NO842802L - Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenyl-alanin-alkylestere - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenyl-alanin-alkylestereInfo
- Publication number
- NO842802L NO842802L NO842802A NO842802A NO842802L NO 842802 L NO842802 L NO 842802L NO 842802 A NO842802 A NO 842802A NO 842802 A NO842802 A NO 842802A NO 842802 L NO842802 L NO 842802L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mol
- atoms
- alkyl
- salt
- aspartic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 26
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 claims description 25
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- -1 alkyl acetoacetate Chemical compound 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 12
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 11
- GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N acetoacetamide Chemical compound CC(=O)CC(N)=O GCPWJFKTWGFEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 7
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C=C(C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 15
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- AAQFSZFQCXLMNT-ACMTZBLWSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-methoxy-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 AAQFSZFQCXLMNT-ACMTZBLWSA-N 0.000 description 6
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 5
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N acetyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C(C)=O XMMFBEWONDCTLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- KCHWKBCUPLJWJA-UHFFFAOYSA-N dodecyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)CC(C)=O KCHWKBCUPLJWJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-3-oxobutanamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CC(C)=O NTMXFHGYWJIAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKYDDBGYKFPTGF-UHFFFAOYSA-N octyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CC(C)=O IKYDDBGYKFPTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- QJADJIMJRBMECI-UHFFFAOYSA-N hexadecyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CC(C)=O QJADJIMJRBMECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical class CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- KWTZIFVJLPEIGM-UHFFFAOYSA-N n-dodecyl-3-oxobutanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCNC(=O)CC(C)=O KWTZIFVJLPEIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMOMBHKAYGMGCR-UHFFFAOYSA-N octadecyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CC(C)=O BMOMBHKAYGMGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical class CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- FUCMCKCYPNPVSS-UHFFFAOYSA-N tetradecyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CC(C)=O FUCMCKCYPNPVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
- C07K5/06113—Asp- or Asn-amino acid
- C07K5/06121—Asp- or Asn-amino acid the second amino acid being aromatic or cycloaliphatic
- C07K5/0613—Aspartame
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Seasonings (AREA)
Description
a-L-aspartyl-L-fenylalanin-metylester ble oppdaget av R.H.Mazur, J.Am.Chem.Soc. 91 (1969) 2684 som søtningsstoff.
Dette dipeptid oppviser en søtningskraft som er 180 til 200 gang-er sterkere enn hos sakkarose. Det er imidlertid bare a-L-aspartyl-forbindelsene som viser søthetsvirkning, mens (3-L-aspartyl-forbindelsene har bitter smak.
Derfor har det hittil ikke manglet på forsøk på å utvikle enkle metoder som gjør det mulig, ved å gå ut fra L-fenylalanin-alkylestere og L-asparaginsyre, å fremstille de ønskede a-L-aspartyl-L-fenylalanin-alkylestere i ren form.
Således er det kjent fra spansk patent nr. 0 035 04 7 å omsette asparaginsyre med acetylaceton eller med lavere aceteddiksyre-alkylestere i nærvær av alkalihydroksyder eller av aminer og alkalihydroksyder til de såkalteDANE-salter og å omsette disse i et videre trinn til et indre anhydrid og endelig med fenylalanin-metylester til sluttproduktet. Ved denne metode er det imidlertid en ulempe med reaksjonstiden for aktivering av DANE-saltet til det indre anhydrid, da denne varer 10-20 timer. Videre er de isolerte utbytter fra denne metode, nemlig 40-51 %, nok-så beskjedne tatt i betraktning den brysomme opparbeidelse og renseprosess.
En ytterligere fremgangsmåte beskrives i spansk patent-skrift nr. 0 048 34 5, som på lignende måte som i spansk patent-skrift nr. 0 035 04 7 fremstiller DANE-saltene med lavere eddik-syrealkylestere, omsetter dette med klormaursyreester til det blandede anhydrid og endelig med fenylalanin-metylester til sluttproduktet. Ved denne metode kunne riktignok reaksjonstiden for aktiveringen forkortes, men det er en ulempe og ikke tilfreds-stillende at det, i tillegg til at det anvendes, svært lave reaksjonstemperaturer på -30 til -70°C, må opparbeidelse og rensning til, noe som bare kan tenkes utført ved ytterst tid-krevende og teknisk ikke tenkbar søylekromatografi.
Det var derfor oppgave for foreliggende oppfinnelse å fore-slå en fremgangsmåte for fremstilling av en a-L-aspartyl-L-fenylalanin-alkylester som i forhold til teknikkens stand gjør det mulig å utvinne a-L-aspartyl-L-fenylalanin-alkylesteren i løpet av kort tid på enkel måte som lar seg gjennomføre i teknisk målestokk, i godt utbytte og høy renhet. Dette oppnås i henhold til krav 1, hvorved man omsetter L-asparaginsyre med et alkoholisk alkalihydroksyd eller et organisk amin, danner det tilsvarende toverdige salt av asparaginsyre, deretter omsetter den frie aminogruppe av saltet for beskyttelse av aminogruppene in situ med et alkylacetoacetat av den generelle formel CH3-CO-CH2-COOR, hvor R betyr alkylrester med 8-20 C-atomer, eller en acetoacetamid av den generelle formel CH3-CO-CH2-CONR'R", hvor R' betyr hydrogen eller alkylrester med 1-20 C-atomer ogR" betyr alkylrester med 1-20 C-atomer, og iso-lerer dette reaksjonsprodukt og deretter overfører det i et upolart løsningsmiddel med et syreklorid til anhydridet, som til slutt omsettes med en L-fenylalanin-alkylester til sluttproduktet.
Dannelsen av de toverdige salter av asparaginsyren foregår
i henhold til oppfinnelsen med et organisk amin eller et alkalihydroksyd .
Som organiske aminer anvendes hensiktsmessig tertiære og sekundære aminer, f.eks. dietylamin eller trietylamin, fortrinnsvis trietylamin.
Som alkalihydroksyd anvendes hensiktsmessig litium-, natrium- eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis kaliumhydroksyd. Saltdannelsen kan hensiktsmessig foretas i et alkoholisk medium med metanol, etanol eller andre lavere alkoholer.
Videre er det for den senere dannelse av dipeptidet nødven-dig med beskyttelse av aminogruppen i L-asparaginsyren. I henhold til foreliggende oppfinnelse foregår dette in situ etter dannelsen av det toverdige salt med organiske forbindelser, som lett lar seg knytte til aminogruppen, men som også lett lar seg avspalte igjen etter kondensasjonsfasen med L-fenylalanin-alkylester, f.eks. ved endring av pH-verdien. Til disse hører alkylacetoacetat-forbindelsene av den generelle formel CH^-CO-CE^-COOR, hvor R betyr alkylrester med 8-20 C-atomer. Særdeles foretrukne forbindelser er oktylacetoacetat, dodecylacetoacetat, tetradecyl-acetoacetat, heksadecylacetoacetat eller oktadecylacetoacetat.
Likeledes for dette formål godt anvendbare er acetoacetamidene av den generelle formel CH^-CO-Cr^-CONR1 R", hvor R' betyr hydrogen eller alkylrester med 1-20 C-atomer og R" alkylrester med 1-20 C-atomer. Særlig foretrukne forbindelser er aceteddik-syredietylamid og aceteddiksyredodecylamid.
Man får derved de tilsvarende aminogruppebeskyttede toverdige
salter av L-asparaginsyre, også kalt DANE-salter.
Reaksjonen av NH2~gruppen i asparaginsyren med de høyere alkylacetoacetater eller acetoacetamidene foregår hensiktsmessig i organiske løsningsmidler, fortrinnsvis i lavere alkoholer.
Hvis asparaginsyren i henhold til krav 1 omsettes med organiske aminer og deretter med alkylacetoacetatene eller acetoacetamidene i henhold til oppfinnelsen, så oppstår diammonium-DANE-saltene via diammonium-asparaginsyresaltene. Disse omvand-les hensiktsmessig før den videre omsetning med et alkalihydroksyd av den ovenfor nevnte art til dialkali-DANE-saltet.
I forhold til den direkte fremstilling av dialkali-DANE-saltet ved omsetning av asparaginsyren med alkalihydroksyd og videre omsetning med alkylacetoacetatene eller acetoacetamidene i henhold til oppfinnelsen har ovennevnte metode den fordel at faren for omestring ved hjelp av de alkoholer som befinner seg i reak-sjonsmediet er vidtgående forhindret.
Disse DANE-salter i henhold til oppfinnelsen av de generelle formler i henhold til krav 11 eller 12 kan isoleres på vanlig måte, f.eks. ved filtrering, eller videreanvendes etter utbytt-ing av det polare løsningsmiddel med et upolart løsningsmiddel in situ.
Til forberedelse av peptidbindingen blir karboksylgruppen i DANE-saltet delvis nøytralisert med uorganiske eller organiske syrer, f. eks. HC1, H2S04, HNO^, eddiksyre, maursyre, trifluor-: eddiksyre, alene eller i forbindelse med amider, så som N'N-di-metylformamid, acetamid og N<1>N-dimetylacetamid som amidsalter eller i forbindelse med aminer, så som pyridin.
Dette delvis nøytraliserte DANE-salt blir i rekkefølge, i nærvær av 4-pikolin som katalysator omsatt med organiske syre-klorider, så som heksansyreklorider, pentansyreklorider eller benzoylklorider, fortrinnsvis med pivaloylklorid, til anhydridet. Dette danner forutsetning for den følgende omsetning med aminogruppen i L-fenylalaninalkylesteren.
Dette anhydrid omsettes deretter med en alkylester av L-fenylalanin.
Som alkylester av fenylalanin kommer hensiktsmessig på tale de lavere alkylestere med 1-4 C-atomer, fortrinnsvis metylesteren
Omsetningen av DANE-saltet til det blandede anhydrid og kon-densasjonsreaksjonen utføres i henhold til oppfinnelsen i upolare løsningsmidler. I denne forbindelse kommer hensiktsmessig klor- alkanene, så som metylenklorid og kloroform, fortrinnsvis metylenklorid, til anvendelse.
For frigjøring av den ønskede a-L-aspartyl-L-fenylalanin-alkylester surgjøres reaksjonsblandingen, hvoretter a-produktet faller ut som fast salt av den tilsvarende syre i godt utbytte og kan avspaltes direkte.
Således muliggjøres en enkel fremgangsmåte som kan gjennom-føres i teknisk målestokk, ved hjelp av deDANE-salter som i henhold til oppfinnelsen har dannet seg av langkjedede alkylacetoacetater eller acetoacetamider, og denne fremgangsmåte tillater gjennomføring av omsetningen til a-L-aspartyl-L-fenylalanin-alkylesteren i upolare løsningsmidler med kort reaksjonstid.
En brysom opparbeidelse kan derved likeledes unngås, da det ønskede a-produkt i upolart løsningsmiddel ved syretilsetning frem-kommer med høy renhet og godt utbytte.
Fordelaktig gjennomføres fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen slik at L-asparaginsyren omsettes med et organisk amin i mengder på 1,0-3,5 mol pr. mol, fortrinnsvis 1,8-3,0 mol asparaginsyre i et alkoholisk medium til diammoniumsaltet av asparaginsyren. Deretter kan det for fremstilling av DANE-saltet tilsettes alkylacetoacetatet eller acetoacetamidet. Når det gjelder alkylacetoacetatet, så anvendes mengder på hensiktsmessig 0,7-2,5 mol, fortrinnsvis 0,9-2,1 mol, pr. mol asparaginsyre.
Når det gjelder acetoacetamidet så anvendes mengder på hensiktsmessig 0,7-2,5 mol, fortrinnsvis 0,9-2,1 mol, pr. mol asparaginsyre .
Omsetningen utføres hensiktsmessig ved temperaturer mellom
0 og 60°C, fortrinnsvis mellom 10 og 30°C, og i hensiktsmessig 5-25 timer.
Fordelaktig fremstilles dialkali-DANE-saltet ved tilsetning av et alkalihydroksyd i mengder på hensiktsmessig 1,6-2,5 mol, fortrinnsvis 1,7-2,1 mol, til reaksjonsløsningen.
DANE-saltet kan isoleres eller anvendes in situ for neste trinn.
For den delvise nøytralisering av karboksylgruppene anvendes så uorganiske eller organiske syrer alene eller i forbindelse med amider som amidsalt eller i forbindelse med aminer i mengder på hensiktsmessig 0,8-1,2 mol, fortrinnsvis 0,95-1,2 mol, pr. mol DANE-salt.
I nærvær av hensiktsmessig 0,03-0,05 mol, fortrinnsvis 0,035-0,045 mol 4-pikolin pr. mol DANE-salt dannes anhydridet med 0,5-2,0, fortrinnsvis 0,8-1,2 mol pivaloylklorid pr. mol DANE-salt.
Aktiveringen, dvs. tiden for den delvise nøytralisering og dannelsen av det blandede anhydrid, ligger hensiktsmessig mellom 15 og 200 minutter, fordelaktig mellom 30 og 100 minutter. Anhydridet danner forutsetningen for peptiddannelsen med fenylalaninalkylesteren, som tilsettes i mengder på hensiktsmessig 0,4-1,2 mol, fortrinnsvis 0,6-1,0 mol.
Omsetningen av DANE-saltet til sluttproduktet utføres i upolare løsningsmidler, så som kloroform og metylenklorid, fordelaktig i metylenklorid.
Det arbeides ved temperaturer mellom -25 og +25°C, fortrinnsvis mellom -15 og +5°C.
For oppnåelse av a-L-aspartyl-L-fenylalanin-metylesteren senkes reaksjonsløsningens pH-verdi ved tilsetning av f.eks. saltsyre, til -1 til +4, hvoretter a-produktet faller ut som salt og kan fraskilles ved filtrering. På denne måte får man utbytter av a-L-aspartyl-L-fenylalanin-alkylestersalt som som regel ligger mellom 60 og 80 %.
Produktene foreligger ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen som hydroklorider med to krystallvann.
De følgende eksempler forklarer fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen ved fremstilling av det foretrukkede a-L-aspartyl-L-f enylalanin-metylesterhydroklorid-dihydrat.
Eksempel 1
Fremstilling av ( S)- N-( l- metyl- 2- dodecyloksykarbonylvinyl)-asparaginsyre- di- kaliumsalt (DANE-DD-2K)
En løsning av 66,6 g (S)-asparaginsyre (0,50 mol) og
125 ml trietylamin (0,90 mol) i 500 ml metanol ble fremstilt ved 20°C, hvoretter 273 g aceteddiksyredodecylester (1,00 mol) ble tilsatt og løsningen hensatt under røring natten over ved 10°C.
Løsningen ble så avkjølt til 0°C og 63,5 g kaliumhydroksyd-pastiller (0,97 mol) langsomt tilsatt, slik at temperaturen holdt seg på 0°C. Den klart gule løsning ble rørt videre i 60 minutter. DANE-saltløsningen ble så tildryppet i løpet av 30 minutter i 3500 ml aceton og den oppnådde suspensjon rørt ytterligere 30 minutter, deretter avfiltrert, vasket med 500 ml aceton og tørket i 24 timer under vakuum (til 0,1 Torr) ved 40°C. Denne arbeidsmåte ga 212,2 g DANE-salt.
Utbyttet, regnet på asparaginsyre, var 90,4 %.
Produkt-NMR (CD30D) 6 i ppm: 0,89, triplett, 3H: J=7 (CH.J-alkyl); 1,31, bred singlett, 18H (9 x CH2); 1,57, triplett,
2H, J=7, (CH2-alkyl); 1,94, singlett, 3H (CH3-vinyl); 2,65, kvartett, 1H, J=17,5; 2,75, kvartett, 1H, J=17,7; 3,96, triplett, 2H, J=7 (-CH2-0); 4,21, kvartett, 1H, J=7,5.
Eksempel 2
Fremstilling av ( S)- N-( l- metyl- 2- oktyloksykarbonylvinyl)- asparaginsyre - di- kaliumsa lt (DANE-0C-2K)
Analog med eksempel 1 ble 217 g aceteddiksyreoktylester (1,00 mol) omsatt med 66,6 g asparaginsyre (0,50 mol) og 125 ml trietylamin (0,90 mol) i 500 ml metanol. Reaksjonsløsningen ble så behandlet ved 0°C med 6 5,0 g kaliumhydroksyd (1,00 mol) og DANE-saltet ble tildryppet av den metanoliske løsning i 3000 ml aceton, fulgt av filtrering, isolert. Produktet ble så tørket i 24 timer ved 45°C under vakuum (til 0,1 Torr) og ga 181,8 g DANE-salt.
Utbyttet, regnet på asparaginsyre, var 88,1 %.
Produkt-NMR (CD30D) 6 i ppm: 0,89, triplett, 3H, J=7 (CH.J-alkyl); 1,32, bred singlett, (5 x CH2); 1,58, triplett, 2H, J=7 (CH2-alkyl); 1,95, singlett, 3H (CH3-vinyl); 2,63, kvartett, 1H, J=17; 2,78, kvartett, 1H, J=17,7; 3,96, triplett, 2H, J=7 (-CH2-0-); 4,18, kvartett, 1H, J=7, (vinyl-CH); 4,38, singlett og -NH 9,10, dublett.
Eksempel 3
Fremstilling av ( S)- N-( l- metyl- 2- dietylaminokarbonylvinyl)-asparaginsyre- di- kaliumsalt
13,1 g kaliumhydroksyd (0,20 mol) ble løst i 80 ml metanol, og så ble 13,35 g asparaginsyre (0,10mol) tilsatt og blandingen oppvarmet til 60°C. Ved 60°C ble 17,0 g aceteddiksyredietyl-amid (0,107 mol) tilsatt og løsningen holdt 1 time ved 60°C, deretter avkjølt til 20°C. Denne løsning ble inndampet til tørr-het og inndampningsresten oppslemmet i 400 ml aceton og rørt i 1 time ved 20°C. Produktet ble avfiltrert og tørket i 24 timer ved 25°C under redusert trykk (12 Torr) og ga 32,55 g DANE-salt.
Utbyttet, regnet på asparaginsyre, var 90,9 %. Produkt-NMR (CD30D) 6 i ppm: 1,11, triplett, 6H, J=7 (CH.J-alkyl); 1,94, singlett, 3H (CH3-vinyl); 2,62, kvartett, 1H, J=17; 3,31, kompleks, xH (CH2-alkyl + CH30D); 4,14, bred triplett, 1H, J ca. 7.
Eksemplene 4- 9
viser ytterligere DANE-salt-fremsti11inger tilsvarende eksempel 1 og 2, men parameterne^amin for dannelse av det toverdige salt, acetoacetat eller amid som aminobeskyttelsesgruppe og al-kalihydroksydet for dannelse av dialkali-DANE-saltet ble va-riert :
Eksempel 10
Aspartam- hydroklorid ut fra DANE- saltet; ( S)- N-( l- metyl- 2-dodecyloksykarbonylvinyl)- asparaginsyre- di- kaliumsalt
(DANE-DD-2K)
14,13 g DANE-salt 97,5 % (0,030 mol) ble ved +5°C suspendert i 200 ml metylenklorid. Til denne suspensjon ble det for delvis nøytralisering tilsatt 3,72 g dimetylacetamid-hydroklorid 99,7 % (0,030 mol) og vasket med 5 ml metylenklorid. Denne løsning ble rørt i 15 minutter ved -10°C. Så ble 0,15 g 4-pikolin (0,00115 mol) og 3,3 g pivalinsyreklorid 99 % (0,027 mol)
tilsatt, vasket med 5 ml metylenklorid og rørt i 60 minutter ved -10°C. Til denne klare løsning ble det i 20 minutter tildryppet 3,65 g L-fenylalanin-metylester 98,3 % (0,020 mol)
løst i 25 ml metylenklorid. Denne løsning ble rørt i 1 time ved -10°C.
Så ble 21 ml 1 N saltsyre (0,021 mol), etter ytterligere
5 minutter 2 ml kons. saltsyre (0,020 mol) og etter ytterligere 5 minutter 2,5 ml 4 N NaOH tilsatt, til en pH-verdi på 0,09.
Blandingen ble rørt i 2 timer ved +1°C, avnutsjet, det faste produkt oppslemmet i 200 ml n-heksan, deretter avnutsjet og tørket ved 30°C under vakuum (20 mmHg) i 15 timer. Regnet på 100 %ig rent produkt kunne det oppnås et utbytte på
4,80 g = 65,4 % a-aspartam•HC1•2H20, beregnet på L-fenylalanin-metylesteren.
Den vandige fase inneholdt fremdeles 2,5 % a-aspartam-HCl• 2H20, regnet på L-fenylalaninmetylester.
Eksempel 11
Aspartam- hydroklorid ut fra DANE- saltet; ( S)- N-( l- metyl- 2-oktyloksykarbony1vinyl) - asparaginsyre- dikaliumsalt
(DANE-0C-2K)
11,35 g DANE-salt 93 % (0,026 mol) ble suspendert i 100 ml metylenklorid ved +20°C. Til denne suspensjon ble det for.delvis nøytralisering tilsatt 3,22 g dimetylamid•hydroklorid 100 %
(0,026 mol) og vasket med 2 ml metylenklorid. Denne suspensjon ble avkjølt til -10°C og rørt i 10 minutter. Så ble 0,17 g 4-pikolin 100 % (0,0013 mol) og 3,0 g pivalinsyreklorid 99 %
(0,025 mol) tilsatt, vasket med 3 ml metylenklorid og rørt i
60 minutter ved -10°C. Til denne klare løsning ble 3,65 g L-fenylalaninmetylester 99,8 % (0,020 mol), løst i 25 ml metylenklorid, tildryppet i 15 minutter.
Reaksjonsblandingen ble rørt i 45 minutter ved -10°C. Så ble 21 ml 1 N saltsyre (0,021 mol), etter ytterligere 3 minutter 2,5 ml kons. saltsyre (0,025 mol) og etter ytterligere 4 minutter 3 ml 4 N NaOH tilsatt, til en pH-verdi på 0,05.
Blandingen ble rørt i 60minutter ved 0°C, avnutsjet,
det faste produkt oppslemmet i 250 ml n-heksan og tørket i 15 timer ved +30°C under vakuum (20 mmHg). Regnet på 100 %ig renprodukt kunne det oppnås et utbytte på 4,60 g = 62,7 % a-aspartam'HCl•2H2o, beregnet på L-fenylalaninmetylester.
Av morluten kunne det også utvinnes 3,4 % a-aspartam"HCl' 2B.^ 0, regnet på L-fenylalaninmetylester.
Eksempel 12
Aspartam- hydroklorid ut fra DANE- saltet; ( S)- N-( l- metyl- 2-d imetylaminokarbonylvinyl)- asparaginsyre- dikaliumsalt
14,35 g DANE-salt 96,9 % (0,040 mol) ble ved +20°C suspendert i 150 ml metylenklorid. Til denne suspensjon ble det for delvis nøytralisering tilsatt 4,96 g dimetylacetamid-hydroklorid (0,020 mol) og vasket inn med 2 ml metylenklorid. Denne løs-ning ble avkjølt til -10°C og rørt i 12 minutter. Så ble 0,17 g 4-pikolin•HCl 100 % (0,013 mol) og 3,66 g pivalinsyreklorid 99 %
(0,030 mol tilsatt, vasket ned med 2 ml metylenklorid og rørt i 45 minutter ved -10°C. Til denne løsning ble det i løpet av 15 minutter tildryppet 3,65 g L-fenylalaninmetylester 99,8 %
(0,020 mol), løst i 25 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 60 minutter ved -10°C.
Så ble 21 ml 1 N saltsyre (0,021 mol), etter ytterligere
3 minutter 4,2 ml kons. saltsyre (0,042 mol) og etter ytterligere 3 minutter 3 ml 4 N NaOH tilsatt, til en pH-verdi på 0,12.
Blandingen ble rørt i 90 minutter ved +1/+2°C, avnutsjet, det faste produkt oppslemmet i 200 ml n-heksan, filtrert og tør-ket i 15 timer ved 30°C under vakuum (20 mmHg). Regnet på
100 %ig renprodukt kunne det oppnås et utbytte på 3,35 g = 45,7 % a-aspartam-HCl•2H2o, regnet på L-fenylalanin-metylester.
Fra morluten kunne det også utvinnes 3,5 % som a-aspartam-HC1'2H20, regnet på L-fenylalanin-metylester.
Eksempel 13
Aspartam- hydroklorid ut fra DANE- saltet; ( S)- N-( l- metyl- 2-oktyloksykarbonylvinyl)- asparaginsyre- dinatriumsalt
(DANE-0c-2Na)
8,29 g DANE-salt (0,019 mol) ble ved +20til 22°C suspendert i 45 ml metylenklorid. Til denne suspensjon ble det ved -10 til -15°C tilsatt 2,57 g pyridin'HCl (0,022 mol) og holdt slik i 15 minutter. Så ble 2 ml 1 %ig 4-pikolin-HCl-løsning og 2,44 g pivalinsyreklorid (0,02 mol) tilsatt, vasket med 6 ml metylenklorid og rørt i 15 minutter ved 0 til 2°C. Til denne klare løsning ble det i løpet av 1 til 2 minutter tildryppet
2,52 g L-fenylalaninmetylester 98 % (0,014 mol), løst i 14 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter ved 0 til -5°C.
Så ble 34 ml 1 N saltsyre og etter ytterligere 3 minutter 3,91 ml kons. saltsyre tilsatt. Blandingen ble rørt i 60 minutter ved 0°C, avnutsjet, det faste produkt oppslemmet i 200 ml n-heksan og tørket i 15 timer ved +30°C under vakuum (20 mmHg).
Regnet på 100 %ig renprodukt kunne det oppnås et utbytte på 3,95 g = 76,3 % a-aspartam•HCl•2H20, regnet på L-fenylalanin-metylester.
Eksempel 14
Aspartam- hydroklorid ut fra DANE- saltet; ( S)- N-( l- metyl- 2-isooktyloksykarbonylvinyl)- asparaginsyre- dinatriumsalt
(DANE-isooc-2Na)
8,35 g DANE-salt (0,019 mol ble ved +20-22°C suspendert i 45 ml metylenklorid. Til denne suspensjon ble det ved -10 til
-15°C tilsatt 2,74 g dimetylacetamid-hydroklorid (0,022 mol)
og holdt i 10 minutter. Så ble 2 ml 1 %ig 4-pikolin-HCl-løsning og 2,44 g pigalinsyreklorid (0,02 mol) tilsatt, vasket ned med 6 ml metylenklorid og rørt i 30 minutter ved 0 til 5°C. Til denne klare løsning ble det tilsatt 2,52 g 98 % L-fenylalanin-metylester (0,014 mol), løst i 14 ml metylenklorid, i løpet av 1-2 minutter. Reaksjonsblandingen ble rørt i 45 minutter ved 0 til 5°C. Så ble det hydrolysert i overensstemmelse med eksempel 13 .
Etter filtrering og tørking ble det isolert, regnet på
100 %ig renprodukt, 3,72 g = 72,7 %, a-aspartam*HCl•2H20, regnet på L-fenylalaninmetylester.
Tilsvarende eksemplene 11 og 12, men med andre parametere, ble eksemplene 15 til 29 utført.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en a-L-aspartyl-L-fenylalanin-alkylester, karakterisert ved at L-asparaginsyre omsettes med et alkoholisk alkalihydroksyd eller et organisk amin for dannelse av det tilsvarende toverdige salt av asparaginsyren, hvoretter den frie aminogruppe i saltet til beskyttelse av aminogruppene omsettes in situ med et Cg-C2Q- ' alkylacetoacetat av den generelle formel CH^ -CO-Cr^-COOR, hvor R betyr alkylrester med 8-20 C-atomer, eller et acetoacetamid av den generelle formel CH^ -CO-Cf^-CON R'R", hvor R' betyr hydrogen eller alkylrester med 1-20 C-atomer og R" betyr alkylrester med 1-20 C-atomer, hvoretter dette omsetningsprodukt i et upolart løsningsmiddel med et syreklorid overføres til anhydridet og dette omsettes med en alkylester av L-fenylalanin ved påfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppene til sluttproduktet.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at alkylresten i alkylacetoacetatet er rett-kjedet eller forgrenet og inneholder 8-20 C-atomer, fortrinnsvis 8-12 C-atomer.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2, karakterisert ved at man anvender alkylacetoacetatene i mengder på 0,7-2,5 mol, fortrinnsvis 0,9-2,1 mol, pr. mol anvendt asparaginsyre.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 3, karakterisert ved at aminogruppen i acetoacetamidet er en-kelt- eller dobbeltsubstituert og at man som substituenter anvender alkylrester, rettkjedede eller forgrenede, med 1-20 C-atomer, fortrinnsvis 2-12 C-atomer.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 4, karakterisert ved at man anvender acetoacetamidene i mengder på 0,7-2,5 mol, fortrinnsvis 0,9-2,1 mol, pr. mol anvendt asparaginsyre.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 5, karakterisert ved at man for dannelse av anhydridet anvender pivaloylklorid i mengder på 0,5-2,0 mol, regnet på 1 mol amino- beskyttet omsetningsprodukt.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 6, karakterisert ved at man som alkylester av L-fenylalanin hensiktsmessig anvender metyl-, etyl-, propyl- eller butylester, fortrinnsvis metylester, fortrinnsvis i mengder på 0,4-1,2 mol, regnet på 1 mol aminogruppebeskyttet omsetningsprodukt.
8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 7, karakterisert ved at man som organisk amin hensiktsmessig anvender sekundært og tertiært amin, fortrinnsvis tertiært amin, i mengder på 1,0-3,5 mol, fortrinnsvis 1,8-3,0 mol.
9. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 8, karakterisert ved at når det aminogruppebeskyttede omsetningsprodukt foreligger som diammoniumsalt, omsettes dette med alkalihydroksyd til dialkalisaltet.
10. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 til 9, karakterisert ved at man som alkalihydroksyder anvender litiumhydroksyd, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis imidlertid kaliumhydroksyd, i mengder på 1,6-2,5 mol, fortrinnsvis 1,7-2,1 mol, pr. mol asparaginsyre.
11. Forbindelser av formel
hvor Alk = Li-, Na- eller K-atomer og R = alkylrester, rettkjedede eller forgrenede, med 8-20 C-atomer.
12. Forbindelser av formel
hvor Alk = Li-, Na- eller K-atomer, R' = hydrogen eller alkylrester, rettkjedede eller forgrenede, med 1-20 C-atomer, og R" betyr alkylrester, rettkjedede eller forgrenede med 1-20 C-atomer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH488883 | 1983-09-07 | ||
ES529469A ES8604262A1 (es) | 1984-02-06 | 1984-02-06 | Procedimiento de preparacion de aspartil-fenilalanina-metil-ester |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO842802L true NO842802L (no) | 1985-03-08 |
Family
ID=25696477
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO842802A NO842802L (no) | 1983-09-07 | 1984-07-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenyl-alanin-alkylestere |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0143881A3 (no) |
BR (1) | BR8404378A (no) |
CZ (1) | CZ546084A3 (no) |
DD (1) | DD219025A7 (no) |
DK (1) | DK338584A (no) |
FI (1) | FI842743A (no) |
HU (1) | HUT34999A (no) |
IL (1) | IL72841A0 (no) |
NO (1) | NO842802L (no) |
PT (1) | PT79022B (no) |
RO (1) | RO90400A (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3532027A1 (de) * | 1985-09-09 | 1987-03-19 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von aspartam und mittel zu seiner durchfuehrung |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3066228D1 (en) * | 1980-03-03 | 1984-04-05 | Ajinomoto Kk | Process for the production of an alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl ester and an intermediate therefor |
US4333872A (en) * | 1980-05-27 | 1982-06-08 | Chimicasa Gmbh | Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylester |
EP0099960B1 (de) * | 1982-07-20 | 1985-04-10 | EPROVA AG Forschungsinstitut | Verfahren zur Herstellung von Niederalkylestern von N-L-alpha-Aspartyl-L-phenylalanin und neue Zwischenprodukte zu deren Herstellung |
-
1984
- 1984-07-06 EP EP84107902A patent/EP0143881A3/de not_active Withdrawn
- 1984-07-09 FI FI842743A patent/FI842743A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-10 NO NO842802A patent/NO842802L/no unknown
- 1984-07-10 DK DK338584A patent/DK338584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-11 DD DD84265160A patent/DD219025A7/xx unknown
- 1984-07-12 HU HU842725A patent/HUT34999A/hu unknown
- 1984-07-13 CZ CS845460A patent/CZ546084A3/cs unknown
- 1984-07-23 RO RO84115323A patent/RO90400A/ro unknown
- 1984-08-02 PT PT79022A patent/PT79022B/pt unknown
- 1984-08-31 BR BR8404378A patent/BR8404378A/pt unknown
- 1984-09-02 IL IL72841A patent/IL72841A0/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD219025A7 (de) | 1985-02-20 |
DK338584A (da) | 1985-03-08 |
EP0143881A2 (de) | 1985-06-12 |
IL72841A0 (en) | 1984-12-31 |
DK338584D0 (da) | 1984-07-10 |
BR8404378A (pt) | 1985-08-06 |
EP0143881A3 (de) | 1986-10-29 |
PT79022A (pt) | 1984-09-01 |
FI842743A (fi) | 1985-03-08 |
RO90400A (ro) | 1986-10-30 |
PT79022B (pt) | 1986-07-22 |
HUT34999A (en) | 1985-05-28 |
CZ546084A3 (en) | 1993-08-11 |
FI842743A0 (fi) | 1984-07-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Nefkens et al. | A simple preparation of phthaloyl amino acids via a mild phthaloylation | |
US3786039A (en) | Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl esters | |
US20090259021A1 (en) | Liquid Phase Peptide Synthesis of KL-4 Pulmonary Surfactant | |
DK149126B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af c1-4-alkylestere af l-aspartyl-l-aminosyrer | |
JPH0144693B2 (no) | ||
KR890000618B1 (ko) | N-아세틸시스테인의 살리실산 유도체의 제조방법 | |
HU179735B (en) | Improved process for producing alpha-l-asparagyl-phenyl-alanine methyl-esters | |
KR920002337B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸 에스테르 및 이의 염산염의 제조방법 | |
EP0493812A1 (en) | Process for preparing diketopiperazine derivatives | |
NO842802L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av alfa-l-aspartyl-l-fenyl-alanin-alkylestere | |
DK155947B (da) | I det vaesentlige rene, vandfrie eller hydratiserede salte af l-aspartyl-d-aminosyre-dipeptid-amider med aromatiske sulfonsyrer og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
KR890005039B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 메틸에스테르 또는 그의 염산염의 제조방법 | |
US4426325A (en) | Process for the preparation of compounds containing carboxylic acid amide groups, in particular or peptides | |
THEODOROPOULOS et al. | Hydrolytic Behavior of Certain Branched Peptide Derivatives of Lysine | |
CN112679408A (zh) | 一种索马鲁肽脂肪酸侧链衍生物的合成方法 | |
CA1142528A (en) | Process for the preparation of aspartic acid n-thiocarboxyanhydride | |
SE459176B (sv) | Aspartam-syntes | |
JP2662287B2 (ja) | α―L―アスパルチル―L―フェニルアラニンメチルエステルの分離方法 | |
US3948971A (en) | N-protected-α-amino acid compounds | |
US5616766A (en) | Method for recovering L-phenylalanine | |
US2786048A (en) | Process for acylating | |
US2927107A (en) | Process of making n, n-dibenzyl peptides | |
US4888440A (en) | Process for the preparation of aspartic acid 4-(phenylmethyl) ester | |
KR920003333B1 (ko) | α-L-아스파르틸-L-페닐알라닌 β-저급 알킬 에스테르의 제조방법 | |
JP2508803B2 (ja) | α−L−アスパルチル−L−フェニルアラニン誘導体の製造法 |