NO863877L - Kibdelosporangium aridum sk&f-aad-609. - Google Patents
Kibdelosporangium aridum sk&f-aad-609.Info
- Publication number
- NO863877L NO863877L NO863877A NO863877A NO863877L NO 863877 L NO863877 L NO 863877L NO 863877 A NO863877 A NO 863877A NO 863877 A NO863877 A NO 863877A NO 863877 L NO863877 L NO 863877L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aad
- antibiotics
- complex
- agar
- growth
- Prior art date
Links
- 241000203796 Kibdelosporangium aridum Species 0.000 title abstract description 10
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 9
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 53
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 abstract description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 abstract description 5
- OZRCMOFRVFRZQV-QDQPNEQZSA-N (2s,3s,4s,5r)-6-amino-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound NC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O OZRCMOFRVFRZQV-QDQPNEQZSA-N 0.000 abstract description 4
- ZHRODENVJFUAFN-PNKCYDOPSA-N aad 216 Chemical compound CCC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O.N1C(=O)C(NC(C(NC)C=2C=C(O3)C(O)=CC=2)=O)C(O)C(C=C2Cl)=CC=C2OC(C=2O)=CC4=CC=2OC(C(=C2)Cl)=C(Cl)C=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C5C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C5NC(=O)C4NC(=O)C1C1=CC3=CC(O)=C1Cl ZHRODENVJFUAFN-PNKCYDOPSA-N 0.000 abstract description 3
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 40
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 40
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 9
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 9
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 8
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 8
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 7
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 6
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 6
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 6
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 5
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 5
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 5
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 4
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical group O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 4
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N ammonia nh3 Chemical compound N.N XKMRRTOUMJRJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 3
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 3
- 239000006877 oatmeal agar Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(N)C(O)=O GMKMEZVLHJARHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N D-ribopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- 241001306195 Kibdelosporangium aridum subsp. largum Species 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 2
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 2
- SFGRLMCXHBJMSU-PKMCQBQCSA-N aridicin a Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O[C@H]1OC(C(=C1)OC=2C(=CC(=CC=2Cl)[C@@H](O)[C@H]2C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O[C@@H]4[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)=C3C=3C(O)=CC=C(C=3)[C@@H](NC3=O)C(=O)N2)C(O)=O)=O)Cl)=C(OC=2C(=CC(=CC=2)[C@@H](O)[C@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)Cl)C=C1[C@H]3NC(=O)[C@@H]2C1=CC5=CC(O)=C1Cl SFGRLMCXHBJMSU-PKMCQBQCSA-N 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004140 ketosis Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 2
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 2
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZSVIGPZAULMV-DKWTVANSSA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UQZSVIGPZAULMV-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 2-amino-3-O-[(R)-1-carboxyethyl]-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)O[C@@H]1[C@@H](N)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O MSFSPUZXLOGKHJ-PGYHGBPZSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N Aesculin Natural products OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1Oc2cc3C=CC(=O)Oc3cc2O PLXMOAALOJOTIY-FPTXNFDTSA-N 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 239000004184 Avoparcin Substances 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- WNBCMONIPIJTSB-BGNCJLHMSA-N Cichoriin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)c1c(O)cc2c(OC(=O)C=C2)c1 WNBCMONIPIJTSB-BGNCJLHMSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000003712 Complement factor B Human genes 0.000 description 1
- 108090000056 Complement factor B Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N D-Cellobiose Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N D-melezitose Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(O)C1OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O QWIZNVHXZXRPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 244000000626 Daucus carota Species 0.000 description 1
- 235000002767 Daucus carota Nutrition 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 101000993347 Gallus gallus Ciliary neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- 241000203790 Kibdelosporangium Species 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000663376 Largus Species 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001134635 Micromonosporaceae Species 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000364051 Pima Species 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 239000004189 Salinomycin Substances 0.000 description 1
- KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N Salinomycin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](CC)C(O)=O)CC[C@H](C)[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](C)C(=O)[C@H](CC)[C@@H]1[C@@H](C)C[C@@H](C)[C@@]2(C=C[C@@H](O)[C@@]3(O[C@@](C)(CC3)[C@@H]3O[C@@H](C)[C@@](O)(CC)CC3)O2)O1 KQXDHUJYNAXLNZ-XQSDOZFQSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003674 animal food additive Substances 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- RRLODODSHAQKPU-HBAKJDICSA-N aridicin b Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=C4)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC(Cl)=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5Cl)[C@@H](O)[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O RRLODODSHAQKPU-HBAKJDICSA-N 0.000 description 1
- XTPMKDURDRUIIR-KPSQPCMASA-N aridicin c Chemical compound C=1C([C@@H]2C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=C4)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC(Cl)=C(C(=C5)Cl)OC=5C=C6C=C(C=5O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O5)C(O)=O)NC(=O)CCCCCCCCC(C)C)OC5=CC=C(C=C5Cl)[C@@H](O)[C@@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@H]6C(=O)N2)=O)C=2C(Cl)=C(O)C=C(C=2)OC=2C(O)=CC=C(C=2)[C@H](C(N5)=O)NC)=CC=C(O)C=1C3=C4O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O XTPMKDURDRUIIR-KPSQPCMASA-N 0.000 description 1
- 235000019377 avoparcin Nutrition 0.000 description 1
- 229950001335 avoparcin Drugs 0.000 description 1
- 108010053278 avoparcin Proteins 0.000 description 1
- JWFVWARSGMYXRN-HTQQBIQNSA-N avoparcin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C4=CC(O)=CC(O)=C4C=4C(O)=CC=C3C=4)C(O)=O)=O)CC3=C(O[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C4)C=C(C(=C3)Cl)OC=3C=C2C=C(C=3O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C1C=C2)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O JWFVWARSGMYXRN-HTQQBIQNSA-N 0.000 description 1
- FRHBOQMZUOWXQL-UHFFFAOYSA-K azane;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;iron(3+) Chemical compound N.[Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FRHBOQMZUOWXQL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N beta-melibiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-ZZFZYMBESA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000427 carbadox Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000011210 chromatographic step Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical compound CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N diphosphatidyl glycerol Natural products OP(O)(=O)OCC(OP(O)(O)=O)COP(O)(O)=O FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940093496 esculin Drugs 0.000 description 1
- XHCADAYNFIFUHF-TVKJYDDYSA-N esculin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=C1)O)=CC2=C1OC(=O)C=C2 XHCADAYNFIFUHF-TVKJYDDYSA-N 0.000 description 1
- AWRMZKLXZLNBBK-UHFFFAOYSA-N esculin Natural products OC1OC(COc2cc3C=CC(=O)Oc3cc2O)C(O)C(O)C1O AWRMZKLXZLNBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006477 glucose yeast extract medium Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- 239000004313 iron ammonium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000000011 iron ammonium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940116871 l-lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 1
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N melezitose Chemical compound O([C@@]1(O[C@@H]([C@H]([C@@H]1O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)CO)CO)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QWIZNVHXZXRPDR-WSCXOGSTSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N methyl alpha-D-glucopyranoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HOVAGTYPODGVJG-ZFYZTMLRSA-N 0.000 description 1
- HOVAGTYPODGVJG-VEIUFWFVSA-N methyl alpha-D-mannoside Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O HOVAGTYPODGVJG-VEIUFWFVSA-N 0.000 description 1
- BPMVRAQIQQEBLN-OBPBNMOMSA-N methyl n-[(e)-(1-hydroxy-4-oxidoquinoxalin-4-ium-2-ylidene)methyl]iminocarbamate Chemical compound C1=CC=C2N(O)C(=C/N=NC(=O)OC)/C=[N+]([O-])C2=C1 BPMVRAQIQQEBLN-OBPBNMOMSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007269 microbial metabolism Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940029985 mineral supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000020786 mineral supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- -1 phosphatidylinositol mannosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000013587 production medium Substances 0.000 description 1
- 235000005974 protein supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229940116540 protein supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004257 ristocetin Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229960001548 salinomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019378 salinomycin Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical compound N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/195—Antibiotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/30—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for swines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/04—Actinomyces
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/19—Antibiotic
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Birds (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Cylinder Crankcases Of Internal Combustion Engines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører glykopepidantibiotikapro-duksjon av en stamme av Kibdelosporangium aridum.
Kibdelosporangium aridum Shearer gen. nov., sp. nov. SK&F-AAD-216 er beskrevet i U.S. patentsøknad nr. 513.513. Et
kompleks av glykopeptidantibiotikaforbindelser kalt AAD-216 og spesielt tre hovedkomponenter av komplekset, AAD-216A, AAD-216B
og AAD-216C er også beskrevet i dette. AAD-216-aglykonet, det vanlige pseudoaglykon og hovedfaktoraglykonene av AAD-216 er beskrevet i U.S. patent nr. 4.521.335. U.S. patentsøknad nr. 513.513, godkjent 14. mai 1985, og U.S. patent nr. 4.521.335 utstedet 4. juni 1985 anses som teknikkens stand.
I ett aspekt vedrører denne oppfinnelse en ny undergruppe av Kibdelosporangium aridum, nemlig undergruppen largum, betegnet SK&F-AAD-609. Denne undergruppe har identifikasjonsegenskapene til ATCC 39922.
Et annet aspekt av oppfinnelsen er fremstilling av et nytt glykopeptidantibiotikum som er strukturelt og biologisk beslektet med AAD-216-antibiotika. Denne variant av AAD-216-antibiotikum adskiller seg fra AAD-216-antibiotikummet ved at sukkerresten i glykolipidresten er glukosamin i stedet for aminoglukuronsyre. Nærmere bestemt vedrører derfor oppfinnelsen fremstillingen av en forbindelse med formel (I): d hvor Ri er mannosyl eller -H og R2er
hvor R3er Ce-i2-alkyl eller alkenyl, forgrenet eller rettkjedet, eventuelt substituert med hydroksyl og desoksyanalogene derav.
Kibdelosporangium aridum subsp. largum (SK&F-AAD-609) produserer AAD-216-antibiotika, samt varianter derav, som her kalles AAD-609-antibiotika. Stammen SK&F-AAD-609 ble isolert fra ørkenjord samlet i Pima County, Arizona.
Stamkulturer av SK&F-AAD-609 ble holdt på tynn potet-gulrotagar eller havremelsagar. Morfologiske observasjoner ble foretatt på plater av tynn potet-gulrotagar, havremelsagar, vannagar og jordekstraktagar. Inokulum for fysiologiske og biokjemiske forsøk ble fremstilt ved å sette innholdet fra et frosset glass til en flaske med glykose-gjærekstraktmedium som var plassert på et ristebord ved 28°C, 250 opm i tre til fem dager. Kulturen ble høstet ved sentrifugering og vasket tre ganger med sterilt destillert vann. Inkuberingstemperaturen for de biokjemiske og fysiologiske forsøk var 28°C. Avlesningen av resultatene ble foretatt ved forskjellige tidspunkter opptil 21 dager for platemediene. De fleste av mediene i rør ble avlest på forskjellige tidspunkt opptil 28 dager. Imidlertid, ble forsøk-ene med spaltning av urea, allantoin og hippurat, samt reduk-sjonsforsøkene på nitrater avlest i seks uker.
SK&F-AAD-609'sømfintlighet overfor antibiotika ble under-søkt ved å plassere BBL-ømfintlige skiver på næringsagarplater sådd med SK&F-AAD-609 som et agaroversjikt. Platene ble plassert ved 4°C i én time for å bevirke diffusjon av antibiotikaene, og ble deretter inkubert ved 28°C. Diametrene av inhiberingssonene ble målt etter inkubering i én uke.
Morfologi. Stamme SK&F-AAD-609 er en trådformet organisme som danner et mycel som kan differensieres i: (1) et substratmy cel som trenger gjennom agaren og danner et kompakt sjikt på toppen av agaren, og (2) et luftmycel som bærer kjeder av konidier og/eller sporangiumlignende strukturer. Ingen bevege-lige elementer ble observert hverken i luft- eller substratmyce-let.
Substratmycel. SK&F-AAD-609 produserer et velutviklet substratmycel som kan gjennomgå fragmentering uten forskyvning. De lange, moderat forgrenede hyfer er septat og ca. 0,5 pm -
1,0 um i diameter. På substrathyfene foreligger spesialiserte strukturer som består av gaffelgrenede, separate hyfer som stråler ut fra en felles stilk. Disse spesialiserte strukturer produseres enten dypt i agaren eller rett under agarens overflate og viser seg som "nakne" sporangium-lignende strukturer analogt med konidiestrukturene som Couch (Couch, J.N., J. Elisha Mitchell Scient. Soc. 7_9, 53-70, 1963) beskrevet på substrathyf ene av Actinoplanaceae. På mange medier produserer SK&F-AAD-609 karakteristiske krystaller i agaren.
Luftmycel. Luftmycelet av SK&F-AAD-609 produserer rettkje-dede eller uregelmessige krumme kjeder av stav-formede, glatt-veggede sporer som er uregelmessige i lengde (0,5 pm x 0,8-
3,2 pm). Disse sporekjeder er normalt meget lange med mer enn 50 sporer pr. kjede, men noen få korte kjeder på ti sporer eller mindre er normalt også tilstede. Sporekjedene bæres apikalt på hovedtråden eller på sidegrenene. Når de plasseres på agaren, spirer disse sporer under dannelse av ett eller flere spirerør.
På de fleste medier produserer luftmycelet av SK&F-AAD-609 også sporangium-lignende strukturer. Disse bæres apikalt på forgrenede eller ikke-forgrenede hyfer; og de bæres også på enden på sidegrener av hovedhyfetråden. Sporangium-lignende strukturer og kjeder av sporer bæres ofte på de samme lufthyfer. Ferdige sporangium-lignende strukturer er normalt runde, omtrent 12 pm - 32 pm i diameter. Sporangium-lignende strukturer som er litt utflatet i én akse eller meget uregelmessige former er også observert. Disse sporangium-lignende strukturer er omgitt av en vel-definert vegg, og inneholder når de er ferdige, tverrdelte, forgrenede hyfer innstøpt i en amorf matrisse. Når de plasseres på agar spirer disse sporangium-lignende strukturer direkte med dannelse av ett eller flere spirerør.
Chemotaksonomi. Rensede celleveggpreparater av SK&F-AAD-609 analysert ved fremgangsmåten til Becker (Becker, B. et al., Appl. Microbiol. 13/.236-43, 1965) inneholdet meso-siomeren av 2,6-diaminopimelinsyre, alanin, glutaminsyre, glukosamin, muramin-syre, galaktose og en meget liten mengde arabinose. Hel-celle-hydrolysater analysert ved fremgangsmåten til Lechevalier (Lechevalier, M.P., J. Lab. Clin. Med. 71^:934-44, 1968) inneholdt galaktose, glukose, mannose, ribose, rhamnose, en hovedmengde arabinose og et spor av madurose. Ingen mykoliske syrer av noen typer forelå i celleekstraktene som ble analysert på lipidmøns-tere ved fremgangsmåten til Lechevalier (Lechavalier, M.P., et al., Can. J. Microbiol. 19^:965-72, 1973). Fosfolipidene som forelå var fosfatidyletanolamin, fosfatidylinnositolmannosider, fosfatidylinnositol og difosfatidylglyserol. Således hadde SK&F-AAD-609 en type IV-cellevegg med et enestående hel-cellesuk-kermønster, type A pluss et spor av madurose (Lechevalier, M.P., et al., Int. J. Syst. Bacteriol. 20:435-43, 1970) og et fosfoli-pidmønster av typen PII (Lechevalier, M.P., et al., Biochem System. Ecol. 5:249-60, 1977).
Biokjemiske og fysiologiske egenskaper.
SK&F-AAD-609 er gram-positive og ikke syrefast. Vekst finner ikke sted under anaerobe forhold. Temperaturområde for vekst er 15°C til 42°C med et spor av vekst ved 45°C; vekst ved 10°C er tilfeldig. Ingen vekst forekommer ved 50°C. Hydrogensulfid produseres. Melk peptoniseres. Gelatin blir både hydrolysert og gjort flytende. Nitratreduksjon til nitritt er tvilsom. Melanin-pigmenter produseres. Kasein, L-tyrosin, hypoksantin, guanin og elsastin hydrolyseres, men ikke stivelse, adenin, xantin og cellulose (Avicel). Fosfatase og katalase produseres. Urea, eskulin og hippurat spaltes, prøver på allantoinspaltning er svakt positiv. SK&F-AAD-609 vokser på 2% NaCl. Det er ingen vekst i 8% NaCl; vekst ved 3-7% NaCl er vekslende. Ingen vekst forekommer i lysozymmedium. Syre produseres fra L-arabinose, D-cellobiose, dekstrin, dekstrose, D-fruktose, glyserol, glykogen, D-galaktose, i-inositol, laktose, D-mannitol, D-mannose, maltose, a-metyl-D-glukosid, a-metyl-D-mannosid, melibiose, D-melezitose, raffinose, rhamnose, D-ribose, sukrose, trehalose og D-xylose. Ingen syre produseres fra dulcitol, i-erytritol, inulin eller L- sorbose. Citrat, malat, succinat, oksalat, laktat, acetat, pyruvat, formiat og propionat utnyttes, men ikke benzoat og tartrat.
Ømfintlighet for antibiotika. Ved diffusjonsmetoden var SK&F-AAD-609 resistent overfor skiver impregnert med gentamicin (10 ug), tobramycin (10 pg), ampicillin (10 ug), penicillin (10 enheter), linkomycin (2 ug), streptomycin (10 pg) , vankomycin (30 pg), klindamycin (2 pg) , kloramfenikol (5 ug) og kefalotin (30 ug)- Klortetracyklin (5 pg) ga 17-18 mm inhiberingssoner; tetracyklin (5 ug) 9-12 mm soner; rifampin (5 pg) 10-12 mm soner; novobiocin (5 pg) 30-35 mm soner. Alle inhiberingssoner inneholdt minst noen få resistente kolonier.
Beskrivelse av SK& F- AAD- 609 på forskjellige medier. Alle kulturer ble inkubert ved 28°C i lukkede petriskålekanner og observert i mellomrom opp til 21 dager. Kulturens farge ble valgt etter sammenligning med fargestykker fra enten ISCC-NBS Centroid Color Charts or the Dictionary of Color (Maerz, A., and M.R. Paul, 2nd. ed. New York: McGraw Hill Book Co., Inc. 1950).
Gjarekstrakt- Maltekstraktagar. Vekst god til fremragende; vegetativt mycel gulbrunt; luftmycel ikke synlig til meget sparsomt, hvitt; sporekjeder og sporangiumlignende strukturer, sparsomt: gul-brunt løselig pigment; karakteristiske krystaller tilstede i agar.
Havremelsagar. Vekst ganske bra til god; vegetativt mycel gråhvitt til lyst gulbrunt; luftmycel moderat, hvitt; sporekjeder og sporangiumlignende strukturer tilstede; lyst gulbrunt løselig pigment tilstede i varierende grad; karakteristiske krystaller tilstede i agar.
Glyserol- Asparaginagar. Vekst ganske bra til god; vegetativt mycel gråhvitt til lyst gulbrunt; luftmycel manglende til sparsomt, hvitt; sporekjeder og sporangiumlignende strukturer, ikke tilstede til rikelig; lyst gulbrunt løselig pigment; karakteristiske krystaller tilstede i agar.
Uorganisk salt- Stivelsesagar. Vekst ganske bra til god; vegetativt mycel gråhvitt til lyst gulbrunt; luftmycel ikke synlig til sparsomt, hvitt; sporekjeder og sporangiumlignende strukturer tilstede; lyst gulbrunt løselig pigment tilstede i varierende grad; karakteristiske krystaller tilstede i agar.
Czapek- Sukroseagar. Vekst god; vegetativt mycel gråhvitt til lyst gulbrunt; luftmycel moderat til rikelig, hvitt; sporekjeder og sporangiumlignende strukturer tilstede; lyst gulbrunt løselig pigment; karakteristiske krystaller tilstede i agar.
Bennet' s agar. Vekst ganske bra til god; vegetativt mycel gråhvitt til grålig gulbrunt; luftmycel mangler til sparsomt, hvitt; sporekjeder og sporangiumlignende strukturer, mangler til moderat; grålig gulbrunt løselig pigment; karakteristiske krystaller tilstede i agar i varierende grad.
Nær ingsagar. Vekst måtelig; vegetativt mycel grålig gulbrunt; luftmycel sparsomt, hvitt, sterilt; ingen sporekjeder eller sporangiumlignende strukturer observert; gulbrunt løselig pigment; ingen krystaller påvist i agar.
Tynn potet- Gulrotagar. Vekst ganske bra; vegetativt mycel gråhvitt til lyst gulbrunt; luftmycel sparsomt til moderat, hvitt til lysegrått; tallrike sporekjeder og sporangiumlignende strukturer tilstede; lyst gulbrunt løselig pigment tilstede i varierende grad; karakteristiske krystaller tilstede i varierende grad i agar.
Stivelse- Kaseinnitratagar. Vekst god; vegetativt mycel gråhvitt til lyst gulbrunt; luftmycel mangler til sparsomt; hvitt; sporekjeder og sporangiumlignende strukturer tilstede; lyst gulbrunt løselig pigment tilstede i varierende grad; karakteristiske krystaller tilstede i agar.
Vann- Agar. Vekst dårlig; vegetativt mycel gjennomskinnelig til gråhvitt, luftmycel sparsomt til moderat, hvitt til lysegrått; sporekjeder og sporangiumlignende strukturer tilstede; ikke noe løselig pigment; ingen krystaller påvist i agar.
Gjærekstrat- Glukoseagar. Vekst ganske bra til god; vegetativt mycel grålig gulbrunt; luftmycel, ikke synlig; under 400X noen få sporekjeder, men ingen sporangiumlignende strukturer tilstede; gulbrunt løselig pigment; karakteristiske krystaller tilstede i varierende grad i agar.
Jordekstraktagar. Vekst måtelig; vegetativt mycel gråhvitt til lyst gulbrunt; luftmycel sparsomt til moderat, hvitt til lysegrått; sporekjeder og sporangiumlignende strukturer tilstede; ikke noe løselig pigment; ingen krystaller påvist i agar.
Pepton- Gjærekstrakt- Jernaqar. Vekst god; vegetativt mycel gråbrunt (Maerz & Paul 16H8); ikke noe lufftmycel synlig; ingen sporekjeder eller sporangiumlignende strukturer tilstede; løselig pigment brunsvart; ingen krystaller påvist i agar.
En sammenligning av beskrivelsen av SK&F-AAD-609 med beskrivelsen av aktinomyceter som er oppført i Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, The Approved List of Bacterial Names og annen nyere taksonomisk litteratur tyder på at SK&F-AAD-609 ikke tilhører de slekter som der er beskrevet. Stammen SK&F-AAD-609 tilhører slekten Kibdelosporangium, først beskrevet i U.S. patentsøknad nr. 513.513. Den ble sammenlignet direkte med én art som tidligere er plassert i denne slekt, K_^aridum. Stammen SK&F-AAD-609 skiller seg fra K^_ aridum i flere mindre morfologiske og kemotaksonomiske egenskaper, samt antibiotikumfremstil-ling. Noen av forskjellene man finner mellom SK&F-AAD-609 og K. aridum kan tilskrives intensiteten, d.v.s. luftmycelet til SK&FAAD-609 er tettere og de sporangiumlignende strukturer er normalt større enn hos K_^aridum. Ved dyrking i mørket produserer SK&F-AAD-609 ofte et lyst grått luftmycel på tynn potet-gulrotagar, vannagar og jordekstraktagar. Dette ble aldri observert i K_^aridum og luftmycelet fra begge kulturer er hvitt når det dyrkes i lyset. Fosfolipidmønsteret til de to organismer adskiller seg også litt; fosfatidylmetyletanolamin er tilstede i K. aridum, men ble ikke påvist i SK&F-AAD-609. Stammen SK&F-AAD-609 produserer hovedbestanddelene av antibiotikakomplekset som produseres av K^aridum, AA-216-A, AAD-216-B, AAD-216-C og AAD-216-C2 . I tillegg produserer SK&F-AAD-609 N-acetylglukosaminan-alogene av disse forbindelser, som ikke ble funnet i fermentatet fra K_;_ aridum.
Forskjellene mellom SK&F-AAD-609 og K^aridum anses util-strekkelig til å gi grunnlag for opprettelsen av en ny art. Stamme SK&F-AAD-609 betegnes derfor som en ny underart av K. aridum, og derfor foreslås navnet Kibdelosporangium aridum subsp. largum subsp. nov. (largus, L. adj., rikelig, mangfoldig, tall-rikt). K^_ aridum subsp. largum (SK&F-AAD-609) er deponert hos the American Type Culture Collection, Rockville, Maryland under tilgjengelighetsnummeret ATCC 39922.
De nye AAD-609 antibiotika som produseres av K_^_ aridum AAD-609 er identiske med AAD-216 antibiotikaene, unntatt at de i stedet for aminoglukuronsyre i glykolipidresten av AAD-216-antibiotikaene, har AAD-609-antibiotikaene glukosamin. Nærmere bestemt har AAD-609 antibiotikaene formelen (I) vist ovenfor.
AAD-216-komplekset og faktorene A, B og C er beskrevet i U.S. patentsøknad nr. 513.513. I tillegg til hovedkomponentene har faktorene A, B og C, og ca. 35 andre antibiotiske faktorer blitt identifisert i AAD-216-komplekset. Alle AAD-216-faktorene deler det felles kjerneaglykon som er vist i formel (I) ovenfor, eller desoksyanalogen derav som mangler den benzyliske hydroksyl i ring C. I alle hittil identifiserte AAD-216-f aktorer, er R3Cs-i 2-alkyl eller alkenyl, forgrenet eller rettkjedet, eventuelt substituert med en hydroksyl.
I faktor A er R3(CH2)bCH3.
I faktor B er R3(CH2 )7 CH(CH3 )2 .
I faktor C er R3(CH2 ) a CH (CH3 ) 2 .
Selv om det ikke er isolert fra AAD-609-komplekset, viser det seg at AAD-609-komplekset omfatter faktorer som er analoge med alle AAD-216-faktorene, og bare adskiller seg ved at i AAD-609-faktorene er R2glukosamin, mens i AAD-216-faktorene er R2aminoglukuronsyre. Derfor er R3i AAD-609-antibiotikaene de samme som i AAD-216-antibiotikaene.
Den følgende tabell oppfører visse egenskaper for AAD-216-faktorene som er forskjellige fra A, B og C. Egenskapene som er vist er HPLC-retensjonstidene, den gasskromatografiske retensjonstid (GC-RT) for metylesterene av fettsyren (R3CO2CH3) og molekylvektene ved GC-massespektroskopi for metylesterene. R3i AAD-609-faktorene har ved en følgesslutning, de samme egenskaper.
(1) GC-massespektroskopi ikke foretatt. Basert på GC-RT antas molekylvekten å være 200.
Absolutte GC-retensjonstider vil selvfølgelig variere med betingelsene for en gitt kjøring. I den samme GC-måling hadde en i handelen tilgjengelig standardblanding av metylestere av Cs -1 2 - fettsyrer (Supelco) de følgende GC-retensjonstider:
Den følgende tabell viser den antatte struktur (antall karbonatomer, nærvær av hydroksyl (eventuelt), umettethet (eventuelt) og forgrening av kjeden (eventuelt)) av fettsyren (R3COOH) for hver av de ovenfornevnte AAD-216-faktorer.
AAD-216-antibiotikaene ble analysert ved rask atombombarde-mentsmassespektroskopi (FAB-MS). Molekylvektene (M+H) for klumper av hver faktor er vist i tabellen som følger.
Mannosyl-pseudoaglykonene (R2= H) for AAD-216-antibiotikaene har en molekylvekt på 1457, unntatt at molekylvekten til faktorene M2, M3, Bl, B5, C3 og C4 er 1441, fordi disse er desoksyanaloger. Mannosyl-pseudoaglykonene til alle faktorene fremstilt ved hydrolyse av komplekset vandret med mannosylpseudoaglykonet til AAD-216A, B og C i HPLC, unntatt selvfølgelig mannosyl-pseudoaglykonene til desoksyanalogene. Til sammenligning oppfører den følgende tabell GC-RT, atommassene (M+H) og de antatte empiriske formler for fettsyrene (R3COOH) fra AAD-216 A, B og C og atommassene ved FAB-MS for AAD-216 A, B og C.
AAD-609-komplekset produseres ved fermentering av K_^aridum largum (SK&F-AAD-609) eller en aktiv mutant eller derivat derav i et vandig næringsmedium som inneholder assimilerbare kilder for nitrogen og karbon under aerobe dypkultur-betingelser. Komplekset omfatter en blanding av de nye AAD-609-antibiotika, idet hovedfaktorene kalles A, B, C, C2og D, samt visse AAD-216-antibiotika (AAD 216 A, B og C har blitt utvunnet). Fermenteringen utføres typisk ved 20 til 37° C med luftgjennomblåsning i 10 til 100 timer. Med "aktiv mutant eller derivat derav" menes en mutant eller derivat av SK&F-AAD-609 som er i stand til å produsere ett eller flere AAD-216 eller AAD-609-antibiotika i utvinnbar mengde. Slike mutanter eller derivater kan fremstilles ved standard teknikker som omfatter bestråling, seleksjon og kjemisk mutagenese. AAD-609-fremstillere kan lett velges ut ved teknikker som er illustrert her.
Fremstilling av AAD-609-antibiotika er sterkest mellom 30 og 70 timer, med en gradvis forskyvning mot en økning i AAD-216-produksjon. Det viser seg at over tid omdannes AAD-609-antibiotikaene biologisk til AAD-216-antibiotikaene. Denne konklusjon underbygges av eksperimenter hvor AAD-609-forbindelsene ble tatt inn i en kultur av K^_ aridum shearer (SK&F-AAD-216) og omdannet i AAD-216-antibiotika.
AAD-609-komplekset kan utvinnes fra fermentatet ved klaring av hele fermentatet såsom ved filtrering eller sentrifugering. Komplekset kan isoleres ved å sette det klarede fermentat (pH 7) direkte på en ikke-funksjonell harpiks. Komplekset har et isoelektrisk punkt på 5,2. Et XAD-7-metanoleluat kan så renses og gi AAD-609-kompleks ved HPLC (f.eks. revers fase) eller ved affinitetskromatografi såsom på en "Affigel" 10-D-ala-D-ala-bærer (N-hydroksy-succinimidestere av en kryssbundet agarosegelkulebæ-rer med en nøytral 10 karbonatom-avstandsholder) eller annen fast matrisse. Alternativt kan det rå, klarede fermentat settes direkte på affinitetsunderlaget.
HPLC-analyse av klarede fermentater og celleekstrakter (se eksempel 3 og 4 nedenunder) viste at begge kilder inneholdt glykopeptidantibiotika. Identifikasjon ved ko-injeksjon med autentiske AAD-216-standarder viste at celleekstraktet inneholdt for det meste de nye AAD-609-komponenter, mens fermentatet var en kilde til begge disse komponenter og AAD-216-komplekset. Disse resulater er i overensstemmelse med tidligere observasjoner som viser at det klarede fermentat fra Kibdelosporangium aridum (AAD-216) var hovedkilden til AAD-216-komplekset. Selv om eksperimenter i liten skala avslørte at rene preparater av AAD-609-antibiotika kan fremstilles i en én-trinns affinitetsisoleringsmetode fra klaret fermentat, ble et foreløpig kromatografitrinn på XAD-7 tilføyet for å preservere affinitetsunderlagets levetid ved å fjerne forurensninger som har tendens til å utfelle i det konsentrerte fermentat etter lagring før affinitetstrinnet.
Tidligere undersøkelser viste at eluering av affinitetsbun-dede glykopeptider er meget avhengig av deres fysikalske egenskaper, hovedsakelig hydrofobe egenskaper og isoelektrisk punkt. P.g.a. deres unormalt lave isoelektriske punkt (3,8), elueres AAD-216-antibiotikaene med kombinasjoner av acetonitril og H2O, mens vankomycin og ristocetin som har isoelektriske punkt på 8,2 og 8,4 hhv., begge krever høy pH og et organisk modifiseringsmid-del for godt produktutbytte. Basert på disse observasjoner anvendes en spesiell differensial elueringsmetode til å skille de to typer av affinitstsbundede komplekser fremstilt av AAD-609 fra en Affigel 10-D-Ala-D-Ala-bærer. Prøveundersøkelser viste at AAD-216-antibiotikaene ble eluert med acetonitril/H2O-blandinger, mens bindingen av AAD-609-komponentene ble opprettholdt. Disse elueres under betingelser som brukes for vankomycin. Foreløpige studier i søkerens laboratorium er vist at adferd og utbytte av alle komponenter i hvert kompleks er lignende. Derfor er utbyttene av AAD-216 A og AAD-609 A representative for utbyttene av deres respektive komplekser.
De enkelte faktorer i AAD-609-komplekset kan oppløses om ønsket ved HPLC. AAD-609-antibiotikaene tilsvarer AAD-216-antibiotikaene. Fire av disse er blitt isolert ogkarakterisert. Alle ble vist å være substituert med mannose og det fri hydroksyl i D-ringen og med et glykolipid (N-acylglukosamin) på det frie hydroksyl i B-ringen.
Faktorene A, B, C, C2og D viste de følgende retensjonstider (RT) i analytisk HPLC under forskjellige betingelser (I, II og
III)<*>.
I alle tilfeller var kolonnen en Ultrasphere ODS, 5 mikron (4,6 x 150 mm) (Beckman Instruments, Fullerton, California), strømningshastigheten var 1,5 ml/min. og påvisning ble foretatt ved UV-absorbans ved 220 nm. Gradientene var som følger:
I. 7-34% acetonitril (7% for 1 min., rampe til 34% over
13 min. og opphold ved 34%) i buffer (0,1 M kaliumfosfat (pH 3,2)).
II. 5,35% acetonitril (5% for 1 min., rampe til 35% over
13 min. og opphold ved 35%) i buffer (0,025 M kaliumfosfat (pH 6,0)). III. 30-40% acetonitril (30% i 1 min., rampe til 40% over 10 min. og opphold ved 40%) i buffer.
Som man ser fra HPLC-retensjonstidene, er komponentene A, B og C lignende AAD-216-antibiotika og teikoplanin. Det er interessant å bemerke at elueringsrekkefølgen for AAD-609 A, B og C ligger forut for de tilsvarende AAD-216 A, B og C ved pH 3,2,
og etter AAD-216-antibiotikaene ved pH 6,0. Som tidligere observert under rensingen, består komponent AAD-609 C av to typer. Under betingelsene III, er de to adskillbare ved rekroma-tografi på reversfasekolonne.
Andre fysikalske egenskaper for AAD-609 A, B, C, C2og D er oppført i den følgende tabell.
Alle fire komponenter har identiske UV-spektere og viser en batokromforskyvning fra 280 nm under nøytrale eller sure betingelser til 300 nm i base. IR-spekteret for AAD-609 A er represen-tativt for gruppen med signifikante absorpsjonsfrekvenser observert ved 3400, 2940, 1660, 1595, 1500, 1460, 1420, 1390, 1310, 1290, 1230, 1140, 1060, 1010, 810 og 730 cm"<1>. Alle komponentene er optisk aktive.
Molekylvektene av AAD-609-glykopeptidene som er vist ovenfor, ble bestemt ved FAB-massespektroskopi. Bortsett fra det molekylære ion, opptrer det mest bemerkelsesverdige fragment i alle fire spektere ved 1458 masseenhet. Denne er identisk med molekylvekten for pseudoaglykonet av AAD-216-antibiotikaene. Videre omdannes komplekset etter mild sur hydrolyse i en enkel HPLC-komponent, som har en identisk retensjonstid (ko-injekson) med en autentisk standard for AAD-216-pseudoaglykonet (R2=-H). Den samme observasjon ble gjort når hvert rent glykopeptid ble hydrolysert individuelt.
Karbohydratinnholdet er identisk for alle AAD-609-komponenter, og viste at antibiotikaene inneholdt både mannose og en N-acyl-glukosaminrest. AAD-609-D er den første rapporterte hovedkomponent av et glykopeptidantibiotikumkompleks med en umettet fettsyresubstituent.
Nedenunder er pKa-verdiene oppført som man får for AAD-609-komponentene A, B, C, C2og D. Tidligere resultater oppnådd med AAD-216 A er vist til sammenligning. Som i tilfellet AAD-216 A, ble disse prøver titrert i 30:70 acetonitril:vann; således er resultatene synlige verdier.
Den potensiometriske titrering identifiserte syv titrerbare grupper. Til forskjell fra AAD-216 inneholder AAD-609-artene ikke karboksylgruppen med en pKa-verdi på 4,9. Mangelen på denne karboksylgruppen er også uttrykt ved det målte isoelektriske punkt på 5,2 sammenlignet med 3,8 for AAD-216-faktorene. Denne verdi bekrefter forutsigelsen av et høyere isoelektrisk punkt gjort ved elueringsbetingelsene på affinitetskolonnen. Det er også grunnlaget for den observerte forskyvning i HPLC-retensjonstider når den mobile fases pH økes fra 3,2 til 6.
R.3i AAD-609 A, B, C, C2og D tilsvarer R3i AAD-216 A, B, C, C2og D. I AAD-609 A er således R3(CH2)8CH3; i AAD-609 B er R3(CH2)7CH (CH3)2; i AAD-609 D er R3C9umettet alkyl; og i AAD-609 C2er R3(CH2 ) 11CH3.
Aglykonet, mannosylpseudoaglykonet (R2=-H) og de indivi-duelle eller faktor, pseudoaglykoner (Ri=-H) av AAD-609-antibiotikaene fremstilles som beskrevet i U.S. patent nr. 4.521.335. Mannosylpseudoglykonet (R2=-H) og aglykonet (Ri og R2=-H) av faktorene A, B, C og D er identiske med mannosylpseudoaglykonet og hhv. aglykonet av ADD-216 A, B og C.
Hver av AAD-609-faktorene, samt hver av AAD-216-faktorene og hele AAD-609-komplekset har antibakteriell aktivitet og øker propionatproduksjon i vommen til drøvtyggende dyr og i cekum av ikke-drøvtyggende dyr. Således kan komplekset, alle dets faktorer eller enhver blanding av dets faktorer brukes som antibakterielle midler eller som midler for å øke forutnyttelsesgraden.
In vitro minimumsinniberingskonsentrasjoner (MIC) av AAD-609-komplekset og av faktorene A, B, C, C2og D ved bruk av standard mikromål^metoder mot en rekke mikroorganismer er rapportert i tabell A som følger.
Representative EDuo-data er vist i taabell B som følger.
Tabell C som følger viser representative serumhalveringsti-der og maksimale serumkonsentrasjonsdata på AAD-609 A.
Disse data viser den antibakterielle aktiviteten til AAD-609-antibiotikaene mot gramposistive patogene bakterier, og at AAD-609-antibiotikaene har en lengre serumhalveringstid og høyere maksimum serumkonsentrasjon enn vancomycin.
Basert på slike data som er vist ovenfor, og basert på data som viser antibakteriell aktivitet for sporkomponentene og mannosylpseudoaglykonet, aglykonet og faktorpseudoaglykonene av AAD-216, kan man slutte at de gjenværende faktorer av AAD-609, samt mannosylpseudoaglykonet, aglykonet og faktorpseudoaglykonene av AAD-609 på lignende måte har antibakteriell aktivitet. Aglykonet og mannosylpseudoaglykonet er selvfølgelig de samme som dem som stammer fra AAD-216-antibiotikaene.
De farmasøytiske blandinger inneholder minst én av AAD-609-faktorene fremstilt ifølge oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. Blandingene kan også inneholde andre antibakterielt aktive midler. Blandingene kan være fremstilt i en farmasøytisk form som passer for den aktuelle administrering. Slike blandinger er eksemplifisert ved faste blandinger for oral administrering, såsom tabletter, kapsler, piller, pulvere og granulater; flytende blandinger for oral administrering såsom løsninger, suspensjoner, sirups og eliksirer; preparater for parenteral administrering såsom sterile løsninger, suspensjoner eller emulsjoner; og preparater for topisk administrering såsom geler, kremer, brannsalver eller salver.
For bruk som et antibakterielt middel gis blandingene slik at konsentrasjonen av den aktive bestanddel er større enn den minimale inhiberende konsentrasjon for den spesielle organisme som behandles.
AAD-609-antibiotikaene blekarakteriserti en vom in vitro modell for å fastslå deres potensial som f6r-additiver for drøvtyggere. Virkningene på vomfermentering av utvalgte nivåer av AAD-609 Kompleks (inneholdende bare utilstrekkelige mengder,
<5% av AAD-216 antibiotika) ble undersøkt og sammenlignet med AAD-216 Kompleks, AAD-216 A, AAD-216 B, AAD-216 C, monensin, salinomycin og avoparcin. Spesifikt ble silt rumenvæske (10 ml) fra en fistulert stut som fikk en grovforrasjon blandet med 10 ml næringsmedium (20 mg kaseinhydrolysat, 100 mg maltose, 15 mg urea, 400 mg solka flokker (cellulose), 100 mg cellobiose og 100 mg stivelse) og med en utvalgt vekstfremmer og inkubert ved 39°C under oscillering i 24 timer. Resultater, mengder av fordøyelsesprodukter som en prosentdel av en kontrollvomvæske er rapportert for acetat (ACE), propionat (PRO), isobutyrat (IBU),
butyrat (BUT), isovalerat (IVA), totalt flyktige fettsyrer (TOTAL), ammoniakknitrogen (AMO), lysin (LYS), prosent propionat (% PR) og alfaaminonitrogen (AAN). Måling av AMO, LYS og AAN ble foretatt med en prøve tatt fra inkuberingskolben etter 6 timer.
Disse resultater viser at AAD-609-antibiotikaene øker propionatproduksjon i vommen og kan derfor brukes for å forbedre forutnyttelsesgraden, og påskynde vekst og å forhindre og å behandle ketose. Disse resultater viser også at AAD-609-antibiotika øker proionatproduksjonen uten å nevneverdig redusere acetat- og butyratproduksjonen. Derfor kan disse forbindelsene brukes stil å forbedre melkeproduksjon (øket fett-korrigert melkeutbytte) hos melkegivende drøvtyggere.
En svine in vitro modell ble brukt til å karakterisere AAD-609-antibiotika som potensielle fortilsetninger hos svin og fjærkre. Blandet tarmflora ble erholdt fra tynntarms-kannulerte griser. Virginiamycin, carbadox, AAD-216 og dens komponenter, og AAD-609 Kompleks (inneholdende mindre enn 5% AAD-216-antibiotika) ble prøvet ved ett nivå. Reaksjonen på AAD-609 lignet både kvalitativt og kvantitativt AAD-216. Glukose (GLU) ble oppspart fra mikrobiell nedbrytning. Flyktige fettsyrer (TOTAL) var hoved-sluttproduktet av mikrobiell metabolisme, mens melkesyre-produksjonen var redsert. Det er kjent at AAD-216 er en viktig vekstfremmer hos kyllinger. Da AAD-609 og AAD-216 gir lignende in vitro resultater, forventes det at AAD-609 har lignende vekstf remmende aktivitet i monogastriske dyr. Også in. vitro aktiviteten av AAD-609 ligner den aktivitet som tidligere er observert med bacitracin i denne modellen. Bacitracin er en kjent vekstfremmer i griser, hvilket underbygger konseptet for AAD-609 som en svinevekstfremmer.
Svine iri vitro modellen ble utført ved inkubering 1,5 ml cekumvæske fra et svin foret med normale rasjoner blandet med 1,5 ml av et næringsmedium (3 mg kaseinhydrolysat, 30 mg maltose, 1,25 mg urea, 0,5 mg lysin og 30 mg cellobiose) og med opp til 166,67 ppm av en utvalgt vekstfremmer ved 39°C ved oscillering i ca. 4-5 timer. Resultater, prosentdeler av kontroll er angitt i den følgende tabell, hvori alle forkortelser er som ovenfor, unntatt at LLa betyr L-laktat og ETOH betyr etanol.
Virkningene av virginiamycin, AAD-609-kompleks (inneholdende mindre enn 5% AAD-216-antibiotika) og AAD-216-kompleks på vekst av kyllinger ble målt som følger. Hubbard-krysning daggamle kyllinger ble huset i fjærkrebur med gitterbunn. Åtte kyllinger ble tatt inn i hver pen/rep. Vekter og forinntak ble registrert dagene 10 og 17. Resultater som viser dyrevekt som prosentdel av kontroll foret med normal rugbasert rasjon og dyreforinntak pr. vektenhetøkning som en prosentdel av dyreforinntak (g) pr. vektenhetøkning (g) av kontrollene er angitt i den følgende tabell.
Resultatene ovenfor viser at AAD-609-antibiotikaene er virksomme ved forbedring av forutnyttelsesgraden som vist ved øket vektøkning i behandlede dyr.
Forblandingene i denne oppfinnelse omfatter de normale forrasjoner til kjøtt og melkeproduserende dyr tilført en mengde av en aktiv bestanddel valgt fra én eller flere av AAD-609-faktorene fremstilt ifølge oppfinnelsen, som er effektive ved forbedring av forutnyttelsesgraden hos dyr, men som ikke er toksiske eller skadelige i slik grad at dyrene vil redusere utnyttelsen av rasjonen. Mengden av den aktive bestanddel vil variere som kjent med slike faktorer som bestanddelens vekst, dyrenes art og størrelse, den relative aktiviteten av forbindel-sen med formel I og typen forrasjon som brukes som basisfor. Mengden av den aktive bestanddel for å øke propionat, å forbedre forutnyttelsesgraden, å øke vekst og å behandle eller forhindre ketose bør være en mengde som øker propionatnivået i vommen eller cecum, og forbedrer melkeproduksjonen, mengden bør være en mengde somøker propionatnivået i vommen, men ikke nevneverdig reduserer acetat- og butyratnivåene. Slike mengder er lett å bestemme ved standardteknikker. Se f.eks. Scheifinger, U.S. patent nr. 4.430.328 og Smith et al., GB-2.137.087-A, med hensyn til melkeproduksjon.
Representative forrasjoner for svin og fjærkre er som
følger:
En svinerasjon for voksende galter på 18-45 kg kroppsvekt fremstilles ved å bruke den følgende formel:
En kyllingrasjon for broilere fremstilles ved å bruke den følgende sammensetning:
Svinefor fra nettopp avvenning til feting eller avslutnings-rasjoner kan supplementeres. Svin eter fra ca. 0,9 kg rasjon pr. dag (for en 11 kg gris) til 4 kg pr. dag (for en 68 kg gris). De fleste rasjoner består av en maisbasis tilsatt grønnsakavfall,
hvetekli, havre, bygg, molasser eller et proteintilskudd.
Fjærkrefor består av starterrasjoner, broilerrasjoner og leggerasjoner. Rasjonene er normalt basert på malt mais, maismel eller soyabønnemel. Broilerrasjonene inneholder ofte høyenergi-tilskudd såsom fettilsetninger, proteiner og vitaminer. Kalkun-rasjoner er lignende, men består av en startrasjon og en vekstra-sjon. Kyllinger eller fasaner eter fra 0,014-0,14 kg for pr. dag, kalkuner tobbelt så meget. Estimerte inntak av for avhenger av vekten og alderen til det kjøttproduserende dyr.
De aktive bestanddeler valgt fra AAD-609-antibiotika eller en blanding av disse blandes jevnt med slike forrasjoner og gir rasjoner med tilskudd som så gis etter behov, hvilket som regel er ad libitum. For å gjøre dette fremstilles gjerne en forblan-ding av en veksttilskuddspromotor fremstilt ifølge denne oppfinnelse, eventuelt kombinert med eller uten andre tilskudd som er kjent på området såsom et antelmintikum, en nitrogenkilde eller et antibiotikum, f.eks. virginiamycin eller oksytetracyklin av salgsfabrikanten til formulatører eller forfordelingsoperatorer. Konsentrasjonen av de aktive bestanddeler i forblandingen er normalt fra 5-75 vekt% eller en konsentrasjon 100-2000 ganger større enn i den fullstendige forrasjon. Forblandingsformen kan være flytende eller fast. Forblandingsbærere er maisolje, bomullsfrøolje, molasser eller "distillers soulbles" som danner et flytende forblandingspreparat. Sukrose, laktose, maismel, malt mais, mel, kalsiumkarbonat eller soyabønnemel brukes ofte som grunnlag for faste forblandingspreparater. Forblandingssam-mensetningen blandes deretter jevnt med hele rasjonen som gis til det tilsiktede dyr. Slike forblandingssammensetninger ligger innenfor utrykket "forblandinger" slik det her brukes.
Konsentrasjonen av de aktive bestanddeler i den ferdige rasjon er en ikke-toksisk, men aktiv valgt mengde, f.eks. fra et område på ca. 1-1000 vektdeler aktiv bestanddel pr. million deler fullstendig for (ppm) eller ca. 2-115 g pr. tonn. Med fordel velges en ikke-toksisk mengde av aktiv bestanddel fra området 10-50 ppm.
Denne metoden består i å fore monogastrisk eller drøvtyg-gere, kjøtt- eller melkeproduserende dyr, spesielt biff og melkeproduktkveg, sauer, svin og fjærkre, med en effektiv vekstfremmende, men ikke-toksisk mengde av et AAD-609 antibiotikum. Andre monogastriske dyr hvis fordøyelseskanal også gir fermentering i et cecum eller cecum-lignende kammer, medfører også fermentering.
Fortilskuddsrasjonene som er beskrevet ovenfor gis dyret ved i og for seg kjente metoder. Ad libitum-foring på beite, i binge eller vekstskur er lettest for å øke veksten og melkeproduksjonen til dyret og å øke forutnyttelsen i operasjonen.
De følgende eksempler er illustrerende for fremstilling, isolering og rensing av antibiotikaene fremstilt ifølge oppfinnelsen, og skal derfor ikke anses som begrensende for foreliggende oppfinnelse som er beskrevet i de medfølgende krav.
EKSEMPLER
EKSEMPEL 1
Fermentering av K. aridum largum, SK& F- AAD- 609
En skrå agar kultur av SK&F AAD-609 ble dyrket ved 8°C i 14 dager. Skråagarinnholdene ble dispergert og oppslemmet i 10 ml sterilt destillert vann og inokulert i 500 ml såmedium 13H i en 4 l's aspiratorkolbe. Denne såkultur ble inkubert ved 28°C i 4 dager på en resiprok ryster ved 250 opm og 5 cm utslag. Hele kulturen ble overført til 9,5 1 medium 13H i en 14 1 New Bruns-wick Fermentor (M-19). Fermentoren ble kontrollert på 26°C i 3 dager med røring ved 400 opm og luftgjennomblåsing på 4 l/min.. Den ferdige såkultur ble fremstilt ved overføring av 10 1 av kulturen til 50 1 medium 13H i en 75 1 Chemapac-fermentor. Denne ble kontrollert ved 26° C i 3 dager under røring ved 250 opm og luftgjennomblåsing på 25 l/min.. Dette ble brukt til å inokulere 500 1 produksjonsmedium V-2 i en 750 1 ABEC-fermentor. Dette produksjonstrinn ble holdt på 28°C under røring ved 150 opm og luftgjennomblåsing på 200 l/min.. Produksjonen av AAD-609-komplekset ble kontrollert omhyggelig, med analytisk HPLC, og produktene ble høstet etter 45 timer, på hvilket tidspunkt AAD-609-antibiotikaene var de fremherskende bestanddeler. Etter dette punkt passerte produksjonen av AAD-216-antibiotikaene markert AAD-609-antibiotikaene med en faktor på 40:1. Den tidlige høsting lettet isoleringen av de nye forbindelser fra de kjente komponenter. Medium 13H består av de følgende bestanddeler: destillert vann (1 1), stivelse (15 g), sukrose (5 g), dekstrose (5 g), soyapepton (7,5 g), maisstøpvæske (5 g), K2HPO4(1,5 g), NaCl (0,5), CaCOs (1,5 g), mineraltilskudd (5 ml) av ZnS04.7H20 (2,8 g/l), ammoniumjern(III)citrat (2,7 g/l), Cus04 .5H20 (0,125g/l), MnS04.H20 (1 g/l), C0CI2 . 6H2 . 6H2 0 (Q.lg/1), Na2 B4 07 -
.IOH2O (0,1 g/l), Na2Mo04.2H20 (0,05 g/l).
Medium V-2 består av de følgende bestanddeler: destillert vann (1 1), soyabønnemel (15 g), sukkerroemolasser (10 g), Estransan-4 (10 g), glukose eller glyserol (10 g) og NaCl
(0,3 g).
EKSEMPEL 2
Utskillelse av nye komponenter
En 250 ml fermenteringskultur av SK&F-AAD-609 fremstilt i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1 ovenfor ble klaret ved sentrifugering og 100 ml filtrat ble frysetørket og ga 2,0 g som ble lagret ved 4°C. Det tørkede materialet ble så rekonstituert til 20 ml med 0,02 M natriumfosfatbuffer (pH 7). Uløselig materiale ble fjernet ved sentrifugering ved 2000 x g i 10 min. ved 4° C.
Konsentrasjonen av antibiotika i supernatanten var for lav til å kunne identifiseres nøyaktig og måles ved HPLC-analyse.
Supernatanten ble satt satsvis på 2 ml Affigel 10-D-ala-D-ala (kapasistet = 3 mg/ml) (Bio-Rad Laboratries, Richmond, California) i 30 min. og deretter overført til en 15 mm diameter kolonne. Gelen ble vasket i rekkefølge med 20 ml hver av 0,02 M natriumfosfatbuffer (pH 7), 0,5 M trietylammoniumbikarbonat
(pH 9) inneholdende 30% acetonitril, og til slutt 0,1 M ammonium-hydroksyd inneholdende 70% acetonitril. Fraksjonene ble kontrollert ved absorpsjon og aktivitet mot Bacillus subtilis. Hovedde-len av B_._ subtilis aktivt materiale ble eluert med 70% acetoni-trilløsningen. De aktive fraksjoner ble slått sammen, frysetør-ket og rekonstituert i 1,5 ml 0,02 M natriumfosfatbuffer (pH 7) og målt ved HPLC ved bruk av en Beckman Ultrasphere ODS, 4,6 x 150 mm; eluert med 25-40% acetonitril i 0,1 M natriumfosfat (pH 3,2); strømningshastighet 2 ml pr. min.; kontrollert ved absorpsjon ved 254 nm.
HPLC-analysen viste tilstedeværelse av tre komponenter som ble eluert sammen med AAD-216 A, B og C standarder, samt andre nye komponenter innbefattet AAD-609 A, B og C som var hovedkomponentene, og som hadde retensjonstidene som er vist i tabell eks. 2, nedenunder. Totalutbyttet av glykopeptidantibiotika var ca. 0,3 mg med en total konsentrerting fra utgangsfermentatet på ca.
65 ganger.
Disse resultater viser at affinitetsisolering i kombinasjon med HPLC er en rask og effektiv utprøvningsteknikk for nye glykopeptidantibiotika. Denne teknikk tillater enkel utskillelse av glykopeptidantibiotikaprodusenter uten behov for å først konsentrere en fermentatkultur, utstrakt rensning eller fermentering i stor skala.
EKSEMPEL 3
Isolering av ADD- 609- kompleks fra fermentat
Et fermentat, 600 1, fremstilt hovedsakelig som beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ble klaret ved roterende trommelfiltrering. Etter klaring ble prøver av fermentatet (430 1) forbehandlet på følgende måte: en ny Ci 8 Sep-Pak patron (Waters Associates) ble først i rekkefølge vasket med 4 ml av CH3CN, H20 og 0,1 M pH 3,2 fosfat. En 1,0 ml fermentat alikvot forut justert til pH 6,0-6,5 med fortynnet H3 P0<i ble ført gjennom patronen. Patronen ble så i serie eluert med 2,0 ml hver av de følgende: 0,1 M pH 3,2 fosfat, 20% CH3CN/0,1 M, pH 3,2, fosfat og 50% CH3CN/0,1 M pH 3,2 fosfat. 50% eluatet ble samlet i et glass, og en 25 ul alikvot ble tatt for HPLC-måling. Det anvendte acetonitril var glassdes-tillert HPLC-kvalitet (Burdick and Jackson Laboratories, Muske-gon, Michigan); vann som ble brukt var HPLC-kvalitet fremstilt fra et Milli-Q-system i-huset. Fosfatløsninger ble fremstilt vved å sette fast KOH til 0,1 M H3PO4som begge var ACS-reagens-kvalitet.
Det klarede fermentat (ikke forbehandlet) ble justert til pH 7 med 2 N HCl og satt direkte på Amberlite XAD-7 (Rohm and
Haas, Philadelphia, Pennsylvania). Etter vasking med vann ble AAD-609-komplekset fjernet vedeluering med 60 volum-% acetonitril i vann. De 64 1 resulterende eluat ble konsentrert til 4,5 1 i en stigende filmfordamper og kvantifisert ved analytisk HPLC.
Det konsentrerte XAD-7-eluat (4,5 1) ble justert til pH 7 med 2N HC1 og filtrert gjennom Whatman nummer 1 filterpapir ved bruk av et forsjikt filterhjelp. Filtratet ble kombinert med 600 ml Affi-gel 10-D-Ala-D-Ala (kapasitet = 12 mg/ml) i 30 min. i en satsmetode. Slammet ble helt i en 4,5 x 60 cm glasskolonne utstyrt med en filterskive og stopphane, og gjennomløpet ble oppsamlet. Affinitetsgelen ble vasket med 6 1 0,02 M natriumfosfat ved pH 7 etterfulgt av 3 1 0,5 M NH4OAc ved pH 7,8. AAD-216-komplekset ble spesifikt eluert ved å bruke en trinnvis rekke av 3, 5 og 10% acetonitril/H2O-vaskinger (3, 2, 1 1) etterfulgt av eluering av AAD-609-komponentene med 50% acetonitril i 0,1 M NH^OH. Fraksjoner ble samlet i volumer fra 200-1000 ml og målt med HPLC. Fraksjoner som inneholdt AAD-609-antibiotikaene, ble slått sammen og frysetørket fullstendig. Etter kolonneregenere-ring med 21 30% acetonitril i 0,4 M NaHCOs (pH 9,5) ble det brukte materialet resirkulert.
Etter først vaskinger med fosfat og acetatbuffere for å fjerne ikke-spesifikt bundede kontaminanter eluerte den trinnvise økning av acetonitril på 3, 5 og 10% effektivt de bundede AAD-216-antibiotika med mindre enn 10% tap av AAD-609-antibiotikaene. AAD-216-fraksjonene ble kastet. AAD-609-fraksjonene ble eluert i mindre enn 2 kolonnevolumer ved bruk av 50% acetonitril i 0,1 M NHiOH med høy utvinning og ingen påviselig kontaminasjon av AAD-216-komponentene.
En grunnleggende "high performance liquid chromatograph"
(HPLC) bestående av to modell HOA pumper og en modell 420 gradient kontrollør ble brukt til å kvantifisere glykopeptidkom-ponentene i fermentatet ved analytisk HPLC. UV-detektoren var en Kratos SF770 Spectroflow Monitor med bølgelengden satt til 220 nm ved en sensitivitet på 0,04 AUFS. Systemet inneholdt også en Hewlett-Packard 3390A-integrator og en Perkin-Elmer ISS-100 automatisk prøvetager. Kolonnen (Beckman Ultrasphere 5 x 10"<6>M ODS 4,6 mm x 15 cm) ble drevet ved konstant strømningshastighet på 1,5 ml/min. med et ryggtrykk på (13,8 MPa). En mobil fasegra-
dient ble anvendt hvor man startet isokratisk ved 30:70 CH3CN - 0,1 M kaliumfosfat (pH 3,2). Etter ett minutt ble gradienten startet, og den organiske fase fikk øke lineært til en sluttsam-mensetning på 40:60 CH3CN-fosfat over et 10 minutters tidsrom. Ved slutten av hver sats ble kolonnen reekvilibrert til startbe-tingelsene. Kvantifisering ble oppnådd ved å sammenligne topphøyden av hvert nytt glykopeptid med topphøyden som oppnås for den tilsvarende AAD-216-analogen ved 5 pg/ml.
Tabell eks. 3 som følger gjengir mengdene av glykopeptidantibiotika (ved analytisk HPLC) tilstede i det klarede fermentat (430 1) i det XAD-7 konsentrerte eluat (4,5 1) og i de sammen-slåtte 50% acetonitrilfraksjoner.
Antibiotikautbyttene før affinitetskromatografi viser noe variasjon pga. av den nødvendige Sep-Pak-forbehandling av de mindre rene ekstrakter.
EKSEMPEL 4
Isolering av AAD- 609- faktorer fra celleekstrakter Cellene erholdt ved klaring av fermenatet i eksempel 2 ovenfor ble ekstrahert med 80 1 metanol ved romtemepratur. Prøver ble forbehandlet som beskrevet i eksempel 3 og målt ved analytisk HPLC. Ekstraktet (ikke forbehandlet) ble konsentrert til 20 1 ved 32°C i en stigende filmfordamper og konsentrert videre til 8,25 1 ved rotasjonsinndampning. De konsentrerte celleekstrakter ble sentrifugert ved 4°C i 60 min. ved 3000 x g. Etter lagring ved 4°C i 2 uker ble supernatanten (7 1) filtrert gjennom Whatman nummer 1 filterpapir. Fellingen ble vasket med 1 1 destillert vann og deretter med 2,5 1 50% acetonitril/vann. Etter hver vask ble desorbert antibiotikkum gjenvunnet ved filtrering gjennom Whatman nummer 1 filterpapir ved bruk av filterhjelp (Hyflo Super cel, Johns-Manville Prodcts Corpora-tion) .
Glykopeptidproduktene ble renset fra de 7 1 metanolisk celleekstrakt som beskrevet i eksempel 3 ovenfor, med unntak av at affinitetsgelen ble vasket med 6 1 10% metanol/vann før produkteluering med 50% acetonitril i 0,1 M NH4OH.
Den følgende tabell, tabell eks. 4, viser retensjonstidene og tilnærmede gjenvunnede mengder av AAD-609 A, B, C, C2og D ved analytisk HPLC i det vesentlige utført som beksrevet i eksempel 3 ovenfor.
EKSEMPEL 5
Preparativ HPLC
For å bekrefte den strukturelle identiteten til AAD-216-komponentene fremstilt av SKF-AAD-609 ble et fermenatet som ikke var optimalisert for AAD-609-produksjon anvendt. De enkelte bestanddeler i AAD-216-komplekset ble oppløst ved å bruke en 22 mm x 300 mm forpakket Whatman Magnum-20 10 mikron Partisil 0DS-3-kolonne utstyrt med en Beckman 112 preparativ pumpe og ISCO V4variabel bølgelengdedetektor. Kromatografien ble utført ved en strømningshastighet på 10-15 ml/min. mens eluatet ble konsen trert ved ca. 300 nm og 25 ml's fraksjoner samlet. Prøveinnhol-det var ca. 200 mg oppløst i 15% acetonitril/0,1 M fosfat (pH 6). Komponentene ble eluert med en acetonitriltrinngradient (28-30-32%) .
AAD-609-komponentene som i det vesentlige var renset som beskrevet i eksempel 3, ble renset som beskrevet ovenfor, unntatt at prøveinnholdet på den preparative reversfasekolonne ble øket til 1,0-1,5 g pr. injeksjon, den trinnvise gradient ble utvidet til 26-28-30-32% og bare de midtre deler av hver av de oppløste komponenter ble samlet for fysisk-kjemiske og strukturelle oppklaringsanalyser. Etter avsalting og frysetørking var utbyttet av rensede komponenter fra 4,38 g affinitetsrenset kompleks D:560 mg; A:550 mg; B:317 mg og C:315 mg. Alle er dunete hvite pulvere som spaltes over 320°C. Sidefraksjonene inneholdt ytterligere mengder AAD-609-antibiotika, men ble ikke resirkulert.
EKSEMPEL 6
Mannosyl pseudoaglykon
Glykolipidfragmentet ble fjernet for å fremstille mannosylpseudoaglykonet (R2=-H) ved mild syrehydrolyse, hvori faste prøver av AAD-216 A, AAD-609-kompleks eller enkelte AAD-609-faktorer ble oppløst i 0,1 M natriumfosfat, pH 3,2 ved en konsentrasjon på 0,2 mg/ml og oppvarmet til 100°C i 15 timer i et tett vakuumhydrolyserør. AAD-609-hydrolyseproduktet ble identifisert ved HPLC-målingen som er beskrevet ovenfor ved å bruke ko-injeksjon med det autentiske pseudoaglykon av AAD-216 som standard.
EKSEMPEL 7
Faktor pseudoaglykoner
Faktor pseudoaglykonene (Ri=H) av AAD-609 A, B og C fremstilles ved å behandle hver faktor separat i dimetylsulfoksyd ved 100°C i 15 min. og isolere pseudoaglykonet i reversfase HPLC, i det vesentlige som beskrevet av Chan et al., U.S. patent nr. 4.521.335.
Omtalen ovenfor beskriver oppfinnelsen og de foretrukne utførelsesformer derav. Imidlertid, er ikke oppfinnelsen begrenset til de spesifikt beskrevne utførelsesformer, men omfatter alle modifikasjoner som kommer innen rammen av de følgende krav.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av et antibiotikum AAD-609-kompleks
karakterisert ved at man dyrker Kibdeloporan-gium aridum largum ATCC 39922 eller en aktiv mutant eller derivat derav i et vandig næringsmedium inneholdende en assimilerbar kilde av nitrogen og karbon under aerobe dypkulturbetingelser, inntil en utvinnbar mengde av AAD-609-komplekset er produsert og isolerer AAD-609-komplekset fra dette.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at den videre omfatter isolering av det anrikede AAD-609-komplekset, AAD-609A, AAD-609B, AAD-609C, AAD-609C2 og/eller AAD-609D.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at fermenteringen utfø res ved ca. 20 til ca. 37°C i ca. 10 til ca. 100 timer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/781,422 US4694069A (en) | 1985-09-30 | 1985-09-30 | Kibdelosporangium aridum SK&F-AAD-609 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863877D0 NO863877D0 (no) | 1986-09-29 |
| NO863877L true NO863877L (no) | 1987-03-31 |
Family
ID=25122686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863877A NO863877L (no) | 1985-09-30 | 1986-09-29 | Kibdelosporangium aridum sk&f-aad-609. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4694069A (no) |
| EP (1) | EP0218416B1 (no) |
| JP (2) | JP2705789B2 (no) |
| AT (1) | ATE59048T1 (no) |
| AU (1) | AU6316386A (no) |
| CA (1) | CA1315231C (no) |
| DE (1) | DE3676155D1 (no) |
| DK (1) | DK455586A (no) |
| ES (1) | ES2002011A6 (no) |
| FI (1) | FI863924A (no) |
| GR (1) | GR862448B (no) |
| IE (1) | IE59228B1 (no) |
| NO (1) | NO863877L (no) |
| NZ (1) | NZ217679A (no) |
| PT (1) | PT83446B (no) |
| ZA (1) | ZA867399B (no) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4939244A (en) * | 1987-01-30 | 1990-07-03 | American Cyanamid Company | Pseudoaglycones of LL-E33288 antibiotics |
| GB8715735D0 (en) * | 1987-07-03 | 1987-08-12 | Lepetit Spa | De-mannosyl teicoplanin derivatives |
| US4996148A (en) * | 1987-07-13 | 1991-02-26 | Eli Lilly And Company | A80407 antibiotics |
| US4882313A (en) * | 1987-07-31 | 1989-11-21 | Smithkline Beckman Corporation | Carboxamide derivatives of glycopeptides |
| GB8720980D0 (en) * | 1987-09-07 | 1987-10-14 | Lepetit Spa | Derivatives |
| JPH01190633A (ja) * | 1988-01-26 | 1989-07-31 | Shionogi & Co Ltd | 動物用成長促進剤 |
| US5319116A (en) * | 1992-02-12 | 1994-06-07 | Gary Viole | Lecithin fractions and dilutions, methods for their preparation and pharmacological uses thereof |
| ES2368236B1 (es) * | 2009-12-23 | 2012-09-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Agentes antibacterianos. |
| CN105901336B (zh) * | 2016-04-20 | 2019-06-25 | 河北科技大学 | 从细菌发酵液中富集抗菌肽的方法及一种抗菌肽产品 |
| CN112970949A (zh) * | 2019-12-18 | 2021-06-18 | 内蒙古优然牧业有限责任公司 | 一种过瘤胃豆粕及其制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI73697C (fi) * | 1982-06-08 | 1987-11-09 | Lepetit Spa | Foerfarande foer framstaellning av individuella faktorer 1, 2, 3, 4 och 5 av teikomysin a2. |
| US4521335A (en) * | 1983-07-13 | 1985-06-04 | Smithkline Beckman Corporation | Aglycone and pseudo-aglycones of the AAD 216 antibiotics |
| US4548974A (en) * | 1983-07-13 | 1985-10-22 | Smithkline Beckman Corporation | Antibiotics produced by Kibdelosporangium aridum shearer |
| IT1173329B (it) * | 1984-02-21 | 1987-06-24 | Lepetit Spa | Procedimento per la trasformazione quantitativa di teicoplanina a2 fattore 1 in teicoplanina a2 fattore 3 |
-
1985
- 1985-09-30 US US06/781,422 patent/US4694069A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-09-24 DK DK455586A patent/DK455586A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-09-24 NZ NZ217679A patent/NZ217679A/xx unknown
- 1986-09-25 DE DE8686307358T patent/DE3676155D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-25 GR GR862448A patent/GR862448B/el unknown
- 1986-09-25 EP EP86307358A patent/EP0218416B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-25 AT AT86307358T patent/ATE59048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 PT PT83446A patent/PT83446B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-09-26 AU AU63163/86A patent/AU6316386A/en not_active Abandoned
- 1986-09-29 NO NO863877A patent/NO863877L/no unknown
- 1986-09-29 FI FI863924A patent/FI863924A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-09-29 ZA ZA867399A patent/ZA867399B/xx unknown
- 1986-09-29 CA CA000519281A patent/CA1315231C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-29 IE IE256386A patent/IE59228B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-29 ES ES8602262A patent/ES2002011A6/es not_active Expired
- 1986-09-30 JP JP61234251A patent/JP2705789B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-18 JP JP7005606A patent/JPH08112090A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT83446B (pt) | 1989-05-12 |
| ES2002011A6 (es) | 1988-07-01 |
| FI863924A (fi) | 1987-03-31 |
| EP0218416A3 (en) | 1987-12-02 |
| EP0218416B1 (en) | 1990-12-12 |
| ZA867399B (en) | 1987-05-27 |
| AU6316386A (en) | 1987-04-02 |
| CA1315231C (en) | 1993-03-30 |
| JPS62126970A (ja) | 1987-06-09 |
| GR862448B (en) | 1987-01-27 |
| IE59228B1 (en) | 1994-01-26 |
| NZ217679A (en) | 1989-02-24 |
| PT83446A (pt) | 1986-10-01 |
| DK455586A (da) | 1987-03-31 |
| DE3676155D1 (de) | 1991-01-24 |
| JP2705789B2 (ja) | 1998-01-28 |
| ATE59048T1 (de) | 1990-12-15 |
| IE862563L (en) | 1987-03-30 |
| DK455586D0 (da) | 1986-09-24 |
| NO863877D0 (no) | 1986-09-29 |
| US4694069A (en) | 1987-09-15 |
| JPH08112090A (ja) | 1996-05-07 |
| FI863924A0 (fi) | 1986-09-29 |
| EP0218416A2 (en) | 1987-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2551550B2 (ja) | 抗生物質ａａｄ２１６のアグリコンおよびシウドアグリコン | |
| NO863877L (no) | Kibdelosporangium aridum sk&f-aad-609. | |
| US4548974A (en) | Antibiotics produced by Kibdelosporangium aridum shearer | |
| US4918054A (en) | Antibiotics called `chloropolysporins B and C`, a process for their preparation, and their therapeutic and veterinary use | |
| US4885170A (en) | Antibiotic A80509 | |
| US4683201A (en) | Antibiotic A80190-producing Actinomadura oligospora and process | |
| US4672036A (en) | Pure cultures of Kibdelsporangium aridum Shearer gen. nov., sp. nov. ATCC 39323 and mutants thereof | |
| IL90130A (en) | Esters of acidic polycyclic antibiotic antibiotics, their preparations and anticoagulants and growth promoters containing them | |
| EP0211490B1 (en) | Antibiotics of the vancomycin-class | |
| US6586393B2 (en) | Antibiotics GE 23077, pharmaceutically acceptable salts and compositions, and use thereof | |
| CS858585A2 (en) | Animals growth promoting and accelerating means and method of its effective substance production | |
| US4797280A (en) | Antibiotics produced by Kibdelosporangium aridum Shearer gen. nov., sp. nov. ATCC 39323 | |
| KR100266471B1 (ko) | 항생물질ll-e19020감마,및이의생산방법 | |
| EP0255256A2 (en) | Antibiotics produced by actinomadura parvosata | |
| EP1213298A1 (en) | Antibiotics GE 23077, pharmaceutically acceptable salts and compositions, and use thereof | |
| CS228936B2 (cs) | Předběžné, respektive doplňkové krmivo pra vytvoření krmivá pro hospodářská zvířata, zvláště přežvýkavco |