NO873945L - Substituerte kinoksaliner. - Google Patents

Substituerte kinoksaliner.

Info

Publication number
NO873945L
NO873945L NO873945A NO873945A NO873945L NO 873945 L NO873945 L NO 873945L NO 873945 A NO873945 A NO 873945A NO 873945 A NO873945 A NO 873945A NO 873945 L NO873945 L NO 873945L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
indolo
lower alkyl
quinoxaline
iodine
Prior art date
Application number
NO873945A
Other languages
English (en)
Other versions
NO873945D0 (no
Inventor
Jan Olof Einar Bergmann
Stig Gustaf Aakerfeldt
Original Assignee
Lundblad Leif
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundblad Leif filed Critical Lundblad Leif
Publication of NO873945L publication Critical patent/NO873945L/no
Publication of NO873945D0 publication Critical patent/NO873945D0/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye substituerte indolokinoksaliner med generell formel I
hvori R-L representerer en eller flere, fortrinnsvis 1-4 like eller forskjellige substituenter i stillingene 1-4 og/eller 7-10 valgt fra halogen, fortrinnsvis Br, lavere alkyl/alk-oksy-gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, triflour-metylgruppe, triklormetylgruppe;
X er en gruppe -(C<H>2)n-R2 hvori R2representerer en nitrogenholdig basisk gruppe så som NHg, NHR4 eller NR5R5hvori R4er R5og R5uavhengig av lavere alkyl eller cykloalkyl og N er et heltall fra 1-4 og R3representerer hydrogen, lavere alkyl/cykloalkyl gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, og fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid.
De nye substituerte indolokinoksaliner i henhold til foreliggende oppfinnelse har høy antiviralaktivitet og flere av forbindelsene utviser en høy anti-cancer aktivitet.
En egnet gruppe med forbindelser er forbindelser hvori X er
-(C<H>2)n-R2 hvori R2er -N(CH3)2og n er 1.
Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter ved fremstilling av de nye indolokinoksaliner.
Forbindelsene kan fremstilles ved omsetning av 6H-indolo-
(2,3-b)-kinoksaliner i 6-stilling med en reaktiv forbindelse som innholder gruppen -CHR3X. Egnede løsningsmidler i denne sammenheng er f.eks. dimetylsulfoksyd, dimetylformamid og dimetylacetamid. Alkylering i 6-stilling fremmes av lav temperatur under omsetningen. Mindre mengder av 5-alkylerte 5H-indolo(2,3-b)kinoksaliner dannes som biprodukt i nevnte alkylering. Tidligere har etanolen vært anvendt som løs-ningsmiddel i denne type alkylering [F.Knotz, Sei. Pharm, 39, 20 (1979), F.Knotz, W.Wendelin, Sei. Pharm.,43, 249
(1975)]. Dette er uhensiktsmessig da løsningsmidlet av denne typen og ved nevnte temperatur gir et relativt ufordelaktig isomerforhold. De 5-alkylerte substanser har en betraktelig lavere aktivitet.
De 5-alkylerte produkter kan som de ualkylerte utgangsmaterialer, hvis foreliggende, fjernes ved kromatografi f.eks. på silikagel med en egnet eluent, f.eks. metylenklorid/metanol. Utgangsmaterialer kan fremstilles ved kondensasjon av isatiner med o-fenyldiaminer. Hvis det anvendes usymmetriske o-fenyldiaminer for dette, hvilket er nødvendig for f.eks. å fremstille 1-, 2-, 3- eller 4-monosubstituerte utgangsmaterialer, erholdes generelt isomerblandinger som kan være van-skelige å separere. Disse vanskeligheter kan unngås ved å fremstille 6H-indolo(2,3-b)kinoksaliner ved kondensasjon av oksindoler med 2-nitrosotoluidiner, som vist nedenfor. R kan være hydrogen eller en nitrogenholdig basisk alkylgruppe.
Med aminoalkylgrupper som substituent kan de aktive forbindelser fremstilles i ett trinn.
En annen måte å unngå ulempene er å anvende N-alkylerte o-fenyldiaminer hvor 5-alkylerte 5H-indolo(2,3-b)-kinoksaliner fremstilles. Deretter kan substituentene i 5-stilling fjernes ved koking med hydrogenbromid oppløst i eddiksyre De 5-alkylerte 5H-indolo-(2,3-b)kinoksallner kan termalt omleires til 6-alkylerte 6H-indolo(2,3-b)kinoksaliner. R kan være en aminoalkylgruppe. Slik finnes en alternativ frem-gangsmåte ved fremstilling av de aktive forbindelser ved denne omleiringsreaksjon.
Anionene til indolokinoksaliner alkyleres lett med kloro-acetonitril hvorved det fremstilles 6-cyanometylindolo-kinoksaliner som ved en egnet reaksjon kan omdannes til 6-(2-aminoetyl)indolokinoksaliner. Forbindelser av denne typen kan også fremstilles som vist nedenfor.
Basene kan lett omdannes til fysiologisk akseptable addi- sjonsforbindelser så som hydroklorid, oksal, tartrat og halogen addukter fortrinnsvis addukter med jodin, jodin-monoklorid eller jodinmonobromid.
En meget interessant gruppe forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse er adduktene mellom fosfonalkansyre, så som fosfono-maursyre, fosfono-eddiksyre, fosfono-propion-syre, fosfono-glykolsyre og fosfono-smørsyre og deres o-acetyl derivater, og indolokinoksalinene med formelen I. De sistnevnte addukter er interessante da forbindelsene som sådanne har antiviral aktivitet og griper inn på forskjellige måter i livssyklene til DNA virus. Det er kjent at fosfono-eddiksyre og fosfono-maursyre er aktive mot herpesvirus, se: [Applied Microbiology, Volume 26, No. 3, September 1973, Shipkowitz et al, "Suppres-sion of Herpes Simplex Virus Infection by Phosphonoacetic Acid", p. 264-267] [Biochemistry, Volume 15, No. 2, 1976,
S Leinbach et al, "Mechanism of Phosphonoacetate Inhibition of Herpesvirus-Induced DNA Polymerase", p. 426-430] [Antiviral Research, I (1981), A Larsson and B Oberg, "Selective Inhibition of Herpesvirus DNA Synthesis by Foscarnet, p. 55-62} \j.gen. Virol., 45, (1979), Bo Sundquist and Bo Oberg "Phosphonoformate Inhibits Reverse Transeriptase", p. 273-28l3
Istedet for å anvende isolerte addukter av indolokinoksaliner med syrer kan det naturligvis anvendes direkte frems-stilte blandinger av indolokinoksaliner og syrene.
Forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har høy anti-cancer aktivitet hvilket kan sees fra de følgende for-søk som viser antitumoreffektene for substituerte indolokinoksaliner i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Indolokinoksaliner uten nitrogenholdige basiske grupper i 6-stilling har vært beskrevet i litteraturen, cf. Katagiri, K. et al., in Shionogi Kenkyosho Nempo 16 (1966) pp. 52-57. I nevnte artikkel beskrives en 6-acetylindolokinoksalin. Dog viser indolokinoksalinene uten nitrogeninnholdige basiske grupper i 6-stilling ingen effekt mot virus og/eller cancer og den viste hemning av fager var ubetydelig.
Knotz (se ovenfor) har vist at indolokinoksaliner har effekt mot visse bakterier hvilken effekt dog er klart lavere enn effekten som vises av preparatene som anvendes i dag. Knotz har ikke beskrevet studier av effektene til de beskrevede indolokinoksaliner verken mot virus eller mot tumorer. Dette tatt i betraktning er effektene som utvises av forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse meget uventet.
I det følgende forsøk ble det anvendt to substituerte indolokinoksaliner i henhold til foreliggende oppfinnelse, nemlig B196= 9-brom-6(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b )kinoksalin. HC1
B219= det 2,3-dimetylderivater til ovenfornevnte forbindelser .
Forsøkssystem med cancer- celler.
Burkitt lymfeceller ble erholdt fra professor Georg Klein, Karolinska Institutet. HeHrl-celler inneholder Epstein-Barr virus antigen på overflaten av cellene, mens Raj i celler inneholder det samme antigen i kjernen. Cellene ble dyrket i RPMI 1640 medium i nærvær av 15$ av føtal kalveserium 2mM glutamin, 200 mg/l penicillin og 200 mg/l av streptomycin.
L 1210 celler (museleukemi) ble valgt fra Dr. Miklos Degré, Rikshospitalet, Oslo. Disse celler ble dyrket i RPMI 1640 medium med 10% hesteserium.
Resultater
Resultatene av de utførte forsøk er oppført grafisk i de vedlagte figurer 1, 2 og 3 hvori figur 1 viser veksten av to stammer av Burkitt lymphoma celler i nærvær av jododeoksy-uridin (IDU)
fig. 2 viser effekten av B196 mot HeHrl-celler.
fig. 3 viser effekten av B196 mot Raji-celler.
Fig. 1 viser at HeHrl-celler er sensitive overfor jodode-oksyuridin (en velkjent antiherpes forbindelse), mens Raji-celler ikke er det. Figurene 2 og 3 viser at begge disse celletyper drepes raskt i nærvær av indolokinoksalinderiva-tet (B196). Også osteogeniske sarkomaceller og kjempe tumor-celler (stamme T4) ble hemmet i 90% av deres vekst etter 6 dagers forsøk med 1 mg/l.
Forsøk med mus har også vært utført. LD50intraperitonealt er i størrelsesorden 1000 mg/kg og ca. 100 mg/kg intrave-nøst. 20 mus ble inokulert intraperitonealt med 5 mill. ascites tumor museceller. 80 mg/kg av B219 ble administrert daglig i 10 dager. 2 mus døde 22 dager etter behandling, 8 overlevde hele forsøksperioden (3 mnd.). Alle kontroller var da døde. I to forsøk med ascites lumphoma celler i mus ble det oppnådd en overlevelsestid på 50,9 dager i det første forsøk og 45,6 dager i det andre. Overlevelsestiden for kontrollene var henholdsvis 16,2 og 16,1 dager.
Ved forsøk utført ved National Cancer Institute (USA) ble det oppnådd en statistisk bekreftet effekt med mus L1210.
Substituerte indolokinoksaliner i henhold til foreliggende oppfinnelse utviser også en høy antiviral effekt. I forsøk som ble utført ved National Cancer Institute ble det vist en sterk effekt mot HTLV-3 virus i vevkulturer med så lave konsentrasjoner som 1 mg/l. Som det fremgår av de følgende forsøk har også indokinoksaliner en høy antiviral effekt mot herpes simpleks virus både av type 1 og 2.
Forsøksmetoder mot virus.
Virusstammene ble erholdt fra National Bacteriological Laboratory, Stockholm. Herpes Simpleks type 1 og 2 ble inn-ført intracerebralt i mus. For museeksperimenter ble det anvendt hannmus 2-3 uker gamle. Intracerebral-infeksjon ble utført ved å innføre sprøyten 3 mm over øyet_i en dybde på omtrent 3 mm. 0,03 mm virus suspensjon ble injisert over et øye og substansen over det andre. Kontrollgrupper fikk på den ene siden injeksjon med fysiologisk saltoppløsning og på den annen side virus-suspensjon.
Vevkultureksperimenter ble utført med human amnion AV3-celler. Cellene ble dyrket i glassrør (12 x 100 mm)_i Eagles medium som innholdt Earles saltoppløsning og 10$ av kalveserium. Rør med et fullvokst homogent lag av celler ble infisert med virus (0,15 mm) og viruset fikk absorberes til celler i 1 time ved 37°C. Rørene ble behandlet med substans-oppløsning i medium 24 timer og 0 timer før infeksjon. Mediumholdig forsøkssubstans ble byttet ut annenhver dag i løpet av forsøket. I hvert forsøk ble det undersøkt en serie med konsentrasjoner av forsøkssubstansen samtidig slik at ca. 50% reduksjon i cytopatogenisk effekt kunne bestemmes (ED50).
Resultater av viruseksperimentene.
For alle de undersøkte syntetiserte forbindelser lå ED50mellom 0,5 og 2 mm/l i vevkultureksperimentet.
Resultatene av viruseksperimentene som ble utført er også grafisk i vedlagte fig. 4 og 5 hvori fig. 4 viser effekten av dialyse på de antivirale egenskaper til B196,
fig. 5 viser inaktivering av HSVl-virus etter inkubering med to forskjellige konsentrasjoner av B196 over tid.
I eksperimentene vist på fig. 4 ble forskjellige konsentrasjoner av B196 blandet med herpes simpleks virus 1 og inje-sert intracerebralt i mus umiddelbart ved eller etter dialyse, ved 4°C over natten. Ingen overlevende ble ned-tegnet i kontrollgrupper.
Fig. 4 viser en dramatisk forbedring av overlevelsesraten hvis viruset ble blandet med B196 før injeksjon. Overlevelsesraten øker fra 0-100$. Selv om virus-substansblandingen utsettes for dialyse før Injeksjon er effekten nesten like utpreget. Dette antyder sannsynligvis en direkte interaksjon
mellom substansen og viruspartikkelen (fig. 4).
Denne anskuelse underbygges av eksperimenter hvori virus og substans har vært inkubert sammen og injisert i mus etter forskjellige tidsrom.
I eksperimentene vist på fig. 5 ble to konsentrasjoner B196 (75 og 150 ug/ml) inkubert i forskjellige tidsrom ved 4°C med herpes simpleks virus type 1 og smittsomheten av bland-ingene ble bestemt ved intracerebralinjeksjon i mus. Kontrollvirus ble inkubert ved 4°C i samme tidsrom. Ingen overlevende ble registrert i disse grupper.
Fig. 5 viser klart at viruset inaktiveres langsomt i nærvær av substansen.
Noen resultater med andre forbindelser i henhold til oppfinnelsen er oppført i tabell 1.
Oppfinnelsen er beskrevet ytterligere ved hjelp av de følgende eksempler:
Eksempel 1.
2. 3- dimetyl- 9- brom- 6H- indolo( 2, 3- bIkinoksalin.
En blanding av 22,6 g 5-bromisatin (0,1 mmol), 15,0 g 4,5-dimetyl-o-fenylendiamin (0.11 mmol) og 400 ml eddiksyre kokes under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter avkjøling ble produktet sugefUtrert, vasket med etanol og tørket. Utbytte 29 g, 89%. Rekrystallisering fra pyridin gir spissformete krystaller med smeltepunkt ved 319-322°C-
PÅ tilsvarende måte er også den følgende forbindelses mellomledd fremstilt:
Eksempel 2
2- metvl- 9- klor- 6H- indolo( 2. 3- b) kinoksaliner.
En blanding av 1,68 g 5-klorindol (0,01 mmol) og 1,50 g 2-nitroso-N-metyl-p-toluidin (0,01 mmol), 10 ml eddiksyre ble koktTinder tilbakeløpskjøling i 1 time. Til slutt ble hydrogenbromid blandet i, og blandingen ble kokt i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling ble den helt i vann. Den tørre reaksjonsprodukt ble rekrystallisert fra eddiksyre. Utbytte 2,0 g 75$, mp 340-343°C.
Eksempel 3.
2- metyl- 9- brom- 6H- indolo( 2, 3- b) kinoksaliner.
En blanding av 2,26 g 5-bromisatin (0,01 mmol) og 1,36 g 2-amino-N-metyl-p-toluidin (0,01 mmol) i 15 ml eddiksyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 45 min. Til slutt ble hydrogenbromid blandet i og blandingen ble kokt i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling ble den helt i vann. Det tørre reaksjonsproduktet ble rekrystallisert fra eddiksyre. Utbytte 2,3 g, 74$, mp 347-350'C.
Eksempel 4.
9- metyl- 6-( N. N- dimetylaminoetyl)- 6H- indolo( 2, 3- b)-kinoksalin.
5,38 g natriumhydrid (0,22 mol) tilsettes til en oppløsning av 15,9 g N,N-dimetylamino-2-kloretan-HCl (0,11 mol) i 400 ml dimetylformamid ved 30°C under nitrogen og røres godt. Etter ca. 5 minutter tilsettes 23,3 g 9-metyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,10 mol) porsjonsvis. Blandingen røres ved 30°C inntil en klar oppløsning erholdes. Etter 24 timer ved
30°C destilleres oppløsningsmidlet av i vakuum ved romtemperatur og resten renses ved vasking med vann. Det rå produkt tørkes og oppløses i metylacetat. Når kjølt ned til -30°C erholdes oransjegule krystaller. Utbytte 21,1 g, -70$, smp. 118-120°C.
På tilsvarende måte fremstilles de følgende forbindelser: 2,3-dimetyl-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 138-140°C
7,9-diklor-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 187-189°C.
Eksempel 5.
9- klor- 6-( N. N- dlmetvlaminoetvl)- 6H- indolo( 2, 3- b)-
kinoksalin- HCl
5,38 g natriumhydrid (0,22 mol) tilsettes til 600 ml tørt dimetylsulfoksyd, hvori 15,9 g N,N-dimetylamino-2-kloretan-HC1 (0,11 mol) er blitt oppløst ved 30°C under nitrogen og en kraftig omrøring. Etter ca. 5 minutter tilsettes 5,43 g 9-diklor-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,10 mol). Blandingen røres ved 40°C inntil en klar oppløsnlning erholdes. Til slutt utføres oppvarming ved 40°C i 3 timer. Oppløsnings-midlet destilleres av i vakuum ved romtemperatur og resten oppløses i 2 $'s kokende saltsyre. Når avkjølt bunnfeller hydrokloridet.
På tilsvarende måte fremstilles hydrokloridet av de følgende forbindelser som hører hjemme under den generelle formel:
Eksempel 6.
2. 3- dimetyl- 9- brom- 6-( N, N- dimetylaminoetvl)- 6H- indolo-( 2. 3- b) kinoksalin
Til en suspensjon av 5,38 g natriumhydrid (0,22 mol)i 600 ml tørt dimetylsulfoksyd holdt ved 35°C tillsettes 32,6 g 2,3-dimetyl-9-brom-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,10 mol) under nitrogen og under god røring. 30 minutter etter fullendt tilsetning tilsettes 15,9 g N,N-dimetylamino-2-kloretan-HCl (0,11 mol) ved 35°C.
Blandingen røres ved 35°C i 4 timer og deretter destilleres oppløsningsmidlet fra i vakuum ved romtemperatur. Resten oppløses etter utbløting med vann i metylacetat og avkjøles langsomt til -30°C, hvorved basen krystalliserer ut. Utbytte 22 g, 55$, smp. 146-147oC.
På tilsvarende måte fremstilles de følgende forbindelser: 2,3-dimetyl-9-brom-6-(N,N-diisopropylaminoetyl)-6H-indolo-(2,3-b)kinoksalin, smp. 121-123°C
9-fluor-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 101-102°C
2,3-dimetyl-9-brom-6-(morfolinoetyl)-6H-indolo(2,3-b )kinoksalin, smp.208-210°C.
Eksempel 7.
7, 9- diklor- 6-( N. N- dimetvlaminoetyl)- 6H- indolo( 2. 3- b)-kinoksalin- HCl
2,64 g natriumhydrid (0,11 mol tilsettes til 300 ml tørt dimetylsulfoksyd, hvori 7,95 g N,N-dimetylamino-2-kloretan-HC1 (0,055 mol) var blitt oppløst ved 30°C under nitrogen og under god røring. Etter ca. 5 minutter tilsettes 14,4 g 7,9-diklor-6H-indolo-(2,3-b)kinoksalin (0,05 mol). Blandingen røres ved 50°C inntil en klar oppløsing erholdes. Til slutt utføres oppvarmning ved 60°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet destilleres fra i vakuum ved romtemperatur og resten oppløses i metanol etter utbløting med vann. Blandingen av den rå base utsettes deretter for kromatografi på silikagel med metanol som elueringsmiddel, og følgende erholdes i den oppgitte rekkefølge; en liten mengde ikke-omsatt 7,9-diklor-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, 7,9-diklor-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin og endelig 7,9-diklor-5-(N,N-dimetylaminoetyl)-5H-indolo(2,3-b)kinoksalin (22$). Den tørkete 6-susbtituerte base oppløses i aceton og hydrokloridet bunnfelles ved innføring av hydrogenklorid. Utbytte 7g, 39$, smp. 254-257°C.
Eksempel 8.
9- metyl- 6-( N. N- dimetylaminoetyl- 6H- indolo( 2. 3- b Kinoksalin-HCl
5,06 g natrium (0,22 mmol) oppløses i 550 ml tørt etanol, 15,9 g N,N-dimetylamino-21-kloretan-HCl (0,11 mol) tilsettes
fulgt av 23,3 g 9-metyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,10 mol). Blandingen kokes 4 timer, avkjøles og filtreres. Filtratet konsentreres til slutt i 2$'ig varm saltsyre. Hydrokloridet erholdes som gule krystaller under langsom avkjøling. Utbytte 21 g, 62$, smp. 240-242°C.
Eksempel 9.
9- klor- 6-( N. N- dimetvlaminoetvl)- 6H- lndolo( 2. 3- b) kinoksalln-HC1
5,06 g natrium (0,22 mol) oppløses i 300 ml 2-metoksyetanol, 15,9 g N,N-dimetylamino-2-kloretan-HCl (0,11 mol) tilsettes fulgt av 25,4 g 9-klor-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,10 mol). Blandingen oppvarmes i 3 timer ved 100°C, avkjøles og filtreres. Filtratet konsentreres og helles i vann. Den erholdte rå base filtreres fra og vaskes med vann og underkastes kromatografi på silikagel med metanol som elueringsmiddel. Den rensete base oppløses etter tørking i aceton. Hydrokloridet felles ut ved langsom dråpevis tilsetning av konsentrert saltsyre under røring. Utbytte 23,2 g, 66$, smp. 243-246°C.
Eksempel 10.
9- metyl- 6-( N, N- dimetylaminoetyl)- 6H- indolo( 2, 3- b)- kinoksalin- ICl
3,04 g 9-metyl-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,01 mol) oppløses i 50 ml metanol. 1,62 g jodklorid (0,01 mol) tilsettes og blandingen kokes 15
minutter. Etter kjøling sugefUtreres de dannete krystaller, 4,1 g; 87$, smp. 101-103°C.
På tilsvarende måte fremstilles den følgende forbindelse: 2,3-dimetyl-6(N,N-dimetylaminoetyl)6H-indolo(2,3-b)kinoksalin-ICl, smp. 183-185°C.
Eksempel 11.
9- metvl- 5-( N. N- dimetyIaminoetvl)- 5H- indolo( 2. 3- b) kinoksalin 1,79 g (N,N-dimetylaminoetyl)-o-fenylendiamin (0,01 mol) og 1,61 g 5-metylisatin (0,01 mol) kokes 30 minutter i 25 ml
eddiksyre. Reaksjonsoppløsningen konsentreres under redusert trykk og gjøres deretter alkalisk med 5$'ig natriumhydrok-sydoppløsning. Den utfelte base vaskes, tørkes og omkrystal-liseres fra metanol/vann. Utbytte 2,2g; 76$, smp. 150-152°C.
På tilsvarende måte fremstilles de følgende forbindelser: 9-brom-5-(N,N-dimetylaminoeytl)-5H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 152-154°C
7,9-diklor-5-(N,N-dimetylaminoetyl)L-5H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 180-182°c.
Eksempel 12.
9- metyl- 6-( N. N- dimetylamlnoetyl)- 6H- indolo( 2. 3- b) kinoksalin 3,04 g 9-metyl-5-(N,N-dimetylaminoetyl)-5H-indolo(2,3-b)kinoksalin (0,01 mol) oppvarmes til 250°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen oppløses i metanol og underkastes
kromatografi på silikagel med metanol som elueringsmiddel, hvorved de følgende komponenter erholdes i den angitte rekkefølge: 9-metylindolo(2,3-b)kilnoksalin og
9-metyl-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, og endelig en liten mengde ikke-omsatt utgangsmateriale. Utbytte 6-substituert forbindelse l.lg; 36$, smp. 118-120°C.
På tilsvarende måte fremstilles de følgende forbindelser: 2,3-dimetyl-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 138-140oC.
7,9-diklor-6-(N,N-dilmetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 187-189°C.
Eksempel 13.
6- cyanometyl- 6H- indolo( 2. 3- b) klnoksalln
Indolokinoksalin (10,95 g) oppløses i tørt dimetylsulfoksyd (150 ml) under nitrogen og natriumhydrid (1,3 g) tilsettes under god røring ved 35°C. Etter fullendt hydrogengassgenerering (ca. 30 minutter) ble kloracetonitril (4,0 g) tilsatt dråpevis under omrøring ved 20°C. Etter 1 dag ved denne temperatur tilsettes vann (20 ml) og krystaller dannet av rent 6-cyanometylindolokinoksalin (8,9 g) sugefUtreres og vaskes med metanol fulgt av vann. Modervæsken helles i en stor mengde vann og det dannete presipitat tørkes og renses ved kromatografi på silikagel med metylenklorid/metanol som elueringsmiddel. På denne måte erholdes ytterligere 3,0 g 6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin. Således er det totale utbytte 11,9 g 92$, smp. 231-232°C.
På tilsvarende måte fremstilles de følgende forbindelser: 2,3-diklor-6-cyanometyl-6H-Indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 258-260°C.
2,3-dimetyl-6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 244-246oC.
2,3,9-triklor-6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 296-298°C.
2,3-dimetyl-9-klor-6-cyanometyl-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin, smp. 286-288°C.
Eksempel 14.
6-( 2- aminoetyl)- 6H- indolo( 2, 3- b) kinoksalin . HC1 6-cyanometyl-6H-lndolo(2,3-b)kinoksalin (2,58 g) oppvarmes under tilbakeløpskjøling med litiumaluminiumhydrid (0,60 g) i tetrahydrofuran (40 ml) 1 6 timer og deretter tildryppes vann (2 ml) forsiktig dertil. Etter røring i 1 time fjernes fast materiale ved separasjon og resten konsentreres. Resten oppløses i tørr eter og basen utfelles som hydroklorid ved tilsetning av hydrogenklorid, l,40g, 47$, smp. 280-282°C.
Eksempel 15
6-( 3- ftalimidopropvl)- 6H- indolo( 2. 3- b) kinoksalin Indolokinoksalin oppløses i tørt dimetylsulfoksyd (180 ml) under nitrogen og natriumhydrid (1,3 g) tilsettes under god røring ved 35°C. Etter fullendt hydrogengassgenerering (ca. 30 minutter) tilsettes 3-klorpropylftalimid (11,20 g) i porsjoner og ved 20°C. Etter 1 dag ved denne temperatur helles reakjsonsblandingen i vann. Etter filtrereing, tørking utføres omkrystallisasjon fra acetonitril 15,10 g, 74$,smp. 212-214°C.
Eksempel 16.
6-( 3- aminopropyl)- 6H- indolo( 2. 3- b) kinoksalin . HC1 6-83-ftalimidopropyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksalin (4,06 g) oppvarmes under tilbakeløpskjøling (4 timer i etanol (200 ml), hvori hydrazin (0,5 ml) er blitt oppløst. Etter varm filtrering konsentreres filtratet og oppløses i tørr eter og deretter tilsettes hydrogenklorid. Presipitatet som er dannet suges fra og tørkes, 3,12 g, 57$, smp. 288-291°C.
Eksempel 17.
6-( N, N- dimetylaminoetyl)- 2 . 3- dimetyl- 6H- lndolo( 2. 3- b) klnok-salin- fosfonoacetat
6-(N,N-dimetylaminoetyl)-2,3-dimetyl-6H-lndolo(2,3-b)kinoksalin (318 g, 0,001 mol) oppløses 1 dioksan-eter (10 ml) og en oppløsning av fosfonoeddiksyre (140 mg, 0,001 mol) i dioksan-eter (810 ml) tilsettes. Etter 2 timer ved 25°C sugefUtreres det dannete addukt. Utbytte 412 mg (90$).
Eksempel 18.
6-( N. N- dimetvlaminoetvl)- 2. 3- dimetvl- 6H- indolo( 2. 3- b) kinoksalin- f osf onof ormat
6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo-(2,3-b)kinoksalin . HC1 (354,5 mg, 0,001 mol) oppløses i vann (50 ml), hvori eddiksyre (2,0 g) og natriumacetat (82,3 g) er blitt oppløst. Til denne oppløsning tilsettes trinatriumfosfono-formatheksahydrat (300,1 mg, 0,001 mol) vann (15 ml). Den slik erholdte oppløsning anvendes deretter direkte for antivirale studier.

Claims (1)

1. Substituerte indolokinoksaliner med det generelle formel I
hvori R^ representerer en eller flere, fortrinnsvis 1-4 like eller forskjellige substituenter i stillingene 1-4 og/eller 7-10 valgt fra halogen, fortrinnsvis Br, lavere alkyl/alk-oksy-gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, triflour-metylgruppe, triklormetylgruppe; X er en gruppe -(CH2)n-Pv2 hvori R2 representerer en nitrogenholdig basisk gruppe så som NH2 , NHR4 eller NR5 R5 hvori R4 er R5 og Rfc uavhengig av lavere alkyl eller cykloalkyl og N er et heltall fra 1-4 og R3 representerer hydrogen, lavere alkyl/cykloalkyl gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, og fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid.
2. Substituerte indolokinoksaliner i henhold til krav 1, karakterisert ved at X er -(C <H>2 )n-R2 hvori R2 er -N(CH3 )2 og n er 1.
3. Substituerte indolokinoksaliner i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at det er 9-brom-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksaliner, 2,3-dimetyl-9-brom-6-(dimetylaminoetyl)-6H-indolo-(2,3-b )kinoksalin, 2,3-dimetyl-6-(N,N-dimetylaminoetyl-6H-indolo(2,3-b)-kinoksaliner 2-metyl-9-klor-6-(N,N-dimetylaminoetyl)-6H-indolo(2,3-b)kinoksaliner, eller karakterisert veda) å omsette et substituert kinoksalin med den generelle formel IT
hvor i Ri er definert ovenfor med en reaktiv forbindelse som innholder gruppen -CHR3 X, hvori R3 og X er som definerte ovenfor og vist ønsket å omdanne forbindelsene erholdt i korrosponderende fysiologisk akseptable addisjonsprodukter med syrer/halogenaddukter, eller b) omleire et substituert kinoksalin med den generelle formel III
hvori R-L, R3 og X er som definert ovenfor ved oppvarming og hvis ønsket å omdanne produktet erholdt i korrosponderende fysiologisk akseptable addisjonsprodukter med syrer/ halogenaddukter.
8. Et middel som har effekt mot cancer, karakterisert ved at det som aktivt middel innholder et substituert indolokinoksaliner med den generelle formel I
hvori Ri representerer en eller flere, fortrinnsvis 1-4 like eller forskjellige substituenter i stillingene 1-4 og/eller 7-10 valgt fra halogen, fortrinnsvis Br, lavere alkyl/alk-oksy-gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, triflour-metylgruppe, triklormetylgruppe; X er en gruppe -(CH.2)n-R2 hvori R2 representerer en nitrogenholdig basisk gruppe så som NEtø» NHR4 eller NR5 R5 hvori R4 er R5 og R5 uavhengig av lavere alkyl eller cykloalkyl og N er et heltall fra 1-4 og R3 representerer hydrogen, lavere alkyl/cykloalkyl gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, og fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid.
9. Et antiviralt middel karakterisert ved at det som aktivt komponent innholder et substituert indolokinoksalin med den generelle formel I
hvori Ri representerer en eller flere, fortrinnsvis 1-4 like eller forskjellige substituenter i stillingene 1-4 og/eller 7-10 valgt fra halogen, fortrinnsvis Br, lavere alkyl/alk-oksy-gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, triflour-metylgruppe, triklormetylgruppe; X er en gruppe -(CH2 )n- <R> 2 hvori R2 representerer en nitrogenholdig basisk gruppe så som NEtø, NHR4 eller NR5 R5 hvori R4 er R5 og R5 uavhengig av lavere alkyl eller cykloalkyl og N er et heltall fra 1-4 og R3 representerer hydrogen, lavere alkyl/cykloalkyl gruppe som ikke har mere enn 4 karbonatomer, og fysiologisk akseptable addisjonsprodukter av forbindelsene med syrer og halogenaddukter fortrinnsvis addukter med jod, jodmonoklorid eller jodmonobromid.
10. Et antiviralt middel i henhold til krav 9 som aktivt mot DNA-virus karakterisert ved at den omfatter et addukt eller en blanding av et indolokinoksaliner med formel I og en fosfonoalkansyre.
11. Et antiviralt middel i henhold til krav 10, karakterisert ved at fosfonoalkansyren er fosfonomaursyre.
12. Et antiviralt middel i henhold til krav 10, karakterisert ved at fosfonoalkansyren er fosfonoeddiksyre.
NO873945A 1986-01-21 1987-09-21 Substituerte kinoksaliner. NO873945D0 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8600260A SE8600260D0 (sv) 1986-01-21 1986-01-21 Substituerade indolokinoxaliner
PCT/SE1987/000019 WO1987004436A1 (en) 1986-01-21 1987-01-19 Substituted indoloquinoxalines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO873945L true NO873945L (no) 1987-09-21
NO873945D0 NO873945D0 (no) 1987-09-21

Family

ID=20363170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873945A NO873945D0 (no) 1986-01-21 1987-09-21 Substituerte kinoksaliner.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4990510A (no)
EP (1) EP0238459B1 (no)
JP (1) JPH07107066B2 (no)
KR (1) KR880700801A (no)
AP (1) AP27A (no)
AT (1) ATE74920T1 (no)
AU (1) AU606047B2 (no)
CA (1) CA1303613C (no)
DE (1) DE3778190D1 (no)
DK (1) DK492587D0 (no)
ES (1) ES2037105T3 (no)
FI (1) FI883373A (no)
HU (1) HU201937B (no)
IL (1) IL81209A (no)
NO (1) NO873945D0 (no)
OA (1) OA08744A (no)
RU (1) RU1776259C (no)
SE (1) SE8600260D0 (no)
WO (1) WO1987004436A1 (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8600261D0 (sv) * 1986-01-21 1986-01-21 Lundblad Leif Indolokinoxaliner med substituenter i 6-position som innehaller cykliska grupper
EP0695754A4 (en) * 1993-04-22 1997-06-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd INDOLO [2,3-b] QUINOXALINE DERIVATIVES
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
SE504289C2 (sv) * 1994-06-23 1996-12-23 Leif J I Lundblad Användning av vissa indolo-2,3b-kinoxaliner för framställning av ett läkemedel för inhibering av enzymet HIV-integras
SE504862C2 (sv) * 1994-12-27 1997-05-20 Leif J I Lundblad Användning av vissa indolo-§2,3b¤-kinoxaliner för framställning av ett läkemedel för skydd av DNA i initieringsfasen och/eller promotionsfasen av karcinogenes och för förhindrande av oxidativ stress i patienter med sjukdomar relaterade till fria radikaler
US5721277A (en) * 1995-04-21 1998-02-24 Sugen, Inc. Compounds and methods for inhibiting hyper-proliferative cell growth
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
US6465466B1 (en) 1995-12-22 2002-10-15 Leif J. I. Lundblad Uses of indolo-2 [2,3b] -quinoxalines
US6316479B1 (en) 1997-05-19 2001-11-13 Sugen, Inc. Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
SE9704723D0 (sv) * 1997-12-17 1997-12-17 Leif J I Lundblad Ligands
SE516067C2 (sv) * 2000-02-18 2001-11-12 Lundblad Leif J I Användning av en förening för framställning av ett läkemedel
US6333327B2 (en) * 2000-02-18 2001-12-25 Leif J. I. Lundblad Method for the treatment of Multiple Sclerosis
GB0022922D0 (en) * 2000-09-19 2000-11-01 Chapman Robert E Compounds for use in medicine
SE529777C2 (sv) 2006-01-23 2007-11-20 Vironova Ab Nya föreningar och användning därav
EP2128160B1 (en) 2008-04-30 2010-07-14 Universität Duisburg-Essen Indolo[2,3-b]-, Indeno[1,2-b]- and Indeno[2,1-b]pyrido[2,3-f] quinoxaline-3-carboxylic acids and esters, processes for their preparation and their use as antiviral, antibiotic and antitumor agents
EP2489354A1 (en) 2011-02-18 2012-08-22 Vironova AB Pharmaceutical formulation of B220 for topical treatment of herpes
CN105061432B (zh) * 2015-07-16 2017-09-29 河北大学 6H‑吲哚[2,3‑b]喹喔啉衍生物、药物组合物及其制备和应用
WO2022002898A1 (en) * 2020-06-29 2022-01-06 Vironova Medical Ab 6h-indolo(2,3-b)quinoxaline derivatives useful in therapy in particular in a virus infection
US20230312578A1 (en) * 2020-06-29 2023-10-05 Vironova Medical Ab 6h-indolo[2,3-b]quinoxaline derivatives useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
FI883373A0 (fi) 1988-07-15
WO1987004436A1 (en) 1987-07-30
DK492587A (da) 1987-09-18
DK492587D0 (da) 1987-09-18
KR880700801A (ko) 1988-04-12
AU606047B2 (en) 1991-01-31
RU1776259C (ru) 1992-11-15
HU201937B (en) 1991-01-28
CA1303613C (en) 1992-06-16
US4990510A (en) 1991-02-05
AP8700055A0 (en) 1986-11-01
EP0238459B1 (en) 1992-04-15
JPH07107066B2 (ja) 1995-11-15
JPS63502588A (ja) 1988-09-29
AU6899587A (en) 1987-08-14
ATE74920T1 (de) 1992-05-15
AP27A (en) 1988-12-02
ES2037105T3 (es) 1993-06-16
FI883373A (fi) 1988-07-15
HUT47937A (en) 1989-04-28
IL81209A (en) 1991-04-15
OA08744A (en) 1989-03-31
SE8600260D0 (sv) 1986-01-21
EP0238459A1 (en) 1987-09-23
IL81209A0 (en) 1987-08-31
DE3778190D1 (de) 1992-05-21
NO873945D0 (no) 1987-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO873945L (no) Substituerte kinoksaliner.
AU713320B2 (en) Improved antiviral compounds
USRE42152E1 (en) Aromatic-linked polyamine macrocyclic compounds with anti-HIV activity
AU734871B2 (en) New guanidine derivatives, methods of preparing them, and their use as drugs
CA1257272A (en) 7-carboxymethoxy-furo-(3,4-c)-pyridine derivatives
HU201773B (en) Process for producing rebeccamycin analogs and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
AU653024B2 (en) Substituted diaminophthalimides and analogues
JPS6225670B2 (no)
EP0031128A1 (en) (E)-5-(2-halogenovinyl)-arabinofuranosyluracil, process for preparation thereof, and uses thereof
US5491144A (en) Substituted diaminophthalimides and analogues
US4835160A (en) Derivatives of pyridoindole, having anti-tumor properties
AU663729B2 (en) 6((2-hydroxyethyl)aminoalkyl)-5,11-dioxo-5,6-dihydro-11-H- indeno-(1,2-C)isoquinoline and their use as antineoplastic agents
CA1131631A (en) Quinazoline derivatives and pharmaceutical preparations
FI61886C (fi) Foerfarande foer framstaellning av i tumoerterapi anvaendbara 1-alkylkarbamoyl-5-fluoruraciler
US4439619A (en) Fluorinated pentene diamine derivatives
EP0231159B1 (en) Indoloquinoxalines with substituents in 6-position containing cyclic groups
CA1204770A (en) Fluorinated diaminoalkene derivatives
JPS6289668A (ja) ビス−ジオキソピペラジン誘導体及びそれからなる抗腫瘍剤
IE43095B1 (en) Novel anthelmintic therapy
JPH04108791A (ja) チエノ〔３，２―ａ〕インドリジン誘導体
GB2037763A (en) 1-amino-indoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them