NO872130L - Nye immuno-suppressive stoffer. - Google Patents
Nye immuno-suppressive stoffer.Info
- Publication number
- NO872130L NO872130L NO872130A NO872130A NO872130L NO 872130 L NO872130 L NO 872130L NO 872130 A NO872130 A NO 872130A NO 872130 A NO872130 A NO 872130A NO 872130 L NO872130 L NO 872130L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methanol
- spectrum
- substances
- immuno
- acetonitrile
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 15
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 title claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 claims description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 3
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical group [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- YHUMTHWQGWPJOQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C1 YHUMTHWQGWPJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000203809 Actinomycetales Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002366 mineral element Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 244000000000 soil microbiome Species 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical group [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PLGXRTUGMZEVII-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-pyrrole Chemical compound ClC1=CC=CN1 PLGXRTUGMZEVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 1
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 1
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical class [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 101100397229 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) isp7 gene Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000204060 Streptomycetaceae Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001514 alkali metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001617 alkaline earth metal chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical class [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000013360 fish flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003867 organic ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- QMLAXRXNTUYJMM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;3-sulfanylpropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CS QMLAXRXNTUYJMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000028070 sporulation Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940071127 thioglycolate Drugs 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001052 yellow pigment Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Public Health (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye immuno-suppressive stoffer, heretter angitt ved numrene 55185 RP og 59451 RP, deres fremstilling samt preparater inneholdende disse.
55185 RP og 59451 RP kan oppnås utfra egnede kulturmiljøer av en ny mikroorganisme som defineres nærmere senere, tilhørende genus streptomyces og her kalt Streptomyces sp. S-16328 (CBS 162.86) .
55185 RP og 59451 RP er cyklodepsipeptider som tilsvarer den generelle formel:
der X er et kloratom (55185 RP) eller hydrogen (59451 RP). 55185 RP karakteriseres ved de følgende fysiko-kjemiske egenskaper: utseende: hvitt til blekt gult amorft pulver; oppløselighet: oppløselig i metanol, etanol, etylacetat,
aceton, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, uoppløselig i vann (0,1 til 0,3% alt etter pH-verdi),
etyleter og heksan.
Sammensetning: 55185 Rp tilsvarer bruttoformelen:
CifeH^eCIN-^Oia. Prosentualsammensetning er:
- Smeltepunkt: over 300°C;
20
- rotasjonsevne: [a]D = +20,5° ± 1,4° (c = 0,5; metanol)
Strukturen til 55185 RP er bestemt utfra ultrafiolett, infrarødt, samt PMR og<13>C-resonans;
ultrafiolett spektrum: (bestemt utfra en metanolisk oppløsning av 267,5 ug/ml i 1 mm tykkelse);
Åmax = 274 nm (e! % = 219, e = 20240)
Man observerer en skulder ved 230 nm.
Det ultrafiolette spektrum er ikke modifisert ved tilsetning av saltsyre. Etter tilsetning av soda observeres en bato-krom-foskyvning fra 230 til 247 nm og fra 274 til 295 nm.
Det ultrafiolette spektrum til 55185 RP er vist' i fig. 1; IR-spektrum: (bestemmelse fra tabletter i blanding med
KBr).
IR-spekteret er vist i fig. 2 der abcissen viser bølgetallet i cm-<1>og ordinaten av de optiske densiteter.
Tabell I viser de prinsipielle IR-absorpsjonsbånd for produktet, uttrykt i bølgetall (cm~<l>).
- Massespektrum:
Ved FAB-ionisering (bombardering ved hurtige atomer med et knippe xenon-atomer ved 8 keV) med som matrise en blanding av glyserol og thioglyserol og i et masseområde som befinner seg mellom 400 og 1000 urna, er basistoppen et pseudo-molekylært MH<*->ion = 924 med en massiv isotopisk karakteristikk for nærværet av et kloratom.
Ionene som ble observert ved massene M/z = 650, M/z = 567 og M/z = 506 tilsvarer de nedenfor angitte fragmenter:
Ved desorpsjon/kjemisk ionisering (DCI) med NH3 som reaktant-gass oppvises den sistnevnte topp ved M/z = 880 (MH + - CO^») . Massefragmentene 275 og 753 tilsvarer de følgende strukturer: Elektronisk støt (EI) (elektronbombardement ved 70 eV), observeres ved den sistnevnte topp ved massen M/z = 521. Massefragmentene M/z = 91 og M/z = 120 karakteriseres ved nærværet av fenylalanin (F); - protonet NMR og 13C NMR;
spektrene registreres i DMSO Ds ved å arbeide ved 400,13 MHz for protonspekteret og 100,6 MHz for karbonspekteret, alt ved 40 °C.
Bidragene er gitt i ppm i forhold til den sentrale DMSO-linje (2,5 ppm for proton; 39,5 ppm for karbon).
Analysen av den protonkjernemagnetiske resonnansspektroskopi
er gitt i tabell II:
Koblingskonstanten J er uttrykt i Hz:
d = dublett s = singlett bs = bred singlett m = multiplett T = treonin A = alanin F = fenylalanin FG = fenylglycin
C1P = klorpyrrol.
De resultater som oppnås via<13>C er de følgende:
Ved tynnsjiktkromatografi på silisiumdioksyd ved bruk av oppløsningsmiddelblandingen diklor:1,2-etanmetanol i volumforholdet 80:20, ligger Rf-verdien nær 0,5. På Merck-plater benyttes oppløsningsblandingen acetonitril:vann inneholdende 3% NaCl i volumforholdet 40:60 og her er Rf-verdien nær 0,14 '(viser en orangéfarging med Ehrlich-reagens).
59451 RP karakteriseres ved følgende fysiko-kjemiske egenskaper: utseende: hvitt til blekt gult amorft pulver; oppløselighet: oppløselig i metanol, etanol, etylacetat,
aceton, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, uoppløselig i vann (0,1 til 0,3 % alt etter pH-verdi),
etyleter og heksan;
sammensetning: 59451 RP tilsvarer bruttoformelen
C^eH^-^N^O Prosentualsammensetning er:
smeltepunkt: 275-280°C (dekomponering)
20
rotasjonsevne: ta]D = +24,3° ±1° (c = 0,5, metanol).
Strukturen til 59451 RP er bestemt utfra ultrafiolett, IR- og proton- og13C-NMR.
Ultrafiolett spektrum (bestemmelse utfra en metanolisk oppløsning med 38jig/ml i 1 cm tykkelse) .
Xmax = 268 nm (e] *m = 223, e = 1 9864)
UV-spektrum for 59451 RP representeres ved fig. 3.
IR-spektrum (bestemmelse utfra tabletter i blanding med
KBr) .
IR-spekteret er representert ved fig. 4 hvori abcissen viser bølgetallet i cm-<1>og ordinatene de optiske densiteter.
I tabell III er det angitt de infrarøde hovedabsorpsjonsbånd for 59451 RP, uttrykt i bølgetall, cm"<1>.
- Massespektrum
Ved FAB-ionisering (bombardement ved hurtige atomer med et xenon-atomknippe ved 8 keV) med som matrise en blanding av glyserol-thioglyserol, er basistoppen det pseudomolekylære ion MH<*>= 890.
Man observerer ioner med masser M/z = 781 og M/z = 650.
Ionet som er observert ved M/z = 650 tilsvarer fragmentet:
Desorpsjon/kjemisk ionisering (DCI) med NH3 som gass-reaktant viser massefragmenter M/z = 241 og M/z = 341, noe som tilsvarer de følgende strukturer:
- proton- og13C NMR.
Spektrene opptas i DMSO De ved å arbeide ved 250 MHz og 100,6 MHz for karbonspektroskopi.
Resultatene er angitt i ppm i forhold til den sentrale DMSO-linje (2,5 ppm for proton-; 39,5 ppm for karbonspektroskopi).
Protonkjernemagnetiske resonnansresultater er gitt i tabell
IV.
1:3,C NMR-spekteret til 59451 RP er identisk med det til 55185 RP ±0,2 ppm bortsett fra pyrroldelen:
Ved' tynnsjiktkromatografi på silisiumdioksyd og under anvendelse av 1,2-dikloretan:metanol i volumforholdet 80:20 som oppløsningsmiddel ligger Rf-verdien nær 0,5. På Merck-silisiumdioksydplater og ved bruk av acetonitril:vann inneholdende 3% NaCl i volumforholdet 40:60, ligger Rf-verdien nær 0,21 (bestemmelse ved rødfarging ved Ehrlich-reagens) .
55185 RP og 59451 RP kan karakteriseres ved fargereaksjonene med forskjellige fargereagenser. De gir positive reaksjoner med jod, Gibbs reagens, vanillinsvovelsyre, jern III klorid, Greig-Leaback-reagens (klor-tolidin) og Ehrlich-reagens. Forbindelsene gir negative reaksjoner med ninhydrin og Dragendorff-reagensen.
Organismen som produserer 55185 RP og 59451 RP er en aktino-mycetal som er isolert fra en jordprøve funnet i Spania ved Escandon og som er gitt nummeret S-16328. En prøve av denne mikroorganisme er deponert ved "Centraalbureau voor Schimmel-cultures å Baarn" i Nederland der den er gitt. referansenum-meret CBS 162.86.
Denne organisme som oppviser karakteristika som ikke har tillatt å identifisere den innen en ramme som allerede beskrevet, skal anses som et nytt spece og kalles heretter Streptomyces sp. S-16328.
Isoleringen gjennomføres ifølge en generell metode som består av å bringe en liten mengde jord i suspensjon i sterilt desillert vann, og fortynne suspensjonen til forskjellige konsentrasjoner og å trekke av et lite volum av hver fortynn-elsesgradient til overflaten av en Petri-skål inneholdende et gel-næringsmiljø. Etter inkubering noen dager ved 26°C, noe som tillater at mikroorganismene utvikles, blir koloniene man ønsker å isolere for å forfølge dem videre, trukket av og podet igjen på gel-næringsmidler for å oppnå mere rikelige kulturer.
Actinomycetalen S-16328 tilhører familien Streptomycetaceae, genus Streptomyces, da celleveggen inneholder L diamino-2,6 pimelinsyre.
Streptomyces S-16328 danner piggede sylindriske sporer med dimensjonen 0,4 til 0,6 um/1 til 1,2 ] im. De rette eller forgrenede sporkjedene er lange og omfatter hyppig flere titalls sporer. Sporoforene er enkle. På grunn av sporu-leringen plasseres denne stamme i seksjonen Rectus Flexi-bilis i Pridhams klassifisering.
Streptomyces S-16328 oppviser et sporulert luftmycel med beige-rosa farge. Dette utvikles godt ved 28°C. Fargen til det vegetative mycel går vanligvis, alt etter dyrkingsmiljø, fra gullig hvitt til blek kastanje.-
Denne streptomyces gir ikke pigment som er oppløselig i de miljøer der de er observert.
I de kulturer som er oppnådd ved 28°C oppvises følgende biokjemiske karakteristika:
Dyrkingskarakteristika for streptomyces er samlet i tabell V. Det er de kulturer som kom frem til et stabilt utviklings-stadium, dvs. etter 2 - 3 uker ved 28°C. Disse karakteristika observeres på næringsgeler og næringsekstrakter som vanligvis benyttes for å bestemme de morfologiske egenskaper for streptomycesarter.
Dyrkingen på gelmiljø gjennomføres i Petriskåler bortsett fra miljøene ISPe, ISP7 og Waksmanmelanin eller der de gjennom-føres på skrågelkulturer. Referansen eller kulturmiljø-betingelsene er som følger: Ref. 1: "Methods for characterization of Streptomyces species", International Journal of Systematic Bacteriology - E.B. Shirling og D. Gottlieb, vol. 16, n°3, 1966 s. 313-340.
Ref. 2: "Melanin formation medium" S.A. Waksman, The Actino-mycetes, vol. 2, n°42, s. 333, The Williams and Wilkins Company, Baltimore, 1961.
Ref. 3: "Manual of Methods for Pure Culture Study of Bacteria", Society of American Bacteriologists, Geneva, N.Y. IIbo-18.
Ref. 4: "The Taxonomy of soil Bacteria" - R.E. Gordon, Ecology of Soil Bacteria, Liverpool University Press 1967, T.R.G. Gray, B. Parkinson Ed.
Ref. 5: "Plain Gelatin" fremstilt i henhold til det som angis i "Manual of Methods for Pure Culture Study of Bacte ria", Society of American Bacteriologists, Geneva, N.Y.
IIoo"18•
Ref. 6: Kommersielt fløtepulver, rekonstituert i henhold til fabrikantens indikasjoner. Fremgangsmåten for fremstilling av 55185 RP og 59451 består i det vesentlige av å dyrke Streptomyces sp. S-16328 eller produserende mutanter derav i et miljø og under betingelser som er egnet, og deretter å separere produktet som dannes under dyrkingen.
Dyrkingen av Streptomyces sp. S-16328 kan gjennomføres på en hvilken som helst overflate som er aerob på overflaten eller i dybden, men det sistnevnte er å foretrekke av hensikts-messighetsgrunner. Man benytter for dette formålet de forskjellige typer apparater som benyttes ved fermenteringer.
Man kan spesielt benytte følgende rute ved gjennomføring av fremgangsmåten:
Fermenteringsmiljøet må i det vesentlige inneholde en karbonkilde og en kilde for assimilerbar nitrogen, mineral-elementer og spesielt klor, og evt. vekstfaktorer, alt sammen ting som kan tilføres som definerte produkter eller som komplekse blandinger i denne teknikk.
Som kilde for assimilerbart karbon kan man benytte karbo-hydrater slik som glukose, sakkarose, maltose, dekstriner, stivelse eller andre hydrokarbonforbindelser som sukkeralko-holer (glyserol) eller visse organiske syrer som melkesyre eller sitronsyre. Enkelte animalske eller vegetabilske oljer slik som spekkolje eller soyaolje kan med fordel erstatte disse forskjellige hydrokarbonkilder, eller benyttes sammen med dem.
De hensiktsmessige kilder for assimilerbart nitrogen er meget varierte. Det kan være enkle kjemiske stoffer slik som mineralsalter eller organiske ammoniumforbindelser, urea, visse aminosyrer. De kan også tilveiebringes ved hjelp av komplekse stoffer som hovedsaklig inneholder nitrogen i proteinform slik som kasein, laktalbumin, gluten eller hydrolysater derav, soyamel, arakidmel eller fiskemel, kjøttekstrakt, gjær, maisstøpevæske o.s.v.
Blant mineralelementene som tilsettes kan visse ha en buffer-eller nøytraliserende virkning slik som alkali- eller jordalkalifosfater eller magnesium- og kalsiumkarbonater. Andre tilveiebringer den nødvendige ioniske likevekt ved utvikling av Streptomyces sp. S-16328 og ved elaborering av 55185 RP og 59451 RP slik som alkalimetall- eller jordalkali-metallklorider. Enkelte ytterligere virker mere spesielt som metabolske reaksjonsaktivatorer for Streptomyces sp. S-16328, dette er salter av sink, kobolt, jern, kobber, mangan.
Vekstfaktorene er vitaminnaturprodukter slik som riboflavin, folsyre, pantotensyre.
PH-verdien i fermenteringsmiljøet ved påbegynt dyrking må ligge mellom 5,8 og 7,8 og fortrinnsvis mellom 6,2 og 7,4. Den optimale temperatur for fermentering ligger mellom 25 og 30"C, men tilfredsstillende dyrking oppnås ved temperaturer mellom 23 og 33°C..Beluftningen av fermenteringsreaksjonen kan variere innen store grenser. Man har allikevel funnet at beluftninger i mengder- på 0,3 til 3 liter luft per liter kraft per min. er gunstig.. Det maksimale utbyttet av 55185 RP oppnås etter.2 til 8 timers dyrking idet tiden i vesentlig grad avhenger av det benyttede miljø.
Etter det som er sagt ovenfor tilpasses de generelle betingelser for dyrkingen av Streptomyces sp. S-16328 for frem stilling av 55185 RP og 59451 RP og disse kan varieres innen et vidt spektrum og tilpasses hver nødvendige forholdsregel.
55185 RP og 59451 RP kan isoleres fra fermenteringsmediet på følgende måte: Mediet filtreres ved en pH-verdi som generelt ligger mellom 6 og 8 og fortrinnsvis nær 7 i nærvær av et filtreringshjelpemiddel.
Aktiviteten som blir tilbake i filterkaken ekstraheres ved hjelp av et egnet organisk oppløsningsmiddel, f.eks. et keton slik som aceton eller en alkohol slik som metanol. Rå-produktet kan isoleres fra organiske oppløsninger ved krystallisering etter konsentrering av oppløsningene under redusert trykk, evt. tilsetning av et dårlig oppløsnings-middel eller et ikke oppløsningsmiddel og ved henstand i kjøleskap.
55135 RP og 59451 RP kan separeres og renses ved vanlige metoder slik som omkrystallisering, kromatografi og diverse absorberende bærere eller rnotstrømsfordeling.
59451 RP kan likeledes oppnås ved deklorering av 55135 RP i henhold til i og for seg kjente metoder som tillater å erstatte et kloratom med et hydrogenatom uten å berøre resten av molekylet.
Det er vanligvis fordelaktig å behandle 55185 RP i en metanolisk oppløsning med gassform i hydrogen i nærvær av en katalysator ved en temperatur nær 20°C. Som katalysator benyttes generelt palladium på trekull i nærvær av en syreakseptor slik som magnesiumoksyd.
De følgende eksempler skal ikke være begrensende, de er kun gitt for å illustrere oppfinnelsen.
Eksempel 1 (Fermentering)
Til en fermentor på 170 liter chargeres med:
PH-verdien justeres til 7,0 ved tilsetning av 30cm<3>10N natriumhydroksyd. Man steriliserer miljøet ved gjennombobling av damp ved 122°C i 40 min. Etter avkjøling er miljøets pH-verdi 6,6.
Man poder med 200 cm<3>av en erlenmeyer-kultur av Streptomyces sp. S-16328, omrørt i 72 timer.
Kulturen utvikles ved 28°C i 36 timer ved en omrørings-hastighet på 250 omdreininger per min. og beluftning med et volum sterilluft på 5 cm<3>per time. Det hele kan så benyttes som podingselement for produksjonskulturen.
Produksjonsdyrkingen gjennomføres i en fermenter på 800 liter til hvilken følgende stoffer chargeres:
PH-verdien justeres til 7,0 ved tilsetning av 440 cm3 10N NaOH.
Man steriliserer miljøet ved gjennombobling av damp ved 122°C i 40 min. etter å ha oppvarmet til 100°C i.15 min.
PH-verdien i miljøet er deretter 6,75.
Man poder med 40 liter dyrkingsinokulum i fermenteren på 170 liter som beskrevet nedenfor.
Kulturen utvikles ved 26°C i 83 timer ved omrøring ved 250 omdreininger per min. og beluftning med et volum steril luft på 20 m<3>per time.
Ved slutten av dyrkingen er pH-verdien i kulturen 8,05 og buljongmengden er 410 liter.
Eksempel 2 (Ekstrahering-rensing)
Man filterer 400 liter fermenteringsbuljong i nærheten av 20 kg "Clarcel" filtreringshjelpemiddel på en filterpresse. Filterkaken med mycel hentes ut og tas opp under sterk omrøring i 200 liter aceton inneholdende 20 % vann. Man filtrerer på en filterpresse i nærvær av filtreringshjelpe-midler. Det oppnådde filtrat konsentreres under redusert trykk for å eliminere acetonet. En vanndig restoppløsning ekstraheres ved en pH-verdi nær 7 med 2 ganger 50 liter etylacetat. Denne organiske fase separeres ved dekantering og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2-3 torr; 0,27-0,4 kPa). Man oppnår således 183 g av en restolj e.
Denne oppløses i 1,5 liter metanol og blir så bragt til fordamping under redusert trykk (2-3 torr; 0,27-0,4 kPa) på 500 cm3 harpiks "Dudite S 861". Harpiksen chargeres til toppen av en kolonne med diameter 7,5 cm inneholdende 3 liter Duolite S 861 ekvilibrert i en 50:50 volumblanding metanol-vann. Man eluerer til å begynne med med 640 cm<3>per time og fraksjonerer alle 30 min. og eluerer suksessivt med:
- 50:50 volumdeler metanol:vann : fraksjonene 1 til 34
- 70:30 volumdeler metanol:vann : fraksjonene 35 til 71
- 80:20 volumdeler metanol:vann : fraksjonene 72 til 100.
Hver fraksjon kontrolleres ved tynnsjiktkromatografi på silica gel ved eluering med systemet 80:20 i 1,2-dikloretan: metanol (volumbasis) og man fremkaller det ved en Rf-verdi nær 0,5 med Gibbs reagens som gir en karakteristisk blå-farging i forbindelser med fenolfunksjon.
Hovedandelen av 55185 RP befinner seg i fraksjonene 87 til 97 som forenes og så avsettes ved fordamping under redusert trykk (2-3 torr; 0,27-0,4 kPa) på 400 cm3 silica gel "GRACE 60 Å (40-63 w).
Det oppnådde tørre pulver bringes på en kolonne med diameter 7,5 cm og høyde 110 cm av silisiumdioksyd, ekvilibrert i 1,2-dikloretan:metanol i volumandeler 80:20. Man gjennom-fører en isokratisk eluering på 600 cm<3>per time. 55185 RP elueres i fraksjonene 6 til 15. De tre siste fraksjoner som viser et gult pigment elimineres. Etter fordamping under redusert trykk (2-3 torr; 0,27-0,4 kPa) blir fraksjonene 6 til 12 forenet, og man oppnår 6,8 g av et fast gummiaktig beige materiale.
Det således oppnådde produkt tas opp i 50 cm<3>metanol. Oppløsningen filtreres og konsentreres deretter til et volum på 5 cm<3>og bringes så i en kolonne med diameter 5 cm og en høyde 138 cm med "Sephadex LH 20" i metanol. Man eluerer med metanol i en mengde av 300 cm<3>per time og gjenvinner fraksjoner ..hver 20 minutt. Fraksjonene.kontrolleres ved tynnsjiktkromatografi. Fraksjonene 10 til 13 som inneholder 55185 RP forenes og konsentreres til 100 cm<3>. Man tilsetter så 150 cm<3>cykloheksan. Etter omrøring og dekantering blir metanolfasen konsentrert til tørr tilstand under redusert trykk (2-3 torr; 0,27-0,4 kPa). Man oppnår således 2,32 g 55185 RP inneholdende 6 % 59451 RP.
Eksempel 3
Man filtrerer 400 liter fermenteringsmedium i nærvær av 20 kg "Clarcel" filteringshjelpemiddel ned på en filterpresse. Filtreringskaken inneholdende mycel tas opp under sterk omrøring i 200 liter aceton inneholdende 20 % vann. Man filtrerer igjen i nærvær av filtreringshjelpemiddel. Det oppnådde filtrat konsentreres under redusert trykk for å fjerne aceton. Den vanndige restoppløsning ekstraheres ved en pH-verdi nær 7 med 2 ganger 50 liter etylacetat. Den organiske fase separeres ved dekantering og konsentreres så til tørr tilstand under redusert trykk (2-3 torr; 0,27-0,4 kPa). Man oppnår således en restolje.
Den oppnådde restolje tas opp i 5 liter metanol. Man tilsetter under omrøring 15 liter cykloheksan. Etter dekantering blir den metanolske fase fordampet under redusert trykk og resten dispergeres i 1 liter etyleter. Det oppnås 32,5 g fint pulver som separeres ved filtrering.
Man tar opp 26 g oppnådd pulver i 500 cm<3>metanol og den oppnådde oppløsning absorberes på 185 g silica gel (35 til 70 jim, porøsitet 60 Å) . Det' tørre pulver chargeres til en kolonne på 400 cm<3>, fylt med silica gel. Man eluerer med 1 liter ren etylacetat. Den oppnådde oppløsning gir etter konsentrasjon til tørr tilstand 11,7 g av et gult pulver.
Man tar opp 10 g av det tidligere oppnådde pulver i 150 cm<3>metanol og den oppnådde oppløsning absorberes på 100 cm<3>podet silisiumdioksyd "C 18" (20 nm, porøsitet 100 Å). Det oppnådde tørre pulver chargeres'til en "for-kolonne" med diameter 7,5 cm og høyde 10 cm som så fylles med podet silisiumdioksyd. Etter lukking av "for-kolonnen" blir innstengt luft drevet ut ved hjelp av en strøm av destillert vann hvoretter destillert vann erstattes med 400 cm3 40 %ig acetonitril.
Man kobler deretter "for-kolonnen" til en kolonne med diameter 7,5 cm og høyde 50 cm, inneholdende den samme kromatografiske bærer, ekvilibrert i acetonitril (40 %). Man gjennomfører en isokratisk eluering i en hastighet på 150 cm per min. og gjenvinner fraksjoner på 500 cm<3>. Disse under- søkes ved tynnsjiktkromatografi på Merck-plater, eluert med en acetonitril:natriumklorid (3 %) oppløsning i volumforholdet 40:60.
De eluerte produkter skiller seg ved sin farging med Erlich reagens samt Rf-verdien.
Fraksjonene 12 til 15 inneholder 0,46 g av et produkt hvis Rf-verdi er 0,21, utvikles til murstensrødt og tilsvarer 5S451 RP.
Fraksjonene 18 til 51 inneholder 5,96 g av et produkt hvis Rf-verdi er 0,14, fargeutvikles orange og tilsvarer 55185 RP.
Man tar opp 1,13 g av produktet hvis Rf-verdi er 0,21 i 15 cm3 65:35 metanol:vann.
Denne oppløsning injeseres i en kolonne med diameter 5 cm og lengde 50 cm med MCI gel "CHP 20P", ekvilibrert i den samme oppløsningsmiddelblanding. Man gjennomfører en isokratisk eluering i en mengde på 17 cm<3>per min. og gjenvinner 50 fraksjoner på 100 cm<3>hvoretter man eluerer med 72:28 metanol:vann under de samme betingelser. Man oppnår på denne måte 60 ytterligere fraksjoner.
Fraksjonene 78 til 110 gir 0,59 g ren 59451 RP.
Man tar"opp 10, 5 g av produktet hvis Rf-verdi er 0,14, i 350 cm3 65 %ig metanol. "Den oppnådde oppløsning injeseres på en kolonne med diameter 5 •cm og lengde 50 cm av MCI gel "CHP 20P", ekvilibrert i 65 %ig metanol. Man eluerer under de samme betingelser som tidligere i en mengde av 17 cm<3>per min. med 4 liter 65 %ig metanol, deretter med 4 liter 85 %ig metanol og gjenvinner fraksjoner på 100 cm<3>.
Fraksjonene 46 til 56 gir-9,78'g ren 55185 RP..
Eksempel 4
Man tilsetter 14 g ren 55185 RP til en suspensjon av 3,5 g
5 % palladium på trekull og 3,5 g magnesiumoksyd i 120 cm<3>metanol.
Man sender så boblevis en hydrogenstrøm ved en temperatur nær 20°C og under 760 mm KG (101,3 kPa) gjennom blandingen i 15 timer.
En høyytelses væskekromatografianalyse viser at dekloreringen av 55185 RP til 59451 RP er kvantitativ.
Reaksjonsblandingen filtreres i nærvær av "Celite" filtrer-ingshj elpemiddel . Deretter oppnås etter fordamping av filtratet til tørr tilstand 15,2 g av et hvitt pulver inneholdende gjenværende metanol.
Man tar opp 11 g av det således oppnådde pulver i 150 cm<3>metanol. Oppløsningen absorberes på 60 cm<3>podet silisiumdioksyd "C 18" med partikkelstørrelse 35 til 70 jim.
Det oppnådde tørre pulver chargeres i tørr tilstand til en "for-kolonne" med diameter 7,5 cm og høyde 10 cm, komplettert med den samme podete silisiumdioksyd. Etter lukking av "for-kolonnen" blir inneholdt luft fortrengt ved hjelp av en strøm av destillert vann og denne-sistnevnte blir fortrengt med 400 cm<3>40 %ig acetonitril.
Man forbinder deretter "for-kolonnen" med en kolonne på 7,5 cm diameter og 50 cm lengde, fylt med den samme podete "C 18" silisiumdioksyd, men der granulometrien er 20- jim, ekvilibrert i 40 %ig acetonitril.
Man gjennomfører en isokratisk eluering i en mengde av 150 cm<3>per min. og samler fraksjoner på 500 cm<3>etter gjennomløp av 1,3 liter elueringsmiddel.
Fraksjonene 8 til 12 gir etter fordamping under redusert trykk 8,9 g 59451 RP som renses under de betingelser som er beskrevet i eksempel 3.
55185 RP og 59451 RP oppviser bemerkelsesverdige immuno-suppressive egenskaper. Helt spesielt er 55185 RP og 59451 RP cellulære immunitets-immuno-suppressorer.
In vitro inhiberer 55185 RP og 59451 RP i molare konsentrasjoner mellom 10-<0>og 10-° på bemerkelsesverdig måte: - den sytostatiske aktivitet til peritonéale makrofager fra mus, indusert ved thioglykolat og spesielt hvis de er stimulert ved tilsetning av 2-interleukin til lymfosyter under inkuberingsperioden, - produksjon av interleukin-2 av human lymfosyter stimulert med fytohemagglutinin, PHA, eller med murintymosyter stimulert med PHA og interleukin-1,
gammainterferonproduksjonen til humanlymfosyter eller murintymosyter.
In vitro .manifesterer 55185 RP og 59451 RP ikke inhibitor-virkningen på antistoffsekresjon (teknikk i henhold til P.H. Klesius, Proe. Soc. Exp. Biol. Med. (N.Y.), 135, 155 (1970) og H. Van Dijk og N. Bloksma, J. Immunol. Methods, 1_4, 325
(1977)) og er i praksis ikke sytotoksiske for leukemi P388 celler.
55185 RP og 59451 RP, administert til mus i doser mellom 25 og 50 mg per kg intraperitonialt en dag før prøven, inhiberer NK aktiviteten målt vis-å-vis YAC/1 celler.
Administrert oralt i en dose på 50 mg per kg i 10 dager forsinker 55185. RP og 59451 RP signifikant avstøtningen ved allogen hudpodning (Co7Bl/6) hos mus Balb/c eller semi-allogen (BeD2Fi) hos mus CW7Bl/6.
Videre manifesterer ikke 55185 RP og 59451 RP noen virkning eller oppviser en stimulerende virkning på produksjonen av "cellules formatrices de plages" (teknikk i henhold til N.K. Jerne og A.A. Nodin, Science, 140, 405 (1963). De er uten virking på formering av leukemi P388 hos mus når de admini-streres i doser mellom 12,5 og 50 mg per kg intraperitonialt i 4 dager.
I humanterapien blir 55185 RP og 59451 RP spesielt brukt for å bekjempe transplantasjonsavvisninger av organer eller vev og for å behandle autoimmune sykdommer slik som reumatisme, insulinavhengig diabetes, plak-sklerose, myasteni, lupus, psoreasis eller Crohns sykdom.
I humanterapien avhenger dosene av den tilsiktede virkning og varighetsbehandlingen. De ligger generelt mellom 0,5 og 100 mg per kg per dag oralt og mellom 0,1 og 20 mg per kg per dag parenteralt for en voksen person.
Generelt er det legen som bestemmer posologien utfra alder, vekt, tilstand og tilsiktet mål.
De farmasøytiske preparater inneholdende 55185 RP og/eller 59451 RP i ren tilstand eller i nærvær av en bærer kan gis oralt, rektalt eller parenteralt.
Som faste preparater for oral administrering skal nevnes piller, pulvere eller granuler. I disse preparater benyttes et produkt som beskrevet ovenfor, blandet med et eller flere inerte fortynningsmidler som sakkarose, laktose eller stivelse. Disse kan videre omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, f.eks. smøremidler slik som magnesium-stearat.
Som flytende preparater for oral administrering benyttes farmasøytisk aksepterbare emulsjoner, oppløsninger, suspensjoner, siruper og eliksirer som inneholder inerte fortynningsmidler som vann eller parafinolje. Disse blandinger kan likeledes omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, f.eks. fuktemidler, aromatiske stoffer o.s.v.
Preparater for parenteral administrering kan være vanndige eller ikke vanndige sterile oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte propylenglykol, polyetylenglykol, vegetabilske oljer, spesielt olivenolje, og injeserbare organiske estere, f.eks. etyloleat.
Preparatene kan likeledes inneholde tilsetningsstoffer, spesielt fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergerings-midler.. Steriliseringen kan skje på flere måter, f.eks. ved hjelp av et baktereologisk filter, ved i preparatet å innarbeide steriliserende midler, ved bestråling eller ved oppvarming. De kan likeledes fremstilles i form av faste sterile blandinger som kan oppløses på bruksøyeblikket i et sterilt injeserbart miljø.
Preparater for rektal administrering er suppositorier som bortsett fra aktiv forbindelse kan inneholde drøyemidler slik som kakaosmør eller semisyntetiske triglyserider.
De følgende eksempler er illustrerende og ikke begrensende.
Eksempel A
Man.fremstiller på vanlig måte tabletter, dosert til 25 mg 55185 RP med følgende sammensetning^
Eksempel B
På vanlig . måte fremstiller man en parenteralt administrerbar oppløsning med følgende sammensetning:
Eksempel C
Man fremstiller på vanlig måte tabletter dosert til 25 mg 59451 RP med følgende sammensetning:
Eksempel D
På vanlig måte fremstiller man en parenteral administrerbar oppløsning med følgende sammensetning:
Claims (1)
1.
Nye immuno-suppressive stoffer kalt 55185 RP og 59451 RP, karakterisert ved at de er cyklodepsipeptider med den generelle formel:
der X betyr et kloratom (55185 RP) eller et hydrogenatom (59451 RP).
Immuno-suppressive stoffer kalt 55185 RP, karakterisert ved at:
- det er et amorft hvitt til blekgult pulver, oppløselig i metanol, etanol, etylacetat, aceton, acetonitril, dimetyl formamid, dimetylsulfoksyd, uoppløselig i vann, etyleter og heksan,
- det tilsvarer bruttoformelen C^eH^eClN-^O 13!;
- det har en elementsammensetning nær:
C % = 58,29 H % = 5,30 Cl % = 3,84 N % = 10,13 og 0 % = 22,57
- det har et smeltepunkt på over 300°C;
- det har en optisk dreievne i metanol på
[a]p°= +20,5° + 1,4°;
- har et ultrafiolett spektrum i metanol som viser en skulder
ved 230 nm og et absorbsjonsmaksimum ved 274 nm (E, 1 ° =219;
3 i cm e = 20240;
- et IR-spektrum, bestemt i tabletter blandet med KBr, som oppviser karakteristiske absorbsjonstopper som følger: 3380, 3300, 3090, 3060, 3030, 2980, 2940, 2880, 2700, 2500, 2340, 2160, 1950, 1880, 1740, 1680, 1655, 1625, 1605, 1555, 1520, 1500, 1455, 1440, 1425, 1405, 1380, 1340, 1310, 1285, 1215, 1205, 1160, 1120, 1030, 1060, 1050, 1030, 1010, 1000, 980, 950, 925, 900, 850, 795, 785, 750, 700, 690, 635, 625, 605, 580, 525, 510, 495, 455, 450, og 355 cm- <1> ;
- har en Rf-verdi på 0,5 ved tynnsjiktkromatografi på silica gel med 1,2-dikloretan:metanol i volumforholdet 80:20 som oppløsningsmiddel.
3 .
Immuno-suppressive stoffer ifølge krav 1, kalt 59451 RP, karakterisert ved at:
- det er et blekgult til hvitt amorft stoff, oppløselig i metanol, etanol, etylacetat, aceton, acetonitril, dimetyl-sulf oksyd, uoppløselig i vann, etyleter og heksan;
- har bruttof ormelen C^gH^N-tO i = ;
- har en elementsammensetning nær:
C % = 62,09 H % = 5,32 0 % = 21,57 N % = 11,02;
- har et smeltepunkt på 275-280'C (dekomponering);
- har en rotasjonsevne, bestemt i metanol på:
[cc]D = +24,3° + 1 °;
har et UV-spektrum i metanol som oppviser en maksimal absorpsjon ved 268 nm (e = 19864);
- har et IR-spektrum, bestemt i tabletter i blanding med KBr som oppviser karakteristiske absorpsjonstopper som følger: 3360, 3480, 3400, 3280, 3060, 3040, 2980, 2940, 2880, 2680, 2520, 2160, 2060, 1950, 1880, 1740, 1675, 1655, 1640, 1625, 1605, 1555, 1530, 1500, 1455, 1445, 1415, 1380, 1340, 1310, 1295, 1275, 1245, 1230, 1190, 1170, 1145, 1110, 1090, 1070, 1060, 1040, 1030, 1000, 990, 970, 960, 930, 920, 900, 885, 870, 850, 830, 785, 750, 740, 700, 690, 645, 620, 605, 585, 550, 520, 505, 470, 445, 400 og SOOcm- <1> .
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av nye stoffer i hehold til et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at man på aerob måte dyrker Streptomyces sp. S-16328 (CBS 162.86) eller produserende mutanter derav i et klassiske hensiktsmessig miljø og under de vanlige betingelser for denne type dyrking og deretter separerer 55185 RP og 59451 RP og renser forbindelsen.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av 59451 RP, karakterisert ved at man gjennomfører en hydrogenolyse av 55185 RP ved hjelp av hydrogen i nærvær av en katalysator ved en temperatur nær 20°C.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at man som katalysator benytter palladium på trekull.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 5 eller 6, karakterisert vedat man arbeider i nærvær av en- syreakseptor.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at syreakseptoren er magnesiumoksyd.
9.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det som aktiv bestanddel inneholder en tilstrekkelig mengde 55185 RP og/eller 59451 RP ifølge kravene 1, 2 eller 3, i ren eller oppblandet tilstand eller i forbindelse med et farma-søytisk akseptabelt middel.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8607269A FR2599039B1 (fr) | 1986-05-22 | 1986-05-22 | Nouvelle substance immuno-suppressive, sa preparation par culture de streptomyces sp. (cbs 162.86) et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO872130D0 NO872130D0 (no) | 1987-05-21 |
NO872130L true NO872130L (no) | 1987-11-23 |
Family
ID=9335468
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO872130A NO872130L (no) | 1986-05-22 | 1987-05-21 | Nye immuno-suppressive stoffer. |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4810692A (no) |
EP (1) | EP0246975A1 (no) |
JP (1) | JPS6354395A (no) |
KR (1) | KR870011153A (no) |
AU (1) | AU592186B2 (no) |
DK (1) | DK258487A (no) |
FI (1) | FI872235A (no) |
FR (1) | FR2599039B1 (no) |
NO (1) | NO872130L (no) |
NZ (1) | NZ220379A (no) |
PT (1) | PT84933B (no) |
SU (1) | SU1535383A3 (no) |
ZA (1) | ZA873638B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2059380A1 (en) * | 1991-01-24 | 1992-07-25 | Yiu-Kuen T. Lam | Endothelin receptor antagonists isolated from microbispora |
GB2266890A (en) * | 1992-04-17 | 1993-11-17 | Merck & Co Inc | Antihypertensive compounds by dechlorination of cyclic depsipeptides |
US5240910A (en) * | 1992-04-17 | 1993-08-31 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive compounds produced by fermentation |
DE60234057D1 (de) | 2001-07-25 | 2009-11-26 | Raptor Pharmaceutical Inc | Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke |
US20110104186A1 (en) | 2004-06-24 | 2011-05-05 | Nicholas Valiante | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
CN103259027A (zh) | 2005-04-28 | 2013-08-21 | 普罗透斯数字保健公司 | 药物信息系统 |
KR20080111137A (ko) * | 2006-04-13 | 2008-12-22 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 초기 단계 특발성 폐 섬유증을 위한 엔도텔린 수용체 대항제 |
KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(rap)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
TWI556839B (zh) | 2009-05-06 | 2016-11-11 | 研究室護膚股份有限公司 | 包含活性劑-磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法 |
US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4355112A (en) * | 1977-06-06 | 1982-10-19 | Sanraku-Ocean Co., Ltd. | Streptomyces culture |
-
1986
- 1986-05-22 FR FR8607269A patent/FR2599039B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-05-20 NZ NZ220379A patent/NZ220379A/xx unknown
- 1987-05-20 AU AU73240/87A patent/AU592186B2/en not_active Ceased
- 1987-05-20 ZA ZA873638A patent/ZA873638B/xx unknown
- 1987-05-21 EP EP87401141A patent/EP0246975A1/fr not_active Withdrawn
- 1987-05-21 US US07/052,388 patent/US4810692A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-05-21 SU SU874202611A patent/SU1535383A3/ru active
- 1987-05-21 NO NO872130A patent/NO872130L/no unknown
- 1987-05-21 DK DK258487A patent/DK258487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 KR KR870005110A patent/KR870011153A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-05-21 FI FI872235A patent/FI872235A/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-05-22 JP JP62125612A patent/JPS6354395A/ja active Pending
- 1987-05-22 PT PT84933A patent/PT84933B/pt unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1535383A3 (ru) | 1990-01-07 |
PT84933A (fr) | 1987-06-01 |
PT84933B (fr) | 1989-07-20 |
KR870011153A (ko) | 1987-12-21 |
AU7324087A (en) | 1987-11-26 |
FI872235A (fi) | 1987-11-23 |
FR2599039A1 (fr) | 1987-11-27 |
ZA873638B (en) | 1987-11-17 |
JPS6354395A (ja) | 1988-03-08 |
US4810692A (en) | 1989-03-07 |
DK258487D0 (da) | 1987-05-21 |
EP0246975A1 (fr) | 1987-11-25 |
DK258487A (da) | 1987-11-23 |
NO872130D0 (no) | 1987-05-21 |
FI872235A0 (fi) | 1987-05-21 |
AU592186B2 (en) | 1990-01-04 |
NZ220379A (en) | 1989-02-24 |
FR2599039B1 (fr) | 1988-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI87803B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tricykliska foereningar | |
CA2006821C (en) | Substance dc 113 and production thereof | |
EP0627009B1 (en) | Macrocyclic lactones and a productive strain thereof | |
JPH06505150A (ja) | 3−デスメチルラパマイシンまたはその誘導体、それらの製法ならびにそれらの抗真菌剤および免疫抑制剤としての使用 | |
EP1751272B1 (en) | Production of tacrolimus (fk-506) using new streptomyces species | |
NO872130L (no) | Nye immuno-suppressive stoffer. | |
US5225403A (en) | C-21 hydroxylated FK-506 antagonist | |
NO300812B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av antitumorsubstans BE-13793C, samt biologisk ren kultur istand til å frembringe denne | |
HU188684B (en) | Process for producing a2, and simultaneously produced a1 and a3 components of antibioticum a/16686 | |
CA1291054C (en) | Antitumor antibiotics (ll-e33288 complex) | |
NO155780B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et antitumor- og antibiotisk kompleks. | |
EP0300273A2 (en) | AB-006 antibiotics and process for their production | |
US5221625A (en) | Cyclcic FR-900520 microbial biotransformation agent | |
WO2001074772A1 (en) | Chemokine receptor antagonists | |
AU775414B2 (en) | New indolocarbazole alkaloids from a marine actinomycete | |
AU2003203250B2 (en) | Novel substances K01-B0171 and process for producing the same | |
Wang et al. | 31-Homorifamycin W, a novel metabolite from Amycolatopsis mediterranei | |
DE68903507T2 (de) | Antitumor-antibiotika. | |
EP0478235A2 (en) | A directed biosynthesis for an immunomycin derivative | |
US5290689A (en) | New cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent | |
US5283183A (en) | Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent | |
JPH05271267A (ja) | Fr901459物質、その製法及び用途 | |
US5270187A (en) | Microbial transformation product | |
AU682543B2 (en) | Antitumor antibiotics | |
US5268281A (en) | Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent |