NO872702L

NO872702L - Bicykliske alkoksy- og alkyl-tio-substituerte aminoalkoholer.

Info

Publication number: NO872702L
Application number: NO872702A
Authority: NO
Inventors: Giampaolo Picciola; Mario Riva; Franco Ravenna; Piergiorgio Gentili
Original assignee: Maggioni Winthrop Spa
Priority date: 1985-10-31
Filing date: 1987-06-26
Publication date: 1987-06-26
Also published as: NO872702D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmakologisk aktive forbindelser. Mere spesielt er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bicykliske alkoksy- og alkyltiosubstituerte aminoalkoholer med formel I

hvori R representerer er lavere rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, X representerer -0- eller -S-, n er et helt tall fra 1 til 3, representerer hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R2representerer hydrogen eller benzyl, R3representerer en alkylgruppe eller alternativt danner R2og R3sammen en divalent gruppe utvalgt fra: hvori Y representerer hydrogen eller halogen, hvori A er en gruppe utvalgt fra hvori R4representerer en lavere alkylgruppe, hvori W representerer hydrogen, fenyl, benzyl, alkoksyfenyl, metylfenyl, 2-furoyl, nikotinoyl eller en gruppe

hvori Z representerer 2-tienyl eller fenyl eventuelt substituert med 1-3 halogen, lavere alkyl eller alkoksy-grupper samt deres salter med uorganiske syrer, organiske syrer, kationiske ionebytteharpikser og komplekser med cyclodekstriner.

Som det vil være klart for personer med kjennskap til organisk kjemi, kan forbindelsene i hvilke R^ikke representerer hydrogen, som har to strukturelle asymmetriske sentre, foreligge både i erytro og treo- konfigurasjonen.

I de fleste tilfeller erholdes en blanding av de to steriske isomerer ved fremgangsmåten som skal beskrives i det følgende, og en tilsvarende separasjon vil av og til være nødvendig. I andre tilfeller er dog dannelsen av en enkelt isomer så fremherskende at den nærmer seg 100%, og en separasjon er ikke nødvendig, bortsett fra når produktet er ønsket i en analytisk ren form for studiehensyn.

Konfigurasjonen til treo og erytro isomerene ble tildelt gjennom ^H.NMR (kjernemagnetisk resonans) spektra ved be-stemmelse av de karakteristiske koblingskonstanter (Jc-l,C-2^ til forbindelsene.

Den kjemiske prosess for fremstilling av forbindelsene i henhold til forbindelsen består av å bringe et bromketon med delformel II i kontakt med et amin for å danne aminoketonet med delformel III.

Aminoketonet hydrogeneres deretter for å gi det ønskede aminoalkohol

Avhengig av betingelsene kan aminoketonet III isoleres fra fraksjonsblandingen før det hydrogeneres. På den annen side er det foretrukket hvis mellomproduktet III utviser en lav grad av stabilitet, å hydrogenere det direkte i reaksjonsblandingen i hvilken det formes ved omsetning av bromketonet med aminet.

Det første trinn av fremgansmåten utføres i nærvær av en protonaksepter, såsom et alkalimetall eller jordalkali-karbonat eller bikarbonat eller et tertiært amin.

I noen tilfeller kan et overskudd over den molekylære mengde av det samme amin som bringes i kontakt med bromketonet, anvendes med tilfredsstillende resultater. Vanligvis utføres dette første trinn i et løsningsmiddel som er inert til foreliggende reaksjon, såsom et lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller et keton såsom et di- lavere alkylketon, f.eks. aceton eller metyletylketon. Det er uve-sentlig om aminet tilsettes til bromketonet, og begge eller kun en av dem er oppløst i løsningsmidlet, eller omvendt at bromketonet tilsettes til aminet, og begge er i oppløsning eller kun en av dem.

Den hensiktsmessige måte å gjennomføre det første trinn vil velges avhengig av egenskapene til reaktantene og deres re-aktivitet. Reaksjonstemperaturen justeres også avhengig av reaktiviteten til de to reaktanter, selvom vanligvis vil koketemperaturen til løsningsmidlet være foretrukket. Det andre trinn av fremgangsmåten, dvs. hydrogeneringen, utfø-res ved enhver konvensjonell hydrogeneringsfremgangsmåte som vil omdanne et keton til en alkohol. Dog har vi funnet at hydrogeneringen best utføres under anvendelse av et metallhydrid, fortrinnsvis et dobbelthydrid, såsom NaBH4, LiAlH^Ved konvensjonelle fremgangsmåte i et løsningsmiddel som er inert til hydrogeneringsreaksjonen, hvilket i tilfelle av NaBH4kan være vann eller en lavere alkohol, såsom metanol eller etanol, enten i nærvær av ulike mengder vann eller under vannfri betingelser, eller alternativt når f.eks. LiAlH4anvendes, kan løsningsmidlet være dietyleter, tetrahydrofuran o.l., ved temperaturer som kan variere fra 0-5 °C til koketemperaturen til det valgte løsningsmidlet. Når mellomproduktet ikke isoleres fra reaksjonsblandingen

i det første trinn, og avhengig av naturern til det valgte hydrogeneringsmiddel, tilsettes dette direkte til mellompro-duktreaksjonsblandingen, enten i form av en oppløsning i et hensiktsmessig løsningsmiddel som ikke tar del i hydrogeneringen, og oppløsningen til hydrogeneringsmidlet tilsettes under opprettholdelse av blandingen på koketemperatur med tilbakeløp eller ved lavere temperatur som kan være mer hensiktsmessig, avhengig av den observerte reaksjonshastig-het, eller hydrogeneringsmidlet kan tilsettes i porsjoner eller ved dråpevis tilsetning av dets oppløsning i et hensiktsmessig løsningsmiddel under opprettholdelse av reaksjonstemperaturen på en temperatur som .varierer fra 0°C til koketemperaturen til oppløsningen inntil tilset-ningen er fullstendig, deretter å koke blandingen under til-bakeløp inntil reaksjonen er fullstendig. Naturligvis vil en fagmann velge den fremgangsmåten som er hensiktsmessig for naturen til hydrogeneringsmidlet og substratet og reaktanten som anvendes.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, består av å omsette en aminoalkohol med delformel V med et aldehyd i et løsningsmiddel fortrinnsvis i en lavere alkanol, såsom metanol eller etanol, ved et temperatur på mellom ca. 0°C og

koketemperaturen med tilbakeløp for oppløsningen.

Til reaksjonsblandingen tilsettes deretter i posjoner et hydrogeneringsmiddel, hvilket fortrinnsvis er valgt blant metalhydrider eller doble cyanohydrider, såsom natrium-cyanoborhydrid eller litiumcyanoborhydrid, hvilke sistnevnte hydrogeneringsgsmidler er foretrukket.

Det vil være klart for personer med kjennskap til organisk kjemi at den sist beskrevne fremstillingsmetode er hensiktsmessig når symbolet X i delformel VI ovenfor representerer en lineær eller forgrenet alkylgruppe.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse utviser anti-hypertensive, blodplateaggresjonshemmende, hypolipe-

miske, antianoksiske, spasmolytiske, antitrombotiske og Ca<++>antagoniserende aktivitet. Disse aktiviteter deles både av de enkelte stereoisomere former og deres blandinger, hvilke derfor kan administreres i terapeutiske øyemed, avhengig av det som er hensiktmessig, i den ene eller den andre steriske form eller i blanding.

Den anti-hypertensive aktivitet ble testet på grupper av

5 SH-rotter (spontant hypertensive rotter) som veide 200+ 10 gram, som hadde fastet i 18 timer og var behandlet oralt med forbindelser i henhold til oppfinnelsen suspendert i 2,5% gummi arabicum.

Forandringer i blodtrykk (mm Hg) før (T=0) og etter behandling (2, 4 og 6 timer) ble målt i henhold til fremgangsmåten med halearteriepletysmografi, beskrevet i ["Spontaneously hypertensive rats (SHR): Guidelines for breeding, care and use", SHR Conference, 1976, side 11."]

Hjertenastigheten ble også undersøkt (BP Recorder No. 8006 levert av Basile, Comerio, Italia). Det arterielle trykk ved behandling var 210+10 mmHg.

Tabell 1 viser at forbindelsene er i besittelse av god anti-hypertensiv aktivitet ved alle testede doser.

Den maksimale effekt ble nedtegnet 2-4 timer etter behand-lingen og varigheten av effekten var mere enn 6 timer; i dette tidsrom ble det ikke registrert bemerkbar økning av hj ertehastigheten.

Administrering av 5 mg/kg p.o. forårsaket en sterkere trykk-senkning enn tibalosin. Ved 1 mg/kg p.o. var MG 38065 mer effektiv enn urapidil.

For å undersøke antagonisme mot fenylefrin (PHE) indusert hypertensjon, ble hanrotter CrI:CD (SD)BR bedøvet med euretan, 1 g/kg i.p.

PHE ble administrert kumulativt og dose-responskurver ble erholdt (kontroller). Dose-responskurver ble likeledes erholdt etter administrering av forsøksforbindelsene 1 mg/kg i.v.). Fra de to kurver ble PHE dosen som forårsaket en 50 mm Hgøkning av arterielt trykk beregnet. PHE-dosen var ca. 9 ganger, sammenlignet med kontrollene, etter administrering av MG 38069, 20-25 ganger etter MG 14238, MG14233 og MG 38065, 34 ganger etter MG 38095.

Beskyttelse mot toksiske adrenalindoser ble undersøkt som

følger. Grupper på 10-20 hanmus, CrI:CD 1(CR) BR ble behan-

dlet oralt med bærerstoff (kontroller) og forskjellige doser av forbindelsen. Etter 2 timer ble 14,5 mg/kg av 1-adrena-lin administrert intraperitonealt og mortaliteten ble nedtegnet etter 24 timer; i kontrollen var mortaliteten 100%. Fra log dose-% beskyttelseskurver ble den 50% beskyt-tende dose (PD50) beregnet (Litchfield et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949).

Tabell 2 gir resultatene erholdt med noen av forbindelsene sammenlignet med kjente medikamenter som har alfa-adrener-gisk reseptorblokkerende aktivitet.

De nye forbindelser utviser generelt den samme eller høyere aktivitet sammenlignet med tibalosin og fentolamin; MG 14167 og MG 14233 var sammenlignbare med prazosin. Reseptorbindingsforsøket for hemming av<%>1-prazosin,<3>H-clonidin og<3>H-spiperon- binding til rottehjernemembran ble utført i henhold til [Greenberg et al., Life Sei. 19. 69, 1976 og U'Prichard et al., Molec.Pharmacol. 13, 454, 1977].

Data for de testede forbindelser er oppført i tabell 3, hvor 50% hemmende konsentrasjoner (ICgg) av tibalosin og uradipil også er oppført. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utviser en god affinitet mot alfa^-adrenergiske reseptorer, sammenlignbare med eller høyere enn de to sammenligningssubstanser, og dårlig eller ingen affinitet mot alfa2~adrenergiske reseptorer.

En moderat affinitet mot serotoninergiske2(S-HTg) reseptorer utvises av MG 38069.

Effekten på blodplateaggregasjonen ble testet ex vivo 1 henhold til fremgangsmåten fra [Minsker (J. Pharmacol. Exp. Ther. 210, 37, 1979)] noe modifisert. Grupper på 3 rotter (280-350 g) ble behandlet oralt med bærerstoffer (kontroller) og forbindelsene (0,15 mM/kg). Blod ble tatt og samlet fra rotter i hver gruppe 1 time etter behandling og blod-platerikplasma (PRP) ble separert ved sentrifugering.

Blodplateaggregsjon ble stimulert med collagen (2-4 mcg/ml) tilsatt simultant til PRP fra kontroller og behandlede rotter. Resultatene ble bestemt fotometrisk. Hvert forsøk ble gjentatt 4 ganger i grupper på 3 dyr. Aggregasjonskur-ver ble evaluert med hensyn til to parametere, nemlig maksimal optisk densitetsvariasjon (maksimum aggregasjon) og aggregasj onshastighet.

Tabell 4 viser effektene nedtegnet etter behandling med noen av forbindelsene. De viser en aktivitet som er sammenlign-bar med ticlopidin og suloktidil og kun noe lavere enn sulfinpyrazon.

For å teste den hypolipemiske aktivitet, ble Sprague Dawley Nos hanrotter (180-200 g) behandlet oralt i 4 etterfølgende dager med bærer (0,5 ml/100 g gummi arabicum 2,5%, kontroller) og med 1-3 doser av forsøksforbindelsene, og ble ofret den 5. dag etter 18 timers fasting. Totalkolesterol (CHOL), og triglycerider (TG), HDL kolesterol (CHOL-HDL) ble bestemt i serum og leveren ble veid.

Tabell 5 gir de erholdte resultater. MG 28451, MG 38065, MG 38068 og MG 28453 forårsaker en betraktelig senkning av serum TG og en økning av CHOL-HDL, og de andre forbindelsene er effektive for å senke både CHOL og serum TG. Blant disse utviser MG 38127 og MG 38105 god aktivitet ved meget lave doser. Aktiviteten til de forutnevnte forbindelser er høyere enn med clofibrat, hviket som kjent forårsaker en betraktelig leverøkning. Probucol-aktiviteten er moderat og bemerkes kun etter lang behandling (8 dager).

I forsøket med etanolindusert hypertriglyceridemi (Sirtori et al., Artherosclerosis 30, 45, 1978) var senkningen av serum TG betraktelig of høyere enn 50% etter administrering av alle nevnte forbindelser i doser på 0,37-0,046 mM/kg per os. Den anti-hypoksiske aktivitet ble bestemt i henhold til [Yasuda et al., Arch.Int. Pharmacodyn. 233. 136, 1978].

Grupper på 10 hannmus (21-23 g) ble behandlet oralt med bærerstoffer (kontroller) og forbindelser i henhold til oppfinnelsen. Etter 45 eller 90 minutter ble dyrene hals-hugd og krampetrekningstiden ble bestemt. Tabell 6 gir resultater erholdt etter administrering av noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som utviser en høyere aktivitet enn suloctidil.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utviser også en meget akutt toksisitet pr. os i hannmus. Slik var f.eks. LD50høyere enn 1000 mg/kg for MG 14233, MG28451, MG 38068, MG 38088 og MG 38095, og høyere enn 2000 mg/kg for MG 14167 MG 14237, MG 14244, MG 38065, MG 38069 og MG 38078. Det skal være underforstått at kravet ikke er begrenset til forbindelser med formel I, men også vedrører mellomprodukt-ketoner med formel III, da de utviser de verdifulle farmako-logiske egenskaper illustrert i det forutgående.

Eksempel 1

erytro-2-oktylamino-l-( 6-metoksy-2-naftyl )-propanol (MG 38064).

En blanding av 4 g 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-propanon (13,6 mmol) (A.Marquet et al., Bull. Soc. Chim. France 90, 1962), 2,1 g destillert n-octylamin (16,3 mmol) og 60 ml metanol kokes under tilbakeløp ved omrøring i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes gradvis 1,03 g av NaBH4(27,2 mmol) og røring fortsettes i 3 timer ved romtemperatur. Utfellingen samles, vaskes med vann og tørkes.

Den filtrerte moderlut avkjøles på is, 18 prosent saltsyre tilsettes for å utfelle ytterligere produkt som hydroklorid, hvilket samles, omkrystalliseres fra metanol/vann og omdannes til den frie base, som kombineres med det første utbytte.

Ved ytterligere omkrystallisering fra metanol/vann, 2,7 g av titelforbindelsen. Utbytte 57%; smp. 106-108 °C.

Analyse for C22<H>33N02% beregnet C 76,92 H 9,68 N 4,08

funnet 76,77 9,66 4,07 NMR spektrum (CDC13) ga J = 4,0 Hz.

Eksempel 2

treo^2-(N-benzyl-N-oktylamino)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol (MG 38073).

En blanding av 11,7 g 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l- propanon (39,9 mmol), 8 g N-benzyl-N-oktamin (36,5 mmol)

(R.E.Lutz et al., J.Org.Chem. 12, 760, 1947), 3,37 g NaHC03(40 mmol) og 150 ml metanol kokes under tilbakeløp med omrøring i 6 timer.

Etter dette tidsrom fortsettes oppvarming til koking under tilbakeløp mens 2,7 g NaBH4(72 mmol) oppløst i 15 ml alkalisk vann tilsettes gradvis.

Omrøring fortsettes over natt ved romtemperatur, deretter tilsettes 18% HC1 inntil sur reaksjon og oppløsningen fordampes til tørrhet under redusert trykk. Resten behandles med metylendiklorid, en 5% vandig oppløsning av NA2CO3tilsettes til nøytral reaksjon og det organiske lag tørkes og fordampes til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes over silica gel 60 Merck 70-230 mesh med petroleter: etylacetat 95:5 som eluent. Utbytte 10,5 g (50%).

Eksempel 3

treo-2-(N-Benzyl-N-octylamino)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol (MG 38077).

Forbindelsen fra eksempel 2 (8,7 g) hydrogeneres ved romtemperatur i metanol i nærvær av Pd/C som katalysator. Etter frafiltrering av katalysatoren fordampes oppløsningen til tørrhet under redusert trykk.

Resten omdannes til hydrokloridet ved tilsetning av hydrogen klorid i dietyleter, deretter i den frie base ved konvensjonelle fremgangsmåter. Utbytte 4,2 g (61%) smp. 102-103 °C. Analyse for C22<H>33<N>02% beregnet C 76,92 H 9,68 N 4,08

funnet 76,74 9,65 4,09 NMR spektrum (CDCI3) ga en verdi på J = 8,4 Hz.

Eksempel 4

treo-og er<y>tro-2-[4-(2-okso-l-benzlmidazolinyl)-1-piper1-dinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)propanol (MG 38065 og MG 38095)

En blanding av 14,84 g av 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-propanon (50 mmol), 10 g av 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-piperidin (46 mmol), 4,25 g NaHC03(50 mmol) og 150 ml metanol kokes under tilbakeløp under omrøring i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur samles det utfelte, vaskes med vann og med dietyleter og tørkes.

Utbytte 12,3 g (62,2%) av 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-propanon (MG 38094), smp. 216-217 °C.

Det forutnevnte keton (10 g, 23,3 mmol) oppløses i 200 ml metanol, deretter tilsettes dråpevis 1,76 g NaBH^(46,5mmol) oppløst i 10 ml alkalisk vann til oppløsningen som oppvarmes til koking under tilbakeløp. Etter avsluttet tilsetning fortsettes oppvarming i ytterligere 5 timer, deretter av-kjøles blandingen til romtemperatur og 100 ml vann tilsettes .

Det utfelte samles og omkrystalliseres fra kloroform/dietyleter, slik erholdes treo-isomeren.

Utbytte 6,8 (68%) smp. 254-256 °C (spalt.)

Filtratet gjøres surt ved tilsetning av vandig 18% HC1 og konsentreres under redusert trykk. Resten behandles med etylacetat og gjøres alkalisk med vandig 5% natriumkarbonat. De organiske lag adskilles og fordampes til tørrhet under redusert trykk.

Resten renses ved "flash"kromatografi over silica gel 60 Merck 230-400 mesh, under anvendelse av kloroform-metanol 95:5, deretter 90:10 som eluent. Etter omkrystallisering fra metanol erholdes 1,5 g av er<y>tro-isomeren (utbytte 15%), smp. 178-180,5 °C.

Erytro-isomeren ble også erholdt 1 55% utbytte ved hydrogenering av mellomproduktpropanonet MG 38094 (se ovenfor), i

nærvær av PtC"2 i en eddiksyre-metanolblanding ved 55 °C

under et trykk på 3 at. Etter rensing over silieagel under

anvendelse av kloroform:metanol 95:5 som eluent ble erytro-formen hovedsakelig ren igjen og fri for spor av treoiso-meren dannet under hydrogeneringen.

Analyse for C26<H>29<N>3O3% beregnet C 72,36; H 6,77; N 9,74

treo-isomer funnet 72,21 6,76 9,72 erytro-isomer funnet 72,19 6,75 9,73 iS NMR spekteret (300 MHz, CDCI3) ga de følgende verdier:

treo-isomer:

deltaH : 9,77 (1H. brs. >N-H); 7,9-7,0 (10 H, m, 6H fra naftalen og 4 H) 5,25 (1H, br, OH); 4,43 (1H, d J = 9,8 Hz); 4,40 (1H, m, fra piperidin); 3,93 (3H, s, 0CH3); 3,2-2,0 (7H, m, 6H fra piperidin og 1H -CH-N=); 1,96 (2H; m, fra piperidin); 0,84 (3H, d, -CH3) treo-isomer: deltaH: 9,83 (1H, brs, >N-H; 7,9-7,0 (10H, m,6H fra naftalen og ■4 H

); 5,03 (1H, d

J = 4,3 Hz); 4,36

(1H, m, fra piperidin); 3,92 (3H, s, 0CH3); 3,82 (1H, br, OH); 3,27 og 3,0 (2 x 1H, m, fra piperidin); 2,91 (1H, m, =CH-N=); 2,7-2,2 (4H, m, fra piperidin); 2,0-1,7 (2H, m, fra piperidin); 0,97 (3H, d, -CH3).

Eksempel 5

Treo- og erytro-2-[4-(2-furoyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol (MG 38066 og MG 38078).

En blanding av 6,4 g 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-propanon (22 mmol), 3,6 g l-(2-furoyl)-piperazin (20 mmol)

(Altimis et al., J. Med. Chem. 20, 146, 1977), 1,85 g NaHC03(22 mmol) og 50 ml metanol kokes under tilbakeløp med omrøring i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes gradvis 1,5 g NaBH4(40 mmol), deretter fortsettes omrøringen ytterligere 3 timer.

Utfellingen samles og omkrystalliseres fra kloroform/dietyleter. Utbytte 2,2 g (27,9%) av treo-isomeren, smp. 183-184

°C.

Fra reaksjonsmoderluten utfelles erytroisomeren ved tilsetning av 18% vandig HC1, og samles, omdannes til den frie base og omkrystalliseres fra aceton/heksan.

Utbytte 3,7 g (46,9%); m.p. 126-127 °C.

NMR spekteret (CDC13) ga:

treo-isomer J = 9,8 Hz

erytro-isomer J = 4,0 Hz

Eksempel 6

treo- og erytro-2-(4-fen<y>l-1-<p>i<p>erazin<y>l)-!-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol (MG 38068 og MG 38088).

Fremstilt hovedsakelig som ved fremgangsmåten fra eksempel 4 bortsett fra at utfellingen som består av en blanding av de to diastereoisomere adskilles ved "flash"kromatografi over Merck 60 silicagel 230-400 mesh, under anvendelse først av kloroform : aceton 95:5, deretter 80:20 som eluent. Etter krystallisering fra kloroform/dietyleter er utbyttene: treo-isomer 2,3 g (50,1%); smp. 196-198 °C erytro-isomer 1,0 g (21,8%); smp. 188-189 °C

NMR spekteret (CDC13) ga:

treo-isomer J = 9,5 Hz

erytro-isomer J = 3,6 Hz

Eksempel 7

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-etanol (MG 38069)

En blanding av 5,7 g 2-bromacetyl-6-metoksynaftalen (20 mmol), 3,95 g 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-piperidin (18 mmol); 1,7 g NaHC03(20 mmol) og metanol kokes under tilbakeløp under omrøring i 5 timer, deretter tilsettes dråpevis 1,4 g NaBH4(37 mmol) oppløst i 7 ml alkalisk vann mens reaksjonsblandinger holdes på koketemperaturen. Oppvarming fortsetter i ytterligere 12 timer, deretter avkjøles blandingen og fortynnes med 60 ml vann. Utfellingen samles og krystalliseres fra metanol/vann. Utbytte 4,5 g (59,9%); smp. 231-233 °C.

% NMR (300 MHz CDC13) spektrum:

deltaH: 9,79 (1H, br.s. >N-H); 8,0-7,0 (10H, m, 6H, fra naftalen og 4H 4,92 (1H, d.d.

); 4,42 (1H, m, 4,16 (1H, br, OH); 3,92 (3H, s, 0CH3); 3,41 (1H, m, fra piperidin); 3,05 (1H, m, fra piperidin); 2,75-2,60 (2H, m, -CH2-N<); 2,60-2,30 (3H, m, fra piperidin), 2,31 (1H, m, fra piperidin), 2,1-1,8 (2H, m, fra piperidin).

Eksempler 8- 10

Ved i det vesentlige den samme fremgangsmåte som i det foregående eksempel 4 og under anvendelse av NaBH4som reduksjonsmiddel fremstilles de følgende forbindelser med egenskaper og utbytte som antydet.

2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metoksy 2-naftyl)-propanol. - treo isomer (MG 38071, utbytte 60,8%; smp. 179-181 C;

<i>H NMR (300 MHz CDCI3) J = 9,8 Hz

- erytro isomer (MG 38079), utbytte 23,4%; smp. 172-174 °C; J=4,0Hz

2-[4-(3-pyridinkarbonyl)-l-piperazinyl]-1-(6-metoksy-2-naftyl )-propanol

- treo isomer (MG 38070), utbytte 34,2%, smp. 182-183 °C;<i>HNMR J = 9,7 Hz - erytro isomer, (MG 38093), utbytte 26%, smp. 160-161 °C; J = 4,0 Hz 2-[4-(l-okso-3-(3-4-5-trimetoksyfenyl)-2-propenyl)-l-pipe-razinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)propanol - treo isomer (MG 28471), utbytte 33%, smp. 162,5-163,5 °C - erytro isomer (MG 28472), utbytte 24,1%;smp 165 , 5-166 , 5°C.

Elementæranalysen og NMR spektrene bekrefter strukturen til alle de 6 ovenfor nevnte forbindelser.

Eksempel 11

treo- og erytro-2-f4-(2-furoyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metyl-

tio-2-naftyl)-propanol (MG 28556 og MG 28451)

Til 50 g av 6-metyltio-2-naftyl etylketon (0,217 mol) (NG. Buu Hoi et al., J.Chem. Soc. 485,1953) i 270 ml vannfri tetrahydrofuran, tilsettes 81,61 g av fenyltrimetyl ammo-niumtribromid (0,217 mol) i porsjoner i løpet av 5 timer under omrøring ved romtemperatur.

Blandingen røres over natt og helles deretter på isvann som inneholder 10% NaHCC>3 og ekstraheres med dietyleter. Det organiske lag vaskes med en vandig 5% oppløsning av ^28303, tørkes over Na22S04og fordampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte 62 6 (92,2%) av 6-metyltio-2-naftyl alfa.brommetyl-keton, smp. 118-119 °C.

En blanding av 22,65 g av det forutgående keton ( 66,5 mmol), 12 g av l-(2-furoyl)-piperazin (66,5 mmol), 6,15 g av NaHC03(73,2 mmol) og 120 ml av metanol kokes under tilbakeløp under omrøring i en natt. Blandingen avkjøles deretter og 5,03 g av NaBH.4 (133 mmol) tilsettes gradvis ved 0-5 °C. Etter en natt ved romtemperatur, tilsettes 100 ml vann til blandingen som avkjøles til 0-5 °C og utfellingen samles og renses ved "flash"kromatografi over silicagel Merck 60 230-400 mesh, med etylacetat:lett petroleter 85:15 som eluent.

Utbytte: treo-isomer 8,6 g (31,5%), smp. 167-168 °C;

er<y>tro-isomer 8,9 g (32,6%), smp. 144,5-145,5 °C. Analyse for<C>23<H>26<N>2O3S % beregnet C 67,28 H 6,38 N 6,82

treo-isomer funnet 67,14 6,39 6,80 erytro-isomer funnet 67,18 6,37 6,80 NMR spektret ga J = 9,7 Hz for treo-isomeret og J = 3,7 Hz

for erytro-isomeret.

Eksempler 12 - 18

Utgående fra 6-metyltio-2-naftyl alfa-brometylketon (se- eksempel 11) og omsatt med det tilsvarende amin ved den i det vesentlige og ved samme fremgangsmåte som anvendt ovenfor ved fremstillingen av forbindelsen i eksempel 11, fremstilles de følgende forbindelser, for hvilke utbytter og smeltepunkt er oppført. Elementæranalyse og NMR spektrene bekreftet strukturen og de stereoisomere former til alle forbindelser.

Eksempel 12

2-[4-(l-okso-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propenyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metyltio-2-naftyl)-propanol treo-isomer (MG 28447) : 40,8%; smp. 197,5-199 °C, J=9,7 Hz er<y>tro-isomer (MG 28452) : 34,3%; smp. 172-172,5 °C, J = 3,7 Hz.

Eksempel 13

2-[4-(3-pyridinylkarbonyl)-piperazinyl]-l-(6-metyltio-2-naftyl)-propanol.

treo-isomer (MG 28453) : 34,8%, smp. 159,5-160,5 °C.

J = 9,5 Hz

er<y>tro-isomer (MG 28473) : 25%, smp. 110-111 °C, J=4Hz

Eksempel 14

treo-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-(6-metyltio-2-naftyl)-propanol (MG 28428) : 64%, smp. 239,5-240,5 °C, J=9,9Hz

Eksempel 15

treo_2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6-metyltio-2-naftyl)-propanol (MG 14167) : 59,6%, smp. 277-278 °C, J = 9 Hz.

Eksempel 16

2-[4-(l-okso-3-(2-tienyl)-2-propenyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metyltio-l-naftyl)-propanol-

treo-isomer (MG 14168) : 39%, smp. 177,5-178,5 °C, J=9,8Hz er<y>tro-isomer (MG 14187) : 24%, smp. 153-155 C, J = 4 Hz.

Eksempel 17

ervtro-2-oktylamino-l-(6-metyltlo-2-naftyl)-propanol (MG 28280) : 51%, smp. 95-96,5 °C, J = 3,8 Hz.

Eksempel 18

2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metyltio-2-naftyl)-propanol-

treo-isomer (MG 28295) : 32,1%, smp. 180-181 °C, J=8 Hz erytro-isomer (MG 28353) : 25,4%, smp. 158,5-160 °C,J=4 Hz

Eksempel 19

treo-2-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol (MG 38098).

Fremstilling i henhold til eksempel 1 fra samme bromketon og 1- (2-metoksyfenyl)-piperazin over 2-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-l-(6-naftyl)-l-propanol (MG 38096); dette mellomprodukt har smp. 106-107 °C, utbytte 85%.

Utbytte av sluttforbindelsen 59%, smp. 206-208 °C, J=9,5Hz.

Eksempel 20

2- (4-benzamido-l-piperidinyl)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol.

Fremstilt i henhold til eksempel 4 fra samme propanol og 4-benzamidopiperidin. Mellomprodukt aminoketonet (MG 38141) har smp. 175-177 °C, og reduseres med NaBH4som reduksjonsmiddel .

treo-isomer (MG 38105) : 26,6%; smp. 237-239 °C, J = 9,8 Hz erytro-isomer (MG 38127 ):24,4%; smp. 189-191 °C, J = 4,0 Hz.

Eksempel 21

treo-2-[4-(2-okso-l-bensimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6,7-

dimetoksy-2-naftyl)-propanol (MG 14235).

Fra l-(6,7-dimetoksy-2-naftyl)-l-propanon og fenyl trimetyl ammoniumtrlbromid over 2-brom-l-(6,7-dimetoksy-2-haftyl)-l-propanon (utbytte 84%,<s>mp. 122-124 °C) som deretter omsettes med 4-(2-okso-l-bensimidazolinyl)-l-piperidin etterfulgt av reduksjon med LiAlH4. Utbytte 55%, smp. 246-248 °C, J = 9,5 Hz.

Eksempel 22

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6,7-dimetoksy-2-naftyl)-etanol (MG 14235).

Fra l-(6,7-dimetoksy-2-naftyl)-l-etanon og fenyltrimetyl ammonimtribromid. Mellomprodukt bromketonet (MG 14228; utbytte 65%; smp. 136-137 °C) omsettes med 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl )-l-piperidin etterfulgt av reduksjon med LiAlH4i tetrahydrofuran. Utbytte 60%, smp. 205-207 °C.

Eksempel 23

treo-2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-l-(6-isopropoksy-2-naftyl)-propanol (MG 14 238)

6-propionyl-2-naftol- og 2-jodpropan gi l-(6-isopropoksy-2-naftyl)-l-propanon (smp. 79-80 °C) som omdannes til bromde-rivatet (MG 14226, smp. 82-83 °C. Denne forbindelse behandles som i forutgående eksempel. Utbytte 52%, smp. 254-256 °C, J

= 9,8 Hz.

Eksempel 24

2-[4-(2-okso-l-benzimi dazolinyl)-l-(6-isopropoksy-2-naftyl)-etanol (MG 14237).

Fremstilt som i eksempel 23 og utgående fra 6-acetyl-2-naftol over det korresponderende etanon (MG 14222 smp. 54-56 °C).

Mellomprodukt bromketonet (MG 14224) har smp. 91-93 °C.

Sluttproduktet (MG 14237) har smp. 217-219 °C.

Eksempel 25

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-butanol.

Fra 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-butanone og 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl )-l-piperidin og reduksjon av mellomprodukt-metanolet (smp. 177-178 °C) med NaBH4. De steriske isomerer separeres som hydroklorider ved krystallisering fra metanol.

treo-isomer (MG 14242) : 60%; smp. 218-220 °C, J = 9,5 Hz er<y>tro-isomer (MG 14247) : 20%; smp. 197-198 °C, J = 4,7 Hz

Eksempel 26

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-pentanol.

Fra l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-pentanon over 2-brom derivatet (smp. 78-80 °C) som fremstilles som i forutgående eksempler treo-isomer (MG 14250) : 60%, smp. 228-230 °C (hydroklorid), J = 9,5 Hz

er<y>tro-isomer (MG 14251) : 15%, smp. 140-141 °C (hydroklorid) J = 4,0 Hz.

Eksempel 27 .

treo-2-[4-(2-okso-5-kloro-l-benzimidazolinyl)-l-piperi-dinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol (MG 14239).

Fremstilt som i det foregående eksempel fra 4-(2-okso-5-kloro-l-benzimidazolinyl)-piperidin. Utbytte 60%, smp. 274-276 °C (dec.) J = 9,8 Hz.

Eksempel 28

2-[4-(2-metyl-l-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol.

Fremstilt som i forutgående eksempel fra 4-(2-metyl-l-benzimidazolinyl)-l-piperidin.

treo-isomer (MG 14249) : 52%; smp. 165-167 °C, J = 9,6 Hz. er<y>tro-isomer (MG 14254) : 20%; smp. 159-161 °C, J = 4 Hz.

Eksempel 29

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-metyl-l-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol.

treo-isomer (MG 14263); 69%; smp. 221-223 °C, J = 9,5 Hz. erytro-isomer (MG 14265); 15%; smp. 177-179 °C, J = 4,0 Hz.

Eksempel 30

2-[4-(2-okso-3-indolinyliden)-l-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol.

treo-isomer (MG 14264) : J = 9,6 Hz

er<y>tro-isomer (MG 14266) : J = 4,0 Hz

Eksempel 31

2-(1-piperazinyl)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol.

Fra 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-propanon og 1-benzyl-piperazin fremstilles forbindelsen 2-(4-benxyl-l-piperazi-nyl)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-propanon (MG 14256; smp. 89-91 °C,som reduseres med NaBH4til det korresponderende aminoalkohol som en blanding av de to stereoisomere former, hvilke separeres ved "flash"kromatografi.

treo-isomer, (MG 14259), utbytte 54%, smp.149-150 °C,

J = 9,8 Hz.

er<y>tro-isomer (MG 14260), utbytte 24%, smp. 172-174 °C,

J = 4 Hz.

Disse debenzyleres ved hydrogenering i nærvær av Pd/C som katalysator.

treo-isomer (MG 14258), utbytte 84%, smp. 164-166 °C,

J = 10 Hz.

er<y>tro-isomer. (MG 14262), utbytte 63%, smp. 208-212 °C,

J = 4 Hz.

Claims

1. En forbindelse med formel I

hvori R representerer en lavere rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, X representerer -0- eller -S-, n er et helt tall fra 1 til 3, R^ representerer hydrogen eller en lavere alkylgruppe, Rg representerer hydrogen eller benzyl, R3 representerer en alkylgruppe eller alternativt danner Rg og R3 sammen en divalent gruppe utvalgt fra

hvori Y representerer hydrogen eller halogen;

hvori A er en gruppe utvalgt fra hvori R4 representerer en lavere alkylgruppe;

hvori W representerer hydrogen, fenyl, nenzyl, alkoksyfenyl, metylfenyl, 2-furoyl, nikotinoyl eller en gruppe i hvilken Z representerer 2-tienyl eller fenyl eventuelt substituert med 1-3 halogener, lavere alkyl eller alkoksy-grupper, og dets salter med uorganiske syrer, organiske syrer, kationiske ionebytteharpikser og komplekser med cycklodekstriner.

2. En forbindelse utvalgt fra de stereoisomere treo- og erytroformer av 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidi-nyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol.

3. En forbindelse utvalgt fra de stereoisomere treo- og erytroformer av 2-[4-(2-furoyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol.

4. En forbindelse utvalgt fra de stereoisomere treo- og erytroformer av 2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol.

5. 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-1-(6-metoksy-2-naftyl)-etanol.

6. En forbindelse utvalgt fra de stereoisomere treo- og erytroformer av 2-(4-benzamido-l-piperidinyl)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol.

7. En forbindelse utvalgt fra de stereoisomere treo- og erytroformer av 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperi-dinyl]-l-(6,7-dimetoksy-2-naftyl)-propanol.

8. En forbindelse utvalgt fra de stereoisomere treo- og erytroformer av 2-[4-(l-okso-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-1-(6-metyltio-2-naftyl)-propanol.

9. En forbindelse med formel

hvori R representerer en lavere rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, X representerer -0- eller -S-, n er et helt tall fra 1-3, representerer hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R2 representerer hydrogen eller benzyl, R3 representerer en alkylgruppe eller alternativt danner R2 og R3 sammenen divalent gruppe utvalgt fra:

hvori Y representerer hydrogen eller halogen;

hvori A er en gruppe utvalgt fra hvori R4 representerer en lavere alkylgruppe,

hvori W representerer hydrogen, fenyl, benzyl, alkoksyfenyl, metylfenyl, 2-furoyl, nikotinoyl eller en gruppe

i hvilken Z representerer 2-tienyl eller fenyl eventuelt substituert med 1-3 halogen, lavere alkyl eller alkoksy-grupper.

10. En fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med f ormel

karakterisert ved at den omsetter et alfa-halogenketon med formel

med et sekundært amin med formel HNR2 R3 hvori R, R^ , Rg, R3 , X og n har betydningen oppført i krav 1, i nærvær av en protonakseptor og eventuelt i nærvær av et inert løsnings-middel , og å hydrogenere det erholdte aminoketon med et reduksjonsmiddel utvalgt blant et metallhydrid, et dobbelt metallhydrid, hydrogen i nærvær av en katalysator.