NO855373L

NO855373L - Fremstilling av dibenz(b,c)-oksepin- og dibenz(b,c)-tiepin-derivater.

Info

Publication number: NO855373L
Application number: NO855373A
Authority: NO
Inventors: Nils-Erik Willman; Bengt Christer Hans Sjoegren; Lennart Gustav Nordh; Gustav Lennart Persson; Goeran Henry Sjoeholm
Original assignee: Leo Pharm Manuf
Priority date: 1985-01-22
Filing date: 1985-12-30
Publication date: 1986-07-23
Also published as: SE8500273D0; JPH0798817B2; FI860199A; EP0189078B1; AU587597B2; DK31486A; US4645758A; IE59600B1; DE3664136D1; ATE44280T1; DK31486D0; CA1309409C; AU5217186A; EP0189078A1; FI860199A0; IE853325L; JPS61172871A

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler fremgangsmåte for fremstilling av nye dibenz-(b,e)-oksipin og dibenz-(b,e)-tie-pinderivater med farmasøytiske egenskaper.

Det er velkjent at urinveislidelser foreksempel å ikke være

i stand til å kontrollere urinering, er et stort problem for mange mennesker. Dette problemet kan løses på forskjellige måter. En måte er å bruke kirurgiske metoder som i enkelte tilfeller kan forsvares og gir gode resultater. For de fleste mennesker som lider av lettere former for urinveislidelser er imidlertid kirurgiske metoder ingen realistisk løsning. En annen måte som benyttes av denne kategori mennesker for å løse dette problem er å anvende legemidler som påvirker urinblæren eller uretra. Lege-midlene som har blitt brukt til nå har imidlertid ikke vært tilstrekkelig effektive. Videre har disse legemidler uønskede side-effekter.

Et mål for foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe nye forbindelser av den generelle formel I som definert neden-for, fortrinnsvis også med liten grad av toksisitet.

Et annet mål er å fremskaffe slike typer av forbindelser

som kan brukes ved forstyrrelser som er mottagelige for behandling med midler somøker muligheten for å kontrollere urinering.

Et tredje mål for oppfinnelsen er å fremskaffe fremgangsmåter for fremstilling av den nye forbindelse med den generelle formel I.

Et annet mål for oppfinnelsen er å angi en metode for behandling av personer som lider av forstyrrelser som er mottagelige for behandling med midler som øker muligheten for å kontrollere urinering og som består av steget å tilføre forbindelsen til personene hvor forbindelsen har den generelle formel I og hvor forbindelsen tilføres i en effektiv mengde.

Enda et ytterligere mål for oppfinnelsen er å fremskaffe blandinger som inneholder som aktiv forbindelse en eller flere av forbindelsen med generell formel I fortrinnsvis sammen med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel og om ønsket andre farmakologisk aktive midler.

Andre mål for oppfinnelsen vil bli anskueliggjort for fag-mannen og enda ytterligere mål vil være tydelig av det nedenforstående.

Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan representeres av følgende generelle formel (I):

hvor X er 0 eller S,

12 3 4

R , R , R og R er like eller forskjellige og er

hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere cykloalkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsul finyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, trifluorometyl, trifluorometyltio, lavere dialkylsulfonamido, nitro, hydroksy, cyano, karbamyl, amino, N-lavere alkylamino, N,N-dilavere alkylamino og lavere acyl; og når på hosliggende karbonatomer i posisjon 2 og 3 og/eller 8 og 9 to av substituentene R<1>og R<2>

3 4

eller R og R tatt sammen kan danne en metylendioksygruppe;

R^ og R^ er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere cykloalkyl, aralkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere aminoalkyl, lavere alkylaminoalkyl, lavere dialkylaminoalkyl, lavere alkoksyalkyl og sammen med nitrogenatomet kan R og R^ danne en 5- eller 6-ring så som pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin og N-lavere alkyl eller N-hydroksy lavere alkyl substituerte ringer så som N-alkylpiperazin eller N-hydroksyalkylpiperazin eller lignende,

R^ er H eller lavere alkyl.

Den generelle formel I innebefatter enantiomere og racemiske former. Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse og som inneholder saltdannende basiske nitro-genatomer kan også være i form av addisjonssalter med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer hvor saltene slik dannet er slike som hydroklorider, hydro-bromider, fosfater, nitrater, sulfater, hydrogenoksalater, oksalater, succinater, tartrater, metansulfonater og etan-disulfonater.

I beskrivelsen betyr uttrykket"lavere" at den angitte gruppe inneholder 1 til og med 4 karbonatomer. Således innebefatter lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkoksy og lavere cykloalkyl foreksempel: metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, sekundært butyl, iso-butyl tertiært butyl, vinyl, iso-propenyl, 1-propenyl, allyl, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, metoksy, etoksy, propoksy, iso-propoksy, butoksy, isobutoksy, sekundært butoksy, tertiært butoksy, cyklopropyl og cyklobutyl.

12 3 4

Med hensyn til substituentene R , R , R og R er det foretrukket at disse substituenter er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluorometyl, cyano og karbamyl. Hvis valgt fra halogenatomer er det foretrukket

12 3 4

at R , R , R og R er valgt fra gruppen bestående av fluoro, kloro eller bromo. Spesielt foretrukkede

12 3 4

grupper R , R , R og R er metyl, metoksy, kloro,

fluro, bromo, trifluorometyl og cyano.

Gruppene R<5>og R<6>blir fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl og hydroksyetyl.

7

Gruppen R er fortrinnsvis hydrogen.

Følgende forbindelser er foretrukket: 2-kloro-ll-dimetylaminometyl-6, 11-dihydrodibenz(b,elokse-pin-ll-ol

9-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

2,9-dikloro-l1-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) - oksepin-ll-ol

9-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)tiepin-ll-ol

8-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

8- fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

9- fluoro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

8- kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

9- kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

4-kloro-l1-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

8- kloro-ll-dimetylaminometyl-6,1l-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

9- kloro-l1-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

8- kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

9- kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

9-cyano-11-metylaminometyl-6,11-dihydrodebenz(b,e)oksepin-ll-ol

8-cyano-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz-

(b,e)oksepin-ll-ol

9-trifluorometyl-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

7,8-dihydroksy-11-metylaminometyl,6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol

2-kloro-ll-(1-amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

8- kloro-ll-(l-amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

9- kloro-ll-(1-amino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

8-fluoro-ll-(l-metylamino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

Om ønsket kan ovenfor nevnte forbindelser også være i form av salter med farmasøytisk akseptable organiske eller uorganiske syrer.

Forbindelsene med generell formel I kan fremstilles ved konvensjonelle metoder og spesielt ifølge metodene 1-8.

Metode 1

En forbindelsen med generell formel II

hvor X, R"*", R2, R R4 og R7 er som tidligere definert reageres med et amin med generell formel HNR^R^ hvor R^ og R^ er som tidligere definert for

å danne en forbindelse med generell formel I. (Metode 1 ovenfor er illustrert i Eksempel 1).

Metode 2

En forbindelse med generell formel III

hvor X, R1, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R7 er som tidlig-

ere definert hydrolyseres eller reduseres til en forbindelse med generell formel I hvor R^ er hydrogen eller metyl (Metode 2 ovenfor er ytterligere i Eksempelene 2 og 3) .

Metode 3

En forbindelse med generell formel IV

12 3 4

hvor X, R , R , R og R er som tidligere definert

5 6 5 behandles med et reaktivt amin LiCH_NR R hvor R

eller R g er lavere alkyl eller danne^r et mettet ring-system for å danne en forbindelse med generell formel I hvor R 7 er hydrogen. (Metode 3 ovenfor er ytterligere illustrert i Eksempel 4).

Metode 4

En forbindelse med generell formel V

hvor X, R1, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>er som tidlig-

ere definert og Q er oksygen eller svovel reduseres til en forbindelse med generell formel I hvor R 7 er hydrogen.

(Metode 4 ovenfor er ytterligere illustrert i Eksempel 5).

Metode 5

En forbindelse med generell formel VI

12 3 4

hvor X, R , R , R og R er som tidligere definert og R er hydrogen eller trimetylsilyl, reduseres til en forbindelse med generell formel I hvor R^, R^ og R7 er hydrogen. (Metode 5 ovenfor er ytterligere illustrert i eksempel 6).

Metode 6

12 3

En forbindelse med generell formel I hvor R , R , R

4 5 6

eller R er alkyltio, ingen av substituentene R , R

er hydrogen og R 7er som tidligere definert oksyderes selektivt til alkylsulfinylgruppe eller alkylsulfonylgruppe som illustrert i Eksempel 7.

Metode 7

En forbindelse med generell formel VII

hvor X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5 og R7 er som tidlig-

ere definert og hvor Q er oksygen eller svovel og R g er det samme som R 6 bortsett fra at R 8 ikke innebefatter mer enn tre karbonatomer, reduseres til en forbindelse med generell formel I. (Metode 7 ovenfor er ytterligere illustrert i Eksempel 8).

Metode 8

En forbindelse med generell formel VIII

1 2 3 4 7

hvor X, R , R , R , R og R er som tidligere definert, amineres reduktivt med et amin HNR~*R^ hvor R"* og R^ er som tidligere beskrevet for å danne en forbindelse med generell formel I. (Metode 8 ovenfor er illustrert i Eksempel 10).

Følgende beskrivelse har til hensikt å gi en mer detaljert illustrasjon av metodene 1-8 som tilsvarer fremgangsmåtene a-h.

a. Fremgangsmåte ifølge metode 1 særpreget ved å reagere en forbindelse med generell formel II med et amin HNR~<*>R^ for å danne produktet med generell formel I.

Reaksjonen kan utføres ved å blande reagensene eller reagensene kan oppløses eller suspenderes i et inert løsnings-middel så som en alkohol foreksempel etanol, vann, dimetyl-sulfoksyd, acetonitril etc. Blandinger av mer enn et løs-ningsmiddel kan anvendes.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis mellom 20-150<0>(- fore trukket mellom 40 og 130^C. Reaksjonen kan om nødvendig utføres under trykk.

Det resulterende produkt kan isoleres via konvensjonelle prosedyrer.

Utgangsmaterialet av formel II kan fremstilles fra forbindelsene med generell formel IV ved metodene beskrevet i referanse (1). De grove spiroepoksyder II reageres fortrinnsvis direkte med aminer.

b. Fremgangsmåte ifølge metode 2 særpreget ved å transfor-mere forbindelsene av generell formel III til forbindelser

6 7

av generell formel I hvor R og R er hydrogen eller lavere alkyl ved hydrolyse eller reduksjon.

Alkalisk hydrolyse av forbindelser av generell formel III utføres fortrinnsvis ved temperaturer i området fra 30^C til 120°C foretrukket mellom 70°C og 110°C og fortrinnsvis i nærvær av inerte organiske løsningsmidler som er lett blandbare med vann, spesielt lavere alkoholer foreksempel etanol.

Reduksjon av forbindelser av formel II utføres fortrinnsvis ved temperaturer i området fra O^C til 70^C i nærvær av inerte organiske løsningsmidler spesielt eter eller THF (tetrahydrofuran). Blandt forskjellige kjente reduserings-midler foretrekkes 1itiumaluminiumhydrid.

Utgangsmaterialene III kan fremstilles ved metoden beskrevet i referanse (2) eller ved cyklisering av forbindelser av formel I hvor minst en av R^ eller R^ er hydrogen med reaktive derivater av karbonsyre foreksempel fosgen, 1,1'-dikarbonyldiimidazol.

c. En fremgangsmåte ifølge metode 3 særpreget ved å reagere et reaktivt derivat av N-metylsubstituert tertiært amin med en forbindelse av generell formel IV. Reaksjonen kan utføres i overskudd av det samme amin eller i et inert løsningsmiddel ved -70^C eller lavere.

Det reaktive derivat av aminer kan væreLiCH_NR^R^

5 6

hvor R og R er lavere alkylgrupper eller danner et mettet ring-system.

De reaktive derivater kan fremstilles i henhold til metoden beskrevet i referanse (3) eller danne

(n-<C>4Hg)3SnCH2NR<5>R<6>beskrevet i referanse (4).

Utgangsaminene CH^NR^R^ er kjente forbindelser. Forbindelser med generell formel IV er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved konvensjonelle metoder som beskrevet i referanse (5). d. Fremgangsmåte ifølge metode 4 særpreget ved å redusere tertiære aminer V (Q=0) eller tertiære tioamider (Q=S) med et reduksjonsmiddel til forbindelser av generell formel I hvor R 7 er hydrogen. Amidet V kan reduseres til en forbindelse med generell formel I ved å bruke konvensjonelle reduksjonsmidler innebefattende Li Al, BF^-THF, NaBH^-CoC^ etc. Tioamider kan også reduseres med hydrogen og Raney-nikkel.

Fremgangsmåten kan utføres i et inert organisk løsnings-middel kompatibelt med reduksjonsmiddelet.

Fremgangsmåten kan utføres ved temperaturer mellom 20^C

og 100°C.

Utgangsmaterialene av generell formel V kan fremstilles ved å bruke metoder beskrevet i referanse (6).

e. En fremgangsmåte ifølge metode 5 særpreget ved reduksjon av et nitril VI med et reduksjonsmiddel til en forbindelse med generell formel I. Nitrilet VI kan reduseres ved å bruke konvensjonelle reduksjonsmidler så som LiAlH^

BH^-THF, NaBH4-Co etc. eller ved katalytisk hydrogene-r ing.

Fremgangsmåten kan utføres i et inert løsningsmiddel kompatibelt med reduksjonsmiddelet så som hydrokarboner, etere, alkoholer, karboksylsyrer. Blandinger mellom mer enn et løsningsmiddel kan også anvendes.

Fremgangsmåten kan utføres ved temperaturer mellom 20^C

og 100°C.

Utgangsmaterialene VI kan fremstilles ved å bruke generelle metoder som beskrevet i referanse (7).

f. En fremgangsmåte ifølge metode 6, særpreget ved å oksy-1 2

dere en forbindelse av generell formel I hvor R , R ,

R 3 eller R 4 er en alkyltiogruppe, ingen av substituentene R~* eller R^ er hydrogen og R7 er som beskrevet tidligere, selektivt til en forbindelse med generell formel

12 3 4

I hvor R , R , R eller R er alkylsulfinyl eller alkylsulfonylgrupper.

Fremgangsmåten utføres ved å bruke kjente metoder som beskrevet i referansene (8) og (9).

Fremgangsmåten kan utføres ved en temperatur mellom O^C

og 50^C fortrinnsvis mellom 10^C og 35^C.

Fremgangsmåten kan utføres i et inert løsningsmiddel kompatibelt med oksydasjonsmiddelet så som en karboksylsyre foreksempel trifluoroeddiksyre, en alkohol foreksempel metanol eller vann. Blandinger av en eller flere løsningsmidler

kan anvendes .

g. En fremgangsmåte ifølge metode 7 særpreget ved å redusere forbindelser av generell formel VII med et reduksjonsmiddel til forbindelser av generell formel I. Amider VII kan reduseres av konvensjonelle reduksjonsmidler innebe-

LiAlH4, BF3-THF, NaBH4-COCl2, etc.Tioamider kan

også reduseres med hydrogen og Raney-nikkel.

Fremgangsmåten kan utføres ved romtemperatur, vanligvis temperaturer på 20<">C til lOO^C er anvendelige.

Utgangsmaterialer av generell formel VII kan fremstilles ved å N-acylere forbindelsene I hvor R =H med et reaktivt derivat av karboksylsyren R QCIIH.

h. En fremgangsmåte ifølge metode 8 særpreget ved å redusere en forbindelse av generell formel VIII i nærvær av ammoniakk, primære eller sekundære aminer, HN R^R^.

Fremgangsmåten med reduktiv alkylering av amin består i addisjonen av et amin til en karbonylforbindelse og reduksjon av addisjonsforbindelsen eller dets dehydrerte produkt

Reaksjonen kan fremskaffes konvensjonelt enten i høy eller lavtrykksapparatur. Raney-nikkel, platina eller palladium-katalysatorer kan benyttes.

Fremgangsmåten kan utføres i et inert organisk løsnings-middel så som alkohol foreksempel etanol.

Fremgangsmåten kan utføres ved trykk på 1 til 120 atmosfærer og ved temperaturer mellom 20 og 80^C.

Utgangsmaterialene VIII kan fremstilles ved å bruke metoder beskrevet i referansene (11,12).

De racemiske forbindelser av generell formel I kan oppløses ved å bruke kjente metoder så som forskjellige oppløsende syrer ved krystalliserings-oppløsende syresalt av forbindelser av generell formel I i enhver av de passende konven sjonelle inerte organiske løsningsmidler og fortrinnsvis ved temperaturer fra kokepunktet til oppløsningsmiddelene eller blandingene av oppløsningsmidler til -20^C.

Alle av de ovenfor nevnte fremgangsmåter a-h kan valgfritt utføres i nærvær av en katalysator kjent for å være anvend-elig ved disse prosesser.

De foretrukkede løsningsmidler er etanol, 1-propanol, 2-propanol og aceton. Vann og blandinger av løsningsmidler kan også anvendes.

Det er også mulig på kjent måte per se å fremstille forbindelser av generell formel I ovenfor fra andre forbindelser innenfor definisjonen av nevnte generelle formel.

Som eksempler på slike transformasjoner kan følgende nevnes: Fri hydroksylgrupper er foreksempel erholdt ved fjerning av acylgrupper fra karboksylestere eller ved fjerning av lavere alkylgrupper fra lavere alkoksygrupper. Fri aminogrupper blir foreksempel erholdt ved fjerning av acylgrupper fra karboksamider eller ved reduksjon av nitro-grupper. På den annen side kan fri hydroksygrupper esteri-fiseres og eterifi seres, primære og sekundære aminer acyl-ert til amider og amider kan reduseres til korresponderende aminer.

I syntetiserende forbindelser med generell formel I må ved enhver av de ovenfor nevnte metoder hver gruppe av start-materialene som omhandles være kompatibel med metoden under behandling eller om nødvendig være beskyttet i løpet av et eller flere reaksjonstrinn og så konverteres til den ønskede gruppe. Passende eksempler på grupper som kan beskytt-es er hydroksy- og primære og sekundære aminogrupper.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er genereltkarakterisertved den tidligere nevnte farmakologiske aktivitet som gjør dem anvendelige ved behandling av visse fysiologiske ab- normaliteter. Effektive mengder av de farmakologisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan tilføres legemet på enhver av mange forskjellige måter foreksempel oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile opp-løsninger, suspensjoner og ved pellet-implantering. Blandt veier for parenteral tilførsel er intravenøs, subkutan, intramuskulær, intraparetonial, intraartikulær og intra-dermal. Andre tilførselsveier er vaginalt, rektalt og topisk som foreksempel i form av salter, suppositorier og pulvere.

Farmasøytiske formuleringer fremstilles vanligvis fra en på forhånd bestemt mengde av en eller flere av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Slike formuleringer kan være i form av pulver, sirup, suppositorier, salver, oppløsninger, piller, kapsler, pelleter eller tabletter, suspensjoner, emulsjoner, oljeoppløsninger etc. med eller uten, men fortrinnsvis med enhver av en stor mengde farmasøytisk akseptable bærestoff eller tilsetningsstoff. Når den foreligger i blanding med et farmasøytisk tilsetningsstoff eller bærestoff består den aktive bestanddel vanligvis av fra ca. 0,01 til ca. 0,75 vekt-% vanligvis fra ca. 0,05 til ca. 15 vekt-% av blandingen. Bærestoff så som stivelse, sukker, talkum, vanlig brukte syntetiske og naturlige gummier, vann og lignende kan brukes i slike formuleringer. Bindestoff så som polyvinylpyrrolidon og smørestoff så som natrium-stearat kan brukes for å danne tabletter. Nedbrytbare midler så som natriumkarbonat kan også innebefattes i tabl-ettene.

Selv om relativt små mengder av de aktive materialer ifølge oppfinnelsen, selv så lite som 5,0 mg, kan brukes i tilfeller hvor de tilføres pasienter med relativt liten kroppsvekt, er enhetsdoseringer fortrinnsvis 5 mg eller mer og fortrinnsvis 25, 50 eller 100 mg eller høyere, selvfølg-elig avhengig av pasienten under behandling og det spesi-elle resultatet som ønskes noe som vil være klart for fag-mannen. Større områder synes å være 1 til 1000 mg per en-

hetsdosering.

De foreliggende forbindelser kan tilføres i en mengde på 1 til 1000 mg hvor foretrukkede områder er 5 til 250 mg per dag og pasient oppdelt i 1 til 4 eller flere doser over en passende tidsperiode avhengig av pasienten og pasient-typen under behandling.

Følgende eksempler er ment som illustrasjon men ikke for å begrense bredden av oppfinnelsen selv om forbindelsene som

er angitt er av spesiell interesse for de angitte formål. Disse forbindelser har blitt angitt av understrekede tall i eksemplene hvor fremstillingen er beskrevet og hvor deres systematiske navn er angitt. Forbindelsene blir senere

refererert til av en tallkode a:b hvor "a" betyr eksempel-nummer hvori fremstillingen av forbindelsen under behandling er beskrevet og "b" refererer seg til rekkefølgen av forbindelser fremstilt i henhold til dette eksempel. Således betyr forbindelse 1:2 andre forbindelse fremstilt i henhold til eksempel 1.

Strukturene til forbindelsene angitt i eksempelene 1-9 er

fastslått ved NMR og elementæranalyse. NMR dataene er funnet ved å bruke et 60 MHz instrument (Perkin-Elmer R 12)

Smeltepunkt er bestemt .med et Mettler FP-5 apparat og opt-isk rotasjon ble målt med Perkin-Elmer 241 polarimeter.

Eksempel 1

Spiro(2-kloro-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll,2'-oksiran)

(2,24 g, 0,01 mol) varmes med 0,2 ml vann og metylamin (15 ml) i et trykk-kammer ved llO^C over natten. Etter av-kjøling evaporeres overskudd av aminet. Residiet helles opp i 100 ml vann og ekstraheres med eter. Eterlaget ekstraheres med 0,5 M saltsyre og vann. Det vandige lag vaskes med eter gjort alkalisk med 2M natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterlaget vaskes med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Det ønskede produkt isoleres som hydroklorid og rekrystalliseres fra etanoleter. 2-kloro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol , hydroklorid. Smp. 226°C (1).

I hovedsak på samme måte erholdes de følgende forbindelser fra tilsvarende utgangsmaterialer: 2. ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, smp. 157^C 3. ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 152^C 4. 11-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 200°C 5. ll-etylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 181^C 6. ll-dietylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 208^C 7. 11-(2-hydroksoyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 155^C 8. ll-cyklopropylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 173^C 9. 11-bis(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol, smp. 121^C 10. 11-piperidinometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol , smp. 108°C 11. ll-morfolinometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol , smp. 120°c 12. ll-/l-(3-hydroksypiperidyl)metyl/-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 191^C 13. 2-metyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 196^C 14. 2-metoksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 205^C 15. 2-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 221^C 16. 2-brorno-ll-metylaminometyl-6, 11-dihydrodibenz (b, e ) - oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 226^C 17. 2-fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 221^C 18. 4-metoksy-ll-metylamino-metyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) - oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 219^C 19. 2-metyltio-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 198^C 20. 2-metylsulfinyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 223^C 21. 2-metyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 237^C 22. 2-metoksy-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 205^C 23. 2-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) - oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 246<<>~<>>C 24. 2-bromo-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 238^C 25. 2-fluoro-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e ) - oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 249^C 26. 4-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 220^C 27. 4-metoksy-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 230^C 28. 9-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) - oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 255^C 29. 2-trifluorometyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz ( b, e ) oksepin-ll-ol , hydroklorid, smp. 205^C 30. 2-metyltio-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid 31. 2-metylsulfinyl-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid 32. 3-metyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) - oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 204^C 33. 2-cyano-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, 3 4. 2-karbamyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 189 C 35. 8-kloro-l1-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b, e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 222^C 36. 8-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 184,5^C 3 7. 2-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 212^C 38. 8-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminoetyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 173^C 39. 2,9-dikloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 257^C 40. 2,9-dikloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 247^C 41. 2,9-dikloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydro -dibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 224^C 42. 2-metoksy-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz ( b, e ) oksepin-ll-ol , hydroklorid, smp. 144 C 43. 2-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-1l-ol, hydroklorid, smp. 176^C 4 4. 2-bromo-ll-(2-hydroksyetyllaminometyl-6,11-dihydrodibenz ( b, e ) oksepin-ll-ol , hydroklorid, smp. 197 C 45. 2-fluoro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-11-ol, smp. 179^C 46. 2-metyltio-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydro-di ben z(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid 4 7. 2-metylsulfinyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid 48. 2-kloro-ll-dietylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 227^C 49. 2-kloro-ll-etylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 231<®>q 50. 2-kloro-ll-(N-metyl-N-(2-metylamino)etyl)aminoetyl-6,-11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid,

smp. 220^C

51. ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)tiepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 182^C 52. 2-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-tiepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 255<">C 53. 2,4-dikloro-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-1l-ol, hydroklorid, smp. 221^C 54. 2,4-dikloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) -oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 243^C 55. 2,4-dikloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydro -dibenz(b,e)oksepin-1l-ol, hydroklorid, smp. 179 C 56. 4-kloro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-tiepin-ll-ol 57. 8-kloro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e) - tiepin-ll-ol 58. 9-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) - tiepin-ll-ol 59. 4-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) - tiepin-11-60. 8-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e ) - tiepin-ll-ol 61. 9-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) - tiepin-ll-ol 62. 4-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)tiepin-ll-ol 63. 8-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)ammometyl-6,ll-dihydrodi-ben z(b,e)tiepin-ll-ol 64. 9-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)tiepin-ll-ol 65. 8-kloro-l1-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)tiepin-ll-ol 66. 9-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)tiepin-ll-ol 67. 8-fluoro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e) - oksepin-ll-ol 68. 8-fluoro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodi-

benz(b,e)okseping-ll-ol

6 9. 3-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 70. 4-kloro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibnz(b,e)-oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 95°C 71. 7-kloro-ll-mety1aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) - oksepin-ll-ol 72. 10-kloro-l1-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b,e ) - oksepin-ll-ol 73. 3-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 74. 7-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 75. 10-kloro-l1-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) - oksepin-ll-ol 76. 3-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz ( b, e)oksepin-ll-ol 77. 4-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-1l-ol, hydroklorid, smp. 92^C 78. 7-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 79. 9-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz ( b, e ) oksepin-ll-ol , hydroklorid, smp. 193^C 80. 10-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol 81. 7-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 82. 8-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 176^C 83. 9-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 180^C 84. 1O-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 85. 7-fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 86. 7-fluoro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 8 7. 9-fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-

oksepin-ll-ol

88. 9-fluoro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 89. 9-fluoro-11-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e) oksepin-ll-ol 90. 4-kloro-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid, smp. 201^C 91. 4-fluoro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 92. 4-fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) - oksepin-ll-ol 93. 4-hydroksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 94. 7-hydroksy-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 95. 8-hydroksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 96. 9-hydroksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 9 7. 9-hydroksy-11-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 98. 8-metoksy-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 99. 8-metoksy-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol

100. 8-metoksy-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)

-oksepin-ll-ol

101. 8-metoksy-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b, e)oksepin-ll-ol

102. 9-metoksy-l1-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-o-

103. 9-metoksy-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrobenz(b,e)-oksepin-ll-ol

104. 9-metoksy-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

105. 8-nitro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) -

oksepin-ll-ol

106. 8-nitro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrobenz(b,e)-

oksepin-ll-ol

10 7. 8-nitro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

108. 9-ni tro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b , e ) -

oksepin-ll-ol

109. 9-nitro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol

110. 9-nitro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b, e)oksepin-ll-ol

111. 8-amino-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol

112. 8-amino-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol

113. 8-amino-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

114. 9-amino-l1-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol

115. 9-amino-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol

116. 9-amino-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol

117. 9-metylamino-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

118. 9-metylamino-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

119. 9-metylamino-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz ( b , e ) oksepin-ll-ol

120. 8-formamido-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrobenz(b,e)

-oksepin-1l-ol

121. 9-formamido-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrobenz(b, e)

-oksepin-ll-ol

122. 8-acetamido-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrobenz(b,e)

-oksepin-1l-ol

123. 9-acetamido-ll-dimetylaminometyl-6mll-dihydrobenz(b,e)

-oksepin-ll-ol

124. 8-metansulfonamido-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

125. 9-metansulfonamido-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydro-

benz(b,e)oksepin-1l-ol

126. 9-mety1-11-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol

12 7. 9-metyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) -

oksepin-ll-ol

128. 9-metyl-11-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

129. 8-metyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

130. 4-metoksykarbonyl-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

131. 7-metoksykarbonyl-l1-aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

132. 8-metoksykarbonyl-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

13 3. 9-metoksykarbonyl-11-aminometyl- 6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

134. 10-metoksykarbonyl-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

135. 4-metoksykarbonyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

136. 7-metoksykarbonyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

13 7. 8-metoksykarbony1-11-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

138. 9-metoksy-karbonyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

139. 10-metoksykarbonyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

140. 4-metoksykarbonyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol

141. 7-metoksykarbonyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

14 2. 8-metoksykarbonyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

143. 9-metoksykarbonyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol

144. 10-metoksykarbonyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydro-

dibenz(b,e)oksepin-ll-ol

145. 4-metoksykarbonyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e) oksepin-ll-ol

146. 7-metoksykarbonyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,li-di hydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

14 7. 8-metoksykarbonyl-11-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b, e)oksepin-ll-ol

148. 8-metoksykarbonyl-l1-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,li-di hy dr od ibenz (b, e)oksepin-l-ol

149. 10-metoksykarbonyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,li-di hy dr od ibenz (b,e) oksepin-ll-ol

150. 4-cyano-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

151. 7-cyano-ll-aminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

152. 8-cyano-ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

153. 9-cyano-ll-aminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-11, ol

154. 4-cyano-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol

155. 7-cyano-11-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) -

oksepin-ll-ol

156. 8-cyano-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) -

oksepin-ll-ol

15 7. 9-cyano-l1-metylammométyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) -

oksepin-ll-ol

158. 8-cyano-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e ) -

oksepin-ll-ol

15 9. 9-cyano-l1-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b , e ) -

oksepin-ll-ol

160. 4-cyano-11-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz( b, e ) -

oksepin-ll-ol

161. 7-cyano-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol

162. 8-cyano-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibnz(b,e)-oksepin-ll-ol

163. 9-cyano-ll-dimetylaminornetyl-6,11-dihydrodibenz ( b, e ) -

oksepin-ll-ol

164. 4-cyano-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

165. 7-cyano-11-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

166. 8-cyano-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

16 7. 9-cyano-11-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol

168. 4-trifluorometyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol

169. 8-trifluorometyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol

170. 9-trifluorometyl-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

171. 4-trifluorometyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,li-di hydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

172. 8-trifluorometyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,li-di hy dr od i benz (b,e)oksepin-ll-ol

173. 9-trifluorornetyl-ll - (2-hydroksyetyl ) aminometyl-6, li-di hydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

174. 2,4-dihydroksy-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

175. 2,4-dimetoksy-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

176. 7,8-dihydroksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

177. 7,8-dimetoksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

178. 8,9-dihydroksy-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

179. 8,9-dimetoksy-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

180. 4-metyltio-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol

181. 8-metyltio-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol

18 2. 9-metyltio-ll-metylaminometyl-6,ll,-dihydrodibenz(b,e)

-oksepin-ll-ol

183. 4-metyltio-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

184. 8-metyltio-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

185. 9-metyltio-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

186. 4-metyltio-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e) oksepin-ll-ol

187. 8-metyltio-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol

188. 9-metyltio-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydro-dl benz (b,e) oksepin-ll-ol

Eksempel 2

En oppløsning av spiro(6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-11,5' -oksazolidon) (2,67 g, 0,01 mol) i 20 ml vannfritt THF (tetrahydrofuran) tilsettes til en omrørt oppløsning av 1 itiumaluminiumhydrid (1,5 g) i 15 ml vannfritt THF under nitrogenatmosfære. Blandingen kokes under tilbakeløp i 18 timer og avkjøles. Ødeleggelse av 1 itiumaluminiumhydrid i overskudd gjøres ved forsiktig dråpevis tilsetning av 1,5 ml vann fulgt av 2,3 ml 15% vandig natriumhydroksydoppløs-ning og påfølgende tilsetning av 4,5 ml vann. Omrøring fortsettes til et granulært hvitt presipitat dannes. Filtrering ga en klar oppløsning. THF fjernes under redusert trykk og residiet oppløses i eter og opparbeides som i eksempel 1. Produktet 11-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-1l-ol, hydroklorid, rekrystalliseres fra etanol:eter, smp. 152^C (samme forbindelse som 1:2).

På i hovedsak samme måte oppnås de følgende forbindelser fra de korresponderende utgangsmaterial er: 2. 2-kloro-ll-(l-amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 3. 4-kloro-ll-(l-amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)okse-

pin-ll-ol

4 . 8-kloro-ll-(l-amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 5. 9-kloro-ll-(l-amino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 6 . 2-kloro-ll-(l-metylamino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e ) - oksepin-ll-ol 7. 4-kloro-ll-(l-metylamino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 8. 8-kloro-ll-(l-metylamino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 9. 9-kloro-ll-(l-metylamino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 10. 2-kloro-ll-(l-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,11-dihydro-di benz (b,e)oksepin-ll-ol 11. 4-kloro-ll-(l-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 12. 8-kloro-ll-(l-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 13. 9-kloro-ll-(l-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,11-dihydro-di benz (b,e)oksepin-ll-ol 14. 2-fluoro-ll-(l-amino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 15. 8-fluoro-ll-(l-amino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 16. 9-fluoro-ll-(l-amino)etyl-6,ll-dihydrodivenz(b,e)-oksepin-ll-ol 17. 2-fluoro-ll-(l-metylamino)etyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e) -oksepin-ll-ol 18. 8-fluoro-ll-(l-metylamino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e) -oksepin-ll-ol 19. 9-fluoro-ll-(l-metylamino)etyl-6,11-di hydrodiben z(b,e) -oksepin-ll-ol 20. 2-fluoro-ll-(l-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,11-dihydro -dibenz(b,e)oksepin-ll-ol 21. 8-fluoro-ll-(l-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,ll-dihydro -dibenz(b,e)oksepin-ll-ol 22. 9-fluoro-ll-(1-(2-hydroksyetyl)amino)etyl-6,11-dihydro

-dibenz(b,e)oksepin-ll-ol

Eksempel 3

En oppløsning av spiro(2-metoksy-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-11,5'-N-met yl-oksazolidon (3,25 g, 0,01 mol), 95% w/w etanol (200 ml) og 5 g kaliumhydroksyd kokes under til-bakeløp i 30 timer. Oppløsningsmiddelet fordampes under redusert trykk og residiet oppløses i en blanding av eter og vann og opparbeides som i eksempel 1. Produktet 2-rnetoksy-ll-metylarninimetyl-6, ll-dihydrodibenz(b, e) oksepin-ll-ol, hydroklorid rekrystalliseres fra etanol:eter (samme forbindelse som 1:13). Smp. 205^C.

Eksempel 4

Sec. butyllitium (1,3 M oppløsning i heksan) (0,77 ml 0,01 mol) tilsettes dråpevis under nitrogen ved -78^C til en omrørt blanding på 8 ml trimetylamin og kalium t-butoksyd (1,12 g 0,01 mol). Blandingen omrøres ved 0^C i 1 time og avkjøles til -78°C. Deretter tilsettes 35 ml 0,3 M oppløsning av litiumbromid i eter dråpevis. Blandingen om-røres 1 time ved 0^C og avkjøles til - 78®C og 6,11 dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-one (1,68 g, 0,008 mol) i 10 ml eter tilsettes ved -78^C. Reaksjonsblandingen oppbevares ved romtemperatur over natten og helles over isvann sur-gjort til pH 3 og ekstraheres 2 ganger med eter. Det vandige lag gjøres alkalisk med 2 M natriumhydroksyd og ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes med vann og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Det ønskede produkt 11-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid isoleres og rekrystalliseres fra etanolreter. Smp. 200^C (samme forbindelse som 1:3).

Eksempel 5

En oppløsning av N,N-dimetyl-2-metyl-ll-hydroksy-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-11-karboksamid (2,85 g, 0,01 mol) i 20 ml vannfrittT THF tilsettes til en omrørt oppløsning av litiumaluminiumhydrid (1,5 g) i 15 ml vannfritt THF under nitrogenatmosfære. Blandingen kokes under tilbakeløp i 18 timer og avkjøles.

Ødeleggelse av litiumaluminiumhydrid i overskudd fullføres ved forsiktig dråpevis tilsetning av 1,5 ml vann fulgt av 2,3 ml 15% vandig natriumhydroksyd oppløsning og påfølg-ende tilsetning av 4,5 ml vann. Omrøring fortsettes til et granulært hvitt presipitat dannes. Filtrering gir en klar oppløsning. THF fjernes under redusert trykk og residiet oppløses i eter og opparbeides som i eksempel 1. Produktet ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-1l-ol, hydroklorid rekrystalliseres fra etanol:eter. Smp. 237^C (samme forbindelse som 1:20).

Eksempel 6

En blanding av 6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-11-one (2,10 g, 0,01 mol), sinkiodid (5 mg) og trimetylsilylcyanid (0,012-0,02 mol) varmes ved 60^C under nitrogenatmosfære til reaksjonen er fullstendig. Trimetylcyanid i overskudd fjernes under redusert trykk og residiet oppløses i 15 ml vannfritt THF. Oppløsningen tilsettes dråpevis til en om-rørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (1 g) i 15 ml vannfritt THF under nitrogenatmosfære. Blandingen kokes under tilbakeløp i 2 timer og avkjøles.

Ødeleggelse av litiumaluminiumhydrid i overskudd fullføres ved forsiktig dråpevis tilsetning av 1 ml vann fulgt av dråpevis tilsetning av 1,5 ml 15% vannfritt natriumhydrok-sydoppløsning og påfølgende tilsetning av 3 ml vann. Om-røring fortsettes til et granulært hvitt presipitat dannes. Filtrering gir en klar oppløsning. THF fjernes under redusert trykk. Residiet opparbeides som eksempel 2. Produktet ll-aminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol rekrystalliseres fra metanol:eter. Smp. 157^C (samme forbindelse som 1:1).

Eksempel 7

2-metyltio-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-1l-ol, hydroklorid (1,404 g, 4 mmol) oppløses i 8 ml trifluoroeddiksyre og avkjøles til -30^C. 8,6 ml av en 4 M oppløsning peroksytrifluoroeddiksyre i trifluoroeddiksyre tilsettes dråpevis. Oppløsningen oppbevares ved romtemperatur. En kontrollert eksotermisk reaksjon start-er. Etter 30 min. er reaksjonen fullstendig (reaksjonen følges lett ved NMR). Løsningsmiddelet helles opp i overskudd av fast natriumbikarbonat-vannblanding og etylacetat. Det organiske ekstrakt vaskes med 10% natriumbikarbonat og tørkes over vannfritt natriumsulfat. Denønskede forbindelse 2-metylsulfonyl-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e )-oksepin-ll-ol, hydroklorid isoleres. Smp.

247°C. (forbindelse 7:1)

På i hovedsak samme måte oppnås de følgende forbindelser fra de korresponderende utgangsmaterialer: 2. 4-metylsulfinyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 3. 8-metylsulfinyl-ll-metylaminometyl-6,11-di hydrodiben z-(b,e)oksepin-ll-ol 4. 9-metylsulfinyl-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 5. 4-metylsulfonyl-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 6. 8-metylsulfonyl-ll-metylarninometyl-6, 11-di hydr od i benz - (b,e)oksepin-ll-ol 7. 9-metylsulfonyl-11-metylaminometyl-6,11-di hydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

Eksempel 8

En oppløsning av ll-acetamidometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol (2,71 g, 0,01 mol) i 20 ml vannfritt THF tilsettes til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid

(1,5 g) i 15 ml vannfritt THF under en nitrogenatsmosfære. Blandingen kokes under tilbakeløp i 18 timer og avkjøles.

Ødeleggelse av litiumaluminiumhydrid i overskudd fullføres ved forsiktig dråpevis tilsetning av 1,5 ml vann fulgt av 2,3 ml vandig natriumhydroksydoppløsning og påfølgende tilsetning av 4,5 ml vann. Omrøring fortsettes til et granulært hvitt presipitat dannes. Filtrering gir en klar opp-løsning. THF fjernes under redusert trykk og residiet opp-løses i eter og opparbeides som i eksempel 1.

Produktet ll-etylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid rekrystalliseres fra etanol:eter. Smp. 181^C (samme forbindelse som 1:4).

Eksempel 9

En omrørt blanding av ll-hydroksy-6,11-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-aldehyd (3 g), 10 ml av en 40 vekt-% oppløsning av metylamin i metanol, 35 ml etanol og 5 vekt-% Pd/aktiv kullkatalysator (0,5 g) hydrogeneres ved 30^C og 20 atmosfærer til noe mer enn den støkiometriske mengde hydrogen er absorbert og så filtrert.

Oppløsningen konsentreres. Residiet helles opp i 100 ml vann og opparbeides som i eksempel 1.

Produktet ll-metylaminometyl-6,11-di hydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol, hydroklorid rekrystalliseres fra etanol:eter. Smp. 152^C (samme produkt som 1:2).

Eksempel 10

Følgende eksempel illustrerer oppløsningen av et racemat i henhold til oppfinnelsen: 2-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol (37,38 g, 0,123 mol)Qg di-0,0<1->p-toluoyl-L-tar- trarsyre (49,7 g, 0,123 mol) blandes i og produktet krystalliseres fra 140 ml av 90% etanol. Produktet, 44 g, rekrystalliseres 2 ganger fra 90% etanol og konverteres via base til hydrokloridet av (-)-2-kloro-ll-dimetylamino-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol. Utbytte 16,7 g. Smp. 217,2°C (0( )25,1=-147,3° (C=l% i etanol.

Moderluten fra første krystallisering konsentreres til nesten tørrhet på en roterende evaporator. Residiet behandles med 5 M ammoniumhydroksyd og ektraheres med eter. Eterlaget evaporeres (17,8 g, 0,058 mol) og krystalliseres med di-O-O'-p-toluoyl-D-tartrarsyre 823,7 g, 0,058 mol) fra 130 ml 90% etanol. Produktet (36,3 g) ble konvertert via base til hydrokloridet av (+)-2-kloro-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol. Utbytte 16,5 g. Smp. 217,2°C (Cv)<24>'<1>=+145,4° (C=l% in etanol).

De følgende racemiske forbindelser ble skilt ut: 8- fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-di hydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

9- fluoro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

8- kloro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

9- kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-8- kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodivenz(b,e)oksepin-ll-ol

9- kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

8- kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

9- kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

8- cyano-11-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

9- cyano-ll-metylaminometyl-6,11-di hydrodiben z(b,e)oksepin-ll-ol

9-cyano-l1-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

8- cyano-11-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol

9- trifluorometyl-11-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)

-oksepin-ll-ol

8- trifluorometyl-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz (b,e)oksepin-ll-ol

9- kloro-ll-(1-amino)etyl-6,11-di hydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

8-kloro-ll-(1-metylamino)etyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol

Eksempel 11

Fremstillingsmetode for tabletter å 20 mg

Standard mengde på 1000 tabletter

Utstansing: 10,5 mm runde, flate, merkede, skråkantede

De rene substanser I blandes grundig og fuktes med II hvor-på blandingen granuleres gjennom en sikt nr. 10 av rust-fritt stål (mesh 25). Granulatet tørkes i en ovn ved en maksiumstemperatur på 40^C og sikting gjennom sikt nr. 10 gjentas. Ingrediensene under III tilsettes og blandes grundig. Tabletter stanses ut med en totalvekt på ca. 325 mg.

Eksempel 12

Eksempel 13 Eksempel 14

Eksempel 15

Eksempel 16 Substansene blandes og fylles i kapsler Eksempel 17

Substansene er oppløst i destillert vann.

Oppløsningen er oppdelt i medisinflasker og frysetørkes.

Eksempel 18

I foregående eksempler 11-18 angående blandinger av de aktive forbindelser er disse dekket av den generelle formel I ovenfor eller deres addisjonssalter med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer. Vannoppløse-lige aktive forbindelser er slike addisjonssalter eller salter med farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske kationer.

Det skal også bemerkes at to eller flere aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen kan bli brukt i kombinasjon i de angitte blandinger og også om ønsket i kombinasjon med andre farmakologisk aktive midler.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye dibenz(b,e)oksepin og dibenz(b,e)tiepinforbindelser med generell formel

hvor X er 0 eller S,

12 3 4 R , R ,. R og R er like eller forskjellige og er hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere cykloalkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, halogen, trifluorometyl, trifluorometyltio, lavere dialkylsulfonamido, nitro, hydroksy, cyano, karbamyl, amino, N-lavere alkylamino, N,N-dilavere alkylamino og lavere acyl; og når de ligger på sideliggende karbonatomer i posisjonene 2 og 3 og/eller 8 og 9 kan to av substituent-12 3 4 ene R og R eller R og R sammen danne en metylen dioksygruppe; R~* og R^ er like eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere cykloalkyl, aralkyl, lavere hydroksyalkyl, lavere aminoalkyl, lavere al kylaminoalkyl, lavere dialkylaminoalkyl, lavere alkoksyalkyl og sammen med nitrogenatomet kan R^ og R^ danne en 5- eller 6-kjedet ring så som pyrrolidin, piperidin, morfolin, piperazin og N-lavere substituert alkyl, hydroksyalkyl piperazin etc. R 7 er hudrogen eller lavere alkyl valgfritt i form av addisjonsalter med farmasøytisk akseptable syrer og/eller i form av enantiomere, karakterisert' ved a) å reagere en forbindelse med generell formel hvor X, R1, R2, R3, R4 og R7 er som tidligere definert; med en amin av generell formel HNR^R^ hvor R og R^ er som tidligere definert for å danne en forbindelse med generell formel I, b) hydrolysere eller redusere en forbindelse med generell formel 1 2 3 4 5 7 hvor X, R , R , R , R , R og R er som tidligere definert for å danne en forbindelse av generell formel I hvor R^ er hydrogen eller metyl; c) reagere en forbindelse med generell formel 12 3 4 hvor X, R , R , R og R er som tidligere definert med et reaktivt amin LiCH^NR^R^ hvor R^ og R^ er lavere alkyl eller danner et mettet ringsystem for å danne en forbindelse med generell formel I hvor R<7>er hydrogen; d) redusere en forbindelse med generell formel hvor X, R1, R2, R3, R4, R5 og R6 er som tidligere definert og Q er oksygen eller svovel for å danne en forbindelse av generell formel I hvor R<7>er hydrogen; e) redusere en forbindelse med generell formel 12 3 4 hvor X, R , R , R og R er som tidligere definert og R er hydrogen eller trimetylsilyl for å danne en for-5 61bindelse med generell formel I hvor R , R og R er hydrogen; f) oksidere en forbindelse med generell formel I hvori en 12 3 4 av substituentene R , R , R eller R er alkyltio, 5 6 7 ingen av substituentene R eller R er hydrogen og R er som tidligere definert for å danne en forbindelse med 12 3 4 generell formel I hvor R , R , R eller R er alkylsylfinyl eller alkylsulfonylgrupper; g) redusere en forbindelse med generell formel _1 „2 „3 „4 „5 „6 ^7 hvor X, R , R , R , R , R , R og R er som tidligere definert, Q er oksygen eller svovel og R g er det samme som R^ bortsett fra at R^ ikke innebefatter mer enn tre karbonatomer for å danne en forbindelse med generell formel I; h) reduktiv aminering av en forbindelse med gener.ell formel ;hvor X, R"*", R2, R3, R4 og R7 er som tidligere definert for å danne en forbindelse med generell formel I 5 6 hvori R og R er som tidligere beskrevet og om ønsket oppløse de racemiske forbindelser og/eller konvertere forbindelsene til addisjonssalter av farmasøytisk akseptable syrer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles 12 3 4 forbindelser hvor R , R , R og R er like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av metyl, metoksy, kloro, fluoro og bromo.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat R^ og R^ er like eller forskjellige og valgt fra gruppen bestående av hydrogen, metyl, etyl og hydroksyety1.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det fremstilles 2-kloro-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e(oksepin-ll-ol 2-bromo-ll-metylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin- ll-ol 2-kloro-ll-dimetylaminometyl-6 ,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 2-bromo-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 2-fluoro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 9-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 2-trifluorometyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 2-cyano-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-ll-ol 2-karbamyl-ll-dimetylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e ) - oksepin-ll-ol 2-metylsulfonyl-ll-dimetylaminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 2,9-dikloro-ll-metylaminometyl-6,ll-dihydrodibenz(b,e)-oksepin-ll-ol 2-kloro-ll-(2-hydroksyetyl)aminometyl-6,11-dihydrodibenz-(b,e)oksepin-ll-ol 2-kloro-ll-dimetylaminometyl-6,11-di hydrodiben z(b,e)tiepin-ll-ol og salter derav