NO872201L

NO872201L - Stabilisering av multivitamin/sporelement-formuleringer.

Info

Publication number: NO872201L
Application number: NO872201A
Authority: NO
Inventors: Morris Kesselman; Abdur Rashid Purkaystha; James Cahill
Original assignee: Rorer Int Overseas
Priority date: 1986-05-27
Filing date: 1987-05-26
Publication date: 1987-11-30
Also published as: FI872345A; JPS6317831A; NO872201D0; KR870010863A; EP0247616A2; AU7365887A; FI872345A0; IL82676A0; DK272587D0; DK272587A; ZA873832B; EP0247616A3; US4740373A

Abstract

Stabilt, vandig preparat for parenteral administrering inneholdende inter-reagerende vitaminer og sporelementer, som innbefatter et molarforhold på 3 til 30 ganger av en stabilisator i forhold til sporelementene, eller fra 0,5 til 5w/v av stabilisatoren i løsningen, idet stabilisatoren er valgt fra maleinsyre, fumarsyre, maleaminsyre, acrylsyre eller vann-lselige salter derav.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår stabilisering av vandige parenterale løsninger av multivitaminer i nærvær av 'sporelementer, og preparater fremstilt derved for human og animalsk administrering.

I tillegg til de forskjellige hovednæringsmaterialer som kreves av mennesker og dyr, er som vel kjent et utall av andre næringsmidler og essensielle elementer også nødvendige for opprettholdelse av god helse. Foreliggende oppfinnelse er rettet mot næringsmidler og essensielle elementer,

enkelte ganger kalt "mikronær-ingsmidler" fra hvilke relativt meget små mengder kreves for å tilveiebringe en velbalansert helsebringende diett. Av praktiske grunner vil preparatene ifølge oppfinnelsen bli beskrevet for anvendelse av mennesker, men de samme kan imidlertid også vel anvendes for veterinær-formål. Selv om preparatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som regulære supplementer til næringsmidler erholdt gjennom fordøyelsessystemet, angår oppfinnelsen spesielt total parenteral ernæring for å tilveiebringe ernæringstilførsel til personer som ikke er i stand til å oppfylle sine ernæringskrav via fordøyelsessystemet, dvs. for ernæringsmessig rehabilitering av pasienter.

Total parenteral ernæring (TPN) er blitt anvendt i mange år, og en utvidet kunnskap om ernæringskrav har ført til utvikling av en bred rekke av produkter fra hvilke TPN-løsningene kan formuleres. Nutritional Advisory Group av American Medical Association (AMA) har utviklet anbefalinger for parenteral bruk av multivitaminpreparater. Retnings-linjene for formuleringer til voksne er som følger:

(JPEN 3:258-262, 1979):

Den medisinske profesjon har rettet økende oppmerk-somhet mot betydningen av sporelementer i ernæringsbehand-ling av medisinske, kirurgiske og traumatiske tilstander. AMA har også publisert retningslinjer for sporelementprepar-ater for parenteral bruk (JPEN 3:263-267, 1979):

AMA rettet ikke oppmerksomheten mot andre sporele-ménter, men det finnes imidlertid økende data med hensyn til den rolle disse forskjellige sporelementer spiller ved god ernæringstilførsel. Det er generelt kjent av de "essensielle elementer", dvs. calcium, magnesium, natrium og kalium, og enn videre sink, mangan, kopper, kobolt, krom, jern, molybden, vanadium, selen og nikkel, er uunnværlige for den normale funksjon av levende organismer. De essensielle elementer er bestanddeler eller aktivatorer av et utall enzymsystemer,

og dé står i nær korrelasjon med nivået av visse vitaminer i

organismen og med funksjonen av hormonsystemet. Mangel på essensielle elementer undertrykker sterkt biosyntesen av •proteiner, enzymer, hormoner og andre biologisk aktive sub-stanser som er nødvendige for å regulere de normale funk-sjoner i den levende organisme.

JPEN 5:424-429, 1981, har rapportert om helsefor-styrrelser assosiert med utilstrekkeligheten av enkelte essensielle sporelementer i TPN: Sinkmangel resulterer i et utall sykdommer innbefattende acrodermatitiske hudlesjoner, svekket immunitet, dårlig vekst, svekket sårlegning og mentale forstyrrelser; koppermangel resulterer i hematolog-iske unormaliteter, vanligvis anemi med leukopenia og neutropenia, krommangel er blitt erkjent å spille en rolle ved glucoseintoleranse, vekttap, perifer neuropati eller encefalopati; og selenmangel i forsøksdyr ble observert å fremkalle levernekrose, pankreatisk atropi og muskulær dystropi. Mangan er en aktuatur for flere enzymer som er involvert i proteinsyntese og funksjon av sentralnerve-systemet. Det er essensielt for benstruktur og reproduksjon.

Generelt forpakkes væskeformige multivitaminpreparater i henhold til den kjente teknikk i to separate ampuller, eller ampuller med doble kammere for å forhindre inter-

aksjon mellom enkelte av vitaminene. En slik interaksjon resulterer i misfarving av løsningen og tap av styrke. En annen måte å løse interaksjonsproblemet på, har ført til lyofilisering av multivitaminpreparater og rekonstituering av disse like før injeksjon.

Interaksjonsbestanddelsproblemet er enda mer alvorlig når preparater i tillegg til å inneholde multivitaminer også inneholder sporelementer, spesielt kopper. For å unngå dette problem har igjen den kjente teknikk anvendt et to- eller tre-forpakningssystem hvor et eller to inneholdt multivitaminene og et sporelementene. Innholdet av pakkene ble enten separat infusert i pasienten eller ble blandet like før infusjon. Mens den førstnevnte metode er uønsket tungvinn, er den sistnevnte metode utilfredsstillende av den grunn at reaksjonene mellom sporelementene og multi vitaminene er så hurtig at bruningsreaksjonen og blakkhet kan observeres innen få minutter etter blanding av de to •faser. I tillegg kan interaksjonen forårsake tetting av infusjonsnålen og innføring av faste partikler i pasientens vene. Dette problem kan være spesielt alvorlig med infu-sjoner blandet flere timer før tilsetning til TPN-løsningene.

Foreliggende oppfinnelse er beregnet på å løse de ovenfor beskrevne problemer og tilveiebringe multivitamin/sporelementformuleringer i vandig løsning for parenteral administrering til pasienter.

Ifølge oppfinnelsen er det mulig å administrere til pasienter multivitaminer og sporelementer sammen som en enhet i en infusjonsblanding. Hittil var en slik administrering ikke mulig, ofte på grunn av den øyeblikkelige reaksjon av sporelementene med flere av vitaminene, under dann-else av mørkfarvede, blakke løsninger med betydelig utfell-ing innen få minutter. Eksempler på slike uønskede reak-sjoner innbefatter reaksjon av kopper med vitamin C, ribo-flavin, folsyre og vitamin B^ 2'

Foreliggende oppfinnelse angår et stabilt, vandig preparat for parenteral administrering inneholdende inter-reagerende vitaminer og sporelementer som innbefatter et molarforhold på 3 til 30 ganger av en stabilisator i forhold til sporelementene eller fra 0,5 til 5% w/v av stabilisatoren i løsningen, idet stabilisatoren er valgt fra maleinsyre, fumarsyre, maleaminsyre, acrylsyre eller vannløselige salter derav.

Foreliggende oppfinnelse angår også en stabilisator for fremstilling av et vandig vitamin/elementpreparat for parenteral administrering for å minimalisere en reduksjon i styrken av vitaminene når disse blandes med elementene, idet stabilisatoren er maleinsyre, fumarsyre, maleaminsyre, acrylsyre eller vannløselige salter derav.

Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebragt en multivitamin/sporelementformulering som er stabil i minst 4 til 8 timer ved romtemperatur eller 12 til 24 timer i

kjøleskap slik at normal behandlingstid ved infusjon til-lates .

Det er overraskende blitt funnet at de hurtige interaksjoner mellom vitaminer og sporelementer kan for-•hindres ved anvendelse av en vannløselig, organisk syre som inneholder carbon-til-carbon-umettethet, og vannløselige salter derav. Slike organiske syrer innbefatter: maleinsyre, fumarsyre, maleaminsyre og acrylsyre. Vannløselige, mettede, svake organiske syrer slik som sitronsyre, eddiksyre, vinsyre, gluconsyre, ravsyre, melkesyre og oxalsyre, utviste ingen stabiliserende effekt. Cyanoeddiksyre som har en umettet carbon-til-nitrogen-binding, var også ineffektiv ved stabilisering av multivitamin/sporelement-formuleringene.

Ifølge denne oppdagelse er flere utførelsesformer av oppfinnelsen tilveiebragt som beskrevet i det etter-følgende.

a. En utførelsesform av oppfinnelsen ligger i en injiserbar, to-kammers, en«enhets ampulle eller sprøyte, vandig væske-væskepreparat av multivitamin/sporelementer opprettholdt separat, idet ett av de to kammere, i tillegg til å inneholde de aktive bestanddeler, inneholder en tilstrekkelig mengde av en vannløselig, organisk syre med en carbon-til-carbon-umettethet for å stabilisere det inj iserbare kombinasjonspreparat.

b. En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen er den samme som beskrevet i (a) med det unntak at beholderen er en to-enhets ampulle eller sprøytepakke. c. En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen tar i betraktning lyofilisering av den respektive løsning eller løsninger henvist til i (a) og (b) som rekonstitueres før infusjon.

Stabilisatoren kan tilsettes separat eller kombinert med enten multivitaminer eller sporelementer.

De forskjellige utførelsesformer av oppfinnelsen er anvendbare for pediatrisk, neonatal eller TPN-behandling, eller for behandling av voksne, og også for anvendelse innen veterinærmedisinen.

Det er funnet at et molarforhold på 3 til 30 ganger av stabilisator i forhold til kombinerte sporelementer er nødvendig for effektivt å stabilisere enten den multi-* vitamin- eller sporelementholdige løsning, hvilket tilsvarer 0,5 til 5,0% w/v av stabilisator i løsningen. Den fore-trukne metode for stabilisering er anvendelse av 5 til 10 molarforhold av den vannløselige, umettede syre i spor-elementløsningen. Selv om stabiliseringsmekanismen ikke fullt ut er forstått, antas det at stabiliseringen skyldes svak binding av sporelementene til den umettede carbon-carbon-dobbeltbinding.

Generelt er multivitamin/sporelementformuleringene ifølge oppfinnelsen bestemt ut fra terapeutiske betrakt-ninger basert på fagmannens bedømmelse innen ernæringsfaget. For spesielle mangler kan ytterligere komponenter eller mengder tilsettes. Tabell I og II viser mengdene av de forskjellige vitaminer og sporelementer som betraktes som fordelaktige for anvendelse i TPN-formuleringer.

I tillegg til de aktive bestanddeler av vitaminer og sporelementer, kan eksipienter som vanligvis anvendes i 'infuserbare løsninger, anvendes, hvor eksempler og mengder på slike er angitt i tabell III.

Multivitamin/sporelementformuleringene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles under anvendelse av kommersielt tilgjengelige bestanddeler etter velkjente metoder innen faget. (Råmaterialfabrikanter innbefatter Hoffman-LaRoche Co., R.W. Greef&Co., H. Reisman Corp., Roussel Corp. og Rhone-Poulenc, Inc.).

De etterfølgende eksempler illustrerer formuleringer ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1 ( voksne)

10 g maleinsyre ble oppløst i 900 ml vann for 'injeksjon. Til dette ble tilsatt

Blandingen ble omrørt inntil oppløsningen ble erholdt og ble justert til 1 liters volum.

5 ml av denne blanding inneholdende

ble tilsatt til en ampulle med lyofilisert eller væskeformig multivitaminløsning inneholdende følgende vitaminer pr.

enhetsdose:

Eksempel 2 ( voksne)

5 g fumarsyre ble oppløst i 900 ml vann for injeksjon, og

ble tilsatt og oppløst. Løsningen ble deretter bragt til 1 liters volum. En 5 ml aliquot ble tatt, inneholdende og ble tilsatt til en væskeformig eller lyofilisert multi-vitaminblanding inneholdende følgende vitaminer:

Eksempel 3 ( voksne)

20 g trismaleat ble tilsatt til 900 ml vann for injeksjon og ble omrørt inntil oppløsning ble erholdt. Deretter ble følgende sporelementer tilsatt og oppløst: Løsningen ble deretter bragt til 1 liter, og en 5 ml aliquot inneholdende

ble blandet med en enhetsdose av multivitaminløsning for infusjon. Vitaminkonsentrasjonen er vist i eksempel 1.

Eksempel 4 ( voksne)

25 g maleinsyre ble oppløst i 900 ml vann og

ble tilsatt og oppløst.

Løsningen ble bragt til 1,0 liter. 5 ml aliquot inneholdende

ble tilsatt til en enhetsampulle av multivitamin av lyofilisert multivitaminløsning. Denne ble blandet for etter-følgende tilsetning til infusjonsløsningen. Konsentrasjonen av vitaminene var den samme som vist i eksempel 1.

Eksempel 5 ( voksne)

20 g natriummaleat ble oppløst i 900 ml vann for

Denne blanding ble omrørt inntil oppløsningen ble fullført, og ble justert til 1 liter. 5 ml av denne blanding, inneholdende samme konsentrasjon av sporelementer som i eksempel 1, ble tilsatt til en enhetsampulle av lyofiliserte eller væskeformige multivitaminer.

Sammensetningen av multivitaminblandingen anvendt i dette eksempel, er

Eksempel 6 ( pediatrisk)

5 g maleinsyre ble oppløst i 900 ml vann for injeksjon, og

ble tilsatt og oppløst. Løsningen ble bragt til 1 liter.

5 ml av denne blanding inneholdende

ble tilsatt til en enhetsampulle av lyofilisert eller væskeformig, pediatrisk multivitaminløsning. Sammensetningen av multivitaminløsningen for pediatrisk bruk er

Eksempel 7 ( neonatal bruk)

2,5 g maleinsyre ble oppløst i 900 ml vann for injeksjon, og

ble tilsatt og oppløst. Løsningen ble bragt til 1 liter, og 5 ml av denne løsning inneholdende ble tilsatt til en enhetsampulle av lyofilisert eller væskeformig multivitamin inneholdende følgende vitaminer: Eksempel 8 ( voksne) ble oppløst i 900 ml vann for injeksjon. Løsningen ble justert til pH 2 med saltsyre, og volumet ble bragt til 1 liter. 5 ml av denne blanding inneholdende ble tilsatt til en enhetsampulle av lyofiliserte eller væskeformige multivitaminer inneholdende følgende vitaminer:

Fysikalske stabilitetsdata for en multivitaminformulering inneholdende vitaminene ifølge tabell I i nærvær av sporelementer ifølge tabell II, er vist i tabell IV. I ett sett av forsøk ble det ikke anvendt noen stabilisator, i et annet sett av forsøk ble en vannløselig, mettet, svak organisk syrestabilisator anvendt (sitronsyre, eddiksyre, vinsyre, gluconsyre, ravsyre, melkesyre, oxalsyre), mens i det tredje sett av forsøk ble maleinsyre anvendt som stabilisator.

Tabell V viser resultater av kjemiske stabilitets-tester utført på vitamin C, vitamin B^, folsyre, og vitamin Bj^inneholdt i en multivitaminformulering ifølge tabell I i nærvær av sporelementene ifølge tabell II. I et sett av forsøk ble den umettede, vannløselige syrestabilisator anvendt, mens i et annet sett av forsøk var stabilisatoren utelatt. Resten av vitaminene ifølge tabell I, nemlig niacinamid, vitamin B^, vitamin E^, biotin, vitamin K, pantotensyre og vitamin A, D og E ble funnet å være relativt stabile i nærvær av sporelementene uten nærvær-av stabilisator.

Claims

Stabilt, vandig preparat for parenteral administrering inneholdende inter-reagerende vitaminer og sporelementer, karakterisert ved at det innbefatter et molarforhold på 3 til 30 ganger av en stabilisator i forhold til sporelementene, eller fra 0,5 til 5% w/v av stabilisatoren i løsningen, idet stabilisatoren er valgt fra maleinsyre, fumarsyre, maleaminsyre, acrylsyre og vannløselige salter derav.2. Stabilt, vandig preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det inneholder minst to vitaminer valgt fra følgende:
og minst to sporelementer valgt fra følgende:
3. Stabilt, vandig preparat ifølge krav 2, karakterisert ved at løsningen inneholder minst to vitaminer valgt fra følgende:

og minst to sporelementer valgt fra følgende:
4. Stabilt, vandig preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at de tilstedeværende elementer er sink, kopper, mangan og krom.
5. Stabilt, vandig preparat ifølge hvilket som helst av kravene 2, 3 eller 4, karakterisert ved at minst to av vitaminene er valgt fra følgende: vitamin B-^ , vitamin B^ , vitamin C og folsyre.
6. Stabilt, vandig preparat ifølge hvilket som helst av kravene 2, 3 eller 4, karakterisert ved at minst to av vitaminene er valgt fra følgende: vitamin B-^ , vitamin C, folsyre og vitamin
7. Stabilt, vandig preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at vitaminene er i lyofilisert form.
8. Stabilt, vandig preparat ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 7, karakterisert ved at vitaminene og mineralene i preparatet er til stede i preparatet i angitte mengde pr. ml eller pr. enhetsdose.
9. Stabilt, vandig preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at vitaminene og mineralene er i forskjellige ampuller eller i forskjellige kammere derav.
10. Stabilt, vandig preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, karakterisert ved at preparatet er et to-kammersystem hvor et av kamrene inneholder vitaminer, og det andre elementene.
11. Stabilt, vandig preparat ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, karakterisert ved at de stabiliserende salter er tris-maleat eller natrium-maleat.
12. Stabilisator for fremstilling av et vandig vitamin/ele-mentpreparat for parenteral administrering for å minimalisere en reduksjon i styrke av vitaminene når de blandes med elementene, karakterisert ved at denne er maleinsyre, fumarsyre, maleaminsyre, acrylsyre eller vann-løselige salter derav.
13. Stabilisator ifølge krav 12, karakterisert ved at stabilisatoren er blandet med vitaminene eller elementene i en mengde tilstrekkelig til å tilveiebringe det resulterende, blandede vitamin/element-preparat med et molarforhold på 3 til 30 ganger av stabilisatoren i forhold til elementene.