NO873886L - Topiske antiinflammatoriske preparater. - Google Patents
Topiske antiinflammatoriske preparater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO873886L NO873886L NO873886A NO873886A NO873886L NO 873886 L NO873886 L NO 873886L NO 873886 A NO873886 A NO 873886A NO 873886 A NO873886 A NO 873886A NO 873886 L NO873886 L NO 873886L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- approx
- cream
- lotion
- weight
- amount
- Prior art date
Links
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 14
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 56
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 9
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 8
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010998 test method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 claims description 4
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 4
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 29
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- WAAVMZLJRXYRMA-UHFFFAOYSA-N prifelone Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 WAAVMZLJRXYRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 2-nonanoyloxypropyl nonanoate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCC SGRCVQDBWHCTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 2
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical class [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002979 fabric softener Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N octylsilane Chemical compound CCCCCCCC[SiH3] FPLYNRPOIZEADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Teknisk område
Oppfinnelsen vedrører nye topiske antiinflammatoriske preparater. Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen topiske preparater som inneholder 2,6-di-t-buty1-4-(2'-thenoyl)-fenol som det antiinflammatoriske middel.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Forbindelsen 2,6-di-t-buty1-4-(2<1->thenoyl)-fenol er beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 172 082 som et anti-inf lammatorisk middel. I U.S.-patentskriftet er det angitt at forbindelsen kan administreres topisk i form av kremer eller geler. I sammenligningseksempel 4 nedenunder beskrives et krempreparat som ble testet klinisk og som inneholdt 2,6-di-t-butyl-4-(2<1->thenoyl)-fenol.
Utstrakt forskning har nå resultert i et vesentlig forbedret preparat (eksempel 1) ifølge oppfinnelsen som er kjemisk og fysisk stabilt, ikke-irriterende og gir god hudgjennomtrengelighet for 2,6-di-t-butyl-4-(2'-thenoyl)-fenolen. Preparatet oppviser særlig en utmerket grad av in vitro hudgjennomtrengelighet sammenlignet med den tidligere kjente krem ifølge sammenligningseksempel 4.
Kort beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye, i det vesentlige ikke-irriterende antiinflammatoriske krem- eller lotionpreparater som omfatter en oljefase og en vannfase i blanding, idet oljefasen omfatter: (a) den antiinflammatoriske forbindelse 2,6-di-t-butyl-4-(2<1->thenoyl)-fenol i en mengde på ca. 0,25 vekt% til 3 vekt% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen; og (b) en bløtemiddel- og oppløsningsmiddelbestanddel som omfatter diisopropyladipat, benzylalkohol og cetylalkohol,'
idet oljefasen er ytterligere kjennetegnet ved at den omfatter en i det vesentlige mettet oppløsning av den antiinflammatoriske forbindelse, og er til stede i en mengde på ca. 0,5
til 60 vekt% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen; og vannfasen omfatter: (a) ett eller flere overflateaktive emulgeringsmidler som er til stede i en total mengde på ca. 0,05 til 10 vekt% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen; og (b) vann i en mengde på ca. 10 vekt% til 99,5 vekt%
basert på den totale vekt av kremen eller
lotionen;
idet kremen eller lotionen er ytterligerekarakterisert vedat den, når den testes i hudtesten på hårløs mus (testmetoden som det heretter er henvist til), gir den hudgjennomtrengning av den antiinflammatoriske forbindelse på minst ca. 5% av den tilførte dose.
Kremene og lotionene ifølge oppfinnelsen gir en utmerket grad av hudgjennomtrengelighet.
Kort beskrivelse av tegningen
Oppfinnelsen kan forstås bedre under henvisning til den ledsagende tegning hvor: tegningen er et isometrisk bilde av en diffusjons-celle for måling av gjennomtrengelighet av 2,6-di-t-butyl-4-(2<1->thenoyl)-fenol over hud.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører topiske anti-inf lammatoriske kremer eller lotioner som inneholder 2,6-di-t-butyl-4-(2'-thenoyl)-fenol som gir vesentlig forbedret in vitro hudgjennomtrengelighet for 2,6-di-t-butyl-4- (21-thenoyl)-fenolen.
Ved bruken av uttrykket "i det vesentlig ikke-irriterende" er det her ment at kremene og lotionene ifølge oppfinnelsen ikke forårsaker uakseptabel hudirritasjon i konvensjonelle gjentatte hudirritasjonstester på albino-kaniner, slik som de som er beskrevet i Draize et al., "Appraisal of the Safety of Chemicals in Food, Drugs and Cosmetics", utarbeidet av Division of Pharmacology of the
Food and Drug Administration, og opprinnelig publisert i
1959 av Association of Food and Drug Officials of the United States, Topeka, Kansas (.2. opptrykking 1965).
Kremene og lotionene ifølge oppfinnelsen omfatter en oljefase og en vannfase som er som følger: Oljefasen omfatter den antiinflammtoriske forbindelse 2 , 6-di-t-butyl-4-(2 1 -thenoyl)-fenol og en bløtemiddel-og oppløsningsmiddelbestanddel som omfatter diisopropyladipat, benzylalkohol og cetylalkohol. Forbindelsen 2,6-di-t-butyl-4-(2'-thenoyl)-fenol er et kjent antiinflammatorisk middel som kan fremstilles ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i U.S. patentskrift nr. 4 172 082. Diisopropyladipat og benzylalkohol virker som oppløsningsmidler for den antiinflammtoriske forbindelse, mens cetylalkohol er et
bløtemiddel.
Mengden av 2,6-di-t-butyl-4-(2'-thenoyl)-fenol som er til stede i kremene og lotionene ifølge oppfinnelsen, er ca. 0,25 - 3 vekt% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen. Fortrinnsvis vil den antiinflammatoriske forbindelse være til stede i en mengde på ca. 0,5 - 1,5 vekt% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen.
Mengdene av diisopropyladipat, benzylalkohol og cetylalkohol i bløtemiddel- og oppløsningsmiddelbestanddelen vil vanligvis være som følger. Diisopropyladipat vil vanligvis være til stede i en vektmengde på ca. 0,1 - 45% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen. Benzylalkohol vil vanligvis være til stede i en vektmengde på ca. 0,1 -
40% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen. Cetylalkohol vil generelt være til stede i en vektmengde på ca. 0,1 - 10% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen.
For å oppnå en høy grad av hudgjennomtrengelighet for 2,6-di-t-butyl-4-(2'-thenoyl)-fenol brukes de forskjellige bestanddelene i oljefasen i mengder som gir en i det vesentlige mettet, oppløsning av den antiinflammatoriske forbindelse i oljefasen. Med en "i det vesentlige mettet oppløs-ning" er det ment at den antiinflammatoriske forbindelse er til stede i oljefasen i en mengde som gir minst ca. 50% av den maksimale mengde av den antiinflammatoriske forbindelse som ville være oppløselig i oljefasen ved værelsetemperatur. Videre er oljefasen til stede i en vektmengde på ca. 0,5 - 60% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen.
Når det gjelder vannfasen i kremene eller lotionene ifølge oppfinnelsen, omfatter den ett eller flere overflateaktive emulgeringsmidler og vann. Det eller de overflateaktive emulgeringsmidler kan være anionisk eller ikke-ionisk, men vil fortrinnsvis være av den førstnevnte type. Vanligvis vil det eller de overflateaktive midler være til stede i en total vektmengde på ca. 0,05 - 10 vekt% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen. Det foretrukne overflateaktive emulgeringsmiddel er "Carsonol" SLES-2, et natriumlaurylether-2-sulfat som er tilgjengelig fra Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey.
Vann er vanligvis til stede i kremene eller lotionene ifølge oppfinnelsen i en vektmengde på ca. 10 - 99,5% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen.
Selv om benzylalkohol er et antimikrobielt middel, kan kremene og lotionene videre omfatte andre preserveringsmidler, slik som methylparaben og propylparaben. Den passende mengde av et slikt eller slike preserveringsmidler vil være kjent for fagfolk innen teknikken.
Fuktemidler, slik som glycerol, kan også med fordel anvendes i kremene og lotionene ifølge oppfinnelsen. Igjen vil de passende mengder være kjent for fagfolk innen teknikken.
Kremer og lotioner kan passende fremstilles ved å inkludere et fortykningsmiddel, slik som en vannoppløselig acrylsyrepolymer med en molekylvekt i området omtrent 1.000.000 til 4.000.000. Eksempler på slike polymerer er Carbopol<®->polymerer 934, 934P, 940 og 941, som alle er til-gjengelige fra B. F. Goodrich Company. Slike polymerer kan inkluderes i kremen i en mengde på ca. 0,2 - 3,5 vekt% basert på vekten av den totale krem. Kryssbinding av polymeren for å gi fortykning oppnås ved å nøytralisere den under fremstillingen av kremen med en egnet base, slik som kaliumhydroxyd.
En egnet base, slik som kaliumhydroxyd, eller en egnet syre, slik som sitronsyre, kan også anvendes for å regulere pH i kremen eller lotionen til det ønskede nivå.
Oljefasen i kremene og lotionene ifølge oppfinnelsen fremstilles generelt ved først å varme opp bløte- og opp-løsningsmiddelbestanddelen og deretter tilsette den anti-inf lammatoriske forbindelse til dette. Fullstendig oppløs-ning av den antiinflammatoriske forbindelse bør oppnås før olje- og vannfasene blandes.
For å fremstille vannfasen, tilsettes bestanddelen, slik som over f lateaktivt middel, preserveringsmiddel og fuktemiddel, til vann. Dersom imidlertid Carbopol<®->polymer eller lignende kan være til stede, dispergeres vanligvis polymeren først i vannet og hydratiseres under anvendelse av kraftig omrøring før tilsetningen av de øvrige bestanddelene. Kryssbinding av polymeren kan utføres ved å regulere pH før og etter at vann- og oljefåsene blandes.
Kremene og lotionene ifølge oppfinnelsen fremstilles generelt ved å blande fasene ved en forhøyet temperatur, f.eks. 50 - 55°C. Den resulterende emulsjon blandes i et egnet blandeapparat hvorved man får den ønskede krem eller lotion.
pH i preparatet bør være i området ca. 3,5 - 8,5, og vil fortrinnsvis være i området 4,5 - 6,5. Dersom pH ikke allerede er på det ønskede nivå etter at fasene er blitt blandet, bør den reguleres.
Selv om dyrehuder er kjent for å gi betydelige kvantitative forskjeller med hensyn til legemiddelgjennom-trengelighet i forhold til human hud, iakttas det vanligvis en rangordenskorrelasjon med forskjellige legemidler
(M. J. Bartek og J. A. LaBudde i "Animal Modes in Dermatology", H. Maibach, red., Churchill Livingstone, New York, 1975, s. 103-119). Hud fra hårløse mus er blitt anbefalt som en lett tilgjengelig dyrehud for bruk i diffusjonsceller med steroider og små molekyler (R. B. Stoughton, Arch. Derm.,
99, 753 (1969), J. L. Cohen og R. B. Stoughton, J. Invest. Derm. 62:, 507 (1974) , R. B. Stoughton i "Animal Modes in Dermatology", H. Maibach, red., Churchill Livingstone,
New York, 1975, s. 121-131).
I den bestemte testfremgangsmåte som her er brukt (her henvist til som "testmetode"), ble det brukt hud fra hårløs mus fjernet fra hårløs mus av hunnkjønn (tilgjengelig fra Jackson Laboratory, stamme HRS/J), alder 40-80 dager. Huden oppbevares på is inntil bruk, noe som bør være innen 8 timer etter avliving. Mushuden kuttes i to, og hver halv-part oppmonteres, eller huden brukes hel, på en diffusjons-celle av den type som er vist på tegningen. Cellen er utformet etter de som er beskrevet i litteraturen, f.eks.
J. L. Cohen, R. B. Stoughton, J. Invest. Dermatol., 6_2, 507
(1974) og R. B. Stoughton, Arch. Derm., 9_9 , 753 (1964), og har en indre diameter på 1,5 cm. Som vist i figuren, er mushuden 20 oppmontert med epidermsiden opp mellom den øvre og nedre del av cellen 21 og 22, som holdes sammen ved hjelp av en kulekoblingsklamme 23. Cellen under huden fylles fullstendig med en 75% oppløsning av polyethylenglycol (400 Carbowax<®>400 tilgjengelig fra Union Carbide) i vann slik at akseptorvæsken kommer i kontakt med huden. Akseptorvæsken omrøres ved å bruke en magnetisk rørepinne 24 og et magnetisk røreapparat (ikke vist). Prøveåpningen 25 korkes eller tildekkes med et materiale, slik som Parafilm<®>, bortsett fra under bruk. Omtrent 100 mg av et preparat som skal bedømmes, tilføres epidermsiden (den øvre side) av huden slik at det dekker bare det område av huden (dvs. omtrent 1,77 cm 2) som vil være i kontakt med akseptorvæsken i et jevnt lag mens huden er oppmontert i diffusjonscellen. Vanligvis tilføres preparatet til huden før det tidspunktet akseptorvæsken tilsettes til cellen under huden. Cellen plasseres så i et kammer med konstant temperatur (35 - 2°C) og konstant fuktighet som holdes ved 50 - 10% relativ fuktighet, og som holdes innenfor dette område gjennom hele forsøket (dvs. 24 timer). I kammeret benyttes en varmebytter koblet til et bad med konstant temperatur, med en vifte for å bringe luft i omløp. En mettet calcium-nitratoppløsning brukes for å opprettholde fuktigheten. Akseptorvæsken omrøres ved hjelp av en magnetisk rørerpinne under forsøket for å sikre en enhetlig prøve og et redusert diffusjonslag på den dermale side av huden.Akseptorvæsken fjernes etter 24 timer. Den fjernede akseptorvæske ana-lyseres med hensyn på legemiddelinnhold ved hjelp av vanlig høytrykksvæskekromatografi på følgende måte: En 15 cm kolonne som inneholder "Zorbax" Cg (et octylsilan som er tilgjengelig fra E. I. du Pont de Nemours&Company), 5 mikrometer partikkelstørrelse, brukes. Den mobile fase utgjøres av 80% methanol: 20% vann>og strømningshastigheten er 2 ml pr. minutt. Det brukes ultrafiolett bestemmelse ved 313 nanometer. Mengden av legemiddel som trenger gjennom huden i løpet av tidsrommet på 24 timer, beregnes som en prosentandel av den tilførte dose. I denne testmetoden testes preparatet som skal undersøkes, på 4 huder på hver av fire på hverandre følgende dager, og gjennomsnittsresultatene beregnes. Følgende eksempler er gjengitt for å illustrere oppfinnelsen og er ikke ment å begrense oppfinnelsen. Alle mengder er uttrykt som vektprosent med mindre annet er angitt.
Eksempel 1
Det ble fremstilt en krem ifølge foreliggende oppfinnelse fra følgende bestanddeler:
De ovenfor angitte stoffer ble blandet i henhold til følgende fremgangsmåter: I et tarert begerglass ble Carbopol<®>gradvis tilsatt til det rensede vann under anvendelse av en hurtigmixer. Blandingen ble fortsatt i minst 30 minutter for å sikre hydratisering av Carbopolen<®>. Parabenene i glycerol og 'Carsonol!' SLES-2 ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 65°C. I et separat begerglass ble diisopropyladipatet og benzylalkoholen og cetylalkoholen blandet og varmet opp til 65°C. 2,6-di-t-butyl-4-(2<1->thenoyl)-fenol ble oppløst i den varme oljefase. Like før fasene ble blandet, ble vann tilsatt til vannfasen for å oppveie det som gikk tapt gjennom fordamping. Med begge fasene ved omtrent den samme temperatur (50-55°C) ble oljefasen tilsatt til vannfasen under anvendelse av en hurtigmixer. Blandingen ble fortsatt ved høy hastighet i 3 - 4 minutter. Has-tigheten til mixeren ble redusert, og kaliumhydroxydet ble forsiktig tilsatt. Blandingen fikk avkjøles under blanding.
pH ble kontrollert og regulert etter behov til en pH på
5,5 - 0,5. Ytterligere vann ble tilsatt for å tilveiebringe en sluttvekt på 400,0 g. Blandingen ble blandet med et passende blandeapparat inntil den var så jevn at den ga en hvit krem.
Denne krem med middels viskositet var stabil og ikke-irriterende. Den var kosmetisk smakfull med utmerket hud-følelse; den smurte huden godt, men føltes ikke oljeaktig. Når den ble testet i overensstemmelse med testmetoden referert til tidligere, ga kremen en gjennomsnittlig hudgjennomtrengning for den antiinflammatoriske forbindelse på 8,34 - 2,97%.
Sammenligningseksempler 2- 5
Følgende sammenligningspreparater ble fremstilt:
Sammenligningseksempel 2
En oppløsning ble fremstilt ved å oppløse 1,0 g 2,6-di-t-butyl-4-(2<1->thenoyl)-fenol i en tilstrekkelig mengde av en blanding av 5 vekt% propylenglycol og 95 vekt% iso-propylalkohol til å utgjøre 100 ml oppløsning.
Sammenligningseksempel 3
Det ble fremstilt en salve som inneholdt 1,0 vekt% 2,6-di-t-butyl-4-(2'-thenoyl)-fenol, 2,0 vekt% lett mineralolje og 97,0 vekt% hvit vaselin. Den antiinflammatoriske forbindelse ble oppmalt ved å bruke en morter og støter. Materialet ble polert med den lette mineralolje. Vaselinen ble så tilsatt geometrisk til det ovenfor nevnte i morteren under blanding.
Sammenligningseksempel 4
Det ble fremstilt en krem som inneholdt 1,0 vekt% 2,6-di-t-butyl-4-(2'-thenoyl)-fenol, 26,4 vekt% polyoxy-ethylen-4-laurylether ("Brij" 30SP, tilgjengelig fra ICI Americas, Inc.), 13,4% capryl/caprin-triglycerid ("Neobee" 0, tilgjengelig fra PVO International, Inc., N.Y., N.Y.),
14,5% aluminiumsalt av stivelse-octenylravsyre ("Dry Flo",
tilgjengelig fra National Starch Chemical Corp.), 0,2% sorbinsyre, 0,2% methylparaben, 0,1% propylparaben og 44,2% renset vann.
"Brij" 30 SP, "Neobee" 0, parabenene, sorbinsyren
og den antiinflammatoriske forbindelse ble blandet og varmet opp inntil alt materiale var i oppløsning. "Dry Flo"-stivelsen ble så tilsatt, og den resulterende blanding ble omrørt inntil den var jevn. Vannet ble deretter tilsatt under omrøring og blandet inntil ensartethet.
Sammenligningseksempel 5
Det ble fremstilt en krem som inneholdt 1,0 vekt% 2,6-di-t-butyl-4-(2<1->thenoyl)-fenol, 15,4 vekt% propylen-glycoldipelargonat, 8,0% stearinsyre, 1,0% triethanolamin, 2,0% cetylalkohol, 1,0% Carbopol<®>934, 0,15% methylparaben, 0,075% propylparaben, 2,775% glycerol, 0,15% natriumlauryl-ether-2-sulfat og 68,45% renset vann.
I et tarert begerglass ble Carbopol<®>934 gradvis tilsatt til vannet under anvendelse av en hurtigmixer. Blandingen ble fortsatt i 30 minutter, og eventuelt vanntap ved fordamping ble så erstattet. En blanding av parabenene og glycerolen ble fremstilt som i eksempel 1. Parabenene i glycerol og "Carsonol" SLES-2 ble tilsatt til det ovenfor angitte, og blandingen ble varmet opp til 65°C. I et andre begerglass ble propylenglycoldipelargonatet, stearinsyren og cetylalkoholen varmet opp til 65°C. Den antiinflammatoriske forbindelse ble så tilsatt til den ovenfor nevnte oljefase under blanding for å oppnå oppløsning. Under anvendelse av en hurtigmixer ble oljefasen tilsatt til vannfasen, og blandingen ble fortsatt i 3-4 minutter. Triethanolaminet ble deretter tilsatt, og blandingen ble blandet godt. Blandingen ble hånd-omrørt mens den fikk avkjøles.
De ovenfor angitte preparater ifølge sammenligningseksemplene 2-5 ble testet i overensstemmelse med testmetoden som det er henvist til tidligere, bortsett fra at i til-fellet med disse sammenligningseksemplene varierte fuktigheten fra ca. 40 til 73%, og antallet huder som var involvert, avvek. Resultatene av disse testene var som følger:
Som det vil ses av resultatene ovenfor, utviste kremen i eksempel 1 ifølge oppfinnelsen en utmerket grad av hudgjennomtrengelighet sammenlignet med alle sammenlignings-preparatene ovenfor.
Claims (5)
1. I det vesentlige, ikke-irriterende, antiinflammatorisk krem eller lotion som omfatter en oljefase og en vannfase i blanding, karakterisert ved at oljefasen omfatter:
(a) den antiinflammatoriske forbindelse 2,6-di-t-buty1-4-(2'-thenoyl)-fenol i en mengde på ca. 0,25 - 3 vekt% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen; og
(b) en bløtemiddel- og opplø sningsmiddelbestanddel som omfatter diisopropyladipat, benzylalkohol og cetylalkohol;
idet oljefasen videre er kjennetegnet ved at den omfatter en i det vesentlige mettet oppløsning av den antiinflammatoriske forbindelse og er til stede i en mengde på ca. 0,5 - 60 vekt% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen; og at vannfasen omfatter:
(a) ett eller flere overflateaktive emulgeringsmidler som er til stede i en total mengde på ca. 0,05 - 10 vekt% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen; og
(b) vann i en mengde på ca. 10 - 99,5 vekt% basert
på den totale vekt av kremen eller lotionen;
idet kremen eller lotionen er ytterligere kjennetegnet ved at den, når den testes i overensstemmelse med testmetoden, gir hudgjennomtrengning for den antiinflammatoriske forbindelse på minst ca. 5% av den tilførte dose.
2. Krem eller lotion ifølge krav 1, karakterisert ved at den antiinflammatoriske forbindelse er til stede i en mengde på ca. 0,5 - 1,5 vekt% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen.
3. Krem eller lotion ifølge krav 1, karakterisert ved at diisopropyladipatet, benzylalkoholen og cetylalkoholen er til stede i vekt-mengder på hhv. ca. 0,1 - 45%, ca. 0,1 - 40% og ca. 0,1 - 10% basert på vekten av kremen eller lotionen.
4. Krem eller lotion ifølge krav 1, karakterisert ved at kremen eller lotionen videre omfatter som et fortykningsmiddel, en acrylsyrepolymer med en molekylvekt på ca. 1.000.000 - 4.000.000, idet acrylsyrepolymeren er til stede i en mengde på ca. 0,2 - 3,5 vekt% basert på den totale vekt av kremen eller lotionen, og hvor kremen eller lotionen videre har en pH på ca. 3,5 - 8,5.
5. Krem ifølge krav 1,
karakterisert ved at den, basert på vekt, omfatter ca. 1% av den antiinflammatoriske forbindelse,
ca. 5% av diisopropyladipat, ca. 2% benzylalkohol, ca. 2% cetylalkohol, ca. 0,15% natriumlaurylether-2-sulfat, ca.
1,5% "Carbomer" 934P, ca. 0,15% methylparaben, ca. 0,075% propylparaben, ca. 2,775% glycerol, ca. 0,325% kaliumhydroxyd og ca. 85,025% renset vann.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/819,757 US4738842A (en) | 1986-01-17 | 1986-01-17 | Topical antiinflammatory compositions |
| PCT/US1987/000122 WO1987004345A1 (en) | 1986-01-17 | 1987-01-16 | Topical antiinflammatory compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873886L true NO873886L (no) | 1987-09-16 |
| NO873886D0 NO873886D0 (no) | 1987-09-16 |
Family
ID=25228972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873886A NO873886D0 (no) | 1986-01-17 | 1987-09-16 | Topiske antiinflammatoriske preparater. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4738842A (no) |
| EP (1) | EP0253879A1 (no) |
| JP (1) | JPS63502281A (no) |
| AU (1) | AU6933487A (no) |
| DK (1) | DK482287A (no) |
| NO (1) | NO873886D0 (no) |
| PT (1) | PT84132A (no) |
| WO (1) | WO1987004345A1 (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5296166A (en) * | 1987-04-10 | 1994-03-22 | Jerry Leong | Method of manufacturing emulsions |
| US7544348B2 (en) * | 2001-02-15 | 2009-06-09 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
| US7547433B2 (en) * | 2001-02-15 | 2009-06-16 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Liquid formulations for the prevention and treatment of mucosal diseases and disorders |
| KR20080112229A (ko) * | 2006-02-14 | 2008-12-24 | 포라 가세이 고교 가부시키가이샤 | 미백용 화장료 |
| JPWO2008139754A1 (ja) * | 2007-05-10 | 2010-07-29 | ポーラ化成工業株式会社 | ２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体及び２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノ−ル誘導体を有効成分とするメラニン生成抑制剤 |
| WO2015013549A1 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Invado Pharmaceuticals, LLC | Treating oral inflammation, injury or pain |
| US11839669B2 (en) | 2021-10-06 | 2023-12-12 | Suncoast Products LLC | Cosmetic emulsion bases (CEB) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4172082A (en) * | 1977-05-16 | 1979-10-23 | Riker Laboratories, Inc. | Substituted thiophenes |
| DE3323832A1 (de) * | 1983-07-01 | 1985-01-03 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Etofenamat-zubereitung |
-
1986
- 1986-01-17 US US06/819,757 patent/US4738842A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-16 EP EP87901197A patent/EP0253879A1/en not_active Withdrawn
- 1987-01-16 AU AU69334/87A patent/AU6933487A/en not_active Abandoned
- 1987-01-16 WO PCT/US1987/000122 patent/WO1987004345A1/en not_active Application Discontinuation
- 1987-01-16 JP JP62501070A patent/JPS63502281A/ja active Pending
- 1987-01-16 PT PT84132A patent/PT84132A/pt unknown
- 1987-09-15 DK DK482287A patent/DK482287A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-09-16 NO NO873886A patent/NO873886D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6933487A (en) | 1987-08-14 |
| WO1987004345A1 (en) | 1987-07-30 |
| EP0253879A1 (en) | 1988-01-27 |
| DK482287D0 (da) | 1987-09-15 |
| US4738842A (en) | 1988-04-19 |
| JPS63502281A (ja) | 1988-09-01 |
| DK482287A (da) | 1987-09-15 |
| PT84132A (en) | 1987-02-01 |
| NO873886D0 (no) | 1987-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0499399B1 (en) | Analgesic compositions | |
| EP2704703B1 (en) | Transdermal compositions of ibuprofen and methods of use thereof | |
| US20220273627A1 (en) | Topical composition comprising tacrolimus | |
| PT715856E (pt) | Composição antifúngica armazenável em queratina para utilização externa | |
| JPH07509243A (ja) | 架橋陽イオン重合体とアルコキシ化エーテルとを含有する局所用途用医薬組成物 | |
| JP7421558B2 (ja) | 組織修復に適用されるピルフェニドンを含有する半固体油性医薬組成物 | |
| US20210275554A1 (en) | Topical compsition | |
| Raju et al. | Formulation and evaluation of ornidazole topical emulgel | |
| NO873886L (no) | Topiske antiinflammatoriske preparater. | |
| JP4195178B2 (ja) | 消炎鎮痛外用剤 | |
| JP5125122B2 (ja) | アダパレン含有外用剤組成物 | |
| JPS6410483B2 (no) | ||
| JPH02204413A (ja) | 抗真菌外用製剤 | |
| US20020042403A1 (en) | Use of vitamin D analogs to treat conditions related to increased oxidative stress | |
| US20080075745A1 (en) | Topical pharmaceutical compositions containing ciclopirox or a pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| JP5109383B2 (ja) | アダパレン含有外用剤組成物 | |
| JP5670008B2 (ja) | アダパレン含有外用剤組成物 | |
| JPS63270614A (ja) | 透明ゲル基剤 | |
| NO315732B1 (no) | Antiinflammatorisk middel til utvortes bruk | |
| JP3109623B2 (ja) | 美白用皮膚外用剤 | |
| JP2001122728A (ja) | プロテアーゼ阻害剤 | |
| JPH0797312A (ja) | 化粧料 | |
| JP4774691B2 (ja) | ジメチルイソプロピルアズレン含有外用剤 | |
| JP5646129B2 (ja) | アダパレン含有外用剤組成物 | |
| JPH0130806B2 (no) |