NO851389L - Fremgangsmaate for fremstilling av liposomer. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av liposomer.Info
- Publication number
- NO851389L NO851389L NO851389A NO851389A NO851389L NO 851389 L NO851389 L NO 851389L NO 851389 A NO851389 A NO 851389A NO 851389 A NO851389 A NO 851389A NO 851389 L NO851389 L NO 851389L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- allergen
- liposomes
- allergens
- carbon atoms
- lecithin
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000013566 allergen Substances 0.000 claims description 69
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 18
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 18
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 15
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- -1 diacylglycerol phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 4
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 claims description 3
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 229960004784 allergens Drugs 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910018626 Al(OH) Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 2
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 2
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 2
- 241000238740 Dermatophagoides pteronyssinus Species 0.000 description 2
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 2
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000013574 grass pollen allergen Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 240000005528 Arctium lappa Species 0.000 description 1
- 235000003130 Arctium lappa Nutrition 0.000 description 1
- 235000008078 Arctium minus Nutrition 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000238710 Dermatophagoides Species 0.000 description 1
- 241000238713 Dermatophagoides farinae Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000234645 Festuca pratensis Species 0.000 description 1
- 240000004153 Hibiscus sabdariffa Species 0.000 description 1
- 235000001018 Hibiscus sabdariffa Nutrition 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 241000209082 Lolium Species 0.000 description 1
- 235000009811 Momordica charantia Nutrition 0.000 description 1
- BPGUFWKRDITJSL-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)(O)=O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(C(C(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)O)O Chemical compound P(O)(O)(O)=O.C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(C(C(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)O)O BPGUFWKRDITJSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000209049 Poa pratensis Species 0.000 description 1
- 241001417524 Pomacanthidae Species 0.000 description 1
- 235000005291 Rumex acetosa Nutrition 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 244000078912 Trichosanthes cucumerina Species 0.000 description 1
- 235000008322 Trichosanthes cucumerina Nutrition 0.000 description 1
- 240000003864 Ulex europaeus Species 0.000 description 1
- 235000010730 Ulex europaeus Nutrition 0.000 description 1
- 244000274883 Urtica dioica Species 0.000 description 1
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 description 1
- 244000178289 Verbascum thapsus Species 0.000 description 1
- 235000010599 Verbascum thapsus Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009118 appropriate response Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003659 bee venom Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229910001679 gibbsite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940046528 grass pollen Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 1
- KOZCGIRYBYLSKC-UHFFFAOYSA-N nonatriacontane-19,20,21-triol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCC KOZCGIRYBYLSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000003513 sheep sorrel Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000002578 wasp venom Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/35—Allergens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av liposomer med inhalerbare allergener for behandling av allergier.
Oppløses lecitiner, som eventuelt på forhånd er blandet med kolesteroler, i et organisk oppløsningsmiddel, dannes det etter fordampning av oppløsningsmidlet, et lipid-micelle-skikt på glassbeholderen. Blir disse lipider ristet eller behandlet med ultralyd i nærvær av vann, dannes dobbelt-lags vesikler som vist i Figur 1, som gjengir et tverrsnitt gjennom en slik dobbelt-lags vesikkel. I denne betyr (a) et lipid dobbelt-lag og (b) vannløselige molekyler. Det dannes konsentriske, inne-lukkede vesikler som kalles liposomer, hvor de molekylare skall innvendig, dvs. i kjernen og mellom skallene, oppviser vandige rom. De vandige rom inneholder herunder også substanser som på forhånd var oppløst i vannet benyttet for fremstillingen av liposomene. Det er også kjent å innkapsle substanser, f.eks. virkestoffer, i liposomene. Disse stoffer kan være lavmolekylære, hvilket for eksempel er tilfelle med kjemoterapeutika, eller høymolekylære (f. eks. proteiner).
Kolesterol er ikke absolutt nødvendig for liposomdannelse. Innarbeidning av kolesterol fører imidlertid til mer stabile liposom-membraner.Fremstillingen av liposomer er blant annet beskrevet av 0.. Zumbuehl&H. G. Weder, Biochim et Biophys. Acta, 640 (1981), 252-262, eller av G. Gregoriadis, D. Putman, L. Luois og D. Neerunjun, J. Biochem 140 (1974), s. 323-330.
Tidligere ble mange substanser, f. eks. insulin, cyto-statika, enzymer, vitaminer, chelatdannende substanser, inne-sluttet i liposomer. Også kontakt-allergener er tidligere innkapslet på denne måte, se S. L. Colby et al., J. Invest. Derm., 80, 145-149 (1983). Denne innkapsling i liposomer har hatt til hensikt å bringe innkapslede substanser frem til bestemte mottagere i dyre- eller menneske-kroppen. Til dette formål ble liposom-membranen markert for eksempel med antistoffer overfor et bestemt vev. Innkapslingen i liposomer har også vært valgt som en beskyttelses-foranstaltning for å verne substansene mot for tidlig metabolisering, eller for å motvirke giftigheten av bestemte substanser.
Når personer med allergi-tilbøyeligheter puster inn allergener som tre-, ugress- og gress-pollen eller dyre- epiteler, utvikler de antistoffer mot disse allergenene. Disse antistoffer er av IgE-type og befinner seg på mastceller eller basofile celler. Treffer et allergen på antistoffet av IgE-type, fører dette, som angitt i det etterfølgende skjema, til en utskillelse av histamin som utløser allergiske symptomer som astma, rhinitt eller konjunktivitt.
Skjema for histaminfrigjøring:
Mange mennesker er for eksempel meget ømfintlige overfor Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, bygg, selje, hassel, or (og blandinger), burot, meldestokk, blidnesle, smalkjempe, matsyre (og deres blandinger), hundegress, engsvingel, raygress, engrapp, englodnegress, timotei, gulaks, kveingress (og deres blandinger), muggsopper, gjær, bie- og vepsegift, kakerlakker, epitelceller av hund, katt, hest, marsvin og sau.
Terapien ved slike allergier, som skyldes inhalering av allergener (IgE-forårsaket anafylaksi), har hittil bestått i at pasienten er blitt tilført små, suballergiske mengder av allergenet med den hensikt å gjøre pasienten mest mulig ufølsom overfor allergenet.Allergenet kan gis pasienten subkutant eller per os. Ved peroralt inntak må man være opp-merksom på at mange allergenerødelegges i mave-tarmtrakten.
Ved begge applikasjonsformer (subkutant og peroralt) må følgende ulemper tas med på kjøpet: 1. ) Tilførsel av native allergener fører gjerne til bivirkninger; 2. ) Den perorale terapi er ofte uten virkning på grunn av ufullstendig resorbsjon og fordi allergenet fordøyes. 3. ) Den subkutane injeksjon fører til compliance-problemer som påvirker effekten av terapien. 4. ) Ved subkutan deponering av et høyløselig allergen, er det ofte tvil om dette når frem til, og opptas av, målcellene (immunkompetente celler). Den oppnådde immunogenitet er derfor ofte svak eller tildels tvilsom.
Hensikten med foreliggende oppfinnelse har vært å finne en måte som kan gjøre hyposensibiliseringsterapien for inhalerbare allergener eller allergen-fraksjoner (major allergens) sikrere, mer virksom og bekvem.
I henhold til oppfinnelsen er dette oppnådd ved at inhalerbare allergener eller allergen-fraksjoner innesluttes i de vandige rom i liposomer. Gjennom den derved oppnådde innkapsling av allergen-fraksjonene hindres en direkte kontakt med IgE basofile celler ved at allergenet befinner seg i de vandige liposom-områder.
Noe som på en overraskende måte bidrar til en øket virkning av hyposensibiliserings-terapien, er at liposomet som med-bringer det inhalerbare allergen, fortrinnsvis tas opp av celler i det retikuloendoteliale system som også står for dannelsen av den tilsvarende immunrespons. Et annet overraskende moment ligger i at liposomet ladet med allergenet, også kan appliseres peroralt, hvorved det tas opp av de Peyer'ske plaques og ledes inn i kretsløpet gjennom de drenerende lymfatiske kar.
Sammenfattende kan det sies at disse inhalerbare allergen-eller allergen-fraksjon-holdige liposomer gjør allergenene lettere resorberbare og forårsaker at de immunkompetente celler (f.eks. fagocytter) gir en passende respons (utvikling av blokkerende antistoffer, resp. toleranse). En direkte kontakt med IgE fra basofile celler, resp. granulocytter og mastceller, avskjæres gjennom innkapslingen av allergenene i de vandig liposom-områder. Mens allergener hos allergiske mennesker og dyr induserer dannelse av anafylaktoide immunglobuliner av IgE-type, endres denne spesifikke immunogene egenskap på en overraskende måte ved deres inkorporering i de indre rom i liposomene, slik at det nå oppstår blokkerende immunglobuliner av IgG-type.
De inhalerbare allergenene inkorporeres i liposomer som besår av diacylglycerolfosfatidylkoliner (lecitiner), lecitinderivater eller diacylglycerolfosfatidyletanolaminer med 8-24 karbonatomer i den alifatiske acylgruppe, og kolesterol.
Lecitinene og lecitinderivatene har følgende generelle formel I
hvor og R_ utgjør alifatiske acylrester med 8-24 karbonatomer, hvorunder R2imidlertid også kan være en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, og hvor gruppene -OR^, -0R2og -0-P03CH2-CH2-N(CH3)3innbyrdes kan ombyttes. Samtidig kan det også benyttes såkalte adjuvante lecitiner med den generelle formel I, dvs. forbindelser med den generelle formel I, hvor R^og R2 utgjør et hydrogenatom og den andre av disse restene R^, resp. R2, er en alifatisk acylrest med 8-24 karbonatomer, eller en alkylrest med 8-24 karbonatomer.
Forbindelser med den generelle formel I, hvor R2er en alkylgruppe, er av interesse fordi de som bestanddeler i en blanding med lecitiner, for eksempel utøver en forsinkende virkning på nedbrytningen av lecitiner, spesielt i gastro-intestinaltrakten.
Fagocytosen og immunresponsen lar seg påvirke av arten av substituentene R^ og R2. Ved siden av rene lecitiner, resp. derivater, med den generelle formel I, eller rene diacyl-glycerolf osf atidyletanolaminer , benyttes også blandinger av disse stoffene for å forsterke enkelte ønskelige egenskaper. Ved tilsetning av såkalte fosfatidsyrer (det er her tale om diacylglycerolfosforsyre-estere med 8-24 karbonatomer i den alifatiske acylgruppe) oppnås en viss polarisering i liposomene, noe som har fordelaktig virkning ved inkorporering av polare molekyler.
For fremstilling av liposomer med innkapslede allergener, blandes i alminnelighet diacylglycerolfosfatidylcholiner, resp. derivater av disse med den generelle formel I, eller diacyl-glycerolf osf atidyletanolaminer , eventuelt blandinger av disse stoffer, med kolesterol og fosfatidsyrer i molare forhold på 1:0,1-0,4 til 0,1:0,4. Mengden av tilsatt fosfatidsyre retter seg etter ladningen av det allergen som skal inkorporeres. Lipidene løses i et oppløsningsmiddel, f. eks. i kloroform eller metanol, hvorpå oppløsningsmidlet fjernes igjen i en rotasjonsfordamper. Deretter tilsettes en isotonisk fosfatbuffer, f. eks. dinatriumhydrogenfosfat/natriumdihydrogenfosfat, hvor allergenet på forhånd er innblandet. Til 1 mM av det benyttede lecitin eller lecitinderivat, tilsetter man ved en allergenkonsentrasjon på 0,1-1,0 mg/ml, i alminnelighet 15 til 30 ml av denne allergen-holdige isotoniske fosfatbuffer.
Ved risting eller ultralydbehandling fremstilles liposomene.Allergenet kan imidlertid også tilsettes til lipidcellene sammen med en detergent, som f. eks. natrium-desoksycholat, natriumcholat eller n-oktyl-fi-D-glukonpyranosid i en isotonisk fosfatbuffer med en allergenkonsentrasjon på fortrinnsvis 0,1-1,0 mg/ml, hvorpå liposomene senere isoleres ved dialyse.
En spesielt foretrukket fremgangsmåte for fremstilling
av liposomene, som tillater at høye kolesterolmengder inn-arbeides, består i at lecitiner, resp. blandinger av disse med kolesteroler, utsettes for høye trykk, f. eks. opp til 1500 atm. og eventuelt først deretter ultralydbehandles. Ved hjelp av denne metode, som også kalles French-Press-metoden, oppnås en lettere innarbeidning av relativt høye kolesterolmengder, og dermed ønsket høy stabilitet av liposomene.
For fremstillingen av liposomer er det fortrinnsvis tale om sterayl- og palmitylglycerolfosfatidylcholiner. Like vel-egnet er imidlertid også dipelargonoyllecitin, dikaprinoyl-lecitin og dibehenyllecitin, ved siden av en rekke andre
farmakologisk akseptable lecitiner.
Fraskillingen av liposomene fra ikke-inkorporerte allergener kan i begge tilfelle foretas på søyler, f.eks. ved bruk av Sephadex-G eller Sepharose 4B . Sephadex-G er et tredimensjonalt kryssbundet polysakkarid som oppnås ved kryss-binding av lineære makromolekyler av dekstran og som spesielt benyttes innen gelkromatografien. Sepharose 4B utgjør et sortiment av kuleformede materialer for gelkromatografi i vandig oppløsning, på basis av modifisert agarose, hvor poly-sakkaridkjeden er knyttet sammen til et tredimensjonalt nett-verk .
De således oppnådde liposomer blir sterilisert, og deretter lyofilisert ved et trykk på 0,3-2 Torr. For perorale administrasjonsformer fylles liposomene over i mavesaftresistene kapsler til beskyttelse mot mave- og duodenal-saft.
Eksperimentelle undersøkelser
Med liposomer fremstillet i henhold til Eksempel 5, ble det på svarte mus (stamme CH3) undersøkt hvorvidt disse preparater induserte en immunogen stimulering av dannelsen av IgE-antistoffer.
Allergenet var i dette tilfellet Dermatophagoides pteronyssinus-antigen.
Metodikk:
Følgende sammenligningsgrupper ble dannet:
A tomme liposomer
B liposomer fylt med allergen i henhold til fremgangs-måten beskrevet i Eksempel 5
C fritt allergen + aluminiumhydroksyd
D fritt allergen
E tomme liposomer
F tomme liposomer og allergen sammen.
Injeksjonsintervaller: 1., 14., 25., 28. dag
Uttak av blodprøve: 31. dag
Dose: 30^ug allergen 9^umol lipid
Injeksjonsvolum: 200^uliter
Resultater:
Bestemmelse av_den_sp_esifikke IgE-titer:
IgE-titer-verdien ble bestemt ved PCA (passiv kutan anafylaksi) hos mus.
Musene ble injisert allergenene subkutant i henhold til ovennevnte skjema, og blodprøve, hvorfra serumet ble utvunnet, ble tatt den 31. dag. 50^uliter av serumfortynningene 1:1, 1:10, 1:30 og 1:90 ble injisert intradermalt i rotter. 24 timer senere fikk rottene en intravenøs tilførsel av 70^ug av det frie allergen med 0,5 ml 0,5 % Evan's blåfarve-oppløsning. Etter 30 minutter ble dyrene avlivet og reaksjons-flekkene målt på de steder hvor serumet var injisert intradermalt .
For gruppe A (tomme liposomer) og gruppe B (liposomer fylt med allergen) kunne intet IgE påvises. For gruppe C (allergen + Al(OH)^) kunne det fremdeles i en fortynning på 1:30 og for gruppe D (fritt allergen) i en fortynning på 1:10, påvises IgE.
Figur 1 :. Rottehud til påvisning av den passive kutane anafylaksi.
Bestemme].se£v_Ig_G2_ti.ter-verdien
Bestemmelsen av den spesifikke IgG ble foretatt radio-immunologisk.
PVC-rør ble påsatt Dermatophagoides pteronsyssinus-antigen. Til formålet ble det gitt serumfortynninger 10°, 10 ,
-2 -3 -4
10 ,10 og 10 . Deretter ble rørene inkubert med
1 25
jod-anti-mus-IgG og tellingen foretatt (Fig. 2).
Etter subkutan injeksjon av allergener inkorporert i liposomer i henhold til Eksempel 5, kunne intet IgE, derimot en høy spesifikk igG-titer fastslås. Injeksjonen med den samme dose fritt allergen og allergen absorbert på Al(OH)^/ induserte derimot høye anafylaktoide IgE-titer-verdier og bare 1/9 (med Al(OH)3) av den spesifikke IgG-titer som ble oppnådd med allergener innkapslet i liposomer.
IgE = anafylaktoide antistoffer
IgG = blokkerende antistoffer
I det følgende skal beskrives fremgangsmåter for frem-
stilling av liposomer.
Eksempel 1
1 mM av distearylglycerolfosfatidylcholin ble blandet med 0,1 mM kolesterol og oppløst i kloroform eller metanol. Opp-løsningsmidlet ble fordampet i rotasjonsfordamper ved 20-40°C og ved romtemperatur tilsatt en allergen-holdig isotonisk dinatriumhydrogenfosfat/natriumdihydrogenfosfat-buffer som inneholdt en allergenkonsentrasjon på 0,1 mg/ml gresspollen-allergener, resp. 1,0 mg/ml gjærsopp-allergener, hvorpå de respektive liposomer ble fremstillet ved ultralydbehandling.
De inhalerbare liposomene ble renset pa Sephadex-G og lyofilisert ved 0,8 Torr.
Eksempel 2
1 mM distearylglycerolfosfatidylcholin og 1 mM distearyl-glycerolf osf atidyletanolamin ble blandet med 0,6 mM kolesterol og oppløst i 20 ml kloroform eller metanol, hvorpå oppløsnings-midlet ble fordampet i rotasjonsfordamper. Den videre opparbeidning skjedde som i Eksempel 1.
Eksempel 3
1 mM distearylglycerolfosfatidyletanolamin ble uten kolesterol og uten fosfatidsyrer, løst opp i 20 ml kloroform eller metanol, og oppløsningsmidlet fordampet i rotasjonsfordamper. Den videre opparbeidning skjedde som beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 4
1 mM dipalmitylglycerolfosfatidylcholin ble blandet med 0,4 mM kolesterol og 0,8 mM distearylglycerolfosforsyre-ester eller dipalmitylglycerolfosforsyre-ester og løst opp i 20 ml. kloroform eller metanol. Oppløsningsmidlet ble deretter fordampet i rotasjonsfordamper. Det ble tilsatt en isotonisk, vandig natriumdihydrogenfosfat/dinatriumhydrogenfosfat-buffer-natriumdesoksycholat (1 g pr. 100 ml bufferoppløsning). Deretter ble en gresspollen-allergenblanding, bestående av allergener av burot, mellestokk,
blandet inn slik at allergenkonsentrasjonen lå ved 0,5 mg/ml. Ved allergenblandinger av bygg, selje, hassel og or er en allergenkonsentrasjon på 0,1 mg/ml bufferoppløsning til-strekkelig. Bufferoppløsningen tilsettes til lipidcellene i rotasjonsfordamper og innholdet omrøres, hvorpå allergener som ikke er inkorporert, skilles ut ved hjelp av Sepharose 4B
f. eks. ved at innholdet i kolben påsettes på et Sepharose-skikt. Alternativt kan liposomene også renses ved hjelp av dialyse.
De rensede liposomer steriliseres og lyofiliseres ved et trykk på 2 Torr.
Eksempel 5
Dipalmitoylfosfatidylcholin ble løst opp sammen med kolesterol i molforholdet 60:4C med dietyleter som oppløsnings-middel. Det anvendes herunder dietyletermengder som fører til at en konsentrasjon på 50^umol/ml av begge stoffer ikke overskrides. Etter fordampning av oppløsningsmidlet ble lipidene temperert over faseomvandlingstemperaturen ved 40-45°C, tilsatt den allergen-holdige, vandige oppløsning, utsatt for et trykk på 1400 atm. og ultralydbehandlet. Allergentilsetningen kan også foretas etter trykkbehandlingen av lipidene.
Liposomene ble deretter skilt fra ikke-inkorporerte allergener ved filtrering over Sephadex, og sterilfiltrert gjennom et filter med porestørrelse 0,2 ^uiti.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av inhalerbare liposomer inneholdende allergener eller allergen-fraksjoner, karakterisert ved at diacylglycerolfosfatidyletanolaminer med 8-24 karbonatomer i den alifatiske acylyruppe og/eller andre lecitiner, resp. lecitinderivater, med den generelle formel I
hvor R. og R^ utgjør alifatiske acylrester med 8-24 karbonatomer, hvorunder R2 imidlertid også kan være en alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, og hvor gruppene -OR^ , -OR-, og
-O-PO^CH-p-CH-j-N (CH^) 3 innbyrdes kan være ombyttet, eventuelt også kan bety diacylglycerolfosforsyre-estere med 8-24 karbonatomer i den alifatiske diacylrest og/eller adjuvante lecitiner med den generelle formel I, hvor eller R2 er hydrogen og den andre av disse restene R^ , resp. R2 , er en alifatisk acylrest med 8-24 karbonatomer eller en alkylrest med 8-24 karbonatomer, og/eller kolesteroler, blandes med hverandre og oppløses i et oppløsningsmiddel, idet oppløsningsmiddel-blandingen eventuelt utsettes for høye trykk, hvorpå opp-løsningsmidlet fjernes og residuet tilsettes en isotonisk fosfatbuffer som inneholder allergenene eller allergen-fraksjonene, hvorved liposomene oppstår ved risting eller ultralydbehandling, eller ved at residuet tilsettes en vandig fosfatbuffer, som allergenene eller allergen-fraksjonene på forhånd er blitt fordelt i, i nærvær av et detergeringsmiddel, hvoretter de dannede liposomer isoleres ved dialyse, hvorved ikke-inkorporerte allergener deretter fjernes over søyler og de rensede liposomer steriliseres og eventuelt lyofiliseres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at diacylglycerolfosfatidyletanolaminene og/eller lecitinene, resp. lecitinderivatene, med den generelle formel I, blandes med kolesterolet i molare forhold på 1:0,1 til 1:0,4 og etter fordampning av oppløsningsmidlet, pr. 1 mM av det anvendte diacylglycerolfosfatidyletanolamin, resp. lecitin eller lecitinderivat med den generelle formel I eller en blanding av disse komponenter, tilblandes 15-30 ml av en allergen-holdig isotonisk fosfatbuffer, som oppviser en allergenkonsentrasjon på 0,1-1,0 mg pr. ml bufferoppløsning.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at lecitinkomponenten tilblandes ytterligere en diacylglycerolfosforsyre-ester i et molart forhold på 1:0,1 til 1:0,4.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som detergeringsmiddel benyttes natrium-desoksycholat, natriumcholat eller n-oktyl-3-D-glukopyranosid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843412793 DE3412793A1 (de) | 1984-04-05 | 1984-04-05 | Liposomen mit inhalativen allergenen zur behandlung von allergien, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO851389L true NO851389L (no) | 1985-10-07 |
Family
ID=6232737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO851389A NO851389L (no) | 1984-04-05 | 1985-04-03 | Fremgangsmaate for fremstilling av liposomer. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0158880B1 (no) |
| JP (1) | JPH0776180B2 (no) |
| AT (1) | ATE69949T1 (no) |
| DE (2) | DE3412793A1 (no) |
| DK (1) | DK139685A (no) |
| ES (1) | ES541944A0 (no) |
| FI (1) | FI851365L (no) |
| NO (1) | NO851389L (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62270531A (ja) * | 1985-11-01 | 1987-11-24 | サントル ナシヨナ−ル ド ラ ルシエルシユ シヤンテイフイ−ク（セ−・エン・エル・エス） | 生体内でのイメ−ジング及び治療用の新規エアロゾル組成物 |
| KR900701304A (ko) * | 1988-05-05 | 1990-12-01 | 루이즈 츄이 콜린스 에이미 | 사람 및/또는 동물용 알레르겐 탈감작제 |
| FR2650181B1 (fr) * | 1989-07-27 | 1993-12-03 | Laboratoire Stallergenes | Procede pour combiner un melange de substances heterogenes a des liposomes |
| US5290563A (en) * | 1989-07-27 | 1994-03-01 | Laboratoire Des Stallergenes | Method for combining a mixture of heterogeneous substances with liposomes |
| NL9000207A (no) * | 1990-01-29 | 1991-08-16 | Duphar Int Res | |
| DE10148065A1 (de) * | 2001-09-28 | 2003-04-17 | Max Planck Gesellschaft | (Ester)-Lysolecithine in Liposomen |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3185625A (en) * | 1961-11-08 | 1965-05-25 | Brown Ethan Allan | Injectionable substances |
| US4199565A (en) * | 1979-03-26 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
-
1984
- 1984-04-05 DE DE19843412793 patent/DE3412793A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-03-27 EP EP85103651A patent/EP0158880B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-27 DE DE8585103651T patent/DE3584784D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-03-27 AT AT85103651T patent/ATE69949T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-03-28 DK DK139685A patent/DK139685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-04-03 ES ES541944A patent/ES541944A0/es active Granted
- 1985-04-03 NO NO851389A patent/NO851389L/no unknown
- 1985-04-04 JP JP60070140A patent/JPH0776180B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-04 FI FI851365A patent/FI851365L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK139685A (da) | 1985-10-06 |
| FI851365L (fi) | 1985-10-06 |
| DE3584784D1 (de) | 1992-01-16 |
| ES8603270A1 (es) | 1985-12-16 |
| DK139685D0 (da) | 1985-03-28 |
| FI851365A0 (fi) | 1985-04-04 |
| EP0158880A2 (de) | 1985-10-23 |
| DE3412793A1 (de) | 1985-10-17 |
| EP0158880A3 (en) | 1986-01-08 |
| JPS60224634A (ja) | 1985-11-09 |
| ATE69949T1 (de) | 1991-12-15 |
| ES541944A0 (es) | 1985-12-16 |
| JPH0776180B2 (ja) | 1995-08-16 |
| EP0158880B1 (de) | 1991-12-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9114174B2 (en) | Vaccines with enhanced immune response and methods for their preparation | |
| US5026557A (en) | Adjuvant composition | |
| US5916588A (en) | Peptide-containing liposomes, immunogenic liposomes and methods of preparation and use | |
| EP0356339B1 (en) | Influenza vaccine and novel adjuvants | |
| AU2002214861A1 (en) | Vaccines with enhanced immune response and methods for their preparation | |
| US4614796A (en) | Liposome and method of manufacture therefor | |
| HU227944B1 (en) | Vaccines containing a saponin and a sterol | |
| CA2157125A1 (en) | Vaccine delivery system and shelf-stable precursor solution for remote encapsulation of active ingredients | |
| WO1995009648A1 (en) | Protein- or peptide-cochleate vaccines and methods of immunizing using the same | |
| US5013555A (en) | Agent for desensitizing man and/or animals against an allergen | |
| AU659890B2 (en) | Immunogen composition | |
| NO851389L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av liposomer. | |
| CA1079634A (en) | Antigens bound to exterior surface of microvesicles | |
| FI80602C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett immunoterapeutiskt preparat foer oral administration innehaollande allergen. | |
| US20080226709A1 (en) | Phospholipid membrane preparation | |
| US10688120B2 (en) | Allergy vaccine composition | |
| KR100195571B1 (ko) | 수산화아연/수산화칼슘 겔, 레시틴 및 폴리알파올레핀으로 처리된 항원용액 및 이의 제조방법 | |
| JP2004043332A (ja) | 経口用リポソーム製剤 | |
| Arora et al. | Liposomes as vehicle for allergen presentation in the immunotherapy of allergic diseases | |
| AU9169798A (en) | Antigen vectors in the form of multilamellar vesicles | |
| Craig et al. | Immunization against experimental rabbit cysticercosis using liposome-associated antigen preparations | |
| CN101704870A (zh) | 戊二酰胆固醇及其脂质体和该脂质体作为疫苗佐剂的应用 | |
| RU2133625C1 (ru) | Способ получения живой коревой вакцины для перорального применения и способ иммунизации против кори | |
| CA2007137A1 (en) | Agent for desensitizing man and/or animals against an allergen |