NO855174L - Blanding av forskjellige dihydropyridiner, fremgangsmaate til fremstilling derav samt anvendelse derav i legemidler. - Google Patents
Blanding av forskjellige dihydropyridiner, fremgangsmaate til fremstilling derav samt anvendelse derav i legemidler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO855174L NO855174L NO855174A NO855174A NO855174L NO 855174 L NO855174 L NO 855174L NO 855174 A NO855174 A NO 855174A NO 855174 A NO855174 A NO 855174A NO 855174 L NO855174 L NO 855174L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stands
- cyano
- alkyl
- nitro
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en kombinasjon av virksomme stoffer med positiv inotrop og antianginøs virkning som inneholder positive inotrope dihydropyridiner (komponent A)
og vasodilaterende dihydropyridiner (komponent B), fremgangsmåte til fremstilling derav samt anvendelse av kombinasjonen i legemidler.
Som positive inotrope dihydropyridiner (komponent A) skal nevnes forbindelser av formel (I)
hvor
R står for cykloalkyl (C3-C14), eller for aryl (c6"c14) eller heteroaryl, som eventuelt er substituert med inntil fem like eller forskjellige substituenter fra gruppen: halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, monofluoralkoksy ^1~C12^' P0-'-^^luoralkoksy (C^-C^)'hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-Cg), aryl (Cg-C^), heteroaryl, aralkyl (C7~C14), -O-aralkyl (C7~C14) eller"S0n-airalkyl (C^-C^; n = 0-2), hvor substituentene i de fem sistnevnte gruppene eventuelt videre kan være substituert med inntil fem substituenter fra gruppen: halogen, nitro, azido, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-Cg), alkoksy, alkyltio (alkyl C1~C4),
R<1>står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest (inntil C2Q) som eventuelt er avbrutt av inntil fem svovel- og/eller oksygenatomer i kjeden og som eventuelt er substituert med halogen, nitro, hydroksy, cyano, trialkylsilyl (alkyl C^- CQ), alkoksykarbonyl (C1~C4), amino, alkylamino eller dialkylamino (alkyl R 2 , R 4 kan være like eller forskjellige og star for hydrogen, amino, cyano, formyl eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, eventuelt med hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl (C^-C^), eller halogen substituert alkyl eller alkenyl (inntil C-^q),
R 3 står for hydrogen eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl (inntil C^g), som eventuelt er substituert med halogen, cyano, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C-^-C^) eller med en 5-7 leddet heterocyklisk ring som kan inneholde nitrogen og/eller oksygen og/eller svovel som heteroatomer og kan være så vel mettet som umettet, og
R^ står for hydrogen, cyano eller nitro, eller
4 5
R og R danner sammen en ring som
hvor n står for 1 eller 2.
Foretrukne forbindelser av generell formel (I) er forbindelser hvor
R står for cykloalkyl (C^-C.^)'eller
for fenyl,. naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, benzimidazolyl, kinazolyl, kinoksalyl, tionaftenyl, isotionaftenyl, kromonyl, tiokromonyl, kromenyl, tiokromenyl, benzoksadiazolyl eller benztiadiazolyl, hvor de nevnte restene eventuelt er substituert med inntil fire like eller forskjellige substituenter fra gruppen: fluor, klor, brom, jod, nitro, cyano, trifluormetyl, monofluoralkoksy (C,-C0), polyflouralkoksy (C,-C0), hydroksy, lo lo
amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-Cg), fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, benzyl, -O-benzyl, -SO -benzyl (n = 0-2) hvor aromatene og heteroatomene eventuelt videre kan være substituert med en til fire substituenter valgt blant fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, azido, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-Cg), alkoksy eller alkyltio ( ci~ c2),
R"<*>" står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest (inntil C^), som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil fire oksygen- og/eller svovelatomer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, nitro, hydroksy, cyano, trialkylsilyl (C^-Cg), alkoksykarbonyl (C^-C2), amino, alkylamino eller dialkylamino (alkyl C^-<c>2>,
R^, R^ er like eller forskjellige og står for hydrogen, amino, cyano, formyl eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl som eventuelt er substituert med hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl (C-^-C,,), ett eller flere fluorr, :klor- eller bromatomer,
R<3>står for hydrogen eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl (inntil Cg), som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil tre oksygenatomer'og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, cyano, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-C2), morfolin, piperidin, pyridazin eller pyridin, og
R står for hydrogen, for cyano eller for nitro, eller
4 5 R og R danner sammen en ring,
hvor n står for 1 eller 2.
Spesielt foretrukket er forbindelser av formel (I), hvor
R står for cykloalkyl (C5-C1Q),
for fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl'pyrimidyl, pyrazinyl, kinazolyl, kinoksalyl, tionaftenyl, isotionaftenyl, kromonyl, tiokromonyl, kromenyl, tiokromenyl, benzoksadiazolyl eller benztiadiazolyl, hvor de nevnte restene eventuelt er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter fra gruppen: fluor, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl, monofluoralkoksy (C1~C4), polyfluoralkoksy (C^-C4), hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-C4), fenyl, tienyl, pyridyl, benzyl, -O-benzyl, -SOn~benzyl (n = 0-2), hvor aromatene og heteroatomene eventuelt kan være substituert med ytter-ligere en til tre substituenter fra gurppen fluor, klor, brom, cyano, nitro, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-C4), metoksy eller metyltio,
står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest (inntil C^4) som eventuelt kan være avbrutt i kjeden av inntil tre oksygen- og/eller
svovelatomer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, nitro, hydroksy, cyano eller trialkylsilyl (C^-C^),
2 4 R , R er like eller forskjellige og star for hydrogen, for amino, for cyano, for formyl eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl (inntil Cg) som eventuelt er substituert med hydroksy,
R 3 står for hydrogen eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl (inntil Cg) som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil to oksygenatomer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, cyano, hydroksy, amino eller morfolino, og
R^ står for hydrogen, for cyano eller for nitro, eller
4 5 R og R danner sammen en ring som:
hvor n står for 1 eller 2.
Spesielt skal nevnes: 1,4-dihydro-2,6-dimety1-5-nitro-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3-karbonsyremetylester ("BAY K 8644"), 2-metyl-4-(4-okso-2-fenyl-4H-tiokromen-8-yl)-5-okso-1,4,5,7-tetrahydro[3,4-b]pyridin-3-karbonsyreetylester.
Fremstillingen av disse forbindelsene er beskrevet i de . tyske utlegningsskriftene nr. 32 06 671, 33 11 0005 og 33 11 003.
Som vasodilaterende dihydropyridiner (komponent B) kan nevnes forbindelser av formel (II)
hvor
R står for eventuelt med alkoksy (C^-C^) substituert alkyl ( cl" c 4)'
R står for alkyl (C^-C^g), som eventuelt er substituert med alkoksy (C^-C^), trifluormetyl, trifluoretyl, N-metyl-N-benzylamino,
R<3>står for cyano, for hydroksymetyl eller for alkyl (C^-C4), og
X står for 2-nitro, 3-nitro, 2-klor, 2,3-diklor, 2,3-ringledd bestående av =N-0-N=.
Spesielt foretrukket er forbindelsene i følgende tabell:
Spesielt skal nevnes nitrendipin, nikardipin, nisoldipin, felodipin, nifedipin, nimodipin, produkt tabell nr. 13, dazodipin.. Fremstillingen av disse forbindelsene er beskrevet i US patent nr. 3.485.847, europeisk patent nr. 7293, de tyske utlegningsskriftene nr. 27 07 115, 25 49 568, 21 17 571, 29-49 464 og 29 49 491.
Siden så vel kalsiumantagonistiske som også positivt inotrope dihydropyridiner bindes til den samme reseptoren ville man for kombinasjonen av komponentene vente en svekkelse av enkeltvirkningen.
Likevel viser kombinasjonen ved egnede forhold mellom komponentene A og B en svært overraskende virkningsprofil: Den er positivt inotrop og kardilaterende, spesielt koronardilaterende.
I blandingen kan fortrinnsvis anvendes 1-10 vektdeler av komponent A og 0,1-100 vektdeler, fortrinnsvis 0,1-10 vektdeler av komponent B.
Oppfinnelsen vedrører videre kombinasjoner av positivt inotrope, racemiske dihydropyridiner med vasodilaterende, optisk aktive dihydropyridiner, kombinasjoner av vasodilaterende, racemiske dihydropyridiner med positivt inotrope,
optisk aktive dihydropyridiner samt kombinasjoner av optisk aktive, positivt inotrope dihydropyridiner med optisk aktive, vasodilaterende dihydropyridiner.
Blandingen kan fremstilles ved at man oppløser enkeltkompo-nentene i inerte oppløsningsmidler, hvori komponentene er oppløselige og blandinger disse oppløsningene i de aktu-elle mengdeforholdene.
Som inerte oppløsningsmidler kan nevnes alkoholer som etanol eller glykoler som polyetylenglykol, spesielt dimetylsulfoksyd. Som allerede nevnt kan blandingene ifølge oppfinnelsen anvendes til bekjempelse av sykdommer, spesielt hjerte-kretsløpssykdommer som høyt blodtrykk, ischemiske hjerte-sykdommer eller hjertesvikt.
Blandingen av virksomme stoffer kan på kjent måte overføres til de vanlige preparatene, som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærerstoffer eller oppløsnings-middel. De terapeutisk virksomme forbindelsene bør i ethvert tilfelle være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,01-90 vekt-% av den totale blandingen, dvs. i.mengder som er tilstrekkelige til at man oppnår de angitte doseringsområdene.
Disse preparatene fremstilles eksempelvis ved blanding
av kombinasjonen av virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærerstoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved man f.eks. i tilfelle anvendelse av vann som fortynningsmiddel eventuelt kan anvende organiske oppløsningsmidler som hjelpe-oppløsningsmidler.
Som hjelpestoffer kan eksempelvis nevnes:
Vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, som para-finer (f.eks. jordoljefraksjoner), vegetabilske oljer (f.eks. peanøtt-/sesam-olje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glyce-rin), glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærerstoffer som f.eks. naturlig steinmel (f.eks. kaolin, aluminiumoksyd, talkum, kritt), syntetisk steinmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-ester, polyoksyetylen-fettalkohol-eter, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfittavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemiddel (f.eks. magnesium-stearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Tilførselen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfelle oral tilførsel kan tablettene naturligvis i tillegg til de nevnte bærerstoffene også inneholde tilsatsstoffer som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsium-fosfat sammen med forskjellige andre tilsatsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og liknende. Videre kan det også anvendes glidemidler, som magnesium-stearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tablettdannelsen. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eliksirer som er tenkt for oral anvendelse, kan blandingen av virksomme stoffer i tillegg til de ovennevnte hjelpestoffene blandes med forskjellige smaksforbedrende stoffer eller fargestof-fer .
I tillfelle av parenteral tilførsel kan oppløsningen av blandingen av virksomme stoffer benyttes under anvendelse av egnede flytende bærermaterialer.
Hjerte- og karvirkningen av blandingen ifølge oppfinnelsen
ble fastslått på isolerte perfunderte hjerter fra marsvin (modifisert ifølge Opie, L., J. Physiol. 180 (1965) 529-
541). Det ble anvendt hjerter fra albinomarsvin med vekt 250-350 g. Dyrene ble avlivet med et slag i hodet, i den frittliggende aorta ble det innbundet en metallkanyle og det venstre forkammeret ble åpnet. Hjerte ble skilt fra lungen ved toraks og over aortakanylen tilkoplet til per-fusjonsapparaturen ved løpende perfusjon. Lungen ble skåret fra ved lungerøttene. Som perfusjonsmedium ble det anvendt Krebs-Henseleit-oppløsning (118,5 mmol/1 NaCl, 4,75 mmol/ 1 KC1, 1,19 mmol/1 MgS04, 25 mmol/1 NaHCC>3, 0,013 mmol/1 NaEDTA hvor CaC^-konsentrasjonen ble variert etter behov, men som regel utgjorde 1,2 mmol/1. Som energigivende substrat ble det tilsatt 10 mmol/1 glukose. Før perfusjonen ble oppløsningen filtrert partikkelfri. Oppløsningen gasses med karbogen (95% , 5% CO til opprettholdelse av pH-verdien på 7,4).
Hjertene ble perfundert med konstant strøm (10 ml/min.) ved 32°C ved hjelp av en rullepresspumpe.
Tir'måling av hjertefunksjonen anvendes en væskefyit lateks-ballong som vai en væskesøyle er forbundet med en trykkopptaker, innført i det venstre forkammeret i den venstre ventrikkelen og den isovolumetriske kontraksjonen registreres på en hurtigskriver.
Perfusjonstrykket som mål for koronamotstanden registreres ved hjelp av en trykkopptaker. Under disse betingelsene viser en reduksjon av perfusjonstrykket en koronardilatering, en økning av den venstre ventrikulære trykkamplituden, en økning i hjertekontraksjonen. Blandingen ifølge oppfinnelsen infuseres i egnet fortynning i perfusjonssystemet like før det isolerte hjertet.
Slik virker blandingene som eksempelvis er oppført i den følgende tabellen på isolerte perfunderte marsvinhjerter positivt inotropt og koronardilaterende.
Blandingene 1 til 4 fremstilles på følgende måte:
Kombinasjon 1
Først oppløses 3,6 • 10 g BAY K 8644 i 1 ml DMSO, deretter 3,5-10 g nifedipin i 1 ml DMSO og deretter blandes opp-løsningene i forholdet 1:1.
Kombinasjon 2
Først oppløses 3,6 ■ 10 g BAY K 8644 i 1 ml DMSO, deretter oppløses 3,9-10 g nisoldipin i 1 ml DMSO og deretter blandes oppløsningene i forholdet 1:1.
Kombinasjon 3
-3
Først oppløses 3,6-10 g BAY K 8644 i 1 ml DMSO, deretter oppløses 9,3 • 10 3 g nikardipin i 1 ml DMSO og deretter blandes oppløsningene i forholdet 1:1.
Kombinasjon 4
-3
Først oppløses 1-10 g BAY K 8644 i 1 ml DMSO, deretter oppløses 3,2 • 10 3 g nitrendipin i 1 ml DMSO og deretter blandes oppløsningene i forholdet 1:1.
Deretter ble det i hvert tilfelle fremstilt en infusjons-oppløsning som inneholder 0,9% NaCl fra blandingen.
Claims (7)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av blandingen ava) dihydropyridiner av den generelle formel (I)
hvor
R står for cykloalkyl eller aryl eller heteroaryl,
som eventuelt er substituert med inntil fem like eller forskjellige substituenter fra gruppen: halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, monofluoralkoksy, polyfluoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl, heteroaryl, aralkyl, -O-aralkyl eller -SOn~ aralkyl (n = 0-2), hvor substituentene i de fem sistnevnte gruppene eventuelt videre kan være substituert med inntil fem substituenter fra gruppen: halogen, nitro, azido, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksy, alkyltio,
R <1> står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil fem svovel- og/eller oksygenatomer og som eventuelt er substituert med halogen, nitro, hydroksy, cyano, trialkylsilyl, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino eller dialkylamino, 2 4 o
R , R er like eller forskjellige og star for hydrogen, for amino, for cyano, for formyl eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet, eventuelt med hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl eller halogen substituert alkyl,
R <3> står for hydrogen eller for rettkjédét, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl, som eventuelt er substituert med halogen, cyano, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino eller med en 5-7 leddet heterocyklisk ring som kan inneholde nitrogen og/eller oksygen og/eller svovel som heteroatomer og kan være mettet så vel som umettet, og
R 5 ståor for hydrogen, for cyano, for nitro, eller 4 5.
R og R danner sammen en ring som
hvor n står for 1 eller 2, og
b) dihydropyridiner av generell formel (II)
hvor
R"*" står for C^ -C^ -alkyl som eventuelt er substituert med C^ -C^ -alkoksy,
R står for C^ -C^ -alkyl, som eventuelt er substituert med C^ -C^ -alkoksy, trifluormetyl, trifluoretyl, N-metyl-N-benzylamino,
R3. <,> står for cyano, for hydroksymetyl eller for C-^ -C^ -alkyl, og
X står for 2-nitro, 3-nitro, 2-klor, 2,3-diklor, 2,3-ringledd bestående av =N-0-N=,
karakterisert ved at man oppløser komponentene a) og b) i et inert oppløsningsmiddel og blander disse oppløsningene.
2 .
Fremgangsmåte til fremstilling av blandingen ifølge krav 1, karakterisert ved at man som komponent a) anvender dihydropyridinene av generell formel (I) i krav 1, hvor
R står for C^-C-^ -cykloalkyl, eller for fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, Isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, benzimidazolyl, kinazolyl, kinoksalyl, tionaftenyl, isotionaftenyl, kromonyl, tiokromonyl, kromenyl, tiokromenyl, benzoksadiazolyl eller benztiadiazolyl, hvor de nevnte restene eventuelt kan være substituert med inntil fire like eller forskjellige substituenter fra gruppen: fluor, klor, brom, jod, nitro, cyan, trifluormetyl, mono-fluor-C1 -Cg-alkoksy, polyfluor-C^-Cg-alkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, Di-C-^ -Cg-alkylamino, fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, benzyl, -O-benzyl, -SOn~ benzyl (n = 0-2), hvor aromatene og heteroatomene eventuelt videre kan være substituert med en til fire substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, azido, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, alkylamino, di-C^ -Cg-alkylamino, alkoksy eller C^ -C2 -alkyltio,
R <1> står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 17 C-atomer, som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil 4 oksygen- og/eller svovel atomer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, nitro, hydroksy, cyano, tri-C-^-Cg-alkylsilyl, C^ -C^ -alkoksykarbonyl, amino, alkylamino eller di-C^ -C^ -alkylamino,
2 4
R , R kan være like eller forskjellige og star for hydrogen, for amino, for cyano, for formyl eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, eventuelt med hydroksy, karboksy, C^ -C^ -alkoksykarbonyl, ett eller flere fluor-, klor eller brom substituert med en C^ -Cg-alkyl eller -alkenyl,
R står for hydrogen, eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk C-^ -Cg-alkyl eller -alkenyl, som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil tre oksygenatomer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, cyano, hydroksy, amino, C^ -C^-alkyl, di-C^ -C^-alkylamino, morfolin, piperidin, pyridazin eller pyridin, og
R~* står for hydrogen, for cyano, for nitro eller
4 5
R og R danner sammen en ring som
hvor n står for 1 eller 2.
3 .
Fremgangsmåte til fremstilling av blandingen ifølge krav 1, karakterisert ved at man som komponent a) anvender dihydropyridiner av generell formel (I) i krav 1, hvor
R står for C^-C^Q -cykloalkyl, for fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinazolyl, kinoksalyl, tionaftenyl, isotionaftenyl, kromoyl, tiokromonyl, kromenyl, tiokromenyl, benzoksadiazolyl eller benztiadiazolyl, hvor de nevnte restene eventuelt kan være substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter fra gruppen: fluor, klor, brom, nitro, cyano, trif luormetyl, monof luor-C-^-C^-alkoksy, poly-fluor-C^ -C^ -alkoksy, hydroksy, amino,- C^ -C^ -alkylamino, di-C^ -C^ -alkylamino, fenyl, tienyl, pyridyl, benzyl, -O-benzyl, -SOn -benzyl (n = 0-2), hvor aromatene og heteroatomene eventuelt videre er substituert med en til tre substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, cyano, nitro, hydroksy, trif luormetyl, trif luormetoksy, amino, C] __C4 _ alkylamino, di-C^ -C^ -alkylamino, metoksy eller metyltio,
R"*" står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 14 C-atomer, som eventuelt kan være avbrutt i kjeden av inntil tre oksygen-og/eller svovelatomer og som eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, nitro, hydroksy, cyano eller tri-C^ -C^ -alkylsilyl,
2 4
R , R er like eller forskjellige og star for hydrogen, for amino, for cyano, for formyl eller for rettkjedet eller forgrenet, eventuelt med hydroksy substituert C^ -C^ -alkyl eller -alkenyl,
R <3> står for hydrogen eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk C^ -Cg-alkyl eller -alkenyl, som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil to oksygenatomer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, cyan, hydroksy, amino eller morfolino, og
R 5 stå■>r for hydrogen, for cyano, for nitro, eller 4 5
R og R danner sammen en ring som
hvor n står for 1 eller 2.
4. :J'::e
Fremgangsmåte til fremstilling av blandingen ifølge krav •1, karakterisert ved at man som komponent å) anvender 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-nitro-4-(2-tri-■- fluormetylfenyl)-pyridin-3-karbonsyre-metylester og 7- eller 2-metyl-4-(4-okso-2-fenyl-4H-tiokromen-8-yl)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-karbonsyreetylester.
5.
Fremgangsmåte til fremstilling av blandingen ifølge krav 1, karakterisert ved at man som komponent b) anvender et dihydropyridin av formel (II), i krav 1, hvor
X står for en nitrogruppe i 2- hhv. 3-posisjon, 2-klor, 2,3-diklor, eller en 2,3=N-0-N=gruppe,
står for metyl, etyl, isopropyl, n-propyloksyetyl, R 2 ståor for metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, n-dekyl, n-propyloksyetyl, metoksyetyl, trifluormetyletyl samt gruppen C6 H5 CH2 N(CH3 )-CH2 -CH2 - og
R3 står for metyl, cyano eller hydroksymetyl.
6 .
Fremgangsmåte til fremstilling av blandingen ifølge krav 1, karakterisert ved at man som komponent b) anvender nitrendipin, nikardipin, riisoldipin, felodipin, nifedipin, nimodipin, PN 200-100, eller dazodipin.
7.
Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at det som virksomt stoff inneholder en blanding ava) dihydropyridiner av generell formel (I)
hvor
R står for cycloalkyl, eller for aryl eller heteroaryl, som eventuelt er substituert med inntil fem like eller forskjellige substituenter fra gruppen: halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, monofluoralkoksy, polyfluoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl, heteroaryl, aralkyl, -O-aralkyl eller -SOn -aralkyl (n = 0-2), hvor substituentene i de fem sistnevnte gruppene eventuelt videre kan være substituert med inntil fem substituenter fra gruppen: halogen, nitro, azido, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksy, alkyltio,
R"*" står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil fem svovel- og/eller oksygenatomer og som eventuelt er substituert med halogen, nitro, hydroksy, cyano, trialkylsilyl, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino eller dialkylamino,
R <2> , R <4> er like eller forskjellige og står for hydrogen, for amino, for cyano, for formyl eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet, eventuelt med hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl eller halogen substituert alkyl,
R 3 står for hydrogen eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl, som eventuelt er substituert med halogen, cyano, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino eller med en 5-7 leddet heterocyklisk ring som kan inneholde nitrogen og/eller oksygen og/eller svovel som heteroatomer og som kan være mettet så vel som umettet, og
R~* står for hydrogen, for cyano, for nitro, eller
4 5
R og R danner sammen en ring som
hvor n står for 1 eller 2, ogb) dihydropyridiner av generell formel (II)
hvor
R <1> står for C^ -C^ -alkyl som eventuelt er substituert med C-^-C^-alkoksy,
R står for C-^-C^Q-alkyl, som eventuelt er substituert med C-^ -C^ -alkoksy, trif luormetyl, trif luoretyl, N-metyl-N-benzylamino,
R 3 star for cyano, for hydroksymetyl eller for C^ -C^ -alkyl, og
X står for 2-nitro, 3-nitro, 2-klor, 2,3-diklor, 2,3-ringledd bestående av =N-0-N=,
karakterisert ved at man oppløser komponentene a) og b) i et inert oppløsningsmiddel, deretter blander oppløsningene og tilsetter vanlige hjelpe- og bærerstoffer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843447170 DE3447170A1 (de) | 1984-12-22 | 1984-12-22 | Mischung unterschiedlicher dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO855174L true NO855174L (no) | 1986-06-23 |
Family
ID=6253729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855174A NO855174L (no) | 1984-12-22 | 1985-12-19 | Blanding av forskjellige dihydropyridiner, fremgangsmaate til fremstilling derav samt anvendelse derav i legemidler. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4895855A (no) |
| EP (1) | EP0186027A3 (no) |
| JP (1) | JPS61155326A (no) |
| CN (1) | CN1008061B (no) |
| AU (1) | AU585916B2 (no) |
| CA (1) | CA1251139A (no) |
| DE (1) | DE3447170A1 (no) |
| DK (1) | DK597285A (no) |
| FI (1) | FI855085A7 (no) |
| GR (1) | GR853099B (no) |
| IL (1) | IL77391A (no) |
| NO (1) | NO855174L (no) |
| NZ (1) | NZ214627A (no) |
| PH (1) | PH23019A (no) |
| PT (1) | PT81739B (no) |
| ZA (1) | ZA859745B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001139A (en) * | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
| US5455253A (en) * | 1992-10-20 | 1995-10-03 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US6082358A (en) * | 1998-05-05 | 2000-07-04 | 1263152 Ontario Inc. | Indicating device for aerosol container |
| US6518279B2 (en) | 1999-03-04 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers |
| KR102484846B1 (ko) * | 2015-11-27 | 2023-01-05 | 한림제약(주) | 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932646A (en) * | 1971-04-10 | 1976-01-13 | Farbenfabriken Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate |
| US3911123A (en) * | 1972-03-06 | 1975-10-07 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions utilizing 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives and method of effecting coronary vessel dilation and treating hypertension in humans and animals utilizing said compounds |
| US4284634A (en) * | 1975-07-02 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same |
| DE2752820A1 (de) * | 1977-11-26 | 1979-05-31 | Bayer Ag | Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE3212736A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung |
| DE3307422A1 (de) * | 1983-03-03 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| DE3317872A1 (de) * | 1983-05-17 | 1984-11-22 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Oral verabreichbares arzneimittel |
| DE3419131A1 (de) * | 1984-05-23 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dihydropyridinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3427402A1 (de) * | 1984-07-25 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neues kombinationspraeparat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als arzneimittel |
| DE3424342A1 (de) * | 1984-07-03 | 1986-01-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsaeure-isopropyl-(2-(3-trifluormethylphenoxy)-ethyl)-ester, mehrere verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung in arzneimitteln |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS6289662A (ja) * | 1985-06-14 | 1987-04-24 | Sankyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
-
1984
- 1984-12-22 DE DE19843447170 patent/DE3447170A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-06 US US06/806,160 patent/US4895855A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-09 EP EP85115636A patent/EP0186027A3/de not_active Withdrawn
- 1985-12-11 CN CN85109017A patent/CN1008061B/zh not_active Expired
- 1985-12-16 AU AU51286/85A patent/AU585916B2/en not_active Ceased
- 1985-12-17 PH PH33203A patent/PH23019A/en unknown
- 1985-12-19 IL IL77391A patent/IL77391A/xx unknown
- 1985-12-19 FI FI855085A patent/FI855085A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-12-19 NZ NZ214627A patent/NZ214627A/xx unknown
- 1985-12-19 NO NO855174A patent/NO855174L/no unknown
- 1985-12-20 JP JP60285854A patent/JPS61155326A/ja active Pending
- 1985-12-20 DK DK597285A patent/DK597285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-20 CA CA000498231A patent/CA1251139A/en not_active Expired
- 1985-12-20 ZA ZA859745A patent/ZA859745B/xx unknown
- 1985-12-20 PT PT81739A patent/PT81739B/pt unknown
- 1985-12-20 GR GR853099A patent/GR853099B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR853099B (no) | 1986-04-18 |
| AU585916B2 (en) | 1989-06-29 |
| NZ214627A (en) | 1989-06-28 |
| ZA859745B (en) | 1986-08-27 |
| AU5128685A (en) | 1986-06-26 |
| DK597285A (da) | 1986-06-23 |
| IL77391A (en) | 1989-01-31 |
| CA1251139A (en) | 1989-03-14 |
| FI855085A7 (fi) | 1986-06-23 |
| US4895855A (en) | 1990-01-23 |
| DE3447170A1 (de) | 1986-07-03 |
| EP0186027A2 (de) | 1986-07-02 |
| DK597285D0 (da) | 1985-12-20 |
| PH23019A (en) | 1989-03-03 |
| PT81739B (en) | 1987-10-06 |
| CN1008061B (zh) | 1990-05-23 |
| FI855085A0 (fi) | 1985-12-19 |
| PT81739A (en) | 1986-01-01 |
| CN85109017A (zh) | 1986-08-27 |
| EP0186027A3 (de) | 1988-11-02 |
| JPS61155326A (ja) | 1986-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1212326A (en) | Liquid formulations of dihydropyridines, a process for their preparation, and their use in combating diseases | |
| CA2259538C (en) | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties | |
| CN110256421A (zh) | Kras-g12c抑制剂 | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| EP0257485A2 (de) | Kombination von positiv inotrop wirkenden Dihydropyridinen mit ACE-Hemmern, sowie ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| JP2002511099A (ja) | 親油性化合物用の自己乳化性処方 | |
| FI110429B (fi) | Menetelmä farmaseuttisten dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| JPS5826872A (ja) | 心臓収縮性増進剤 | |
| NO322511B1 (no) | Derivater av camptothecin og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av kreft | |
| CN107001363B (zh) | 二氢吲嗪酮衍生物 | |
| CA2532122A1 (fr) | Tetrahydro-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines substituees, compositions les contenant et utilisation | |
| CA2709776A1 (en) | Substituted pyrrolo[2, 3-b] and pyrazolo[3, 4-b] pyridines for use as adenosine receptor ligands | |
| WO2010109122A1 (fr) | Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique comme anticancereux | |
| JP2019065020A (ja) | キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法 | |
| JPH04230264A (ja) | ２，４−および２，５−置換ピリジン−ｎ−オキシド | |
| EP4585595A1 (en) | Compound used as inhibitor of cdk4 kinase and use thereof | |
| KR910000637B1 (ko) | 피리딘카복실산 에스테르의 제조방법 | |
| JPS61145180A (ja) | ジヒドロピリジンカルボキシアミド類 | |
| KR20170066588A (ko) | 히드록시퓨린계 화합물 및 이의 응용 | |
| NO855174L (no) | Blanding av forskjellige dihydropyridiner, fremgangsmaate til fremstilling derav samt anvendelse derav i legemidler. | |
| EP0209701A2 (de) | Neue 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| JP2009529546A (ja) | カンプトテシン誘導体及びその応用 | |
| JP2005533798A (ja) | 虚血性の心筋傷害に対するベンズイソセレンアゾロン化合物の使用 | |
| EP0186028A2 (de) | Optisch aktive Nitrodihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| JPS6256474A (ja) | ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類 |