NO872702L

NO872702L - BICYCLIC ALCOXY AND ALKYL-TIO-SUBSTITUTED AMINOAL ALCOHOLS.

Info

Publication number: NO872702L
Application number: NO872702A
Authority: NO
Inventors: Giampaolo Picciola; Mario Riva; Franco Ravenna; Piergiorgio Gentili
Original assignee: Maggioni Winthrop Spa
Priority date: 1985-10-31
Filing date: 1987-06-26
Publication date: 1987-06-26
Also published as: NO872702D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmakologisk aktive forbindelser. Mere spesielt er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen bicykliske alkoksy- og alkyltiosubstituerte aminoalkoholer med formel I The present invention relates to new pharmacologically active compounds. More particularly, the compounds according to the invention are bicyclic alkoxy- and alkylthio-substituted amino alcohols of formula I

hvori R representerer er lavere rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, X representerer -0- eller -S-, n er et helt tall fra 1 til 3, representerer hydrogen eller en lavere alkylgruppe, R2representerer hydrogen eller benzyl, R3representerer en alkylgruppe eller alternativt danner R2og R3sammen en divalent gruppe utvalgt fra: hvori Y representerer hydrogen eller halogen, hvori A er en gruppe utvalgt fra hvori R4representerer en lavere alkylgruppe, hvori W representerer hydrogen, fenyl, benzyl, alkoksyfenyl, metylfenyl, 2-furoyl, nikotinoyl eller en gruppe wherein R represents lower straight-chain or branched alkyl group, X represents -0- or -S-, n is an integer from 1 to 3, represents hydrogen or a lower alkyl group, R2 represents hydrogen or benzyl, R3 represents an alkyl group or alternatively R2 and R3 together form a divalent group selected from: wherein Y represents hydrogen or halogen, wherein A is a group selected from wherein R4 represents a lower alkyl group, wherein W represents hydrogen, phenyl, benzyl, alkoxyphenyl, methylphenyl, 2-furoyl, nicotinoyl or a group

hvori Z representerer 2-tienyl eller fenyl eventuelt substituert med 1-3 halogen, lavere alkyl eller alkoksy-grupper samt deres salter med uorganiske syrer, organiske syrer, kationiske ionebytteharpikser og komplekser med cyclodekstriner. wherein Z represents 2-thienyl or phenyl optionally substituted with 1-3 halogen, lower alkyl or alkoxy groups as well as their salts with inorganic acids, organic acids, cationic ion exchange resins and complexes with cyclodextrins.

Som det vil være klart for personer med kjennskap til organisk kjemi, kan forbindelsene i hvilke R^ikke representerer hydrogen, som har to strukturelle asymmetriske sentre, foreligge både i erytro og treo- konfigurasjonen. As will be apparent to those skilled in organic chemistry, the compounds in which R₁ does not represent hydrogen, which have two structural asymmetric centers, can exist in both the erythro and threo configurations.

I de fleste tilfeller erholdes en blanding av de to steriske isomerer ved fremgangsmåten som skal beskrives i det følgende, og en tilsvarende separasjon vil av og til være nødvendig. I andre tilfeller er dog dannelsen av en enkelt isomer så fremherskende at den nærmer seg 100%, og en separasjon er ikke nødvendig, bortsett fra når produktet er ønsket i en analytisk ren form for studiehensyn. In most cases, a mixture of the two steric isomers is obtained by the method to be described below, and a corresponding separation will occasionally be necessary. In other cases, however, the formation of a single isomer is so predominant that it approaches 100%, and a separation is not necessary, except when the product is desired in an analytically pure form for study purposes.

Konfigurasjonen til treo og erytro isomerene ble tildelt gjennom ^H.NMR (kjernemagnetisk resonans) spektra ved be-stemmelse av de karakteristiske koblingskonstanter (Jc-l,C-2^ til forbindelsene. The configuration of the threo and erythro isomers was assigned through 1 H.NMR (nuclear magnetic resonance) spectra by determining the characteristic coupling constants (Jc-1,C-2^ of the compounds.

Den kjemiske prosess for fremstilling av forbindelsene i henhold til forbindelsen består av å bringe et bromketon med delformel II i kontakt med et amin for å danne aminoketonet med delformel III. The chemical process for preparing the compounds according to the compound consists of contacting a bromoketone of partial formula II with an amine to form the aminoketone of partial formula III.

Aminoketonet hydrogeneres deretter for å gi det ønskede aminoalkohol The amino ketone is then hydrogenated to give the desired amino alcohol

Avhengig av betingelsene kan aminoketonet III isoleres fra fraksjonsblandingen før det hydrogeneres. På den annen side er det foretrukket hvis mellomproduktet III utviser en lav grad av stabilitet, å hydrogenere det direkte i reaksjonsblandingen i hvilken det formes ved omsetning av bromketonet med aminet. Depending on the conditions, the amino ketone III can be isolated from the fraction mixture before it is hydrogenated. On the other hand, if the intermediate III exhibits a low degree of stability, it is preferred to hydrogenate it directly in the reaction mixture in which it is formed by reaction of the bromoketone with the amine.

Det første trinn av fremgansmåten utføres i nærvær av en protonaksepter, såsom et alkalimetall eller jordalkali-karbonat eller bikarbonat eller et tertiært amin. The first step of the process is carried out in the presence of a proton acceptor, such as an alkali metal or alkaline earth carbonate or bicarbonate or a tertiary amine.

I noen tilfeller kan et overskudd over den molekylære mengde av det samme amin som bringes i kontakt med bromketonet, anvendes med tilfredsstillende resultater. Vanligvis utføres dette første trinn i et løsningsmiddel som er inert til foreliggende reaksjon, såsom et lavere alkanol, f.eks. metanol eller etanol, eller et keton såsom et di- lavere alkylketon, f.eks. aceton eller metyletylketon. Det er uve-sentlig om aminet tilsettes til bromketonet, og begge eller kun en av dem er oppløst i løsningsmidlet, eller omvendt at bromketonet tilsettes til aminet, og begge er i oppløsning eller kun en av dem. In some cases an excess over the molecular amount of the same amine brought into contact with the bromoketone can be used with satisfactory results. Usually this first step is carried out in a solvent which is inert to the present reaction, such as a lower alkanol, e.g. methanol or ethanol, or a ketone such as a lower alkyl ketone, e.g. acetone or methyl ethyl ketone. It is immaterial whether the amine is added to the bromoketone and both or only one of them is dissolved in the solvent, or conversely that the bromoketone is added to the amine and both are in solution or only one of them.

Den hensiktsmessige måte å gjennomføre det første trinn vil velges avhengig av egenskapene til reaktantene og deres re-aktivitet. Reaksjonstemperaturen justeres også avhengig av reaktiviteten til de to reaktanter, selvom vanligvis vil koketemperaturen til løsningsmidlet være foretrukket. Det andre trinn av fremgangsmåten, dvs. hydrogeneringen, utfø-res ved enhver konvensjonell hydrogeneringsfremgangsmåte som vil omdanne et keton til en alkohol. Dog har vi funnet at hydrogeneringen best utføres under anvendelse av et metallhydrid, fortrinnsvis et dobbelthydrid, såsom NaBH4, LiAlH^Ved konvensjonelle fremgangsmåte i et løsningsmiddel som er inert til hydrogeneringsreaksjonen, hvilket i tilfelle av NaBH4kan være vann eller en lavere alkohol, såsom metanol eller etanol, enten i nærvær av ulike mengder vann eller under vannfri betingelser, eller alternativt når f.eks. LiAlH4anvendes, kan løsningsmidlet være dietyleter, tetrahydrofuran o.l., ved temperaturer som kan variere fra 0-5 °C til koketemperaturen til det valgte løsningsmidlet. Når mellomproduktet ikke isoleres fra reaksjonsblandingen The appropriate way to carry out the first step will be chosen depending on the properties of the reactants and their reactivity. The reaction temperature is also adjusted depending on the reactivity of the two reactants, although usually the boiling temperature of the solvent will be preferred. The second step of the process, i.e. the hydrogenation, is carried out by any conventional hydrogenation process which will convert a ketone into an alcohol. However, we have found that the hydrogenation is best carried out using a metal hydride, preferably a double hydride, such as NaBH4, LiAlH^By conventional methods in a solvent inert to the hydrogenation reaction, which in the case of NaBH4 can be water or a lower alcohol, such as methanol or ethanol, either in the presence of various amounts of water or under anhydrous conditions, or alternatively when e.g. LiAlH4 is used, the solvent can be diethyl ether, tetrahydrofuran etc., at temperatures which can vary from 0-5 °C to the boiling temperature of the chosen solvent. When the intermediate is not isolated from the reaction mixture

i det første trinn, og avhengig av naturern til det valgte hydrogeneringsmiddel, tilsettes dette direkte til mellompro-duktreaksjonsblandingen, enten i form av en oppløsning i et hensiktsmessig løsningsmiddel som ikke tar del i hydrogeneringen, og oppløsningen til hydrogeneringsmidlet tilsettes under opprettholdelse av blandingen på koketemperatur med tilbakeløp eller ved lavere temperatur som kan være mer hensiktsmessig, avhengig av den observerte reaksjonshastig-het, eller hydrogeneringsmidlet kan tilsettes i porsjoner eller ved dråpevis tilsetning av dets oppløsning i et hensiktsmessig løsningsmiddel under opprettholdelse av reaksjonstemperaturen på en temperatur som .varierer fra 0°C til koketemperaturen til oppløsningen inntil tilset-ningen er fullstendig, deretter å koke blandingen under til-bakeløp inntil reaksjonen er fullstendig. Naturligvis vil en fagmann velge den fremgangsmåten som er hensiktsmessig for naturen til hydrogeneringsmidlet og substratet og reaktanten som anvendes. in the first step, and depending on the nature of the selected hydrogenating agent, this is added directly to the intermediate product reaction mixture, either in the form of a solution in a suitable solvent that does not take part in the hydrogenation, and the solution of the hydrogenating agent is added while maintaining the mixture at boiling temperature at reflux or at a lower temperature which may be more appropriate, depending on the observed reaction rate, or the hydrogenating agent may be added in portions or by dropwise addition of its solution in a suitable solvent while maintaining the reaction temperature at a temperature varying from 0° C to the boiling temperature of the solution until the addition is complete, then refluxing the mixture until the reaction is complete. Naturally, a person skilled in the art will choose the method that is appropriate for the nature of the hydrogenating agent and the substrate and reactant used.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, består av å omsette en aminoalkohol med delformel V med et aldehyd i et løsningsmiddel fortrinnsvis i en lavere alkanol, såsom metanol eller etanol, ved et temperatur på mellom ca. 0°C og An alternative method for producing the compound according to the invention consists of reacting an amino alcohol of partial formula V with an aldehyde in a solvent, preferably in a lower alkanol, such as methanol or ethanol, at a temperature of between approx. 0°C and

koketemperaturen med tilbakeløp for oppløsningen. the boiling temperature with reflux for the solution.

Til reaksjonsblandingen tilsettes deretter i posjoner et hydrogeneringsmiddel, hvilket fortrinnsvis er valgt blant metalhydrider eller doble cyanohydrider, såsom natrium-cyanoborhydrid eller litiumcyanoborhydrid, hvilke sistnevnte hydrogeneringsgsmidler er foretrukket. A hydrogenating agent is then added in portions to the reaction mixture, which is preferably selected from among metal hydrides or double cyanohydrides, such as sodium cyanoborohydride or lithium cyanoborohydride, the latter hydrogenating agents being preferred.

Det vil være klart for personer med kjennskap til organisk kjemi at den sist beskrevne fremstillingsmetode er hensiktsmessig når symbolet X i delformel VI ovenfor representerer en lineær eller forgrenet alkylgruppe. It will be clear to persons with knowledge of organic chemistry that the last described preparation method is appropriate when the symbol X in partial formula VI above represents a linear or branched alkyl group.

Forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse utviser anti-hypertensive, blodplateaggresjonshemmende, hypolipe- The compounds according to this invention exhibit anti-hypertensive, anti-platelet aggression, hypolipic-

miske, antianoksiske, spasmolytiske, antitrombotiske og Ca<++>antagoniserende aktivitet. Disse aktiviteter deles både av de enkelte stereoisomere former og deres blandinger, hvilke derfor kan administreres i terapeutiske øyemed, avhengig av det som er hensiktmessig, i den ene eller den andre steriske form eller i blanding. misc, antianoxic, spasmolytic, antithrombotic and Ca<++>antagonizing activity. These activities are shared both by the individual stereoisomeric forms and their mixtures, which can therefore be administered for therapeutic purposes, depending on what is appropriate, in one or the other steric form or in mixture.

Den anti-hypertensive aktivitet ble testet på grupper avThe anti-hypertensive activity was tested on groups of

5 SH-rotter (spontant hypertensive rotter) som veide 200+ 10 gram, som hadde fastet i 18 timer og var behandlet oralt med forbindelser i henhold til oppfinnelsen suspendert i 2,5% gummi arabicum. 5 SH rats (spontaneously hypertensive rats) weighing 200+ 10 grams, which had fasted for 18 hours and had been treated orally with compounds according to the invention suspended in 2.5% gum arabic.

Forandringer i blodtrykk (mm Hg) før (T=0) og etter behandling (2, 4 og 6 timer) ble målt i henhold til fremgangsmåten med halearteriepletysmografi, beskrevet i ["Spontaneously hypertensive rats (SHR): Guidelines for breeding, care and use", SHR Conference, 1976, side 11."] Changes in blood pressure (mm Hg) before (T=0) and after treatment (2, 4 and 6 hours) were measured according to the procedure of tail artery plethysmography, described in ["Spontaneously hypertensive rats (SHR): Guidelines for breeding, care and use", SHR Conference, 1976, page 11."]

Hjertenastigheten ble også undersøkt (BP Recorder No. 8006 levert av Basile, Comerio, Italia). Det arterielle trykk ved behandling var 210+10 mmHg. Heart rate was also examined (BP Recorder No. 8006 provided by Basile, Comerio, Italy). The arterial pressure during treatment was 210+10 mmHg.

Tabell 1 viser at forbindelsene er i besittelse av god anti-hypertensiv aktivitet ved alle testede doser. Table 1 shows that the compounds possess good anti-hypertensive activity at all doses tested.

Den maksimale effekt ble nedtegnet 2-4 timer etter behand-lingen og varigheten av effekten var mere enn 6 timer; i dette tidsrom ble det ikke registrert bemerkbar økning av hj ertehastigheten. The maximum effect was recorded 2-4 hours after the treatment and the duration of the effect was more than 6 hours; during this period no noticeable increase in heart rate was recorded.

Administrering av 5 mg/kg p.o. forårsaket en sterkere trykk-senkning enn tibalosin. Ved 1 mg/kg p.o. var MG 38065 mer effektiv enn urapidil. Administration of 5 mg/kg p.o. caused a stronger pressure reduction than tibalosin. At 1 mg/kg p.o. was MG 38065 more effective than urapidil.

For å undersøke antagonisme mot fenylefrin (PHE) indusert hypertensjon, ble hanrotter CrI:CD (SD)BR bedøvet med euretan, 1 g/kg i.p. To examine antagonism against phenylephrine (PHE)-induced hypertension, male CrI:CD (SD)BR rats were anesthetized with urethan, 1 g/kg i.p.

PHE ble administrert kumulativt og dose-responskurver ble erholdt (kontroller). Dose-responskurver ble likeledes erholdt etter administrering av forsøksforbindelsene 1 mg/kg i.v.). Fra de to kurver ble PHE dosen som forårsaket en 50 mm Hgøkning av arterielt trykk beregnet. PHE-dosen var ca. 9 ganger, sammenlignet med kontrollene, etter administrering av MG 38069, 20-25 ganger etter MG 14238, MG14233 og MG 38065, 34 ganger etter MG 38095. PHE was administered cumulatively and dose-response curves were obtained (controls). Dose-response curves were likewise obtained after administration of the test compounds 1 mg/kg i.v.). From the two curves, the PHE dose that caused a 50 mm H increase in arterial pressure was calculated. The PHE dose was approx. 9 times, compared to the controls, after administration of MG 38069, 20-25 times after MG 14238, MG14233 and MG 38065, 34 times after MG 38095.

Beskyttelse mot toksiske adrenalindoser ble undersøkt som Protection against toxic adrenaline doses was investigated as

følger. Grupper på 10-20 hanmus, CrI:CD 1(CR) BR ble behan- following. Groups of 10-20 male mice, CrI:CD 1(CR) BR were treated

dlet oralt med bærerstoff (kontroller) og forskjellige doser av forbindelsen. Etter 2 timer ble 14,5 mg/kg av 1-adrena-lin administrert intraperitonealt og mortaliteten ble nedtegnet etter 24 timer; i kontrollen var mortaliteten 100%. Fra log dose-% beskyttelseskurver ble den 50% beskyt-tende dose (PD50) beregnet (Litchfield et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949). administered orally with vehicle (control) and different doses of the compound. After 2 hours, 14.5 mg/kg of 1-adrenaline was administered intraperitoneally and mortality was recorded after 24 hours; in the control the mortality was 100%. From log dose-% protection curves, the 50% protective dose (PD50) was calculated (Litchfield et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, 1949).

Tabell 2 gir resultatene erholdt med noen av forbindelsene sammenlignet med kjente medikamenter som har alfa-adrener-gisk reseptorblokkerende aktivitet. Table 2 gives the results obtained with some of the compounds compared to known drugs that have alpha-adrenergic receptor blocking activity.

De nye forbindelser utviser generelt den samme eller høyere aktivitet sammenlignet med tibalosin og fentolamin; MG 14167 og MG 14233 var sammenlignbare med prazosin. Reseptorbindingsforsøket for hemming av<%>1-prazosin,<3>H-clonidin og<3>H-spiperon- binding til rottehjernemembran ble utført i henhold til [Greenberg et al., Life Sei. 19. 69, 1976 og U'Prichard et al., Molec.Pharmacol. 13, 454, 1977]. The new compounds generally exhibit the same or higher activity compared to tibalosin and phentolamine; MG 14167 and MG 14233 were comparable to prazosin. The receptor binding assay for inhibition of <%>1-prazosin, <3>H-clonidine and <3>H-spiperone binding to rat brain membrane was performed according to [Greenberg et al., Life Sei. 19. 69, 1976 and U'Prichard et al., Molec. Pharmacol. 13, 454, 1977].

Data for de testede forbindelser er oppført i tabell 3, hvor 50% hemmende konsentrasjoner (ICgg) av tibalosin og uradipil også er oppført. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utviser en god affinitet mot alfa^-adrenergiske reseptorer, sammenlignbare med eller høyere enn de to sammenligningssubstanser, og dårlig eller ingen affinitet mot alfa2~adrenergiske reseptorer. Data for the compounds tested are listed in Table 3, where the 50% inhibitory concentrations (ICgg) of tibalosin and uradipil are also listed. The compounds according to the invention exhibit a good affinity towards alpha 2 -adrenergic receptors, comparable to or higher than the two comparison substances, and poor or no affinity towards alpha 2 -adrenergic receptors.

En moderat affinitet mot serotoninergiske2(S-HTg) reseptorer utvises av MG 38069. A moderate affinity towards serotoninergic2(S-HTg) receptors is exhibited by MG 38069.

Effekten på blodplateaggregasjonen ble testet ex vivo 1 henhold til fremgangsmåten fra [Minsker (J. Pharmacol. Exp. Ther. 210, 37, 1979)] noe modifisert. Grupper på 3 rotter (280-350 g) ble behandlet oralt med bærerstoffer (kontroller) og forbindelsene (0,15 mM/kg). Blod ble tatt og samlet fra rotter i hver gruppe 1 time etter behandling og blod-platerikplasma (PRP) ble separert ved sentrifugering. The effect on platelet aggregation was tested ex vivo according to the method of [Minsker (J. Pharmacol. Exp. Ther. 210, 37, 1979)] somewhat modified. Groups of 3 rats (280-350 g) were treated orally with vehicle (controls) and the compounds (0.15 mM/kg). Blood was drawn and collected from rats in each group 1 hour after treatment and blood platelet-rich plasma (PRP) was separated by centrifugation.

Blodplateaggregsjon ble stimulert med collagen (2-4 mcg/ml) tilsatt simultant til PRP fra kontroller og behandlede rotter. Resultatene ble bestemt fotometrisk. Hvert forsøk ble gjentatt 4 ganger i grupper på 3 dyr. Aggregasjonskur-ver ble evaluert med hensyn til to parametere, nemlig maksimal optisk densitetsvariasjon (maksimum aggregasjon) og aggregasj onshastighet. Platelet aggregation was stimulated with collagen (2-4 mcg/ml) added simultaneously to PRP from control and treated rats. The results were determined photometrically. Each experiment was repeated 4 times in groups of 3 animals. Aggregation curves were evaluated with respect to two parameters, namely maximum optical density variation (maximum aggregation) and aggregation rate.

Tabell 4 viser effektene nedtegnet etter behandling med noen av forbindelsene. De viser en aktivitet som er sammenlign-bar med ticlopidin og suloktidil og kun noe lavere enn sulfinpyrazon. Table 4 shows the effects recorded after treatment with some of the compounds. They show an activity that is comparable to ticlopidine and suloctidil and only somewhat lower than sulfinpyrazone.

For å teste den hypolipemiske aktivitet, ble Sprague Dawley Nos hanrotter (180-200 g) behandlet oralt i 4 etterfølgende dager med bærer (0,5 ml/100 g gummi arabicum 2,5%, kontroller) og med 1-3 doser av forsøksforbindelsene, og ble ofret den 5. dag etter 18 timers fasting. Totalkolesterol (CHOL), og triglycerider (TG), HDL kolesterol (CHOL-HDL) ble bestemt i serum og leveren ble veid. To test the hypolipemic activity, male Sprague Dawley Nos rats (180-200 g) were treated orally for 4 consecutive days with vehicle (0.5 ml/100 g gum arabic 2.5%, controls) and with 1-3 doses of the test compounds, and was sacrificed on the 5th day after 18 hours of fasting. Total cholesterol (CHOL), and triglycerides (TG), HDL cholesterol (CHOL-HDL) were determined in serum and the liver was weighed.

Tabell 5 gir de erholdte resultater. MG 28451, MG 38065, MG 38068 og MG 28453 forårsaker en betraktelig senkning av serum TG og en økning av CHOL-HDL, og de andre forbindelsene er effektive for å senke både CHOL og serum TG. Blant disse utviser MG 38127 og MG 38105 god aktivitet ved meget lave doser. Aktiviteten til de forutnevnte forbindelser er høyere enn med clofibrat, hviket som kjent forårsaker en betraktelig leverøkning. Probucol-aktiviteten er moderat og bemerkes kun etter lang behandling (8 dager). Table 5 gives the results obtained. MG 28451, MG 38065, MG 38068 and MG 28453 cause a significant lowering of serum TG and an increase of CHOL-HDL, and the other compounds are effective in lowering both CHOL and serum TG. Among these, MG 38127 and MG 38105 show good activity at very low doses. The activity of the aforementioned compounds is higher than with clofibrate, which is known to cause considerable liver enlargement. Probucol activity is moderate and is noted only after long treatment (8 days).

I forsøket med etanolindusert hypertriglyceridemi (Sirtori et al., Artherosclerosis 30, 45, 1978) var senkningen av serum TG betraktelig of høyere enn 50% etter administrering av alle nevnte forbindelser i doser på 0,37-0,046 mM/kg per os. Den anti-hypoksiske aktivitet ble bestemt i henhold til [Yasuda et al., Arch.Int. Pharmacodyn. 233. 136, 1978]. In the experiment with ethanol-induced hypertriglyceridemia (Sirtori et al., Artherosclerosis 30, 45, 1978), the lowering of serum TG was considerably higher than 50% after the administration of all mentioned compounds in doses of 0.37-0.046 mM/kg per os. The anti-hypoxic activity was determined according to [Yasuda et al., Arch.Int. Pharmacodyn. 233. 136, 1978].

Grupper på 10 hannmus (21-23 g) ble behandlet oralt med bærerstoffer (kontroller) og forbindelser i henhold til oppfinnelsen. Etter 45 eller 90 minutter ble dyrene hals-hugd og krampetrekningstiden ble bestemt. Tabell 6 gir resultater erholdt etter administrering av noen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som utviser en høyere aktivitet enn suloctidil. Groups of 10 male mice (21-23 g) were treated orally with vehicle substances (controls) and compounds according to the invention. After 45 or 90 minutes, the animals were neck-chopped and the convulsion time was determined. Table 6 gives results obtained after administration of some of the compounds according to the invention which exhibit a higher activity than suloctidil.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen utviser også en meget akutt toksisitet pr. os i hannmus. Slik var f.eks. LD50høyere enn 1000 mg/kg for MG 14233, MG28451, MG 38068, MG 38088 og MG 38095, og høyere enn 2000 mg/kg for MG 14167 MG 14237, MG 14244, MG 38065, MG 38069 og MG 38078. Det skal være underforstått at kravet ikke er begrenset til forbindelser med formel I, men også vedrører mellomprodukt-ketoner med formel III, da de utviser de verdifulle farmako-logiske egenskaper illustrert i det forutgående. The compounds according to the invention also exhibit a very acute toxicity per us in male mice. This was, for example, LD50 higher than 1000 mg/kg for MG 14233, MG28451, MG 38068, MG 38088 and MG 38095, and higher than 2000 mg/kg for MG 14167 MG 14237, MG 14244, MG 38065, MG 38069 and MG 38078. It should be understood that the claim is not limited to compounds of formula I, but also relates to intermediate ketones of formula III, as they exhibit the valuable pharmacological properties illustrated in the foregoing.

Eksempel 1 Example 1

erytro-2-oktylamino-l-( 6-metoksy-2-naftyl )-propanol (MG 38064). erythro-2-octylamino-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol (MG 38064).

En blanding av 4 g 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-propanon (13,6 mmol) (A.Marquet et al., Bull. Soc. Chim. France 90, 1962), 2,1 g destillert n-octylamin (16,3 mmol) og 60 ml metanol kokes under tilbakeløp ved omrøring i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes gradvis 1,03 g av NaBH4(27,2 mmol) og røring fortsettes i 3 timer ved romtemperatur. Utfellingen samles, vaskes med vann og tørkes. A mixture of 4 g of 2-bromo-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanone (13.6 mmol) (A.Marquet et al., Bull. Soc. Chim. France 90, 1962), 2.1 g of distilled n-octylamine (16.3 mmol) and 60 ml of methanol are refluxed with stirring for 6 hours. After cooling to room temperature, 1.03 g of NaBH4 (27.2 mmol) is gradually added and stirring is continued for 3 hours at room temperature. The precipitate is collected, washed with water and dried.

Den filtrerte moderlut avkjøles på is, 18 prosent saltsyre tilsettes for å utfelle ytterligere produkt som hydroklorid, hvilket samles, omkrystalliseres fra metanol/vann og omdannes til den frie base, som kombineres med det første utbytte. The filtered mother liquor is cooled on ice, 18 percent hydrochloric acid is added to precipitate additional product as hydrochloride, which is collected, recrystallized from methanol/water, and converted to the free base, which is combined with the first yield.

Ved ytterligere omkrystallisering fra metanol/vann, 2,7 g av titelforbindelsen. Utbytte 57%; smp. 106-108 °C. On further recrystallization from methanol/water, 2.7 g of the title compound. Dividend 57%; m.p. 106-108 °C.

Analyse for C22<H>33N02% beregnet C 76,92 H 9,68 N 4,08 Analysis for C22<H>33N02% calculated C 76.92 H 9.68 N 4.08

funnet 76,77 9,66 4,07 NMR spektrum (CDC13) ga J = 4,0 Hz. found 76.77 9.66 4.07 NMR spectrum (CDCl 3 ) gave J = 4.0 Hz.

Eksempel 2 Example 2

treo^2-(N-benzyl-N-oktylamino)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol (MG 38073). threo^2-(N-benzyl-N-octylamino)-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol (MG 38073).

En blanding av 11,7 g 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l- propanon (39,9 mmol), 8 g N-benzyl-N-oktamin (36,5 mmol) A mixture of 11.7 g of 2-bromo-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanone (39.9 mmol), 8 g of N-benzyl-N-octamine (36.5 mmol)

(R.E.Lutz et al., J.Org.Chem. 12, 760, 1947), 3,37 g NaHC03(40 mmol) og 150 ml metanol kokes under tilbakeløp med omrøring i 6 timer. (R.E.Lutz et al., J.Org.Chem. 12, 760, 1947), 3.37 g of NaHCO 3 (40 mmol) and 150 ml of methanol are refluxed with stirring for 6 hours.

Etter dette tidsrom fortsettes oppvarming til koking under tilbakeløp mens 2,7 g NaBH4(72 mmol) oppløst i 15 ml alkalisk vann tilsettes gradvis. After this time, heating to boiling is continued under reflux while 2.7 g of NaBH4 (72 mmol) dissolved in 15 ml of alkaline water is added gradually.

Omrøring fortsettes over natt ved romtemperatur, deretter tilsettes 18% HC1 inntil sur reaksjon og oppløsningen fordampes til tørrhet under redusert trykk. Resten behandles med metylendiklorid, en 5% vandig oppløsning av NA2CO3tilsettes til nøytral reaksjon og det organiske lag tørkes og fordampes til tørrhet i vakuum. Resten kromatograferes over silica gel 60 Merck 70-230 mesh med petroleter: etylacetat 95:5 som eluent. Utbytte 10,5 g (50%). Stirring is continued overnight at room temperature, then 18% HC1 is added until an acidic reaction and the solution is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is treated with methylene dichloride, a 5% aqueous solution of NA2CO3 is added to neutral reaction and the organic layer is dried and evaporated to dryness in vacuo. The residue is chromatographed over silica gel 60 Merck 70-230 mesh with petroleum ether: ethyl acetate 95:5 as eluent. Yield 10.5 g (50%).

Eksempel 3 Example 3

treo-2-(N-Benzyl-N-octylamino)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol (MG 38077). threo-2-(N-Benzyl-N-octylamino)-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol (MG 38077).

Forbindelsen fra eksempel 2 (8,7 g) hydrogeneres ved romtemperatur i metanol i nærvær av Pd/C som katalysator. Etter frafiltrering av katalysatoren fordampes oppløsningen til tørrhet under redusert trykk. The compound from example 2 (8.7 g) is hydrogenated at room temperature in methanol in the presence of Pd/C as catalyst. After filtering off the catalyst, the solution is evaporated to dryness under reduced pressure.

Resten omdannes til hydrokloridet ved tilsetning av hydrogen klorid i dietyleter, deretter i den frie base ved konvensjonelle fremgangsmåter. Utbytte 4,2 g (61%) smp. 102-103 °C. Analyse for C22<H>33<N>02% beregnet C 76,92 H 9,68 N 4,08 The residue is converted to the hydrochloride by adding hydrogen chloride in diethyl ether, then in the free base by conventional methods. Yield 4.2 g (61%) m.p. 102-103 °C. Analysis for C22<H>33<N>02% calculated C 76.92 H 9.68 N 4.08

funnet 76,74 9,65 4,09 NMR spektrum (CDCI3) ga en verdi på J = 8,4 Hz. found 76.74 9.65 4.09 NMR spectrum (CDCl3) gave a value of J = 8.4 Hz.

Eksempel 4Example 4

treo-og er<y>tro-2-[4-(2-okso-l-benzlmidazolinyl)-1-piper1-dinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)propanol (MG 38065 og MG 38095) threo- and er<y>tro-2-[4-(2-oxo-1-benzlmidazolinyl)-1-piper1-dinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)propanol (MG 38065 and MG 38095)

En blanding av 14,84 g av 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-propanon (50 mmol), 10 g av 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-piperidin (46 mmol), 4,25 g NaHC03(50 mmol) og 150 ml metanol kokes under tilbakeløp under omrøring i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur samles det utfelte, vaskes med vann og med dietyleter og tørkes. A mixture of 14.84 g of 2-bromo-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanone (50 mmol), 10 g of 4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidine (46 mmol), 4.25 g of NaHCO 3 (50 mmol) and 150 ml of methanol are refluxed with stirring for 4 hours. After cooling to room temperature, the precipitate is collected, washed with water and diethyl ether and dried.

Utbytte 12,3 g (62,2%) av 2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-propanon (MG 38094), smp. 216-217 °C. Yield 12.3 g (62.2%) of 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanone (MG 38094 ), m.p. 216-217 °C.

Det forutnevnte keton (10 g, 23,3 mmol) oppløses i 200 ml metanol, deretter tilsettes dråpevis 1,76 g NaBH^(46,5mmol) oppløst i 10 ml alkalisk vann til oppløsningen som oppvarmes til koking under tilbakeløp. Etter avsluttet tilsetning fortsettes oppvarming i ytterligere 5 timer, deretter av-kjøles blandingen til romtemperatur og 100 ml vann tilsettes . The aforementioned ketone (10 g, 23.3 mmol) is dissolved in 200 ml of methanol, then 1.76 g of NaBH^ (46.5 mmol) dissolved in 10 ml of alkaline water is added dropwise to the solution which is heated to boiling under reflux. After the addition has been completed, heating is continued for a further 5 hours, then the mixture is cooled to room temperature and 100 ml of water is added.

Det utfelte samles og omkrystalliseres fra kloroform/dietyleter, slik erholdes treo-isomeren. The precipitate is collected and recrystallized from chloroform/diethyl ether, thus obtaining the threo isomer.

Utbytte 6,8 (68%) smp. 254-256 °C (spalt.)Yield 6.8 (68%) m.p. 254-256 °C (split.)

Filtratet gjøres surt ved tilsetning av vandig 18% HC1 og konsentreres under redusert trykk. Resten behandles med etylacetat og gjøres alkalisk med vandig 5% natriumkarbonat. De organiske lag adskilles og fordampes til tørrhet under redusert trykk. The filtrate is acidified by the addition of aqueous 18% HCl and concentrated under reduced pressure. The residue is treated with ethyl acetate and made alkaline with aqueous 5% sodium carbonate. The organic layers are separated and evaporated to dryness under reduced pressure.

Resten renses ved "flash"kromatografi over silica gel 60 Merck 230-400 mesh, under anvendelse av kloroform-metanol 95:5, deretter 90:10 som eluent. Etter omkrystallisering fra metanol erholdes 1,5 g av er<y>tro-isomeren (utbytte 15%), smp. 178-180,5 °C. The residue is purified by "flash" chromatography over silica gel 60 Merck 230-400 mesh, using chloroform-methanol 95:5, then 90:10 as eluent. After recrystallization from methanol, 1.5 g of the er<y>tro isomer are obtained (yield 15%), m.p. 178-180.5 °C.

Erytro-isomeren ble også erholdt 1 55% utbytte ved hydrogenering av mellomproduktpropanonet MG 38094 (se ovenfor), i The erythro isomer was also obtained in 155% yield by hydrogenation of the intermediate propanone MG 38094 (see above), in

nærvær av PtC"2 i en eddiksyre-metanolblanding ved 55 °C presence of PtC"2 in an acetic acid-methanol mixture at 55 °C

under et trykk på 3 at. Etter rensing over silieagel under under a pressure of 3 at. After cleansing over silica gel below

anvendelse av kloroform:metanol 95:5 som eluent ble erytro-formen hovedsakelig ren igjen og fri for spor av treoiso-meren dannet under hydrogeneringen. using chloroform:methanol 95:5 as eluent, the erythroform was essentially pure again and free of traces of the threo-isomer formed during the hydrogenation.

Analyse for C26<H>29<N>3O3% beregnet C 72,36; H 6,77; N 9,74 Analysis for C26<H>29<N>3O3% calculated C 72.36; H 6.77; N 9.74

treo-isomer funnet 72,21 6,76 9,72 erytro-isomer funnet 72,19 6,75 9,73 iS NMR spekteret (300 MHz, CDCI3) ga de følgende verdier: threo-isomer found 72.21 6.76 9.72 erythro-isomer found 72.19 6.75 9.73 The iS NMR spectrum (300 MHz, CDCl3) gave the following values:

treo-isomer:threo isomer:

deltaH : 9,77 (1H. brs. >N-H); 7,9-7,0 (10 H, m, 6H fra naftalen og 4 H) 5,25 (1H, br, OH); 4,43 (1H, d J = 9,8 Hz); 4,40 (1H, m, fra piperidin); 3,93 (3H, s, 0CH3); 3,2-2,0 (7H, m, 6H fra piperidin og 1H -CH-N=); 1,96 (2H; m, fra piperidin); 0,84 (3H, d, -CH3) treo-isomer: deltaH: 9,83 (1H, brs, >N-H; 7,9-7,0 (10H, m,6H fra naftalen og ■4 H deltaH : 9.77 (1H. brs. >N-H); 7.9-7.0 (10 H, m, 6H from naphthalene and 4 H) 5.25 (1H, br, OH); 4.43 (1H, d J = 9.8 Hz); 4.40 (1H, m, from piperidine); 3.93 (3H, s, 0CH3); 3.2-2.0 (7H, m, 6H from piperidine and 1H -CH-N=); 1.96 (2H; m, from piperidine); 0.84 (3H, d, -CH3) threo-isomer: deltaH: 9.83 (1H, brs, >N-H; 7.9-7.0 (10H, m,6H from naphthalene and ■4 H

); 5,03 (1H, d ); 5.03 (1H, d

J = 4,3 Hz); 4,36 J = 4.3 Hz); 4.36

(1H, m, fra piperidin); 3,92 (3H, s, 0CH3); 3,82 (1H, br, OH); 3,27 og 3,0 (2 x 1H, m, fra piperidin); 2,91 (1H, m, =CH-N=); 2,7-2,2 (4H, m, fra piperidin); 2,0-1,7 (2H, m, fra piperidin); 0,97 (3H, d, -CH3). (1H, m, from piperidine); 3.92 (3H, s, 0CH3); 3.82 (1H, br, OH); 3.27 and 3.0 (2 x 1H, m, from piperidine); 2.91 (1H, m, =CH-N=); 2.7-2.2 (4H, m, from piperidine); 2.0-1.7 (2H, m, from piperidine); 0.97 (3H, d, -CH3).

Eksempel 5Example 5

Treo- og erytro-2-[4-(2-furoyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol (MG 38066 og MG 38078). Threo- and erythro-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol (MG 38066 and MG 38078).

En blanding av 6,4 g 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-propanon (22 mmol), 3,6 g l-(2-furoyl)-piperazin (20 mmol) A mixture of 6.4 g of 2-bromo-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanone (22 mmol), 3.6 g of 1-(2-furoyl)-piperazine (20 mmol)

(Altimis et al., J. Med. Chem. 20, 146, 1977), 1,85 g NaHC03(22 mmol) og 50 ml metanol kokes under tilbakeløp med omrøring i 6 timer. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes gradvis 1,5 g NaBH4(40 mmol), deretter fortsettes omrøringen ytterligere 3 timer. (Altimis et al., J. Med. Chem. 20, 146, 1977), 1.85 g of NaHCO 3 (22 mmol) and 50 ml of methanol are refluxed with stirring for 6 hours. After cooling to room temperature, 1.5 g NaBH4 (40 mmol) is gradually added, then stirring is continued for a further 3 hours.

Utfellingen samles og omkrystalliseres fra kloroform/dietyleter. Utbytte 2,2 g (27,9%) av treo-isomeren, smp. 183-184 The precipitate is collected and recrystallized from chloroform/diethyl ether. Yield 2.2 g (27.9%) of the threo isomer, m.p. 183-184

°C. °C.

Fra reaksjonsmoderluten utfelles erytroisomeren ved tilsetning av 18% vandig HC1, og samles, omdannes til den frie base og omkrystalliseres fra aceton/heksan. From the reaction mother liquor, the erythroisomer is precipitated by the addition of 18% aqueous HC1, and collected, converted to the free base and recrystallized from acetone/hexane.

Utbytte 3,7 g (46,9%); m.p. 126-127 °C.Yield 3.7 g (46.9%); m.p. 126-127 °C.

NMR spekteret (CDC13) ga: The NMR spectrum (CDC13) gave:

treo-isomer J = 9,8 Hzthreo isomer J = 9.8 Hz

erytro-isomer J = 4,0 Hzerythro isomer J = 4.0 Hz

Eksempel 6Example 6

treo- og erytro-2-(4-fen<y>l-1-ierazin<y>l)-!-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol (MG 38068 og MG 38088). threo- and erythro-2-(4-phen<y>l-1-ierazin<y>l)-!-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol (MG 38068 and MG 38088).

Fremstilt hovedsakelig som ved fremgangsmåten fra eksempel 4 bortsett fra at utfellingen som består av en blanding av de to diastereoisomere adskilles ved "flash"kromatografi over Merck 60 silicagel 230-400 mesh, under anvendelse først av kloroform : aceton 95:5, deretter 80:20 som eluent. Etter krystallisering fra kloroform/dietyleter er utbyttene: treo-isomer 2,3 g (50,1%); smp. 196-198 °C erytro-isomer 1,0 g (21,8%); smp. 188-189 °C Prepared essentially as in the procedure of Example 4 except that the precipitate consisting of a mixture of the two diastereoisomers is separated by "flash" chromatography over Merck 60 silica gel 230-400 mesh, using first chloroform : acetone 95:5, then 80: 20 as eluent. After crystallization from chloroform/diethyl ether, the yields are: threo-isomer 2.3 g (50.1%); m.p. 196-198 °C erythro-isomer 1.0 g (21.8%); m.p. 188-189 °C

NMR spekteret (CDC13) ga: The NMR spectrum (CDC13) gave:

treo-isomer J = 9,5 Hzthreo isomer J = 9.5 Hz

erytro-isomer J = 3,6 Hzerythro isomer J = 3.6 Hz

Eksempel 7 Example 7

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-etanol (MG 38069) 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-ethanol (MG 38069)

En blanding av 5,7 g 2-bromacetyl-6-metoksynaftalen (20 mmol), 3,95 g 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-piperidin (18 mmol); 1,7 g NaHC03(20 mmol) og metanol kokes under tilbakeløp under omrøring i 5 timer, deretter tilsettes dråpevis 1,4 g NaBH4(37 mmol) oppløst i 7 ml alkalisk vann mens reaksjonsblandinger holdes på koketemperaturen. Oppvarming fortsetter i ytterligere 12 timer, deretter avkjøles blandingen og fortynnes med 60 ml vann. Utfellingen samles og krystalliseres fra metanol/vann. Utbytte 4,5 g (59,9%); smp. 231-233 °C. A mixture of 5.7 g of 2-bromoacetyl-6-methoxynaphthalene (20 mmol), 3.95 g of 4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidine (18 mmol); 1.7 g of NaHCO 3 (20 mmol) and methanol are refluxed with stirring for 5 hours, then 1.4 g of NaBH 4 (37 mmol) dissolved in 7 ml of alkaline water are added dropwise while reaction mixtures are kept at the boiling temperature. Heating is continued for another 12 hours, then the mixture is cooled and diluted with 60 ml of water. The precipitate is collected and crystallized from methanol/water. Yield 4.5 g (59.9%); m.p. 231-233 °C.

% NMR (300 MHz CDC13) spektrum: % NMR (300 MHz CDCl 3 ) spectrum:

deltaH: 9,79 (1H, br.s. >N-H); 8,0-7,0 (10H, m, 6H, fra naftalen og 4H 4,92 (1H, d.d. deltaH: 9.79 (1H, br.s. >N-H); 8.0-7.0 (10H, m, 6H, from naphthalene and 4H 4.92 (1H, d.d.

); 4,42 (1H, m, 4,16 (1H, br, OH); 3,92 (3H, s, 0CH3); 3,41 (1H, m, fra piperidin); 3,05 (1H, m, fra piperidin); 2,75-2,60 (2H, m, -CH2-N<); 2,60-2,30 (3H, m, fra piperidin), 2,31 (1H, m, fra piperidin), 2,1-1,8 (2H, m, fra piperidin). ); 4.42 (1H, m, 4.16 (1H, br, OH); 3.92 (3H, s, 0CH3); 3.41 (1H, m, from piperidine); 3.05 (1H, m, from piperidine); 2.75-2.60 (2H, m, -CH2-N<); 2.60-2.30 (3H, m, from piperidine), 2.31 (1H, m, from piperidine) , 2.1-1.8 (2H, m, from piperidine).

Eksempler 8- 10Examples 8-10

Ved i det vesentlige den samme fremgangsmåte som i det foregående eksempel 4 og under anvendelse av NaBH4som reduksjonsmiddel fremstilles de følgende forbindelser med egenskaper og utbytte som antydet. By essentially the same method as in the previous example 4 and using NaBH4 as a reducing agent, the following compounds are prepared with properties and yields as indicated.

2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metoksy 2-naftyl)-propanol. - treo isomer (MG 38071, utbytte 60,8%; smp. 179-181 C; 2-[4-(1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-1-piperazinyl]-1-(6-methoxy 2-naphthyl)-propanol. - threo isomer (MG 38071, yield 60.8%; m.p. 179-181 C;

H NMR (300 MHz CDCI3) J = 9,8 HzH NMR (300 MHz CDCl 3 ) J = 9.8 Hz

- erytro isomer (MG 38079), utbytte 23,4%; smp. 172-174 °C; J=4,0Hz - erythro isomer (MG 38079), yield 23.4%; m.p. 172-174 °C; J=4.0Hz

2-[4-(3-pyridinkarbonyl)-l-piperazinyl]-1-(6-metoksy-2-naftyl )-propanol 2-[4-(3-pyridinecarbonyl)-1-piperazinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol

- treo isomer (MG 38070), utbytte 34,2%, smp. 182-183 °C;HNMR J = 9,7 Hz - erytro isomer, (MG 38093), utbytte 26%, smp. 160-161 °C; J = 4,0 Hz 2-[4-(l-okso-3-(3-4-5-trimetoksyfenyl)-2-propenyl)-l-pipe-razinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)propanol - treo isomer (MG 28471), utbytte 33%, smp. 162,5-163,5 °C - erytro isomer (MG 28472), utbytte 24,1%;smp 165 , 5-166 , 5°C. - threo isomer (MG 38070), yield 34.2%, m.p. 182-183 °C;HNMR J = 9.7 Hz - erythro isomer, (MG 38093), yield 26%, m.p. 160-161 °C; J = 4.0 Hz 2-[4-(1-oxo-3-(3-4-5-trimethoxyphenyl)-2-propenyl)-1-piperazinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl )propanol - threo isomer (MG 28471), yield 33%, m.p. 162.5-163.5 °C - erythro isomer (MG 28472), yield 24.1%; mp 165 , 5-166 , 5°C.

Elementæranalysen og NMR spektrene bekrefter strukturen til alle de 6 ovenfor nevnte forbindelser. The elemental analysis and the NMR spectra confirm the structure of all the 6 compounds mentioned above.

Eksempel 11Example 11

treo- og erytro-2-f4-(2-furoyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metyl- threo- and erythro-2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]-1-(6-methyl-

tio-2-naftyl)-propanol (MG 28556 og MG 28451)thio-2-naphthyl)-propanol (MG 28556 and MG 28451)

Til 50 g av 6-metyltio-2-naftyl etylketon (0,217 mol) (NG. Buu Hoi et al., J.Chem. Soc. 485,1953) i 270 ml vannfri tetrahydrofuran, tilsettes 81,61 g av fenyltrimetyl ammo-niumtribromid (0,217 mol) i porsjoner i løpet av 5 timer under omrøring ved romtemperatur. To 50 g of 6-methylthio-2-naphthyl ethyl ketone (0.217 mol) (NG. Buu Hoi et al., J.Chem. Soc. 485, 1953) in 270 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 81.61 g of phenyltrimethyl ammo- nium tribromide (0.217 mol) in portions over 5 hours with stirring at room temperature.

Blandingen røres over natt og helles deretter på isvann som inneholder 10% NaHCC>3 og ekstraheres med dietyleter. Det organiske lag vaskes med en vandig 5% oppløsning av ^28303, tørkes over Na22S04og fordampes til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra isopropanol. Utbytte 62 6 (92,2%) av 6-metyltio-2-naftyl alfa.brommetyl-keton, smp. 118-119 °C. The mixture is stirred overnight and then poured onto ice water containing 10% NaHCC>3 and extracted with diethyl ether. The organic layer is washed with an aqueous 5% solution of ^283O3, dried over Na22SO4 and evaporated to dryness. The residue is recrystallized from isopropanol. Yield 62 6 (92.2%) of 6-methylthio-2-naphthyl alpha.bromomethyl ketone, m.p. 118-119 °C.

En blanding av 22,65 g av det forutgående keton ( 66,5 mmol), 12 g av l-(2-furoyl)-piperazin (66,5 mmol), 6,15 g av NaHC03(73,2 mmol) og 120 ml av metanol kokes under tilbakeløp under omrøring i en natt. Blandingen avkjøles deretter og 5,03 g av NaBH.4 (133 mmol) tilsettes gradvis ved 0-5 °C. Etter en natt ved romtemperatur, tilsettes 100 ml vann til blandingen som avkjøles til 0-5 °C og utfellingen samles og renses ved "flash"kromatografi over silicagel Merck 60 230-400 mesh, med etylacetat:lett petroleter 85:15 som eluent. A mixture of 22.65 g of the preceding ketone (66.5 mmol), 12 g of l-(2-furoyl)-piperazine (66.5 mmol), 6.15 g of NaHCO 3 (73.2 mmol) and 120 ml of methanol are refluxed with stirring overnight. The mixture is then cooled and 5.03 g of NaBH.4 (133 mmol) is added gradually at 0-5 °C. After one night at room temperature, 100 ml of water is added to the mixture which is cooled to 0-5 °C and the precipitate is collected and purified by "flash" chromatography over silica gel Merck 60 230-400 mesh, with ethyl acetate:light petroleum ether 85:15 as eluent.

Utbytte: treo-isomer 8,6 g (31,5%), smp. 167-168 °C; Yield: threo-isomer 8.6 g (31.5%), m.p. 167-168 °C;

er<y>tro-isomer 8,9 g (32,6%), smp. 144,5-145,5 °C. Analyse for<C>23<H>26<N>2O3S % beregnet C 67,28 H 6,38 N 6,82 is<y>tro isomer 8.9 g (32.6%), m.p. 144.5-145.5 °C. Analysis for <C>23<H>26<N>2O3S % calculated C 67.28 H 6.38 N 6.82

treo-isomer funnet 67,14 6,39 6,80 erytro-isomer funnet 67,18 6,37 6,80 NMR spektret ga J = 9,7 Hz for treo-isomeret og J = 3,7 Hz threo-isomer found 67.14 6.39 6.80 erythro-isomer found 67.18 6.37 6.80 The NMR spectrum gave J = 9.7 Hz for the threo-isomer and J = 3.7 Hz

for erytro-isomeret.for the erythro isomer.

Eksempler 12 - 18Examples 12 - 18

Utgående fra 6-metyltio-2-naftyl alfa-brometylketon (se- eksempel 11) og omsatt med det tilsvarende amin ved den i det vesentlige og ved samme fremgangsmåte som anvendt ovenfor ved fremstillingen av forbindelsen i eksempel 11, fremstilles de følgende forbindelser, for hvilke utbytter og smeltepunkt er oppført. Elementæranalyse og NMR spektrene bekreftet strukturen og de stereoisomere former til alle forbindelser. Starting from 6-methylthio-2-naphthyl alpha-bromomethyl ketone (see example 11) and reacted with the corresponding amine by essentially the same method as used above for the preparation of the compound in example 11, the following compounds are prepared, for which yields and melting point are listed. Elemental analysis and NMR spectra confirmed the structure and stereoisomeric forms of all compounds.

Eksempel 12 Example 12

2-[4-(l-okso-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propenyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metyltio-2-naftyl)-propanol treo-isomer (MG 28447) : 40,8%; smp. 197,5-199 °C, J=9,7 Hz er<y>tro-isomer (MG 28452) : 34,3%; smp. 172-172,5 °C, J = 3,7 Hz. 2-[4-(1-oxo-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propenyl)-1-piperazinyl]-1-(6-methylthio-2-naphthyl)-propanol threo isomer (MG 28447) : 40.8%; m.p. 197.5-199 °C, J=9.7 Hz is<y>tro isomer (MG 28452) : 34.3%; m.p. 172-172.5 °C, J = 3.7 Hz.

Eksempel 13 Example 13

2-[4-(3-pyridinylkarbonyl)-piperazinyl]-l-(6-metyltio-2-naftyl)-propanol. 2-[4-(3-pyridinylcarbonyl)-piperazinyl]-1-(6-methylthio-2-naphthyl)-propanol.

treo-isomer (MG 28453) : 34,8%, smp. 159,5-160,5 °C.threo-isomer (MG 28453) : 34.8%, m.p. 159.5-160.5 °C.

J = 9,5 HzJ = 9.5 Hz

er<y>tro-isomer (MG 28473) : 25%, smp. 110-111 °C, J=4Hz is<y>tro isomer (MG 28473) : 25%, m.p. 110-111 °C, J=4Hz

Eksempel 14 Example 14

treo-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-(6-metyltio-2-naftyl)-propanol (MG 28428) : 64%, smp. 239,5-240,5 °C, J=9,9Hz threo-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-(6-methylthio-2-naphthyl)-propanol (MG 28428) : 64%, m.p. 239.5-240.5 °C, J=9.9Hz

Eksempel 15 Example 15

treo_2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6-metyltio-2-naftyl)-propanol (MG 14167) : 59,6%, smp. 277-278 °C, J = 9 Hz. threo_2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6-methylthio-2-naphthyl)-propanol (MG 14167) : 59.6%, m.p. 277-278 °C, J = 9 Hz.

Eksempel 16 Example 16

2-[4-(l-okso-3-(2-tienyl)-2-propenyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metyltio-l-naftyl)-propanol- 2-[4-(1-oxo-3-(2-thienyl)-2-propenyl)-1-piperazinyl]-1-(6-methylthio-1-naphthyl)-propanol-

treo-isomer (MG 14168) : 39%, smp. 177,5-178,5 °C, J=9,8Hz er<y>tro-isomer (MG 14187) : 24%, smp. 153-155 C, J = 4 Hz. threo-isomer (MG 14168) : 39%, m.p. 177.5-178.5 °C, J=9.8Hz is<y>tro-isomer (MG 14187) : 24%, m.p. 153-155 C, J = 4 Hz.

Eksempel 17 Example 17

ervtro-2-oktylamino-l-(6-metyltlo-2-naftyl)-propanol (MG 28280) : 51%, smp. 95-96,5 °C, J = 3,8 Hz. ervtro-2-octylamino-1-(6-methylthio-2-naphthyl)-propanol (MG 28280) : 51%, m.p. 95-96.5 °C, J = 3.8 Hz.

Eksempel 18 Example 18

2-[4-(l-okso-3-fenyl-2-propenyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metyltio-2-naftyl)-propanol- 2-[4-(1-oxo-3-phenyl-2-propenyl)-1-piperazinyl]-1-(6-methylthio-2-naphthyl)-propanol-

treo-isomer (MG 28295) : 32,1%, smp. 180-181 °C, J=8 Hz erytro-isomer (MG 28353) : 25,4%, smp. 158,5-160 °C,J=4 Hz threo-isomer (MG 28295) : 32.1%, m.p. 180-181 °C, J=8 Hz erythro-isomer (MG 28353) : 25.4%, m.p. 158.5-160 °C, J=4 Hz

Eksempel 19 Example 19

treo-2-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol (MG 38098). threo-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol (MG 38098).

Fremstilling i henhold til eksempel 1 fra samme bromketon og 1- (2-metoksyfenyl)-piperazin over 2-[4-(2-metoksyfenyl)-l-piperazinyl]-l-(6-naftyl)-l-propanol (MG 38096); dette mellomprodukt har smp. 106-107 °C, utbytte 85%. Preparation according to example 1 from the same bromoketone and 1-(2-methoxyphenyl)-piperazine over 2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-1-(6-naphthyl)-1-propanol (MG 38096 ); this intermediate has m.p. 106-107 °C, yield 85%.

Utbytte av sluttforbindelsen 59%, smp. 206-208 °C, J=9,5Hz. Yield of the final compound 59%, m.p. 206-208 °C, J=9.5 Hz.

Eksempel 20 Example 20

2- (4-benzamido-l-piperidinyl)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol. 2-(4-benzamido-1-piperidinyl)-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol.

Fremstilt i henhold til eksempel 4 fra samme propanol og 4-benzamidopiperidin. Mellomprodukt aminoketonet (MG 38141) har smp. 175-177 °C, og reduseres med NaBH4som reduksjonsmiddel . Prepared according to Example 4 from the same propanol and 4-benzamidopiperidine. The intermediate aminoketone (MG 38141) has a m.p. 175-177 °C, and is reduced with NaBH4 as a reducing agent.

treo-isomer (MG 38105) : 26,6%; smp. 237-239 °C, J = 9,8 Hz erytro-isomer (MG 38127 ):24,4%; smp. 189-191 °C, J = 4,0 Hz. threo-isomer (MG 38105) : 26.6%; m.p. 237-239 °C, J = 9.8 Hz erythro-isomer (MG 38127 ):24.4%; m.p. 189-191 °C, J = 4.0 Hz.

Eksempel 21 Example 21

treo-2-[4-(2-okso-l-bensimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6,7- threo-2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6,7-

dimetoksy-2-naftyl)-propanol (MG 14235).dimethoxy-2-naphthyl)-propanol (MG 14235).

Fra l-(6,7-dimetoksy-2-naftyl)-l-propanon og fenyl trimetyl ammoniumtrlbromid over 2-brom-l-(6,7-dimetoksy-2-haftyl)-l-propanon (utbytte 84%,<s>mp. 122-124 °C) som deretter omsettes med 4-(2-okso-l-bensimidazolinyl)-l-piperidin etterfulgt av reduksjon med LiAlH4. Utbytte 55%, smp. 246-248 °C, J = 9,5 Hz. From l-(6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-l-propanone and phenyl trimethyl ammonium tribromide over 2-bromo-l-(6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-l-propanone (yield 84%,< mp 122-124 °C) which is then reacted with 4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidine followed by reduction with LiAlH4. Yield 55%, m.p. 246-248 °C, J = 9.5 Hz.

Eksempel 22 Example 22

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6,7-dimetoksy-2-naftyl)-etanol (MG 14235). 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-ethanol (MG 14235).

Fra l-(6,7-dimetoksy-2-naftyl)-l-etanon og fenyltrimetyl ammonimtribromid. Mellomprodukt bromketonet (MG 14228; utbytte 65%; smp. 136-137 °C) omsettes med 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl )-l-piperidin etterfulgt av reduksjon med LiAlH4i tetrahydrofuran. Utbytte 60%, smp. 205-207 °C. From l-(6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-l-ethanone and phenyltrimethyl ammonium tribromide. The intermediate bromoketone (MG 14228; yield 65%; m.p. 136-137 °C) is reacted with 4-(2-oxo-l-benzimidazolinyl)-l-piperidine followed by reduction with LiAlH4 in tetrahydrofuran. Yield 60%, m.p. 205-207 °C.

Eksempel 23 Example 23

treo-2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-l-(6-isopropoksy-2-naftyl)-propanol (MG 14 238) threo-2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6-isopropoxy-2-naphthyl)-propanol (MG 14 238)

6-propionyl-2-naftol- og 2-jodpropan gi l-(6-isopropoksy-2-naftyl)-l-propanon (smp. 79-80 °C) som omdannes til bromde-rivatet (MG 14226, smp. 82-83 °C. Denne forbindelse behandles som i forutgående eksempel. Utbytte 52%, smp. 254-256 °C, J 6-propionyl-2-naphthol and 2-iodopropane give 1-(6-isopropoxy-2-naphthyl)-1-propanone (m.p. 79-80 °C) which is converted to the bromo derivative (MG 14226, m.p. 82 -83 °C. This compound is treated as in the previous example. Yield 52%, mp 254-256 °C, J

= 9,8 Hz.= 9.8 Hz.

Eksempel 24Example 24

2-[4-(2-okso-l-benzimi dazolinyl)-l-(6-isopropoksy-2-naftyl)-etanol (MG 14237). 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-(6-isopropoxy-2-naphthyl)-ethanol (MG 14237).

Fremstilt som i eksempel 23 og utgående fra 6-acetyl-2-naftol over det korresponderende etanon (MG 14222 smp. 54-56 °C). Prepared as in example 23 and starting from 6-acetyl-2-naphthol over the corresponding ethanone (MG 14222 mp 54-56 °C).

Mellomprodukt bromketonet (MG 14224) har smp. 91-93 °C. The intermediate bromoketone (MG 14224) has a m.p. 91-93 °C.

Sluttproduktet (MG 14237) har smp. 217-219 °C.The final product (MG 14237) has a m.p. 217-219 °C.

Eksempel 25 Example 25

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-butanol. 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-butanol.

Fra 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-butanone og 4-(2-okso-l-benzimidazolinyl )-l-piperidin og reduksjon av mellomprodukt-metanolet (smp. 177-178 °C) med NaBH4. De steriske isomerer separeres som hydroklorider ved krystallisering fra metanol. From 2-bromo-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-butanone and 4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidine and reduction of the intermediate methanol (m.p. 177-178 °C ) with NaBH4. The steric isomers are separated as hydrochlorides by crystallization from methanol.

treo-isomer (MG 14242) : 60%; smp. 218-220 °C, J = 9,5 Hz er<y>tro-isomer (MG 14247) : 20%; smp. 197-198 °C, J = 4,7 Hz threo-isomer (MG 14242) : 60%; m.p. 218-220 °C, J = 9.5 Hz is<y>tro isomer (MG 14247) : 20%; m.p. 197-198 °C, J = 4.7 Hz

Eksempel 26 Example 26

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-l-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-pentanol. 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-pentanol.

Fra l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-pentanon over 2-brom derivatet (smp. 78-80 °C) som fremstilles som i forutgående eksempler treo-isomer (MG 14250) : 60%, smp. 228-230 °C (hydroklorid), J = 9,5 Hz From l-(6-methoxy-2-naphthyl)-l-pentanone over the 2-bromo derivative (m.p. 78-80 °C) which is prepared as in previous examples threo-isomer (MG 14250) : 60%, m.p. 228-230 °C (hydrochloride), J = 9.5 Hz

er<y>tro-isomer (MG 14251) : 15%, smp. 140-141 °C (hydroklorid) J = 4,0 Hz. er<y>tro isomer (MG 14251) : 15%, m.p. 140-141 °C (hydrochloride) J = 4.0 Hz.

Eksempel 27 . Example 27.

treo-2-[4-(2-okso-5-kloro-l-benzimidazolinyl)-l-piperi-dinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol (MG 14239). threo-2-[4-(2-oxo-5-chloro-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol (MG 14239).

Fremstilt som i det foregående eksempel fra 4-(2-okso-5-kloro-l-benzimidazolinyl)-piperidin. Utbytte 60%, smp. 274-276 °C (dec.) J = 9,8 Hz. Prepared as in the previous example from 4-(2-oxo-5-chloro-1-benzimidazolinyl)-piperidine. Yield 60%, m.p. 274-276 °C (dec.) J = 9.8 Hz.

Eksempel 28 Example 28

2-[4-(2-metyl-l-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol. 2-[4-(2-methyl-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol.

Fremstilt som i forutgående eksempel fra 4-(2-metyl-l-benzimidazolinyl)-l-piperidin. Prepared as in the previous example from 4-(2-methyl-1-benzimidazolinyl)-1-piperidine.

treo-isomer (MG 14249) : 52%; smp. 165-167 °C, J = 9,6 Hz. er<y>tro-isomer (MG 14254) : 20%; smp. 159-161 °C, J = 4 Hz. threo-isomer (MG 14249) : 52%; m.p. 165-167 °C, J = 9.6 Hz. er<y>tro isomer (MG 14254) : 20%; m.p. 159-161 °C, J = 4 Hz.

Eksempel 29 Example 29

2-[4-(2-okso-l-benzimidazolinyl)-metyl-l-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol. 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-methyl-1-piperidinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol.

treo-isomer (MG 14263); 69%; smp. 221-223 °C, J = 9,5 Hz. erytro-isomer (MG 14265); 15%; smp. 177-179 °C, J = 4,0 Hz. threo isomer (MG 14263); 69%; m.p. 221-223 °C, J = 9.5 Hz. erythro isomer (MG 14265); 15%; m.p. 177-179 °C, J = 4.0 Hz.

Eksempel 30 Example 30

2-[4-(2-okso-3-indolinyliden)-l-piperidinyl]-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol. 2-[4-(2-oxo-3-indolinylidene)-1-piperidinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol.

treo-isomer (MG 14264) : J = 9,6 Hzthreo-isomer (MG 14264) : J = 9.6 Hz

er<y>tro-isomer (MG 14266) : J = 4,0 Hzis<y>tro isomer (MG 14266) : J = 4.0 Hz

Eksempel 31 Example 31

2-(1-piperazinyl)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-propanol.2-(1-piperazinyl)-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol.

Fra 2-brom-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-propanon og 1-benzyl-piperazin fremstilles forbindelsen 2-(4-benxyl-l-piperazi-nyl)-l-(6-metoksy-2-naftyl)-l-propanon (MG 14256; smp. 89-91 °C,som reduseres med NaBH4til det korresponderende aminoalkohol som en blanding av de to stereoisomere former, hvilke separeres ved "flash"kromatografi. From 2-bromo-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanone and 1-benzyl-piperazine, the compound 2-(4-benzyl-1-piperazinyl)-1-(6-methoxy-2 -naphthyl)-l-propanone (MG 14256; m.p. 89-91 °C, which is reduced with NaBH4 to the corresponding amino alcohol as a mixture of the two stereoisomeric forms, which are separated by "flash" chromatography.

treo-isomer, (MG 14259), utbytte 54%, smp.149-150 °C,threo-isomer, (MG 14259), yield 54%, m.p. 149-150 °C,

J = 9,8 Hz.J = 9.8 Hz.

er<y>tro-isomer (MG 14260), utbytte 24%, smp. 172-174 °C,is<y>tro isomer (MG 14260), yield 24%, m.p. 172-174 °C,

J = 4 Hz.J = 4 Hz.

Disse debenzyleres ved hydrogenering i nærvær av Pd/C som katalysator. These are debenzylated by hydrogenation in the presence of Pd/C as a catalyst.

treo-isomer (MG 14258), utbytte 84%, smp. 164-166 °C,threo-isomer (MG 14258), yield 84%, m.p. 164-166 °C,

J = 10 Hz.J = 10 Hz.

er<y>tro-isomer. (MG 14262), utbytte 63%, smp. 208-212 °C,is<y>tro isomer. (MG 14262), yield 63%, m.p. 208-212 °C,

J = 4 Hz. J = 4 Hz.

Claims

1. A compound of formula I

wherein R represents a lower straight-chain or branched alkyl group, X represents -O- or -S-, n is an integer from 1 to 3, R^ represents hydrogen or a lower alkyl group, Rg represents hydrogen or benzyl, R3 represents an alkyl group or alternatively, Rg and R3 together form a divalent group selected from

wherein Y represents hydrogen or halogen;

wherein A is a group selected from wherein R 4 represents a lower alkyl group;

wherein W represents hydrogen, phenyl, nenzyl, alkoxyphenyl, methylphenyl, 2-furoyl, nicotinoyl or a group in which Z represents 2-thienyl or phenyl optionally substituted with 1-3 halogens, lower alkyl or alkoxy groups, and its salts with inorganic acids, organic acids, cationic ion exchange resins and complexes with cyclodextrins.

2. A compound selected from the stereoisomeric threo and erythro forms of 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol.

3. A compound selected from the stereoisomeric threo and erythro forms of 2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol.

4. A compound selected from the stereoisomeric threo and erythro forms of 2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol.

5. 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-ethanol.

6. A compound selected from the stereoisomeric threo and erythro forms of 2-(4-benzamido-1-piperidinyl)-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propanol.

7. A compound selected from the stereoisomeric threo and erythro forms of 2-[4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-1-piperidinyl]-1-(6,7-dimethoxy-2-naphthyl)-propanol .

8. A compound selected from the stereoisomeric threo and erythro forms of 2-[4-(1-oxo-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl-2-propenyl)-1-piperazinyl]-1-(6-methylthio -2-naphthyl)-propanol.

9. A compound with formula

wherein R represents a lower straight chain or branched alkyl group, X represents -0- or -S-, n is an integer from 1-3, represents hydrogen or a lower alkyl group, R2 represents hydrogen or benzyl, R3 represents an alkyl group or alternatively forms R2 and R3 together divalent group selected from:

wherein Y represents hydrogen or halogen;

wherein A is a group selected from wherein R 4 represents a lower alkyl group,

wherein W represents hydrogen, phenyl, benzyl, alkoxyphenyl, methylphenyl, 2-furoyl, nicotinoyl or a group

in which Z represents 2-thienyl or phenyl optionally substituted with 1-3 halogen, lower alkyl or alkoxy groups.

10. A method for the preparation of a compound of formula

characterized in that it reacts an alpha-halo ketone of formula

with a secondary amine of formula HNR2 R3 in which R, R^ , Rg, R3 , X and n have the meaning listed in claim 1, in the presence of a proton acceptor and optionally in the presence of an inert solvent, and to hydrogenate the resulting amino ketone with a reducing agent selected from a metal hydride, a double metal hydride, hydrogen in the presence of a catalyst.