NO855174L - Blanding av forskjellige dihydropyridiner, fremgangsmaate til fremstilling derav samt anvendelse derav i legemidler. - Google Patents
Blanding av forskjellige dihydropyridiner, fremgangsmaate til fremstilling derav samt anvendelse derav i legemidler. Download PDFInfo
- Publication number
- NO855174L NO855174L NO855174A NO855174A NO855174L NO 855174 L NO855174 L NO 855174L NO 855174 A NO855174 A NO 855174A NO 855174 A NO855174 A NO 855174A NO 855174 L NO855174 L NO 855174L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- stands
- cyano
- alkyl
- nitro
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001806 thionaphthenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004617 chromonyl group Chemical group O1C(=CC(C2=CC=CC=C12)=O)* 0.000 claims description 3
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 claims description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- QERUYFVNIOLCHV-UHFFFAOYSA-N darodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC2=NON=C12 QERUYFVNIOLCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 claims description 2
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AKUGNQXVMIUZST-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-oxo-4-(4-oxo-2-phenylthiochromen-8-yl)-4,7-dihydro-1h-furo[3,4-b]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(COC2=O)=C2C1C1=CC=CC(C(C=2)=O)=C1SC=2C1=CC=CC=C1 AKUGNQXVMIUZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 8
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- ZFLWDHHVRRZMEI-UHFFFAOYSA-N methyl 2,6-dimethyl-5-nitro-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C([N+]([O-])=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZFLWDHHVRRZMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en kombinasjon av virksomme stoffer med positiv inotrop og antianginøs virkning som inneholder positive inotrope dihydropyridiner (komponent A)
og vasodilaterende dihydropyridiner (komponent B), fremgangsmåte til fremstilling derav samt anvendelse av kombinasjonen i legemidler.
Som positive inotrope dihydropyridiner (komponent A) skal nevnes forbindelser av formel (I)
hvor
R står for cykloalkyl (C3-C14), eller for aryl (c6"c14) eller heteroaryl, som eventuelt er substituert med inntil fem like eller forskjellige substituenter fra gruppen: halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, monofluoralkoksy ^1~C12^' P0-'-^^luoralkoksy (C^-C^)'hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-Cg), aryl (Cg-C^), heteroaryl, aralkyl (C7~C14), -O-aralkyl (C7~C14) eller"S0n-airalkyl (C^-C^; n = 0-2), hvor substituentene i de fem sistnevnte gruppene eventuelt videre kan være substituert med inntil fem substituenter fra gruppen: halogen, nitro, azido, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-Cg), alkoksy, alkyltio (alkyl C1~C4),
R<1>står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest (inntil C2Q) som eventuelt er avbrutt av inntil fem svovel- og/eller oksygenatomer i kjeden og som eventuelt er substituert med halogen, nitro, hydroksy, cyano, trialkylsilyl (alkyl C^- CQ), alkoksykarbonyl (C1~C4), amino, alkylamino eller dialkylamino (alkyl R 2 , R 4 kan være like eller forskjellige og star for hydrogen, amino, cyano, formyl eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, eventuelt med hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl (C^-C^), eller halogen substituert alkyl eller alkenyl (inntil C-^q),
R 3 står for hydrogen eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl (inntil C^g), som eventuelt er substituert med halogen, cyano, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C-^-C^) eller med en 5-7 leddet heterocyklisk ring som kan inneholde nitrogen og/eller oksygen og/eller svovel som heteroatomer og kan være så vel mettet som umettet, og
R^ står for hydrogen, cyano eller nitro, eller
4 5
R og R danner sammen en ring som
hvor n står for 1 eller 2.
Foretrukne forbindelser av generell formel (I) er forbindelser hvor
R står for cykloalkyl (C^-C.^)'eller
for fenyl,. naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, benzimidazolyl, kinazolyl, kinoksalyl, tionaftenyl, isotionaftenyl, kromonyl, tiokromonyl, kromenyl, tiokromenyl, benzoksadiazolyl eller benztiadiazolyl, hvor de nevnte restene eventuelt er substituert med inntil fire like eller forskjellige substituenter fra gruppen: fluor, klor, brom, jod, nitro, cyano, trifluormetyl, monofluoralkoksy (C,-C0), polyflouralkoksy (C,-C0), hydroksy, lo lo
amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-Cg), fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, benzyl, -O-benzyl, -SO -benzyl (n = 0-2) hvor aromatene og heteroatomene eventuelt videre kan være substituert med en til fire substituenter valgt blant fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, azido, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-Cg), alkoksy eller alkyltio ( ci~ c2),
R"<*>" står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest (inntil C^), som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil fire oksygen- og/eller svovelatomer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, nitro, hydroksy, cyano, trialkylsilyl (C^-Cg), alkoksykarbonyl (C^-C2), amino, alkylamino eller dialkylamino (alkyl C^-<c>2>,
R^, R^ er like eller forskjellige og står for hydrogen, amino, cyano, formyl eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl som eventuelt er substituert med hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl (C-^-C,,), ett eller flere fluorr, :klor- eller bromatomer,
R<3>står for hydrogen eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl (inntil Cg), som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil tre oksygenatomer'og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, cyano, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-C2), morfolin, piperidin, pyridazin eller pyridin, og
R står for hydrogen, for cyano eller for nitro, eller
4 5 R og R danner sammen en ring,
hvor n står for 1 eller 2.
Spesielt foretrukket er forbindelser av formel (I), hvor
R står for cykloalkyl (C5-C1Q),
for fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl'pyrimidyl, pyrazinyl, kinazolyl, kinoksalyl, tionaftenyl, isotionaftenyl, kromonyl, tiokromonyl, kromenyl, tiokromenyl, benzoksadiazolyl eller benztiadiazolyl, hvor de nevnte restene eventuelt er substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter fra gruppen: fluor, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl, monofluoralkoksy (C1~C4), polyfluoralkoksy (C^-C4), hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-C4), fenyl, tienyl, pyridyl, benzyl, -O-benzyl, -SOn~benzyl (n = 0-2), hvor aromatene og heteroatomene eventuelt kan være substituert med ytter-ligere en til tre substituenter fra gurppen fluor, klor, brom, cyano, nitro, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, alkylamino, dialkylamino (alkyl C^-C4), metoksy eller metyltio,
står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest (inntil C^4) som eventuelt kan være avbrutt i kjeden av inntil tre oksygen- og/eller
svovelatomer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, nitro, hydroksy, cyano eller trialkylsilyl (C^-C^),
2 4 R , R er like eller forskjellige og star for hydrogen, for amino, for cyano, for formyl eller for rettkjedet eller forgrenet alkyl eller alkenyl (inntil Cg) som eventuelt er substituert med hydroksy,
R 3 står for hydrogen eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl (inntil Cg) som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil to oksygenatomer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, cyano, hydroksy, amino eller morfolino, og
R^ står for hydrogen, for cyano eller for nitro, eller
4 5 R og R danner sammen en ring som:
hvor n står for 1 eller 2.
Spesielt skal nevnes: 1,4-dihydro-2,6-dimety1-5-nitro-4-(2-trifluormetylfenyl)-pyridin-3-karbonsyremetylester ("BAY K 8644"), 2-metyl-4-(4-okso-2-fenyl-4H-tiokromen-8-yl)-5-okso-1,4,5,7-tetrahydro[3,4-b]pyridin-3-karbonsyreetylester.
Fremstillingen av disse forbindelsene er beskrevet i de . tyske utlegningsskriftene nr. 32 06 671, 33 11 0005 og 33 11 003.
Som vasodilaterende dihydropyridiner (komponent B) kan nevnes forbindelser av formel (II)
hvor
R står for eventuelt med alkoksy (C^-C^) substituert alkyl ( cl" c 4)'
R står for alkyl (C^-C^g), som eventuelt er substituert med alkoksy (C^-C^), trifluormetyl, trifluoretyl, N-metyl-N-benzylamino,
R<3>står for cyano, for hydroksymetyl eller for alkyl (C^-C4), og
X står for 2-nitro, 3-nitro, 2-klor, 2,3-diklor, 2,3-ringledd bestående av =N-0-N=.
Spesielt foretrukket er forbindelsene i følgende tabell:
Spesielt skal nevnes nitrendipin, nikardipin, nisoldipin, felodipin, nifedipin, nimodipin, produkt tabell nr. 13, dazodipin.. Fremstillingen av disse forbindelsene er beskrevet i US patent nr. 3.485.847, europeisk patent nr. 7293, de tyske utlegningsskriftene nr. 27 07 115, 25 49 568, 21 17 571, 29-49 464 og 29 49 491.
Siden så vel kalsiumantagonistiske som også positivt inotrope dihydropyridiner bindes til den samme reseptoren ville man for kombinasjonen av komponentene vente en svekkelse av enkeltvirkningen.
Likevel viser kombinasjonen ved egnede forhold mellom komponentene A og B en svært overraskende virkningsprofil: Den er positivt inotrop og kardilaterende, spesielt koronardilaterende.
I blandingen kan fortrinnsvis anvendes 1-10 vektdeler av komponent A og 0,1-100 vektdeler, fortrinnsvis 0,1-10 vektdeler av komponent B.
Oppfinnelsen vedrører videre kombinasjoner av positivt inotrope, racemiske dihydropyridiner med vasodilaterende, optisk aktive dihydropyridiner, kombinasjoner av vasodilaterende, racemiske dihydropyridiner med positivt inotrope,
optisk aktive dihydropyridiner samt kombinasjoner av optisk aktive, positivt inotrope dihydropyridiner med optisk aktive, vasodilaterende dihydropyridiner.
Blandingen kan fremstilles ved at man oppløser enkeltkompo-nentene i inerte oppløsningsmidler, hvori komponentene er oppløselige og blandinger disse oppløsningene i de aktu-elle mengdeforholdene.
Som inerte oppløsningsmidler kan nevnes alkoholer som etanol eller glykoler som polyetylenglykol, spesielt dimetylsulfoksyd. Som allerede nevnt kan blandingene ifølge oppfinnelsen anvendes til bekjempelse av sykdommer, spesielt hjerte-kretsløpssykdommer som høyt blodtrykk, ischemiske hjerte-sykdommer eller hjertesvikt.
Blandingen av virksomme stoffer kan på kjent måte overføres til de vanlige preparatene, som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærerstoffer eller oppløsnings-middel. De terapeutisk virksomme forbindelsene bør i ethvert tilfelle være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,01-90 vekt-% av den totale blandingen, dvs. i.mengder som er tilstrekkelige til at man oppnår de angitte doseringsområdene.
Disse preparatene fremstilles eksempelvis ved blanding
av kombinasjonen av virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærerstoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved man f.eks. i tilfelle anvendelse av vann som fortynningsmiddel eventuelt kan anvende organiske oppløsningsmidler som hjelpe-oppløsningsmidler.
Som hjelpestoffer kan eksempelvis nevnes:
Vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, som para-finer (f.eks. jordoljefraksjoner), vegetabilske oljer (f.eks. peanøtt-/sesam-olje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glyce-rin), glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærerstoffer som f.eks. naturlig steinmel (f.eks. kaolin, aluminiumoksyd, talkum, kritt), syntetisk steinmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-ester, polyoksyetylen-fettalkohol-eter, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfittavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemiddel (f.eks. magnesium-stearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Tilførselen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfelle oral tilførsel kan tablettene naturligvis i tillegg til de nevnte bærerstoffene også inneholde tilsatsstoffer som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsium-fosfat sammen med forskjellige andre tilsatsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og liknende. Videre kan det også anvendes glidemidler, som magnesium-stearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tablettdannelsen. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eliksirer som er tenkt for oral anvendelse, kan blandingen av virksomme stoffer i tillegg til de ovennevnte hjelpestoffene blandes med forskjellige smaksforbedrende stoffer eller fargestof-fer .
I tillfelle av parenteral tilførsel kan oppløsningen av blandingen av virksomme stoffer benyttes under anvendelse av egnede flytende bærermaterialer.
Hjerte- og karvirkningen av blandingen ifølge oppfinnelsen
ble fastslått på isolerte perfunderte hjerter fra marsvin (modifisert ifølge Opie, L., J. Physiol. 180 (1965) 529-
541). Det ble anvendt hjerter fra albinomarsvin med vekt 250-350 g. Dyrene ble avlivet med et slag i hodet, i den frittliggende aorta ble det innbundet en metallkanyle og det venstre forkammeret ble åpnet. Hjerte ble skilt fra lungen ved toraks og over aortakanylen tilkoplet til per-fusjonsapparaturen ved løpende perfusjon. Lungen ble skåret fra ved lungerøttene. Som perfusjonsmedium ble det anvendt Krebs-Henseleit-oppløsning (118,5 mmol/1 NaCl, 4,75 mmol/ 1 KC1, 1,19 mmol/1 MgS04, 25 mmol/1 NaHCC>3, 0,013 mmol/1 NaEDTA hvor CaC^-konsentrasjonen ble variert etter behov, men som regel utgjorde 1,2 mmol/1. Som energigivende substrat ble det tilsatt 10 mmol/1 glukose. Før perfusjonen ble oppløsningen filtrert partikkelfri. Oppløsningen gasses med karbogen (95% , 5% CO til opprettholdelse av pH-verdien på 7,4).
Hjertene ble perfundert med konstant strøm (10 ml/min.) ved 32°C ved hjelp av en rullepresspumpe.
Tir'måling av hjertefunksjonen anvendes en væskefyit lateks-ballong som vai en væskesøyle er forbundet med en trykkopptaker, innført i det venstre forkammeret i den venstre ventrikkelen og den isovolumetriske kontraksjonen registreres på en hurtigskriver.
Perfusjonstrykket som mål for koronamotstanden registreres ved hjelp av en trykkopptaker. Under disse betingelsene viser en reduksjon av perfusjonstrykket en koronardilatering, en økning av den venstre ventrikulære trykkamplituden, en økning i hjertekontraksjonen. Blandingen ifølge oppfinnelsen infuseres i egnet fortynning i perfusjonssystemet like før det isolerte hjertet.
Slik virker blandingene som eksempelvis er oppført i den følgende tabellen på isolerte perfunderte marsvinhjerter positivt inotropt og koronardilaterende.
Blandingene 1 til 4 fremstilles på følgende måte:
Kombinasjon 1
Først oppløses 3,6 • 10 g BAY K 8644 i 1 ml DMSO, deretter 3,5-10 g nifedipin i 1 ml DMSO og deretter blandes opp-løsningene i forholdet 1:1.
Kombinasjon 2
Først oppløses 3,6 ■ 10 g BAY K 8644 i 1 ml DMSO, deretter oppløses 3,9-10 g nisoldipin i 1 ml DMSO og deretter blandes oppløsningene i forholdet 1:1.
Kombinasjon 3
-3
Først oppløses 3,6-10 g BAY K 8644 i 1 ml DMSO, deretter oppløses 9,3 • 10 3 g nikardipin i 1 ml DMSO og deretter blandes oppløsningene i forholdet 1:1.
Kombinasjon 4
-3
Først oppløses 1-10 g BAY K 8644 i 1 ml DMSO, deretter oppløses 3,2 • 10 3 g nitrendipin i 1 ml DMSO og deretter blandes oppløsningene i forholdet 1:1.
Deretter ble det i hvert tilfelle fremstilt en infusjons-oppløsning som inneholder 0,9% NaCl fra blandingen.
Claims (7)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av blandingen ava) dihydropyridiner av den generelle formel (I)
hvor
R står for cykloalkyl eller aryl eller heteroaryl,
som eventuelt er substituert med inntil fem like eller forskjellige substituenter fra gruppen: halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, monofluoralkoksy, polyfluoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl, heteroaryl, aralkyl, -O-aralkyl eller -SOn~ aralkyl (n = 0-2), hvor substituentene i de fem sistnevnte gruppene eventuelt videre kan være substituert med inntil fem substituenter fra gruppen: halogen, nitro, azido, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksy, alkyltio,
R <1> står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil fem svovel- og/eller oksygenatomer og som eventuelt er substituert med halogen, nitro, hydroksy, cyano, trialkylsilyl, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino eller dialkylamino, 2 4 o
R , R er like eller forskjellige og star for hydrogen, for amino, for cyano, for formyl eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet, eventuelt med hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl eller halogen substituert alkyl,
R <3> står for hydrogen eller for rettkjédét, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl, som eventuelt er substituert med halogen, cyano, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino eller med en 5-7 leddet heterocyklisk ring som kan inneholde nitrogen og/eller oksygen og/eller svovel som heteroatomer og kan være mettet så vel som umettet, og
R 5 ståor for hydrogen, for cyano, for nitro, eller 4 5.
R og R danner sammen en ring som
hvor n står for 1 eller 2, og
b) dihydropyridiner av generell formel (II)
hvor
R"*" står for C^ -C^ -alkyl som eventuelt er substituert med C^ -C^ -alkoksy,
R står for C^ -C^ -alkyl, som eventuelt er substituert med C^ -C^ -alkoksy, trifluormetyl, trifluoretyl, N-metyl-N-benzylamino,
R3. <,> står for cyano, for hydroksymetyl eller for C-^ -C^ -alkyl, og
X står for 2-nitro, 3-nitro, 2-klor, 2,3-diklor, 2,3-ringledd bestående av =N-0-N=,
karakterisert ved at man oppløser komponentene a) og b) i et inert oppløsningsmiddel og blander disse oppløsningene.
2 .
Fremgangsmåte til fremstilling av blandingen ifølge krav 1, karakterisert ved at man som komponent a) anvender dihydropyridinene av generell formel (I) i krav 1, hvor
R står for C^-C-^ -cykloalkyl, eller for fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, Isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, benzimidazolyl, kinazolyl, kinoksalyl, tionaftenyl, isotionaftenyl, kromonyl, tiokromonyl, kromenyl, tiokromenyl, benzoksadiazolyl eller benztiadiazolyl, hvor de nevnte restene eventuelt kan være substituert med inntil fire like eller forskjellige substituenter fra gruppen: fluor, klor, brom, jod, nitro, cyan, trifluormetyl, mono-fluor-C1 -Cg-alkoksy, polyfluor-C^-Cg-alkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, Di-C-^ -Cg-alkylamino, fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, benzyl, -O-benzyl, -SOn~ benzyl (n = 0-2), hvor aromatene og heteroatomene eventuelt videre kan være substituert med en til fire substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, cyano, nitro, azido, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, amino, alkylamino, di-C^ -Cg-alkylamino, alkoksy eller C^ -C2 -alkyltio,
R <1> står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 17 C-atomer, som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil 4 oksygen- og/eller svovel atomer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, nitro, hydroksy, cyano, tri-C-^-Cg-alkylsilyl, C^ -C^ -alkoksykarbonyl, amino, alkylamino eller di-C^ -C^ -alkylamino,
2 4
R , R kan være like eller forskjellige og star for hydrogen, for amino, for cyano, for formyl eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, eventuelt med hydroksy, karboksy, C^ -C^ -alkoksykarbonyl, ett eller flere fluor-, klor eller brom substituert med en C^ -Cg-alkyl eller -alkenyl,
R står for hydrogen, eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk C-^ -Cg-alkyl eller -alkenyl, som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil tre oksygenatomer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, jod, cyano, hydroksy, amino, C^ -C^-alkyl, di-C^ -C^-alkylamino, morfolin, piperidin, pyridazin eller pyridin, og
R~* står for hydrogen, for cyano, for nitro eller
4 5
R og R danner sammen en ring som
hvor n står for 1 eller 2.
3 .
Fremgangsmåte til fremstilling av blandingen ifølge krav 1, karakterisert ved at man som komponent a) anvender dihydropyridiner av generell formel (I) i krav 1, hvor
R står for C^-C^Q -cykloalkyl, for fenyl, naftyl, tienyl, furyl, pyrryl, pyrazolyl, imidazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, kinazolyl, kinoksalyl, tionaftenyl, isotionaftenyl, kromoyl, tiokromonyl, kromenyl, tiokromenyl, benzoksadiazolyl eller benztiadiazolyl, hvor de nevnte restene eventuelt kan være substituert med inntil tre like eller forskjellige substituenter fra gruppen: fluor, klor, brom, nitro, cyano, trif luormetyl, monof luor-C-^-C^-alkoksy, poly-fluor-C^ -C^ -alkoksy, hydroksy, amino,- C^ -C^ -alkylamino, di-C^ -C^ -alkylamino, fenyl, tienyl, pyridyl, benzyl, -O-benzyl, -SOn -benzyl (n = 0-2), hvor aromatene og heteroatomene eventuelt videre er substituert med en til tre substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, cyano, nitro, hydroksy, trif luormetyl, trif luormetoksy, amino, C] __C4 _ alkylamino, di-C^ -C^ -alkylamino, metoksy eller metyltio,
R"*" står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 14 C-atomer, som eventuelt kan være avbrutt i kjeden av inntil tre oksygen-og/eller svovelatomer og som eventuelt kan være substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, brom, nitro, hydroksy, cyano eller tri-C^ -C^ -alkylsilyl,
2 4
R , R er like eller forskjellige og star for hydrogen, for amino, for cyano, for formyl eller for rettkjedet eller forgrenet, eventuelt med hydroksy substituert C^ -C^ -alkyl eller -alkenyl,
R <3> står for hydrogen eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk C^ -Cg-alkyl eller -alkenyl, som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil to oksygenatomer og som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter fra gruppen fluor, klor, cyan, hydroksy, amino eller morfolino, og
R 5 stå■>r for hydrogen, for cyano, for nitro, eller 4 5
R og R danner sammen en ring som
hvor n står for 1 eller 2.
4. :J'::e
Fremgangsmåte til fremstilling av blandingen ifølge krav •1, karakterisert ved at man som komponent å) anvender 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-nitro-4-(2-tri-■- fluormetylfenyl)-pyridin-3-karbonsyre-metylester og 7- eller 2-metyl-4-(4-okso-2-fenyl-4H-tiokromen-8-yl)-5-okso-l,4,5,7-tetrahydrofuro[3,4-b]pyridin-3-karbonsyreetylester.
5.
Fremgangsmåte til fremstilling av blandingen ifølge krav 1, karakterisert ved at man som komponent b) anvender et dihydropyridin av formel (II), i krav 1, hvor
X står for en nitrogruppe i 2- hhv. 3-posisjon, 2-klor, 2,3-diklor, eller en 2,3=N-0-N=gruppe,
står for metyl, etyl, isopropyl, n-propyloksyetyl, R 2 ståor for metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, n-dekyl, n-propyloksyetyl, metoksyetyl, trifluormetyletyl samt gruppen C6 H5 CH2 N(CH3 )-CH2 -CH2 - og
R3 står for metyl, cyano eller hydroksymetyl.
6 .
Fremgangsmåte til fremstilling av blandingen ifølge krav 1, karakterisert ved at man som komponent b) anvender nitrendipin, nikardipin, riisoldipin, felodipin, nifedipin, nimodipin, PN 200-100, eller dazodipin.
7.
Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel, karakterisert ved at det som virksomt stoff inneholder en blanding ava) dihydropyridiner av generell formel (I)
hvor
R står for cycloalkyl, eller for aryl eller heteroaryl, som eventuelt er substituert med inntil fem like eller forskjellige substituenter fra gruppen: halogen, nitro, cyano, trifluormetyl, monofluoralkoksy, polyfluoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino, aryl, heteroaryl, aralkyl, -O-aralkyl eller -SOn -aralkyl (n = 0-2), hvor substituentene i de fem sistnevnte gruppene eventuelt videre kan være substituert med inntil fem substituenter fra gruppen: halogen, nitro, azido, hydroksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksy, alkyltio,
R"*" står for en rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet hydrokarbonrest, som eventuelt er avbrutt i kjeden av inntil fem svovel- og/eller oksygenatomer og som eventuelt er substituert med halogen, nitro, hydroksy, cyano, trialkylsilyl, alkoksykarbonyl, amino, alkylamino eller dialkylamino,
R <2> , R <4> er like eller forskjellige og står for hydrogen, for amino, for cyano, for formyl eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk, mettet eller umettet, eventuelt med hydroksy, karboksy, alkoksykarbonyl eller halogen substituert alkyl,
R 3 står for hydrogen eller for rettkjedet, forgrenet eller cyklisk alkyl eller alkenyl, som eventuelt er substituert med halogen, cyano, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino eller med en 5-7 leddet heterocyklisk ring som kan inneholde nitrogen og/eller oksygen og/eller svovel som heteroatomer og som kan være mettet så vel som umettet, og
R~* står for hydrogen, for cyano, for nitro, eller
4 5
R og R danner sammen en ring som
hvor n står for 1 eller 2, ogb) dihydropyridiner av generell formel (II)
hvor
R <1> står for C^ -C^ -alkyl som eventuelt er substituert med C-^-C^-alkoksy,
R står for C-^-C^Q-alkyl, som eventuelt er substituert med C-^ -C^ -alkoksy, trif luormetyl, trif luoretyl, N-metyl-N-benzylamino,
R 3 star for cyano, for hydroksymetyl eller for C^ -C^ -alkyl, og
X står for 2-nitro, 3-nitro, 2-klor, 2,3-diklor, 2,3-ringledd bestående av =N-0-N=,
karakterisert ved at man oppløser komponentene a) og b) i et inert oppløsningsmiddel, deretter blander oppløsningene og tilsetter vanlige hjelpe- og bærerstoffer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843447170 DE3447170A1 (de) | 1984-12-22 | 1984-12-22 | Mischung unterschiedlicher dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO855174L true NO855174L (no) | 1986-06-23 |
Family
ID=6253729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855174A NO855174L (no) | 1984-12-22 | 1985-12-19 | Blanding av forskjellige dihydropyridiner, fremgangsmaate til fremstilling derav samt anvendelse derav i legemidler. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4895855A (no) |
| EP (1) | EP0186027A3 (no) |
| JP (1) | JPS61155326A (no) |
| CN (1) | CN1008061B (no) |
| AU (1) | AU585916B2 (no) |
| CA (1) | CA1251139A (no) |
| DE (1) | DE3447170A1 (no) |
| DK (1) | DK597285A (no) |
| FI (1) | FI855085A (no) |
| GR (1) | GR853099B (no) |
| IL (1) | IL77391A (no) |
| NO (1) | NO855174L (no) |
| NZ (1) | NZ214627A (no) |
| PH (1) | PH23019A (no) |
| PT (1) | PT81739B (no) |
| ZA (1) | ZA859745B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5001139A (en) * | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
| US5455253A (en) * | 1992-10-20 | 1995-10-03 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US6082358A (en) * | 1998-05-05 | 2000-07-04 | 1263152 Ontario Inc. | Indicating device for aerosol container |
| US6518279B2 (en) | 1999-03-04 | 2003-02-11 | Abbott Laboratories | Cyclopentanone dihydropyridine compounds useful as potassium channel openers |
| KR102484846B1 (ko) * | 2015-11-27 | 2023-01-05 | 한림제약(주) | 벤조피란 유도체의 정제방법, 이의 결정형 및 상기 결정형의 제조방법 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3932646A (en) * | 1971-04-10 | 1976-01-13 | Farbenfabriken Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing unsymmetrical esters of 1,4-dihydropyridine 3,5-dicarboxylate |
| US3911123A (en) * | 1972-03-06 | 1975-10-07 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions utilizing 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives and method of effecting coronary vessel dilation and treating hypertension in humans and animals utilizing said compounds |
| US4284634A (en) * | 1975-07-02 | 1981-08-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical method of the same |
| DE2752820A1 (de) * | 1977-11-26 | 1979-05-31 | Bayer Ag | Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
| DE3212736A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung |
| DE3307422A1 (de) * | 1983-03-03 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| DE3317872A1 (de) * | 1983-05-17 | 1984-11-22 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Oral verabreichbares arzneimittel |
| DE3419131A1 (de) * | 1984-05-23 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Dihydropyridinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3427402A1 (de) * | 1984-07-25 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neues kombinationspraeparat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung als arzneimittel |
| DE3424342A1 (de) * | 1984-07-03 | 1986-01-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsaeure-isopropyl-(2-(3-trifluormethylphenoxy)-ethyl)-ester, mehrere verfahren zu seiner herstellung sowie seine verwendung in arzneimitteln |
| DE3447169A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Optisch aktive nitrodihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS6289662A (ja) * | 1985-06-14 | 1987-04-24 | Sankyo Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
-
1984
- 1984-12-22 DE DE19843447170 patent/DE3447170A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-06 US US06/806,160 patent/US4895855A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-09 EP EP85115636A patent/EP0186027A3/de not_active Withdrawn
- 1985-12-11 CN CN85109017A patent/CN1008061B/zh not_active Expired
- 1985-12-16 AU AU51286/85A patent/AU585916B2/en not_active Ceased
- 1985-12-17 PH PH33203A patent/PH23019A/en unknown
- 1985-12-19 FI FI855085A patent/FI855085A/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-12-19 NO NO855174A patent/NO855174L/no unknown
- 1985-12-19 IL IL77391A patent/IL77391A/xx unknown
- 1985-12-19 NZ NZ214627A patent/NZ214627A/xx unknown
- 1985-12-20 DK DK597285A patent/DK597285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-20 PT PT81739A patent/PT81739B/pt unknown
- 1985-12-20 JP JP60285854A patent/JPS61155326A/ja active Pending
- 1985-12-20 GR GR853099A patent/GR853099B/el unknown
- 1985-12-20 CA CA000498231A patent/CA1251139A/en not_active Expired
- 1985-12-20 ZA ZA859745A patent/ZA859745B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL77391A (en) | 1989-01-31 |
| EP0186027A3 (de) | 1988-11-02 |
| GR853099B (no) | 1986-04-18 |
| PT81739A (en) | 1986-01-01 |
| CN1008061B (zh) | 1990-05-23 |
| CA1251139A (en) | 1989-03-14 |
| US4895855A (en) | 1990-01-23 |
| AU585916B2 (en) | 1989-06-29 |
| NZ214627A (en) | 1989-06-28 |
| FI855085A (fi) | 1986-06-23 |
| PH23019A (en) | 1989-03-03 |
| DK597285A (da) | 1986-06-23 |
| EP0186027A2 (de) | 1986-07-02 |
| PT81739B (en) | 1987-10-06 |
| AU5128685A (en) | 1986-06-26 |
| FI855085A0 (fi) | 1985-12-19 |
| DE3447170A1 (de) | 1986-07-03 |
| ZA859745B (en) | 1986-08-27 |
| DK597285D0 (da) | 1985-12-20 |
| CN85109017A (zh) | 1986-08-27 |
| JPS61155326A (ja) | 1986-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1212326A (en) | Liquid formulations of dihydropyridines, a process for their preparation, and their use in combating diseases | |
| CN110240596A (zh) | 用于治疗hbv感染的新颖治疗剂 | |
| CS228506B2 (en) | Method for the production of optical active ester of 1,4-dihydropyridincarboxyl acid | |
| JP2002511099A (ja) | 親油性化合物用の自己乳化性処方 | |
| FI110429B (fi) | Menetelmä farmaseuttisten dihydropyridiinien valmistamiseksi | |
| JPS5826872A (ja) | 心臓収縮性増進剤 | |
| NO322511B1 (no) | Derivater av camptothecin og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av kreft | |
| DE3629060A1 (de) | Kombination von positiv inotrop wirkenden dihydropyridinen mit ace-hemmern, sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
| CZ20032013A3 (cs) | Heterocyklické sloučeniny pro léčení vaskulárních diabetických komplikací a komplikací souvisejících se stářím | |
| KR20000023635A (ko) | 항고혈압성, 심장보호성, 항허혈성 및 항지방분해성 화합물 | |
| CA2709776A1 (en) | Substituted pyrrolo[2, 3-b] and pyrazolo[3, 4-b] pyridines for use as adenosine receptor ligands | |
| JP2019065020A (ja) | キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法 | |
| JPH04230264A (ja) | ２，４−および２，５−置換ピリジン−ｎ−オキシド | |
| CN104817574A (zh) | 新型喜树碱衍生物及其抗肿瘤应用 | |
| JPS61145180A (ja) | ジヒドロピリジンカルボキシアミド類 | |
| NO855174L (no) | Blanding av forskjellige dihydropyridiner, fremgangsmaate til fremstilling derav samt anvendelse derav i legemidler. | |
| WO2014210319A2 (en) | Inhibitors of plasmodium falciparum equilibrative nucleoside transporter type 1 as anti-parasitic compounds | |
| KR910000637B1 (ko) | 피리딘카복실산 에스테르의 제조방법 | |
| EP0209701A2 (de) | Neue 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| KR20040002962A (ko) | 인슐린 저항 증후군 및 당뇨병 치료용 아데노신 동족체 | |
| DE60122559T2 (de) | Indolderivate als pde5-inhibitoren | |
| CN110642868A (zh) | 二氢青蒿素嘧啶类衍生物及其应用 | |
| JP2005533798A (ja) | 虚血性の心筋傷害に対するベンズイソセレンアゾロン化合物の使用 | |
| EP0186028A2 (de) | Optisch aktive Nitrodihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| Moran et al. | Antihypertensive Effect of some Oxazolo [3, 2-a] pyridines, Thiazolo [3, 2-a] pyridines and Pyrido [2, 1-b] oxazines in Conscious Spontaneously Hypertensive Rats |