NO882279L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive endo-bicyklo (2,2,1)heptyl-adenosin-derivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive endo-bicyklo (2,2,1)heptyl-adenosin-derivater.Info
- Publication number
- NO882279L NO882279L NO88882279A NO882279A NO882279L NO 882279 L NO882279 L NO 882279L NO 88882279 A NO88882279 A NO 88882279A NO 882279 A NO882279 A NO 882279A NO 882279 L NO882279 L NO 882279L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- endo
- bicyclo
- adenosine
- compound
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- SUUFEPODGTYMGE-LSCFUAHRSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-2-heptyl-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical class C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@]1(CCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O SUUFEPODGTYMGE-LSCFUAHRSA-N 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 claims description 11
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 4
- -1 dichloromethylene salt Chemical class 0.000 claims 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- VUFQYRAKSQTZEB-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptan-4-amine Chemical compound C1CC2CCC1(N)C2 VUFQYRAKSQTZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N (+)-norephedrine Chemical compound C[C@@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-(6-chloropurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(Cl)=C2N=C1 XHRJGHCQQPETRH-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- JESWDXIHOJGWBP-UHFFFAOYSA-N norbornane-2-carboxylic acid Natural products C1CC2C(C(=O)O)CC1C2 JESWDXIHOJGWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
N<6->endo-bicyklo[2,2,l]heptyl-adenosin er beskrevet som en diastereomer blanding i f.eks. verserende US patentansøkning 772.983, med et gunstig forhold mellom affiniteter til A-^- og A2-reseptorer samt særdeles ønskelige analgetiske og anti-inflammatoriske egenskaper.
Det har nu vist seg at hver av IR- og lS-diastereomerene av N6-endo-bicyklo[2 ,2 ,l]heptyl-adenosin har særlig uventede A-^-og A2-reseptorbindende forhold.
Foreliggende oppfinnelse angår derfor en fremgangsmåte for fremstilling av et N6-endo-bicyklo[2,2, 1]heptyl-adenosin-derivat med formelen:
hvor<*>betegner et asymmetrisk karbonatom, særlig endo-formen og mer spesielt IS- eller lR-formen, og hvor R'2»R</>3og R's uavhengig betegner hydrogen, lavere alkanoyl, benzoyl eller benzoyl som er monosubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl, eller hvor R'2og R'3sammen betegner alkyliden, fortrinnsvis isopropyliden,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Et farmasøytisk preparat omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med ovenstående formel VII med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Pattedyr behandles ved at det til slike pattedyr administreres en doseform av en forbindelse med formel X
som en blanding eller en individuell diastereomer derav, hvor NH- er endo og R'2, R'3og R'5uavhengig er H, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl, eller hvor R'2og R'3sammen betyr lavere alkyliden, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Det vil si at forbindelsen med formel X er en diastereomer blanding av N<6->endoformen, en lR-endo- eller en lS-endo-stereoisomer av forbindelsen med formel X.
I forbindelsene med formel VII er det hensikten at uttrykket "lavere alkyl" skal omfatte en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, amyl, isoamyl, neopentyl, heksyl og lignende.
Halogen omfatter særlig fluor, klor eller brom.
Lavere alkoksy er O-alkyl eller S-alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som definert ovenfor for "lavere alkyl".
Lavere alkanoyl er en lineær eller forgrenet CO-alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer i alkylkjeden som definert ovenfor.
Forbindelsene med formel VII og X er nyttige både i den frie baseform og i form av syreaddisjonssalter. Begge former faller innenfor oppfinnelsens rammer. I praksis svarer anvendelse av saltformen til anvendelse av baseformen.
Passende farmasøytisk akseptable salter som faller innenfor oppfinnelsens rammer, er slike som avledes av mineralsyre, så som saltsyre og svovelsyre, samt organiske syrer så som etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensyre og lignende, som gir henholdsvis hydrokloridet, sulfamatet, etansulfonatet, benzensulfonatet, p-toluensulfonatet og lignende.
Syreaddisjonssaltene av de basiske forbindelser fremstilles enten ved å oppløse den frie base i vandig eller vandig alkoholisk oppløsning eller andre passende oppløsningsmidler inneholdende den passende syre, og isolere saltet ved å
inndampe oppløsningen eller ved å omsette den frie base og syre i et organisk oppløsningsmiddel, i hvilket tilfelle saltet utskilles direkte eller kan oppnås ved konsentrering av oppløsningen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder asymmetriske karbonatomer, særlig ved karbonatomet i nabostilling til NH-delen av adenosin, og ved de to karbonatomer ved de terminale punkter for den CH2-holdige bro i bicykloheptyldelen. Oppfinnelsen angår de diastereomerer hvor karbonatomet som støter opptil NH-delen, er i endo-formen. US-patentansøkning 772.983 angår en blanding av endo-formen, og betraktes derfor med sitt innhold som en del av den foreliggende ansøkning. Mer spesifikt vedrører den foreliggende oppfinnelse med hensyn til forbindelsen med formel VII og det tilsvarende preparat, bare hver individuell diastereomer med IR- eller lS-konfigurasjon. Den individuelle diastereomer kan isoleres eller fremstilles ved hjelp av i og for seg kjente fremgangsmåter eller som nedenfor beskrevet.
En foretrukket utførelsesform av foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av en forbindelse med formel VII, hvor R'2, R'3og R<7>5er hydrogen, acetyl eller benzoyl, eller hvor R'2og R'3sammen danner isopropyliden.
De mer foretrukne forbindelser er (lR-endo)-N<6->bicyklo-
[2 ,2 ,l]hept-2-yl-adenosin og (lS-endo)-N<6->bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-adenosin.
Den mest foretrukne forbindelse er (lS-endo)-N<6->bicyklo-[2,2,l]hept-2-yl-adenosin.
I almindelighet kan forbindelsene med formel VII hensiktsmessig syntetiseres ved først å fremstille såvel S (-)-norbornylamin med formel VI som R (+)-norbornylamin med formel Via som følger, under anvendelse av fremstillingsmetoder som vist eller fremstillingsmetoder som er analoge med disse som vist i de angitte referanser i henholdsvis skjema A og B.
Selv om hverken skjema A eller skjema B viser de for-skjellige definisjoner av R'2>R</>3°<? R</>5s°ro definert ovenfor, vil en fagmann kunne innse at det kan være hensiktsmessig å beskytte ribofuranose-hydroksylgruppene med estere i henhold til definisjonene av R'2»R,3°9R</>5»som derefter om ønsket kan fjernes.
Forbindelsene med formel VII har vist seg å ha forskjellig affinitet til adenosin-reseptorer (av praktiske grunner betegnet A^- og A2-reseptorer som akseptert i litteraturen). Særlig er forholdet mellom A-^- og A2-reseptor-binding for hver uventet.
FARMAKOLOGISK VURDERING
A^reseptoraf f initeten og A2-reseptoraffiniteten for hver bestemmes ved den generelt aksepterte prøve for adenosinreseptor-binding som beskrevet i ovennevnte US-patentansøkning 772.983, hvorefter forholdene beregnes og sammenlignes med den diastereomere blanding av endo-bicyklo[2,2,l]heptyl-adenosin omhandlet i US patentansøkning 772.983 med de i den følgende tabell I angitte resultater.
Antihypertensiv vurdering (AHP3) utføres ved hjelp av en generelt akseptert prøve som beskrevet i US patent 4.62 6.52 6 for de representative forbindelser med formel X, som er den
diastereomere blanding av endo-bicyklo[2,2,1]heptyl-adenosin (Blanding) og hver av isomer VII' og isomer VII" som definert ovenfor med følgende resultater. Den diastereomere blanding, dvs. Blanding, av endo-bicyklo[2,2,1]heptyl-adenosiner er
omhandlet i US patentansøkning 772.983, utstedt som patent nr.
• • •
Et farmasøytisk preparat for behandling av hypertensjon
hos pattedyr, særlig mennesker, omfatter således en antihypertensiv mengde av forbindelsen med formel VII sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
For behandling av hypertensjon hos pattedyr, igjen spesielt mennesker, som lider av dette, administreres en forbindelse med formel X som definert ovenfor til slike pattedyr enten oralt eller parenteralt i passende enhetsdoseform.
Fremstillingen av farmasøytiske preparater fra forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er fagmessig, slik som beskrevet i ovennevnte US patent 4.626.526.
Mengden av aktiv forbindelse i en enhetspreparatdose kan varieres eller justeres fra 0,1 mg til 300 mg, fortrinnsvis fra 0,5 til 50 mg, avhengig av den spesielle anvendelse og styrken av den aktive bestanddel. Preparatene kan om ønsket også inneholde andre kompatible terapeutiske midler.
Ved terapeutisk anvendelse som beskrevet ovenfor, er doseintervallet for pattedyr for et individ på 70 kg, fra 0,01 til 100 mg/kg legemsvekt pr. dag, eller fortrinnsvis 0,1 til 50 mg/kg legemsvekt pr. dag. Doseringen kan imidlertid varieres avhengig av pasientens krav, alvorlighetsgraden av den tilstand som behandles, og forbindelsen som anvendes. Bestemmelse av den riktige dose i en bestemt situasjon, er fagmessig. Vanligvis begynnes behandling med små doser, som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Derefter økes dosen med små mengder, inntil den optimale virkning under omstendighetene nås. Av bekvemmelighetshensyn kan den totale daglige dose om ønsket oppdeles og administreres i porsjoner over dagen.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen ytterligere.
EKSPERIMENTELL DEL
Fremstilling I
f4R. 5S)- 4- metyl- 5- fenyl- 2- oksazolidon (I): En oppløsning av 30,0 g (+)-(IS,2R)-norefedrin (0,16 mol, 1 ekv.) i 300 ml toluen og 400 ml 12,5% KOH-oppløsning (0,96 mol, 6 ekv.) avkjøles på et isbad. 180 ml 27% fosgen i toluen (0,50 mol, 3,1 ekv.) tilsettes dråpevis over et tidsrom på 15 minutter. Det omrøres i ytterligere 15 minutter. Lagene adskilles, og
organiske materialer tørres over MgS04. Det konsentreres for å oppnå 26,3 g hvitt fast stoff. Det omkrystalliseres fra 300 ml H20 + 50 ml EtOH. Hvite plater oppsamles, oppløses i CH2C12og tørres over MgS04. Det filtreres og konsentreres. 20,4 g av et hvitt pulver med smeltepunkt 119-130°C oppsamles. 72% utbytte.
Analyse (C10<H>11N02):
Beregnet: C 67,78, H 6,26, N 7,90
Funnet: C 67,38, H 6 ,12 , N 7,78
Fremstilling Ia
f4S)- 4- benzyl- 2- oksazolidon (Ia): Fremstilles som ovenfor.
45% utbytte. Smeltepunkt 83-84°C.
Analyse (C10H11N02):
Beregnet: C 67,78, H 6,26, N 7,90
Funnet: C 67,51, H 6,26, N 7,74.
Referanse: Newman, M.S., Kutner, A., J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 4199
Fremstilling II
( 4R. 5S)- 4- propionvl- 4- metvl- 5- fenyl- 2- oksazolidon (II): En oppløsning av 5,00 g av I (0,028 mol), 1 ekv.) og ca. 30 mg hydrokinon i 18 0 ml THF avkjøles til 0°C under en nitrogenatmosfære. 9,1 ml 3,0 M MeMgBr (0,027 mol, 0,97 ekv.) tilsettes, og det omrøres ved 0°C i 10 minutter. 2,3 ml akryloylklorid
(0,028, 1 ekv.) tilsettes, og den resulterende oppløsning får stå under omrøring i 5 minutter, før den helles i en skilletrakt inneholdende 200 ml Et20. Det ekstraheres med vandig NH4C1, og det organiske lag tørres over MgS04. Det filtreres og konsentreres for å oppnå 7,03 g av en gul olje. Flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av 2:1 heksan/Et20 gir 4,30 g av en farveløs olje. 66% utbytte.
NMR (CDC13, S), 7,35 (m) overlappende 7,50 (d av d, J=17,3, 10,5Hz, totalt 6H), 6,50 (d avd, 1H, J=17,0, 1,8 Hz), 5,85 (d av d, 1H, J=10,4, 1,8 Hz), 5,70 (d, 1H, J=7,2), 4,8 (d av d (kvint) J=6,6, 7,2 Hz), 0,93 (d, J=6,6, 3H).
Fremstilling Ila
( 4S)- 3- propionyl- 4- benzvl- 2- oksazolidon (Ila): Fremstilles som ovenfor fra Ia og uten tilsetning av hydrokinon. Flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av 1:1 heksan/Et20 ga 2,97 g av et hvitt fast stoff. Smeltepunkt 73°C.
NMR (CDCI3, S), 7,55 (m) (d av d, 1H, J=17,0, 10,5 Hz), 7,30
(m, SH), 6,60 (d av d, 1H, J=17,0, 1,8 Hz), 5,95 (d av d, 1H, J=10,5, 1,8 Hz), 4,70 (m, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,35 (d av d, 1H, J=13,4, 3,2 Hz), 2,80 (d av d, 1H, J=13,4, 9,6 Hz).
Referanse: Evans, D.A., Chapman, K.T.; Bisaha, J., J. Amer, Chem. Soc., 1984, 106. 4261.
Fremstilling III
Ringslutningsaddision av II til cyklopentadien ( III) :
En oppløsning inneholdende 2,13 g II (9,2 mol, 1 ekv.) i 150 ml CH2C12avkjøles under nitrogen til -78°C i et tørris/acetonbad
i 15 minutter, før den anbringes i N2(l)/MeOH bad ved -98°C. Det avkjøles ved -98°C i 20 minutter. 5,6 ml 1,8 M DEAc
(10,1 mmol, 1,1 ekv.) tilsettes, og umiddelbart efter tilsettes overskudd av cyklopentadien (7 ml, frisk krakket) avkjølt til - 78°C. Det omrøres i 5 minutter ved -98°C, og overhelles i IN HC1. Det ekstraheres to ganger med CH2C12. De organiske materialer samles og tørres over MgS04. Det filtreres og konsentreres. Flash-kromatografi på silikagel foretas under anvendelse av 20% EtOAc i heksan. 1,86 g hvitt fast stoff oppsamles. Smeltepunkt 82,5-85°C. 68% utbytte.
Fremstilling Illa
Ringslutningsaddision av Ila til cyklopentadien ( Illa) : Fremstilles som nærmere angitt ovenfor. Flash-kromatografi foretas på silikagel under anvendelse av 20% EtOAc i heksan. Hvitt fast stoff oppsamles, og omkrystalliseres derefter fra 1:20 EtOAc/heksan. Hvite nåler oppsamles, tørres i 1 time i vakuumovn ved romtemperatur. 48% utbytte. Smeltepunkt 120-121°C.
Referanse: Evans, D.A.; Chapman, K.T.; Bisaha, J., J. Amer. Chem. Soc., 1984, 106, 4261.
Fremstilling IV (-)-( IS, 2S, 4S)- endo- 2- karbobenzyloksy- 5- norbornen (IV): 1,3 ml benzylalkohol (12,1 mmol, 2 ekv.) oppløses i 45 ml THF og avkjøles til 0°C under en nitrogenatmosfære. Det tilsettes 3,5 ml 2,6 M n-BuLi (9,1 mmol, 1,5 ekv.) og omrøres i 15 minutter. 1,83 g III (6,2 mmol, 1 ekv.) tilsettes oppløst i 10 ml THF,
det omrøres ved 0°C i 2 timer, helles i vann og ekstraheres 2 ganger med CH2Cl2. Det tørres over MgS04, filtreres og konsentreres. Flash-kromatografi på silikagel foretas under anvendelse av 10% EtOAc i heksan. 1,16 g av en farveløs olje oppsamles. 83% utbytte.
[cx]D-113,1° (C, 0,14, CHC13) .
Fremstilling IVa
(+)-( 1R. 2R. 4R)- endo- 2- karbobenzvloksy- 5- norbornen ( IVa) : Fremstilles som ovenfor. Flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av 10% EtOAc/heksan ga en farveløs olje i 79% utbytte.
[a]D+ 119,3 (C, 1,36, CHCI3).
Referanse: Evans, D.A.; Ennis, M.D.; Mathre D. J. , J. Amer. Chem. Soc, 1982, 104. 1737.
Referanse for rotasjoner: Evans, D.A.; Chapman, K.T.; Bisaha, J., J. Amer. Chem. Soc, 1984, 106. 4261.
Rapportert for (-)-isomer: [a]D-133,9 (C, 1,37, CHC13). Rapportert for (+)-isomer: [a]D+133,9 (C, 1,37, CHC13).
Fremstilling V
(-)-( 1R. 2S. 4S)- endo- norbornan- 2- karboksylsyre (V):
0,2 g 20% Pd/C settes til en oppløsning av 1,13 g IV (50 mmol) i 100 ml THF. Blandingen anbringes i et Parr rysteapparat under 50,5 psi hydrogen ved romtemperatur i 2 timer. Den teoretiske mengde hydrogen var opptatt på dette tidspunkt, og katalysatoren ble frafiltrert. Konsentrering av filtratet ga en gul olje som ble Kugel Rohr-destillert (0,2 mm Hg, 75-85°C). 0,53 g av en farveløs olje ble oppnådd. 76% utbytte.
[a]D-25,0° (C, 1,00, EtOH).
Fremstilling Va
(+)-( IR. 2R. 4R)- endo- norbornan- 2- karboksylsyre (Va): Fremstilles som beskrevet for V. Efter destillasjon ble oppnådd et 99% utbytte av en farveløs olje.
Fremstilling VI
(-)-( 1R. 2S, 4S)- endo- 2- aminonorbornan. HCl (VI):
0,52 g V (3,7 mmol, 1 ekv.) ble suspendert i 0,6 ml H20, og aceton ble tilsatt til oppløsning. Det ble avkjølt til 0°C, og 0,6 ml Et3N (4,5 mmol, 1,2 ekv.) tilsettes oppløst i 8 ml aceton. 0,46 ml nydestillert etylklorformiat (4,8 mmol, 1,3 ekv.) tilsettes oppløst i 2 ml aceton, og det omrøres i 30 minutter. 0,3 6 g NaN3(5,6 mmol, 1,5 ekv.) tilsettes oppløst i 1,3 ml H20, og det omrøres i ytterligere 1 time ved 0°C, helles i isvann og ekstraheres med toluen. Organisk materiale tørres over MgS04og filtreres. Filtratet settes dråpevis til en på et dampbad oppvarmet kolbe. Tilsetningen tar ca. 15 minutter, og det konsentreres. Ved tilbakeløpskjøling utvinnes olje i 5 ml 5N HC1 i 9 timer, og det konsentreres. 40% NaOH settes til kolben, og det ekstraheres med Et20. Organisk materiale tørres over MgS04, og det filtreres. Mettet EtOH/HCl settes til filtratet, som filtreres for å gi et hvitt pulver som tørres i vakuumovn i 1 time ved romtemperatur. 159,2 mg oppnås.
29% utbytte. Smeltepunkt >250°C.
IR (KBr, cm<-1>), 2900, 1601.
NMR (DMS0-d6, S) 8,10 (bred, 2H), 2,40 (br s, 1H), 2,20 (br s, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,7-1,3 (m, 5H), 0,97 (m, 1H).
Fremstilling Via
(+)-( IS. 2R. 4R)- endo- 2- aminonorbornan. HCl (Via):
Fremstilles som ved ovennevnte fremgangsmåte i 37% utbytte.
[a]D+4,4° (C, 1,02, EtOH).
IR (KBr, cm-<1>), 2900, 1601,
NMR (DMSO-d6, 5) 8,10 (bred, 2H) 3,40 (m, 1H), 2,40 (br s, 1H), 2,20 (br s, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,7-1,3 (m, 5H), 0,97 (m, 1H).
Eksempel 1
( lR- endo)- N- bicvklo r 2. 2. 11hept- 2- vl- adenosin (VII'):
0,114 mg VI (1,05 mmol, 1,1 ekv.) avkjøles under tilbakeløp i 10 ml EtOH med 0,27 g 6-klorpurinribosid (0,95 mmol, 1 ekv.) og 0,3 ml Et3N (2,38 mmol, 2,5 ekv.) i 12 timer og konsentreres. Flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av 10% MeOH i CH2Cl2foretas. 210 mg hvitt pulver oppnås som et CH2Cl2-salt (1:1). Smeltepunkt 131-133°C. 45% utbytte. [a]D-77,3°
(C, 0,66, EtOH).
Analyse for C17H23<N>504.CH2C12:
Beregnet: C 48,44, H 5,64, N 15,69
Funnet: C 48,71, H 5,63, N 15,74
Eksempel 2
( lS- endo)- N- bicvklor2. 2. llhept- 2- vl- adenosin (VII"): Fremstilles som ovenfor i 76% utbytte som et CH2C12salt. Smeltepunkt 123-130°C.
[a]D-27,6° (C, 0,64, EtOH).
Analyse for C17H23<N>504'0,35 CH2C12:
Beregnet: C 53,28, H 6,11, N 17,91
Funnet: C 53,34, H 6,14, N 17,92.
Claims (5)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av N <6-> endo-bicyklo[2,2,1]-heptyl-adenosin-derivater med formelen
hvor <*> betyr et asymmetrisk karbonatom, hvor den stereoisomere form er Rl-endo eller lS-endo, og hvor R'2» R'3° <3 ^'5 uavhengig er H, lavere alkanoyl, benzoyl eller benzoyl som er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl, eller hvor R'2 og R'3 sammen betyr lavere alkyliden,
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man omsetter et 6-halogenpurin-riposid med formelen ;hvor Hal er halogen, og R'2» R </>3 0<3 R's har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formelen ;hvor * er (+)-endo-norbornylamin eller (-)-endo-norbornylamin, i et inert oppløsningsmiddel ved ca. 25°C-130°C fra 1 til 48 timer, og om ønsket, på i og for seg kjent måte, omdanner den resulterende frie base til et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (lR-endo)-N-bicyklo[2,2,l]hept-2-yl-adenosin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av diklor-metylensaltet av forbindelsen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (lS-endo)-N-bicyklo[2,2,1]hept-2-yl-adenosin, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av diklor-metylensaltet av forbindelsen, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO88882279A NO882279L (no) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive endo-bicyklo (2,2,1)heptyl-adenosin-derivater. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO88882279A NO882279L (no) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive endo-bicyklo (2,2,1)heptyl-adenosin-derivater. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882279D0 NO882279D0 (no) | 1988-05-25 |
| NO882279L true NO882279L (no) | 1989-11-27 |
Family
ID=19890911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO88882279A NO882279L (no) | 1988-05-25 | 1988-05-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive endo-bicyklo (2,2,1)heptyl-adenosin-derivater. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO882279L (no) |
-
1988
- 1988-05-25 NO NO88882279A patent/NO882279L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO882279D0 (no) | 1988-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101760164B1 (ko) | Ep4 수용체 길항제로서 사이클릭 아민 유도체 | |
| EP0656778B1 (en) | Enantiomerically pure beta-d-dioxolane-nucleosides | |
| KR100330799B1 (ko) | C-22환안정화된라파마이신유도체및이를함유하는약제학적조성물 | |
| JP3172533B2 (ja) | 治療用ヌクレオシド | |
| EP0303697B1 (en) | Derivatives of physiologically active substance k-252 | |
| WO1994004154A9 (en) | ENANTIOMERICALLY PURE β-D-DIOXOLANE-NUCLEOSIDES | |
| EA027068B1 (ru) | Производные n-фенилкарбоксамида и их применение в качестве лекарственных препаратов для лечения гепатита b | |
| JPH06271580A (ja) | 製薬学的に有用な抗痙攣性スルフアメートのイミデート誘導体 | |
| JPH10507744A (ja) | 置換９−アルキルアデニン | |
| AU602546B2 (en) | Pyridazodiazepine derivatives | |
| EP0363320A2 (de) | Substituierte 9H-Purine | |
| CA3066857A1 (en) | Heteroaryldihydropyrimidine derivatives and methods of treating hepatitis b infections | |
| JP2788392B2 (ja) | ヘテロ原子含有三環化合物 | |
| RU2162470C2 (ru) | 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения | |
| BR112021002565A2 (pt) | composto, sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou estereoisômero do mesmo, composição farmacêutica, processo para a síntese e uso do dito composto | |
| AU618813B2 (en) | Cyclopentane derivatives | |
| NO882279L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive endo-bicyklo (2,2,1)heptyl-adenosin-derivater. | |
| US4837207A (en) | Diastereoisomers of n6 -endo-bicyclo[2.2.1]heptyladenosine as antihypertensives with selective action | |
| EP0181128B1 (en) | N6-bicycloadenosines | |
| WO2016161168A1 (en) | Alpha-amino pateamine a derivatives and methods for treating chronic lymphocytic leukemia | |
| WO2019082209A1 (en) | STABLE N- ((1R, 2R) -1- (2,3-DIHYDROBENZO [B] [1,4] DIOXIN-6-YL) N-(2R, 3R) -2,3-DIHYDROXYSUCCINATE PREMIXE - 1-HYDROXY-3- (PYRROLIDIN-1-YL) PROPAN-2-YL) AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME | |
| CA3139816A1 (en) | Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus | |
| KR20220012321A (ko) | 항바이러스제로서의 융합 헤테로고리 유도체 | |
| KR20000069260A (ko) | Ｎ-치환된 피롤리딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| AU2003200421B2 (en) | Enantiomerically pure beta-D-dioxolane-nucleosides |