnidd med vann (3 ml) og filtrert. Omkrystallisering av det faste stoffet fra acetonitril-metanol ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (146 mg, 41%), smp. 221-222°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 7,78 og 7,53 (begge s, 1 hver, 2 aromatisk CH), 5,05 (t, J=4,3 Hz, 1, OH), 4,91 (d, J=5,3Hz, 1, OH), 4,59 (d, J=3,7Hz, 1, OH), 4,45-4,40 (m, 2, OCH og NCH), 4,25-4,15 (m, 4, 2 CH2N), 3,82-3,79 (m, 1, OCH), 3,66-3,43 (begge m, 1 hver, OCH2), 2,40-2,32 (m, 2, CH2), 2,03-1,95 (m, 3, CH2 og NCH); masse-spektrum (Cl): 372 (M+1). (Se eksemplene 8-10).
Anaj. beregnet for C^H^NjCIA: C, 51,63; H, 5,14; N, 11,29; Cl, 19,05. Funnet: C, 51,45; H, 5,10; N, 11,27; Cl, 18,96.
Eksempel 38
(±)-(1R<*>. 2S<*>. 3R<*>, 5R*)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol
(±)-(1R<*>. 2S<*>. 3R<*>, 5R<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (eksempel 39, 1,00 g, 1,87 mmol), cyklopropylamin (Aldrich, 1,7 ml, 24 mmol) og absolutt etanol (10 ml) ble tilbakeløpskokt under nitrogen i 48 timer. Reaksjonen ble avkjølt, og 1 N natriumhydroksid (1,2 ml) ble tilsatt. Flyktige bestanddeler ble fordampet i vakuum, og det gjenværende, oljeaktige faste stoffet ble kromatografert på kiselgel. Eluering med 5% metanol-etylacetat ga fraksjoner inneholdende hvitt pulver (200 mg). Omkrystallisering fra 1:1 vann-etanol ga (±)-(1R<*>, 2S<*>, 3R<*>, 5R<*>)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol som hvite krystaller (180 mg, 40%; smp. >250°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)8: 7,70 (m, 1, NH), 7,62 og 7,39 (begge s, 1 hver, 2 benzimidazol CH), 5,77 (br s, 1, OH), 5,13 (d, J=5,3 Hz, 1, OH), 4,95-4,80 (m, 1, CHN), 4,48 (t, J=4,7 Hz, 1, CH2OH), 4,2-4,0 (m, 2, 2 OCH), 3,7-4,0 (m, 2, OCH2), 2,9-2,65 (m, 1, OCH), 2,2-1,8 (m, 3, CH2 og CH); massespektrum (Cl): 372 (M+1) )Se eksemplene 10-14).
Anal, beregnet for C^H^NaCIA: C, 51,63; H, 5,14; N, 11,29; Cl, 19,05. Funnet: C, 51,53; H, 5,18; N, 11,22; Cl, 18,97.
Eksempel 39
(±)-(1R<*>. 2S<*>, 3R<*>, 5S*)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-metyl-1,2-cyklopentandiol
Del A. (±)-(1S<*>. 2R<*>. 3R<*>, 5R*)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol
(±)-(1R<*>. 2S<*>, 3S<*>, 5S*)-3-(acetoksymetyl)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 - yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (eksempel 2, 3,00 g, 6,77 mmol) ble oppløst i metanol (100 ml). Metanol mettet med ammoniakk ved 0°C (100 ml) ble tilsatt og løsningen rørt ved omgivelsestemperatur natten over. Flyktige bestanddeler ble fordampet i vakuum, og det gjenværende, faste stoffet oppslemmet med vann og filtrert og ga tittelforbindelsen som et brunt pulver (2,02 g, 94%).
Del B. (±)-(1R<*>. 2S\ 3R<*>, 5S*)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-iod-1,2-cyklopentandiol
(±)-(1S<*>, 2R<*>, 3R<*>, 5R*)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol (del A, 2,00 g, 6,31 mmol) ble oppløst i tørt DMF (15 ml) under nitrogen og avkjølt (isbad), mens en løsning av metyl-trifenoksy-fosfonium-iodid (Aldrich, 3,27 g, 6,94 mmol) i tørt DMF (15 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Røringen fortsatte i isbadet i 30 minutter til og deretter ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Flyktige bestanddeler ble fordampet i vakuum, og resten kromatografert på kiselgel. Produkt ble eluert med 2% metanol-kloroform og ga etter fordampning av løsningsmidlene et lysegult pulver (750 mg, 28%);<1>H-NMR(DMSO-d6)6: 8,51, 8,08 og 7,97 (alle s, 1 hver, 3 benzimidazol CH), 5,20 (d, J=6,7Hz, 1, OH), 5,04 (d, J=4,9 Hz, 1, OH), 4,8-4,6 (m, 1, NCH), 4,3-4,2 (m, 1, OCH), 3,8-3,7 (m, 1, OCH), 3,6-3,4 (m, 2, CH2I), 2,55-2,40 (m, CH overlappende løsningsmiddel), 2,35-2,20 (m, 1, CH), 1,75-1,50 (m, 1,
CH).
Del C. (±)-(1R<*>, 2S<*>, 3R<*>, 5S*)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-metyl-1,2-cyklopentandiyl-diacetat
(±)-(1R<*>. 2S<*>, 3R<*>, 5S<*>)-5-(5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-3-iod-1,2-cyklopentandiol (del B, 0,73 g, 1,71 mmol) i etanol (200 ml) ble ristet med 5% Pd på karbon (140 mg) med trietylamin (0,24 ml) under hydrogen (3,4 atm) på et Parr-risteapparat i 7,5 timer. Katalysatoren ble filtrert fra (Celite) og etanolfiltratet inndampet til et hvitt, fast stoff. Til dette faste stoffet sattes pyridin (15 ml) og eddiksyre-anhydrid (1,3 ml). Den resulterende løsning ble rørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. De flyktige bestanddelene ble fordampet, og den gjenværende oljen ble oppløst i kloroform (50 ml). Kloroformløsningen ble ekstrahert med vandig natriumbikarbonat og tørket (natriumsulfat). Fordampning av kloroformen ga tilbake tittelforbindelsen som en gul, glassaktig masse (560 mg, 85%);<1>H-NMR{DMSO-d6)5: 8,61, 8,15 og 7,97 (alle s, 1 hver, 3 benzimidazol CH), 5,60-5,45 (m, 1, OCH), 5,20-4,94 (m, 2, OCH og NCH), 2,50-2,15 (m, 3, CH2 og CH), 2,09 og 1,95 (begge s, 3 hver, 2 OAc), 1,20 (d, J=6,5 Hz, 3, CHCHJ.
Del D. (±)-(1R<*>, 2S<*>, 3R<*>. 5S*)-5-(2-brom-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-3-metyl-1,2-cyklopentandiyl-diacetat
(±)-(1R<*>. 2S<*>, 3R<*>. 5S*)-5-(5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-metyl-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (del C, 550 mg, 1,43 mmol) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran (15 ml). N-bromsuksinimid (520 mg, 2,92 mmol) ble tilsatt og den resulterende løsning tilbakeløpskokt kraftig i 10 minutter. En ytterligere porsjon N-bromsuksinimid (100 mg) ble tilsatt og tilbakeløp fortsatte i 5 minutter til. På dette tidspunktet viste TLC (kiselgel-plater utviklet med 5% metanol-kloroform) at utgangsmaterialet var blitt omdannet til en UV-absorberende flekk med litt høyere Rf. Reaksjonsblandingen ble behandlet ved kjøling (isbad) og fortynnet med kloroform (50 ml). Denne løsningen ble vasket med vann og tørket (natriumsulfat). Fordampning ga tilbake et gult, fast stoff som ble kromatografert på kiselgel. Tittelforbindelsen ble eluert med 5% metanol-kloroform og gnidd i etylacetat, hvilket ga et hvitt pulver (460 mg, 68%), smp. 235-236°C spaltn.;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 8,38 og 7,97 (begge s, 1 hver, 2 benzimidazol CH), 5,75-5,65 (m, 1, OCH), 5,2-5,0 (m, 2, OCH og NCH), 2,11 (s) overlappet av 2,2-2,05 (m, total 6, OAc med CH2og CH), 1,95 (s, 3, OAc), 1,22 (d, J=6,3Hz, 3, CHCji); massespektrum (Cl): 463 (M+1).
Del E. (±)-(1R<*>. 2S<*>, 3R<*>, 5S<*>)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-metyl-1,2-cyklopentandiol
(±)-(1R<*>. 2S<*>, 3R<*>. 5S*)-5-(2-brom-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-3-metyl-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (del D, 350 mg, 0,75 mmol) og cyklopropylamin (Aldrich, 0,53 ml) ble tilbakeløpskokt i metoksyetanol (5 ml) i 5 timer. 1 N natriumhydroksid-løsning (0,75 ml) ble satt til den avkjølte reaksjonsblandingen og flyktige bestanddeler ble fordampet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel. Produkt ble eluert med 5% metanol-kloroform. Omkrystallisering fra metanol-etylacetatga (±)-(1R<*>, 2S<*>, 3R<*>, 5S<*>)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-metyl-1,2-cyklopentandiol som hvite krystaller (170 mg, 64%); smp. 231r233°C;<1>H-NMR(DMSO-d6)5: 7,48 og 7,39 (begge s, 1 hver, 2 benzimidazol CH), 7,10 (m, 1, NH), 4,83 (d, J=5,9 Hz, 1, OH), 4,74 (d, J=5,1 Hz, 1, OH), 4,5-4,3 (m, 2, NCH og OCH), 3,7-3,6 (m, 1, OCH), 2,85-2,7 (m, 1, CHNH), 2,1-1,8 (m, 2, CH2 og CH), 1,7-1,5 (m, 1, CH), 1,16 (d, J=5,4 Hz, 3, CHCK,), 0,8-0,5 (m, 4, 2 CH2i cyklopropyl); massespektrum (Cl): 356 (M+1). (Se eksemplene 1 og 2).
Anal, beregnet for C^H^NaCIA: C, 53,95; H, 5,38; N, 11,80; Cl, 19,90. Funnet: C, 53,75; H, 5,45; N, 11,71; Cl, 19,98.
Eksempel 40
(1R, 2S, 3S, 5S)-5-[2-(ferf-butylamino)-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol
En løsning av (1R, 2S, 3S, 5S)-5-(2-brom-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol (500 mg, 1,26 mmol) ble rørt i tert-butylamin (Aldrich, 98%, 20 ml) i en Parr-bombe holdt på 148°C (oljebad) i 48 timer. Bomben ble avkjølt, og den resulterende, lysegule løsningen fortynnet med etanol inneholdende 1 N natriumhydroksid (1,2 ml). Flyktige bestanddeler ble fordampet i vakuum, og resten ble kromatografert på kiselgel. Tittelforbindelsen ble eluert med 10% metanol-kloroform som en fargeløs olje. Oljen ble oppløst i absolutt etanol, inndampet til en olje og gnidd med vann (3 ml) som ga (1R, 2S, 3S, 5S)-5-[2-(terf-butylamino)-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)- 1,2-cyklopentandiol som hvitt pulver (303 mg, 61%), smp.: faller sammen til glassaktig masse ved 116-150°C;<1>H-NMR(DMSO-d8)5: 7,63 og 7,43 (begge s, 2 aromatisk CH), 6,15 (s, 1, NH), 5,08 (t, J=4,3 Hz, 1, OH), 4,85 (d, J=7,4 Hz, 1, OH), 4,71 (d, J=3,8 Hz, 1, OH), 4,7-4,5 (m, 1, NCH), 4,45-4,3 (m, 1, OCH), 3,80 (m, 1, OCH), 3,7-3,4 (m, 2, OCH2), 2,2-1,85 (m, 3, CH2 og CH i cyklopentan), 1,47 (s, 9, 3 CH3); massespektrum (Cl): 388 (M+1); [a]<20>589- 4,0°, [ a] 20576- 4,3°, [a]<20>^-6,0°, [a]<20>436- 22,6°, [a]<20>365- 82,1° (c = 0,420, metanol). (Se eksemplene 25-28, 30 og 31.)
Anal, beregnet for C17H23N3CI2O3 0,40 H20: C, 51,63; H, 6,07; N, 10,62; Cl, 17,93. Funnet: C, 51,50; H, 5,99; N, 10,54; Cl, 17,96.
Eksempel 41
(±)-(1R<*>, 2S<*>, 3S<*>, 5S<*>)-5-[2-(rerr-butylamino)-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol
En løsning av (±)-(1R<*>, 2S<*>. 3S<*>, 5S<*>)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol (750 mg, 1,44 mmol) ble rørt i terf-butylamin (Aldrich, 98%, 25 ml) i en Parr-bombe holdt på 90°C (oljebad) i 6 dager. Flyktige bestanddeler ble fordampet i vakuum, de gjen-værende, faste stoffer tilbakeløpskokt i etanol (30 ml) med vandig dimetylamin (Aldrich, 40%, 2 ml) i en time. Flyktige bestanddeler ble fordampet, og de gjen-værende, faste stoffer kromatografert på kiselgel. Eluering med 10% metanol-etylacetat ga tittelforbindelsen som fargeløs, glassaktig masse. Krystallisering fra vann ga (±)-(1R<*>. 2S<*>, 3S<*>, 5S<*>)-5-[2-(ferr-butylamino)-5,6-diklor-1H-benzimida-zol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol som et hvitt pulver (150 mg, 26%); smp. 130-132°C;<1>H-NMR(DMSO-d6) identisk med det for enantiomeren som er beskrevet i eksempel 30. (Se eksempel 1-4.)
Anal, beregnet for C17H23N3CI2O3 0,65 H2O 0,07 C2H5OH: C, 51,18; H, 5,94; N, 10,47; Cl, 17,63. Funnet: C, 51,34; H, 6,06; N, 10,37; Cl, 17,58.
Eksempel 42
(±)-(1R<*>, 2S<*>, 3S<*>, 5S*)-5-[-5,6-diklor-2-(isopropylamino)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol
(±)-(1R<*>, 2S<*>, 3S<*>. 5S<*>)-3-(acetoksymetyl)-5-(2-brom-5,6-diklor-1H-benzimidazol-1-yl)-1,2-cyklopentandiyl-diacetat (750 mg, 1,44 mmol) ble tilbakeløpskokt i etanol (10 ml) med isopropylamin (1,22 ml, Aldrich) under nitrogen i 18 timer. En andre porsjon isopropylamin (1,22 ml) ble tilsatt, og tilbakeløp fortsatte i 24 timer til. Flyktige bestanddeler ble fordampet, resten ble gjenoppløst i etanol, 1 N natriumhydroksid (1,44 ml) ble tilsatt, og flyktige bestanddeler ble fordampet igjen. Resten ble kromatografert på en kiselgel-kolonne. Tittelforbindelsen ble eluert med 10% metanol-kloroform som en fargeløs, glassaktig masse. Den glassaktige massen ble krystallisert fra etylacetat-heksaner og ga (±)-(1R<*>, 2S<*>, 3S<*>, 5S<*>)-5-[5,6-diklor-2-(isopropyl-amino)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol som hvite krystaller (305 mg, 57%); smp. 213-214°C;<1>H-NMR(DMSO-d6) identisk med enantiomerens som er beskrevet i eksempel 23. (Se eksempel 1-4.)
Anal, beregnet for C16H21N3CI203: C, 51,35; H, 5,66; N, 11,23; Cl, 18,95. Funnet: C, 51,27; H, 5,69; N, 11,17; Cl, 18,88.

Claims (15)

1. Forbindelse karakterisert ved formel (I) eller (1-1):
hvorR<1> er H, CH3 eller CH2 OH ; R2 er H eller OH; R3 er H eller OH; eller R2 og R3 tilsammen danner en binding; R4 er amino, cyklopropylamino, cyklobutylamino, isopropylamino, terf-butylamino eller -NR <8> R <9> hvor R <8> og R <9> sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring; R <5> er H; og R6 og R7 er Cl, unntatt forbindelsen (±)-(1R <*> . 2S <*> . 3S <*> , 5S <*> )-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol; forutsatt at minst en avR<1> , R2 og R3 er eller inneholder OH; og farmasøytiske akseptable derivater derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R2 er OH.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R4 er cyklopropylamino, isopropylamino eller terf-butylamino.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved R4 er isopropylamino eller ferf-butylamino.
5. Forbindelse ifølge krav 1 karakterisert ved formel (IA) eller (IA-1)
hvor R <2> er H eller OH; R <4> er amino, cyklopropylamino, isopropylamino, tert-butylamino eller -NR <8> R <9> hvor R <8> og R <9> sammen med nitrogenatomet de er bundet til danner en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring; R5 er H; og R6 og R <7> er Cl, unntatt forbindelsen (±)-{1R <*> , 2S <*> , 3S <*> , 5S <*> )-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-l H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol, og farmasøytiske akseptable derivater derav.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R4 er cyklopropylamino, isopropylamino eller ferf-butylamino; R <5> er H; R <6> og R7 er begge Cl; og de farmasøytisk akseptable derivater derav.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R4 er isopropylamino eller ferf-butylamino.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra (1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(isopropylamino)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> . 5S <*> )-5-(5,6-diklor-2-amino-1 H-benzimidazol-1 -yl)-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol;
(±)-(1 R <*> , 2R <*> , 4S*)-2-(2-cyklopropylamino-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl)-4-(hydroksymetyl)cyklopentanol; (±)-(1R <*> , 2S <*> . 3S <*> , 5S <*> )-5-[5,6-diklor-2-(cyklobutylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> , 5S <*> )-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3R <*> , 5R <*> )-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1H-benzimidazol-1-yl]-3-hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> . 3R <*> , 5S <*> )-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-metyl-1,2-cyklopentandiol; (1R, 2S, 3S, 5S)-5-[2-(terf-butylamino)-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> . 5S*)-5-[2-(fe/t-butylamino)-5,6-<Jiklor-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> . 3S <*> , 5S*)-5-[5,6-diklor-2(isopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (1S, 2R, 3R, 5R)-5-[5,6-diklor-2-(isopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol; (1S, 2R, 3R, 5R)-5-[2-(rerf-butylamino)-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (+)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> , 5S*)-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; og (1S, 2R, 3R, 5R)-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol og farmasøytisk akseptable derivater derav.
9. Fremgangsmåte for behandling av en herpesvirus-infeksjon hos et individ, karakterisert ved behandling av individet med en terapeutisk effektiv mengde av minst en forbindelse med formelen (I) eller (1-1) (som definert i krav 1) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at herpesvirus-infeksjonen er en cytomegalovirus-infeksjon.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 eller 10, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra (1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(isopropylamino)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> , 5S <*> )-5-(5,6-diklor-2-amino-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol;
(±)-(1 R <*> , 2R <*> , 4S*)-2-(2-cyklopropylamino-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-4-(hydroksymetyl)cyklopentanol; (±)-(1R <*> , 2S <*> . 3S <*> , 5S <*> )-5-[5,6-diklor-2-(cyklobutylamino)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> . 2S <*> , 3S <*> , 5S <*> )-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3R <*> , 5R <*> )-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-1,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> . 2S <*> , 3R <*> , 5S <*> )-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-metyl-1,2-cyklopentandiol; (1R, 2S, 3S, 5S)-5-[2-(ferf-butylamino)-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> , 5S*)-5-[2-(/erf-butylamino)-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> . 5S <*> )-5-[5,6-diklor-2(isopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (1S, 2R, 3R, 5R)-5-[5,6-diklor-2-(isopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (1S, 2R, 3R, 5R)-5-[2-(ferf-butylamino)-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (+)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> , 5S <*> )-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; og (IS, 2R, 3R, 5R)-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol og farmasøytisk akseptable derivater derav.
12. Anvendelse av en eller flere av forbindelsene ifølge krav 1 ved fremstilling av et medikament for behandling av virusinfeksjoner, spesielt hepatitt B-virus og og cytomegalovirus-infeksjoner.
13. Farmasøytiske formuleringer, karakterisert ved at de omfatter minst en forbindelse med formel (I) eller (1-1) (som definert i krav 1) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipient.
14. Farmasøytisk formulering ifølge krav 13, karakterisert ved at forbindelsen er valgt fra (1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (1R, 2S, 3S, 5S)-5-[5,6-diklor-2-(isopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> , 5S*)-5-(5,6-diklor-2-amino-1 H-benzimidazol-1-yl)-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol;
(±)-(1 R <*> , 2R <*> , 4S*)-2-(2-cyklopropylamino-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl)-4-(hydroksymetyl)cyklopentanol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> , 5S <*> )-5-[5,6-diklor-2-(cyklobutylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> , 5S <*> )-5-[5,6-diklor-2-(1-azetidinyl)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3R <*> , 5R*)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-hydroksymetyl )-1,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> . 3R <*> , 5S*)-5-[5,6-diklor-2-(cyklopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-metyl-1,2-cyklopentandiol; (1R, 2S, 3S, 5S)-5-[2-(tert-butylamino)-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> , 5S <*> )-5-[2-(ferf-butylamino)-5,6-diklor-1 H-benzimidazol-1 -yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; (±)-(1R <*> , 2S <*> , 3S <*> , 5S*)-5-[5,6-diklor-2(isopropylamino)-1 H-benzimidazol-1-yl]-3-(hydroksymetyl)-l ,2-cyklopentandiol; og farmasøytisk akseptable derivater derav.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen (I) og (1-1) (som definert i krav 1) alene eller i kombinasjon med deres speilbilde-enantiomere, og deres farmasøytisk akseptable derivater, karakterisert ved (A) omsetning av
eller speilbilde-enantiomeren derav, med a) enten en forbindelse med formelen R <4> C02 H hvori R4 er H, C^ -alkyl eller Ci-4 -perfluoralkyl eller en forbindelse med formelen R <4> C(OR)3 hvor R4 er H, Ci -4 -alkyl eller Ci .4 -perfluoralkyl, og R er Ci .4 -alkyl, under dannelse av en forbindelse med formelen (IA) eller (IA-1) hvori R <4> er H; eller b) cyanogenbromid under dannelse av en forbindelse med formelen (IA) eller (IA-1) hvori R4 er NH2 ; (B) a) omdannelse av en forbindelse med formel (IA) eller (IA-1) hvori R4 er hydrogen i en annen forbindelse med formel (IA) eller (IA-1) hvori R <4> er en avspaltbar gruppe; eller b) overføring av en forbindelse med formel (IA) eller (IA-1) hvori R <4> er Cl, Br eller I i en annen forbindelse med formel (IA) eller (IA-1) hvori R <4> er en amino eller substituert aminogruppe -NR <8> R <9> som definert ovenfor; eller (C) omsetning av en forbindelse med formelen
(hvoriR<4> ,R<5> , R6 og R <7> er som forut definert) eller en funksjonell ekvivalent derav med en forbindelse med formel
hvori R <1> , R2 og R3 er som definert ovenfor, og L er en avspaltbar gruppe, under dannelse av en forbindelse med formel (IA) eller (IA-1) hvori R4 er hydrogen, halogen eller -NR <8> R <9> og eventuelt overføring av en forbindelse med formel (IA) eller (IA-1) i et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.
NO971070A 1994-09-09 1997-03-07 Antivirus-nukleosid-analoger inneholdende en substituert benzimidazol-base knyttet til en karbocyklisk ring NO971070L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/304,006 US5534535A (en) 1992-03-09 1994-09-09 Therapeutic nucleosides
PCT/US1995/011366 WO1996007646A1 (en) 1994-09-09 1995-09-11 Antiviral nucleoside analogues containing a substituted benzimidazole base attached to a carbocyclic ring

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO971070D0 NO971070D0 (no) 1997-03-07
NO971070L true NO971070L (no) 1997-05-07

Family

ID=23174626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO971070A NO971070L (no) 1994-09-09 1997-03-07 Antivirus-nukleosid-analoger inneholdende en substituert benzimidazol-base knyttet til en karbocyklisk ring

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0779885A1 (no)
JP (1) JPH10505092A (no)
CN (1) CN1164855A (no)
AP (1) AP741A (no)
AU (1) AU3692895A (no)
BR (1) BR9508826A (no)
CA (1) CA2199502A1 (no)
CZ (1) CZ71297A3 (no)
FI (1) FI970959A (no)
HU (1) HUT77440A (no)
IS (1) IS4436A (no)
NO (1) NO971070L (no)
NZ (1) NZ294095A (no)
OA (1) OA10601A (no)
PL (1) PL319440A1 (no)
SK (1) SK29197A3 (no)
WO (1) WO1996007646A1 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5912356A (en) * 1995-09-11 1999-06-15 Glaxo Wellcome Inc. Antiviral nucleoside analogues containing a substituted benzimidazole base attached to a carbocyclic ring
GB9600142D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Wellcome Found Chemical compounds
JP2001512453A (ja) 1997-02-13 2001-08-21 グラックス グループ リミテッド ベンゾイミダゾール誘導体
EP1000080A1 (en) 1997-07-30 2000-05-17 The Regents of The University of Michigan Lyxofuranosyl benzimidazoles as antiviral agents
TR200103147T1 (tr) 1999-12-27 2002-06-21 Japan Tobacco Inc. Kaynaşık halkalı bileşikler ve bunların ilaç olarak kullanımı.
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
GB0008939D0 (en) 2000-04-11 2000-05-31 Glaxo Group Ltd Process for preparing substituted benzimidazole compounds
AR035543A1 (es) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
CN1834090B (zh) * 2005-03-18 2011-06-29 中国科学院上海药物研究所 苯并咪唑类化合物、其制备方法以及用途
ES2757928T3 (es) 2007-08-02 2020-04-30 Millennium Pharm Inc Proceso para la síntesis de inhibidores de enzimas activadoras E1

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9205071D0 (en) * 1992-03-09 1992-04-22 Wellcome Found Therapeutic nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
AP9700940A0 (en) 1997-04-30
CZ71297A3 (en) 1997-08-13
FI970959A0 (fi) 1997-03-06
FI970959A (fi) 1997-05-06
AU3692895A (en) 1996-03-27
BR9508826A (pt) 1997-09-30
IS4436A (is) 1997-03-07
MX9701789A (es) 1997-10-31
CN1164855A (zh) 1997-11-12
NZ294095A (en) 1998-08-26
WO1996007646A1 (en) 1996-03-14
PL319440A1 (en) 1997-08-04
SK29197A3 (en) 1997-10-08
OA10601A (en) 2002-09-03
JPH10505092A (ja) 1998-05-19
EP0779885A1 (en) 1997-06-25
AP741A (en) 1999-04-26
NO971070D0 (no) 1997-03-07
CA2199502A1 (en) 1996-03-14
HUT77440A (hu) 1998-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
OA10610A (en) Tetracyclic spiro compounds, process for their preparation and their use as 5HT1D receptor antagonists.
US5534535A (en) Therapeutic nucleosides
US5840990A (en) Intermediates to carbocyclic nucleosides
FI117629B (fi) Terapeuttisia yhdisteitä
TWI720250B (zh) 利用tlr7促效劑及hbv蛋白殼組裝抑制劑之組合治療
US5399580A (en) Therapeutic nucleosides-uses
US20050203106A1 (en) Therapeutic compounds
NO971070L (no) Antivirus-nukleosid-analoger inneholdende en substituert benzimidazol-base knyttet til en karbocyklisk ring
US5998398A (en) 2-amino-5,6-dichlorobenzimidazole derivatives having antiviral activity
US5912356A (en) Antiviral nucleoside analogues containing a substituted benzimidazole base attached to a carbocyclic ring
MXPA97001789A (en) Antiviral nucleosid analogues containing a substitute benzymidazole base united to a carbocicl ring