NO841439L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazin-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazin-derivater

Info

Publication number
NO841439L
NO841439L NO841439A NO841439A NO841439L NO 841439 L NO841439 L NO 841439L NO 841439 A NO841439 A NO 841439A NO 841439 A NO841439 A NO 841439A NO 841439 L NO841439 L NO 841439L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
general formula
salt
defined above
methyl
Prior art date
Application number
NO841439A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Teraji
Youichi Shiokawa
Kazuo Okumura
Yoshinari Sato
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO841439L publication Critical patent/NO841439L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil
ukjente triazinderivater og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Mer spesielt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling
av hittil ukjente 6-substituerte 5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-oner og framsøytisk godtagbare salter derav, som har antihypertensiv virkning, inhiberende virkning på blodplate-aggreasjon og antiulcervirkning. Forbindelsene kan anvendes ved behandling av hypertensjon, trombose og ulcer hos mennesker og dyr.
Et formål med den foreliggende oppfinnelse er følgelig å fremstille hittil ukjente 6-substituerte 5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-oner og farmasøytisk godtagbare salter derav, som er nyttige som antihypertensive midler, antitrombo-
tiske midler og antiulcermidler.
Nevnte triazinderivat eller dets farmasøytisk godtagbare
salt kan anvendes ved behandling av hypertensjon, trombose og ulcer hos mennesker og dyr.
Med hensyn til den tidligere kjente teknikk innenfor dette område, beskriver f.eks. europeisk patenskrift nr. 0052442 føl-
gende 1 ,2,4-triazin-3(2H)-on-forbindelser:
hvor R er nitro, cyano, amino, metylureido, acetamido, karboksy,
lavere alkyl, eventuelt med lavere alkyl substituert karbamoyl, tiokarbamoyl eller morfolinokarbamoyl.
Det har nå vist seg at visse 6-substituerte 5-met.yl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on-forbindelser, som ikke er beskre-
vet i noen av referansene, har sterk og langvarig antihyperten-
siv virkning, inhiberende virkning på blodplateaggregasjon og antiulcervirkning.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har den generelle formel I
hvor R 1 er hydrogen, halogen eller hydrazinokarbonyl-lavere alkyl; R 2 er hydrazino; azido; halogensulfonyl; mono- ;ller di-]avere alkylamino; mono- eller di-lavere alkynylamino; pyridylamino; lavere alkylidenamino substituert med furyl, pyridyl eller aryl; mono- eller di-lavere alkylamino substituert med amino, karboksy, hydroksy, ureido, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy-lavere alkoksy, aryl, furyl, pyridyl, ftalimido eller suksinimido; N-metyl-lavere alkanoylamino; en N-holdig 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, som eventuelt er substituert med okso, lavere alkyl og/eller lavere alkoksykarbonyl; lavere alkoksy substituert med hydroksy og lavere alkylamino; eller en gruppe med den generelle formel
hvor R 3 er hydrogen, lavere alkyl eller ar-lavere alkyl;
R 4 er pyridyl; aryl; styryl; alkynyl; lavere alkoksykarbonyl; a-hydroksybenzyl; lavere alkanoyl; karboksy; eller lavere alkyl, som er substituert med halogen, amino, hydroksy, karboksy, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloksy, lavere alkoksykarbonyl, morfolino, lavere alkoksykarbonylamino, 1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokino-lyloksy, mono- eller di-lavere alkylamino, piperazinyl, som er substituert med hydroksy-lavere alkyl eller furoyl, eller pyrrolidino.
Med hensyn til fortindeIsene med den gerelle formel I skal det forstås at forbindelsene med den generelle formel I omfatter alle de mulige optiske og/eller geometriske isomerer, som skyldes asymmetriske karbonatomer og/eller dobbeltbindinger i deres mole-kyler.
Egnede illustrasjoner og eksempler av de ovenstående definisjoner er forklart i det følgende.
Uttrykket "lavere" skal betegne en gruppe med 1-6 karbonatomer, med mindre annet er angitt.
Egnede "halogen" omfatter brom, klor, jod og fluor.
Egnede "lavere alkyl" omfatter lineære eller forgrenede lavere alkyl såsom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, sek.-butyl, tert.butyl, pentyl, heksyl og lignende og fortrinnsvis slike som har 1-4 karbonatomer.
Egnede "hydrazinokarbonyl-lavere alkyl" er illustrert som "H2HNHCO-lavere alkyl", hvor "lavere alkyl"-delen er den samme som eksemplifisert ovenfor.
Egnede "halogensulfonyl" omfatter fluorsulfonyl, klorsulfo-nyl, bromsulfonyl og jodsulfonyl.
Egnede "mono- eller di-lavere alkylamino" omfatter metyl-amino, etylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, pentylamino, heksylamino, N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, N-metyl-N-etylamino, N,N-dibutylamino, N,N-dipentylamino, N,N-diheksylamino og lignende, hvor særlig egnede "mono- eller di-lavere alkylamino" er slike som inneholder 1-4 karbonatomer.
Slike "mono- eller di-lavere alkylamino"-grupper kan bære substituenter valgt blant amino, karboksy, hydroksy, ureido, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy-lavere alkoksy, aryl, furyl, pyridyl, ftalimido og suksinimido som eksemplifisert nedenfor.
Egnede "mono- eller di-lavere alkynylamino" omfatter etynyl-amino, 1-propynylamino, 2-propynylamino, 1-butynylamino, 2-butynylamino, 3-butynylamino, 4-pentynylamino, 5-heksynylamino, di(etynyl)amino, di(1-propynyl)amino, N-etynyl-N-(1-propynyl)-amino, di(2-propynyl)amino, di(3-butynyl)amino, di(4-pentynyl)-amino, di(5-heksynyl)amino og lignende.
Egnede "pyridylamino" omfatter 2-pyridylamino, 3-pyridylamino og 4-pyridylamino.
Egnede "lavere alkylidenamino substituert med furyl, pyridyl eller aryl" omfatter furfurylidenamino, 3-furylmetylenamino, 2- pyridylmetylenamino, 3-pyridylmetylenamino, 4-pyridylmetylenamino, 2-(2-furyl)etylidenamino, 2-(2-pyridyl)etylidenamino, 3- (3-furyl)propylidenamino, 2-(3-furyl)propylidenamino, 3-(3-pyrudyl)propylidenamino, 4-(2-furyl)butylidenamino, 3-(2-pyridyl)-butylidenamino, 3-(3-furyl)pentylidenamino, 5-(4-pyridyl)pentyl-idenamino, 6-(2-furyl)heksylidenamino, benzylidenamino og lignende.
Egnede "lavere alkoksy" og "lavere alkoksykarbonyl" er illustrert som henholdsvis "lavere alkyl-O-" og "lavere alkyl-0- C0-", hvor lavere alkyl-delen er den smame som eksemplifisert ovenfor.
Gruppen "lavere alkoksy-lavere alkoksy" er lavere alkoksy,
som er substituert med lavere alkoksy, hvor lavere alkyl-delen er den samme som eksemplifisert ovenfor.
Egnede "aryl" omfatter fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl, naftyl og lignende.
Egnede "furyl" omfatter 2-furyl og 3-furyl.
Egnede "pyridyl omfatter 2-pyridyl, 3-pyridyl og 4-pyridyl.
Egnede "N-metyl-lavere alkanoylamino" kan omfatte N-mety]-formylamino, N-metylacetamido, N-metylpropionylamino, N-metyl-isopropionylamino, N-metylbutyrylamino, N-metylvalerylamino, N-metylpivaloylamino, N-metylheksanoylamino og lignende.
Egnede "N-holdig 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe" omfatter umettede 5-leddete heterocykliske grupper såsom pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, iso-oksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, etc, delvis eller fullt mettede 5-leddete heterocykliske grupper såsom pyrrolidinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, imidazolidinyl, 2-imidazolinyl, pyrazolidinyl, 4,5-dihydropyrazolyl, oksazolidinyl, 4-oksazoliny1, isooksasoli-dinyl, 3-isoksazolinyl, tiazolidinyl, 4-tiazolinyl, 4-isotia-zolinyl, etc, umettede 6-leddete heterocykliske grupper såsom pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, etc, delvis eller helt mettede 6-leddete heterocykliske grupper såsom 1,2- 1,3-eller 1,4-dihydropyridyl, 1,2,3,4-tetrahydropyridyl, piperidyl, piperazinyl, heksahydropyrimidinyl, morfolinyl, etc og lignende.
Særlig egnede "N-holdige 5- eller 6-leddete heterocykliske grupper" er slike som har en binding ved N-atomet såsom 1-pyrrolyl, 1- pyrazolyl, 1-triazolyl, 4,5-dihydropyrazol-1-yl, 1-pyrrolidinyl, morfolino, heksahydropyrimidin-1-yl og lignende.
Disse N-holdige 5- eller 6-leddete heterocykliske grupper" kan bære en eller to substituenter valgt blant okso, lavere alkyl og lavere alkoksykarbonyl som eksemplifisert tidligere. Eksempler på heterocykliske grupper med slike substituenter kan være 3,5-dimetylpyrazol-1-yl, 4,5-dietoksykarbonyl-1,2,3-triazol-1-yl, 4,5-dihydro-5-okso-3-metylpyrazol-1-yl, 2-okso-heksahydro-pyrimidin-1-yl og lignende.
Egnede "lavere alkoksy substituert med hydroksy oc lavere alkylamino" omfatter 3-metylamino-2-hydroksypropoksy, 3-dimetyl-amino-2-hydroksypropoksy, 3-isopropylamino-2-hydroksypropoksy og lignende.
Egnede "ar-lavere alkyl" omfatter benzyl, fenetyl, tolyl-metyl, xylylmetyl, naftylmetyl, benzhydryl, fenylpropyl og lignende.
Egnede "alkynyl" omfatter etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 4-pentynyl, 5-heksynyl og lignende.
Egnede "lavere alkanoyl" omfatter formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl og lignende.
Egnede "lavere alkanoyloksy" er illustrert som "lavere alkanoyl-O-", hvor lavere alkanoyl-delen er den smame som eksemplifisert ovenfor.
Egnede "lavere alkoksykarbonylamino" er illustrert som "lavere alkyl-0-CO-NH-", hvor lavere alkyl-delen er den samme som eksemplifisert ovenfor.
Egnede "1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolyloksy" omfatter 1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-8-yloksy, 1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-7-yloksy og lignende.
Egnede "piperazinyl, som er substituert med hydroksy-lavere alkyl eller furoyl" omfatter 4-hydroksymetylpipeazinyl, 4-(2-hydroksyetyl)piperazinyl, 4-(2-hydroksypropyl)piperazinyl, 3- (2-hydroksyetyl)piperazinyl, 2-(4-hydroksybutyl)piperazinyl, 4- (2-furoyl)piperazinyl, 2-(3-furoyl)piperazinyl og lignende.
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med den generelle formel I er konvensjonelle ikke-toksiske salter og kan omfatte et syreaddisjonssalt såsom et uorganisk syreaddisjonssalt (f.eks. klorid, bromid, sulfat, fosfat, etc),
et organisk syreaddisjonssalt (f.eks. oksalat, maleat, laktat, tartrat, fumarat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat,
etc.) eller et salt med en aminosyre (f.els. arg.ninsalt, aspa-ragirisyresalt, glutaminsyresalt, etc), et salt med en base såsom et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc), et jordalkalimetallsalt (f.eks. magnesiumsalt, kalsiumsalt, etc.) og lignende.
Forbindelsene med den generelle formel I ifølge.oppfinnelsen, kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter.
hvor R 1 og R 2 er som definert ovenfor; Ra 1er hydrazinokarbonyl-lavere alkyl; Ra 2er amino, lavere alkylamino eller ar-lavere alkylamino; Rb 2er N_mety1-lavere alkanoylamino eller en gruppe med den generelle formel
hvor R og R<4>hver er som definert ovenfor;
R2 er amino eller hydroksy,
Rd 2er mono- eller di-lavere alkylamino;
mono- eller di-lavere alkynylamino;
pyi idylamino;
nono- eller di-lavere alkylamino substituert med karboksy, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy-lavere alkoksy, aryl, furyl, pyridyl, ftalimido eller suksinimid;
1-pyrrolidinyl;
morfolino; eller
lavere alkoksy substituert med hydroksy og lavere
alkylamino;
RQ 2er furyl, pyridyl eller aryl;
Rf 2 er mono- eller di-lavere alkylamino substituert med amino, karboksy, hydroksy eller ureido;
lavere alkoksy substituert med hydroksy; eller en gruppe med den generelle formel
hvor R 3 er som definert ovenfcr; og
Ra 4er a-hydroksybenzyl; karboksy; eller lavere alkyl substituert med amino, hydroksy, karboksy eller piperazinyl, som er substituert med hydroksy-lavere alkyl, forutsatt at minst én av amino-, hydroksy-,
karboksy- og ureidogruppene er beskyttet;
Rg 2 er den samme som R^<2>, forutsatt at én av amino-, hydroksy-,
karboksy- og ureidogruppene er fri eller et salt derav;
2
R^ er lavere alkyl;
R^ 2 er en gruppe med den generelle formel
hvor R 3 er som definert ovenfor; og
Rk 4er lavere alkyl substituert med halogen; R? er en gruppe med den generelle formel hvor R"^ er som definert ovenfor; og Rc 4er lavere alkyl substituert med morfolino, mono-eller di-lavere alkylamino, piperazinyl substituert med
hydroksy-lavere alkyl eller furoyl, eller pyrrolidino; Rp2,er mono- eller di-lavere alkylamino; mono- eller di-lavere alkynylamino; pyridylamino; mono- eller di-lavere alkylamino substituert med amino, karboksy, hydroksy eller ureido; lavere alkoksy, lavere alkoksy-lavere alkoksy, aryl, furyl eller pyridyl;
N-metyl-lavere alkanoylamino,
en N-holdig 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, som eventuelt er substituert med okso eller lavere alkyl;
lavere alkoksy substituert med hydroksy og lavere alkylamino; eller
en gruppe med den generelle formel
hvor R 3 er hydrogen eller lavere alkyl; og
4<3>
Rd er pyridyl; aryl; styryl; alkynyl; a-hydroksybenzyl; karboksy; eller lavere alkyl substituert med halogen, amino, hydroksy, karboksy, morfolino, lavere alkoksykarbonylamino, 1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-kinolyloksy, mono- eller di-lavere alkylamino, piperazinyl substituert med hydroksy-lavere alkyl eller
furoyl, eller pyrrolidino;
2
R er lavere alkylamino;
m
Rn 2 er lavere alkylamino substituert med amino;
2
Rp er lavere alkylamino substituert med ureido;
R 2 er mono- eller di-lavere alkylamino substituert med q
ftalimido eller suksinimido;
Rr 2er mono- eller di-lavere alkylamino;
X er halogen;
Y er karbonyl eller en gruppe med formelen
Z er en avspaltbar enhet.
Egnede avspaltbare enheter er lavere alkyltio, som eventuelt er substituert med karboksy, såsom metyltio, etyltio, butyltio, karboksymetyltio, 2-karboksyetyltio, 1-karboksyetyltio, 3-kar-boksypropyltio, 4-karboksybutyltio og lignende.
De øvrige definisjoner av hvert symbol er eksemplifisert
som beskrevet i det foregående.
Fremgangsmåte 1
Forbindelsen med den generelle formel Ia og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Ila eller dens salt på konvensjonell måte omsettes med et tilsvarende acyleringsmiddel.
Acyleringsmidlet kan fortrinnsvis anvendes i form av en
syre eller dens reaktive derivat, som f.eks. kan være et syre-halogenid såsom et syreklorid, et syrebromid eller lignende,
et syreanhydrid såsom et blandet syreanhydrid med en syre (f.eks. fosforsyre, dialkylfosforsyre, svovelsyrling, svovelsyre, alkylkarbonat, alifatisk karboksylsyre, aromatisk karboksylsyre, etc), et aktivert syreamid med en heterocyklisk forbindelse (f.eks. imidazol, triazol, etc), en aktivert ester (f.eks. cyanometylester, 2,4-dinitrofenylester, etc.) og lignende.
Acyleringen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base i et oppløsningsmiddel ved temperaturbetingelser varierende fra av-kjøling til oppvarming ifølge konvensjonell teknikk.
Egnede baser kan omfatte en amin (f.eks. trietylamin, pyridin, N,N-di-metylanilin, etc), et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et alkalimetall-karbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), et alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, etc), et salt av en organisk syre (f.eks. natriumacetat, etc), og lignende. I det tilfelle at basen er flytende, kan basen anvendes som et oppløsningsmiddel.
Egnede oppløsningsmidler kan omfatte acetonitril, benzen, kloroform, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid (DMF) eller et annet oppløsningsmiddel eller eventuelt en blanding derav, som ikke på ugunstig måte påvirker reaksjonen.
Hvis acyleringsmidlet i denne reaksjon videre anvendes i form av den frie syre eller dens salt, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenseringsmiddel såsom en karbodiimid-forbindelse, en keteniminforbindelse, en fosfor-forbindelse og lignende.
Fremgangsmåte 2
Forbindelsen med den generelle formel Ib og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Ilb eller dens salt på konvensjonell måte omsettes med et tilsvarende alkyleringsmiddel.
Egnede alkyleringsmidler kan være lavere alkylhalogenider såsom alkylklorider (f.eks. propylklorid, butylklorid, etc), alkylbromider (f.eks. metylbromid, etylbromid, propylbromid, butylbromid, etc), alkyljodider (f.eks. metyljodid, etyljodid, propyljodid, etc); alkylsulfater (f.eks. dimetylsulfat og dietylsulfat, etc), alkansulfonater såsom alkylmesylater (f.eks. metylmesylat, etylmesylat, etc), alkyltosylater (f.eks. metyl-tosylat, etyltosylat, etc), en kombinasjon av en aldehyd- eller ketonforbindelse og et reduksjonsmiddel og lignende. Lavere alkyl-delen i det ovenstående alkyleringsmiddel kan være sunsti-tuert, og slike alkyleringsmidler kan omsettes på lignende måte.
Pyridylforbindelser fås også ved å anvende pyridylklorid
istedenfor det ovennevnte alkylhalogenid.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av en egnet base som nevnt under fremgangsmåte 1 eller kaliumjodid, natriumjodid og lignende i et egnet oppløsningsmiddel under svak til kraftig oppvarming.
Foretrukne alkyleringsmidler til metylering er en kombinasjon av formaldehyd og et reduksjonsmiddel såsom litiumborhydrid, natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumhydrid, etc.
Egnede oppløsningsmidler kan omfatte vann, alkoholer (f^eks-. metanol, etanol, propanol, etc), aromatiske oppløsningsmidler (f.eks. benzen, toluen, xylen, etc), acetonitril, kloroform,
DMF, etylacetat og lignende.
Fremgangsmåte 3
Forbindelsen med den generelle formel Ic og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel lic eller dens salt omsettes med en forbindelse med den generelle formel III.
Denne reaksjonen kan utføres i et konvensjonelt oppløsnings-middel såsom benzen, toluen, DMF og lignende, som ikke påvirker reaksjonen ugunstig.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under svak til kraftig oppvarming.
Reaksjonen kan eventuelt utføres i nærvær av et metallsalt (f.eks. zinkklorid) og lignende.
Fremgangsmåte 4
Forbindelsen med den generelle formel le og dens salt kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen med den generelle formel Id eller dens salt en elimineringsreaksjon av beskyttelsesgruppen.
Egnede beskyttelsesgrupper for hydroksy kan omfatte acyl såsom lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, etc), ar-lavere alkyl såsom benzyl og 4-nitrobenzyl og lignende.
Egnede beskyttelsegrupper for amino og ureido kan omfatte acyl som beskrevet ovenfor, lavere alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, tert.butoksykarbonyl, trikloretoksykarbonyl, etc), trityl, ftalimido, suksinimido og lignende.
Egnede beskyttelsegrupper for karboksy kan omfatte estere såsom lavere alkylestere (f.eks. metylester, etylester, tert.,-butylester, etc), substituerte lavere alkylestere (f.eks. tri-kloretylester, metoksymetylester, etc), benzylestere (f.eks. p-metoksybenzylester, p-nitrobenzylester, etc), og lignende.
Elimineringsreaksjonen av beskyttelsesgruppen kan utføres på konvensjonell måte, såsom solvolyse (f.eks. hydrolyse, aminolyse, alkoholyse, etc), hydrogenolyse eller lignende alt efter arten av beskyttelsesgruppen.
I tilfelle av at beskyttelsesgruppen er en acylgruppe såsom
lavere alkanoyl, lavere alkoksykarbonyl eller en estergruppe,
er blant disse metoder solvolyse i nærvær av en base eller en syre en af de alminnelige og foretrukne metoder.
Egnede baser kan være de som er nevnt under fremgangsmåte 1.
Egnede syrer kan omfatte organiske eller uorganiske syrer såsom saltsyre, bortrihalogenid, maursyre, eddiksyre, svovelsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Videre foretrekkes også aminolyse under anvendelse av hydrazin eller ammoniakk.
Solvolysen kan utføres i et oppløsningsmiddel såsom vann, alkohol, dikloretan og lignende, eller uten et oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming .
Fremgangsmåte 5
Forbindelsen med den generelle formel If og dens salt kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel lic eller dens salt med salpetersyrling eller dens salt (f.eks. natriumnitritt etc.) og derefter redusere mellomproduktet. Det i det innledende trinn oppnådde mellomprodukt er et diazoniumsalt, og mellomproduktet kan eventuelt isoleres og renses, men kan anvendes i det andre trinn uten.isolering.
Diazoniumsaltet kan fremstilles på konvensjonell måte, f. eks. ved at forbindelsen med den generelle formel lic og salpetersyrling omrøres i et oppløsningsmiddel, såsom vann eller alkohol i nærvær av en mineralsyre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, etc). Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller omgivelsestemperatur..
Reduksjonen av diazoniumsaltet kan utføres på konvensjonell måte, f.eks. ved anvendelse av natriumsulfitt eller tinn(II)klorid i nærvær av en mineralsyre. Reaksjonstemperaturen og oppløsnings-midlet er ikke kritisk, men reaksjonen utføres vanligvis på en måte lik den i det første trinn.
Fremgangsmåte 6
Forbindelsen med den generelle formel lg og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel lic eller dens salt omsettes med salpetersyrling eller dens salt (f.eks. natriumnitritt, etc.) og derefter omsettes med svoveldioksyd i nærvær av kobber(II)klorid.
Det innledende trinn for å danne et diazoniumsalt kan ut-føres på en måte i samsvar med trinnet i fremgangsmåte 5.
Omsetningen av diazoniumsaltet med sioksyd i nærvær av kobber(II)klorid kan utføres i et egnet oppløsningsmiddel, såsom vann, alkohol og lignende. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre, såsom maursyre, eddiksyre og lignende. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men reaksjonen utføres fortrinnsvis under temperaturbetingelser varierende fra avkjøling til oppvarming.
Fremgangsmåte 7
Forbindelsen med den generelle formel Ih og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel If eller dens salt omsettes med metylacetoacetat eller acetylaceton.
Denne reaksjon kan utføres i et oppløsningsmiddel, såsom vann, alkohol, et aromatisk oppløsningsmiddel., kloroform og lignende under svak til kraftig oppvarming.
Reaksjonen kan eventuelt utføres i nærvær eller fravær av en syre som eksemplifisert i fremgangsmåte 4.
Fremgangsmåte 8
Forbindelsen med den generelle formel Ij og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel li eller dens salt omsettes med natriumazid i et oppløsningsmiddel.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i nærvær av natriumacetat eller en base som eksemplifisert i fremgangsmåte 1.
Denne reaksjon kan utføres i et oppløsningsmiddel som eksemplifisert i fremgangsmåte 1 og under svak til kraftig oppvarming .
Fremgangsmåte 9
Forbindelsen med den generelle formel Im og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Ik 1 eller dens salt omsettes med et di-lavere alkyl acetylendikar-boksylat.
Denne reaksjon utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel som eksemplifisert i fremgangsmåte 1 og under svak til kraftig oppvarming.
Fremgangsmåte 10
Forbindelsen med den generelle formel In og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel lic eller dens salt omsettes med en 2,5-di-lavere alkoksytetrahydro-furan.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av en organisk eller uorganisk syre som eksemplifisert i fremgangsmåte 4. Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel såsom vann, alkohol, et aromatisk oppløsningsmiddel og lignende under oppvarming. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syre som eksemplifisert i fremgangsmåte 4.
Fremgangsmåte 11.
Forbindelsen med den generelle formel lp .og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Io eller dens salt omsettes med en forbindelse med den generelle formel Rq4 ; (hvor Rg 4er morfolinin, mono- eller di-lavere alkylamin, piperazin, substituert med hydroksy-lavere alkyl eller furoyl, eller pyrrolidin) eller dens salt.
Reaksjonen kan utføres på samme måte som i fremgangsmåte 2.
Fremgangsmåte 12
Forbindelsen med den generelle formel Iq og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel III eller dens salt omsettes med morfolin under svak til kraftig oppvarming.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av et alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), et jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. kalsiumhydroksyd, etc.).
Denne reaksjon kan eventuelt utføres i et oppløsningsmiddel som eksemplifisert i fremgangsmåte 1 .
Fremgangsmåte 1 3
Forbindelsen med den generelle formel Is og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Ir eller dens salt behandles med natriumhydrid i et oppløsnings-middel som eksemplifisert i fremgangsmåte 1 .
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men reaksjonen ut-føres fortrinnsvis under avkjøling eller oppvarming.
Fremgangsmåte 14
Forbindelsen med den generelle formel lu og dens salt kan fremstilles ved å oppvarme forbindelsen med den generelle formel It eller dens salt.
Oppvarmingen utføres over 100°C.
Denne reaksjon kan eventuelt utføres i nærvær av en base som eksemplifisert i fremgangsmåte 1 .
Fremgangsmåte 15
Forbindelsen med den generelle formel Iw og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel IV eller dens salt behandles med en base, og reduksjonsproduktet derefter reduseres.
Egnede baser for anvendelse i første trinn, kan omfatte alkalimetallhydroksyder (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), jordalkalimetallhydroksyder (f.eks. kalsiumhydroksyd, etc.) og lignende.
Behandlingen av forbindelsen med den generelle formel IV eller dens salt med en base, kan fortrinnsvis utføres i et polart oppløsningsmiddel såsom en alkohol (f.eks. metanol, etanol, propanol, etc), vann, en eter (f.eks. dimetyleter, dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan, etc), et aromatisk oppløsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, xylen, etc).
Reaksjonsproduktet som utvinnes i det innledende trinn, er forbindelsen med den generelle formel VI eller dens salt
hvor R 1 og R^ 2 hver er som definert ovenfor, og
M er en alkalimetall- eller jordalkalimetallion.
Forbindelsen med den generelle formel VI og dens salt kan eventuelt isoleres og renses, men den kan også anvendes i det annet trinn uten isolering eller rensing.
Reduksjonen av forbindelsen med den generelle formel VI eller dens salt i annet trinn, kan utføres på konvensjonell måte, f.eks. ved å anvende et reduksjonsmiddel såsom litiumborhydrid, natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, etc); ved kjemisk reduksjon under anvendelse av metall (f.eks. sink, jern, kobber, etc.) og syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, etc.) eller metall (f.eks. natrium, litium, sink, etc.) og base (f.eks. ammoniakk, natriumhydroksyd, etc); eller ved katalytisk reduksjon. Den kataly-tiske reduksjon utføres vanligvis i nærvær av en konvensjonell katalysator såsom Raney-nikkel, palladium, platina, rodium, kobber, etc, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur under atmosfærisk trykk og i et konvensjonelt oppløsningsmiddel. Reduksjonen under anvendelse av et reduksjonsmiddel, utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i et polart opp-løsningsmiddel, såsom vann, en alkohol, acetonitril, DMF, DMSO
og lignende.
Den foreliggende reaksjon kan utføres under avkjøling eller svakt forhøyet temperatur, og eventuelt i nærvær av en base, såsom natriumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc.
Fremgangsmåte 16
Forbindelsen med den generelle formel lx og dens salt kan fremstilles ved å behandle forbindelsen med den generelle formel V med hydrazin under svak til kraftig oppvarming.
Denne reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av et opp-løsningsmiddel såsom et aromatisk oppløsningsmiddel, DMF og lignende.
Fremgangsmåte 17
Forbindelsen med den generelle formel ly og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel If eller dens salt omsettes med salpetersyrling eller dens salt (f.eks. natriumnitritt) under avkjøling eller oppvarming.
Reaksjonen kan utføres på samme måte som den beskrevet i fremgangsmåte 5.
Fremgangsmåte 18
Forbindelsen med den generelle formel Iz og dens salt kan fremstilles ved å redusere forbindelsen med den generelle formel Ic eller dens salt.
Reduksjonen kan utføres på en måte i likhet med den beskrevet i siste del av fremgangsmåte 15.
Fremgangsmåte 19
Forbindelsen med den generelle formel Izb og dens salt kan fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel Iza eller dens salt omsettes med et alkalimetallcyanat.
Egnede alkalimetallcyanater kan omfatte kaliumcyanat, natriumcyanat og lignende.
Reaksjonen kan utføres i et oppløsningsmiddel såsom vann eller alkohol i nærvær av en syre såsom maursyre, eddiksyre og lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men reaksjonen ut-føres fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur eller under oppvarming .
Fremgangsmåte 20
Forbindelsen med den generelle formel Izd og dens salt kan fremstilles ved å redusere forbindelsen med den generelle formel Ixc eller dens salt.
Reduksjonen kan utføres på en måte i likhet med den beskrevet i siste del av fremgangsmåte 15.
De ovenstående reaksjonsbetingelser såsom temperatur, opp-løsningsmidler, art av syre og base etc. i fremgangsmåtene 1-20
er foretrukne betingelser, og modifikasjoner av betingelsene foretatt av fagfolk er omfattet av oppfinnelsen.
Egnede salter av utgangsforbindelsene for anvendelse i de ovenstående fremgangsmåter, kan være de samme som saltene av forbindelsen med den generelle formel I.
Utgangsforbindelsene i de ovenstående fremgangsmåter omfatter hittil ukjente forbindelser, og de hittil ukjente forbindelser kan fremstilles ved de herunder i fremstillingene beskrevne metoder eller ved metoder kjemisk ekvivalente dermed.
Sluttforbindelsene med den generelle formel I fremstilt i
de ovenstående fremgangsmåter 1-20, kan isoleres og renses på konvensjonell måte, f.eks. ved ekstraksjon, utfelling, fraksjonert kromatografi, fraksjonert krystallisasjon, omkrystallisasjon og lignende.
De således fremstilte sluttforbindelser med den generelle formel I kan, hvis det ønskes, på konvensjonell måte omdannes til et farmasøytisk godtagbart salt.
I det tilfelle at sluttforbindelsen med den generelle formel I er en blanding av optiske isomerer, kan det eventuelt ved konvensjonelle metoder utføres optisk separering.
Følgende antihypertensive testdata, testdata over inhiberende virkning på blodplateaggregasjon og antiulcertestdata viser at forbindelsene med den generelle formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen, utviser antihypertensiv virkning, inhiberende virkning på blodplateaggregasjon og antiulcervirkning, og er nyttige som antihypertensive midler for behandling av hypertensjon og som antitrombotiske midler for behandling av trombose, samt som antiulcermidler for behandling av ulcer i mennesker og dyr.
Testmetode A
Fem uker gamle Wistar-hanrotter ble uninefrektomisert under bedøvelse. Deoksykortokosteronacetat (DOCA) (30 mg/kg) suspendert i jordnøttolje, ble injisert subkutant to ganger i uken,
og drikkevannet ble erstattet med 1% saltoppløsning. Dyr med et gjennomsnittlig blodtrykk på 150-200 mm Hg ble anvendt til eksperimenter mellom 5 og 7 uker efter operasjonen.
Testforbindelsene ble inngitt oralt. Blodtrykket ble målt ved femoralarterien ved hjelp av en trykktransducer og utskrevet som elektrisk integrerte verdier av det gjennomsnitlige arte-rielle blodtrykk.
Testresultater A
I nedenstående tabell er vist de gjennomsnittlige forhold av det maksimale fall i blodtrykket (mm Hg).
<*>a: Testforbindelsene ble inngitt oralt i en dose på 0,1 mg/kg<*>b: Testforbindelsene ble inngitt oralt i en dose på 1 mg/kg
Videre ble det observert at den ovennevnte antihypertensive virkning av forbindelsene fortsatte i mer enn 6 timer.
Testmetode B
g Blodplaterikt plasma (PRP), som inneholdt 6,5-7,5 x 10 blodplater/ml ble fremstilt fra kaninblod.. Til 200 yl PRP ble suksessivt satt 5 yl kalsiumklorid (1 mM) og 50 yl pH 7,4 tris-acetatoppløsning (5 mM) inneholdende 120 mM NaCl og testforbindelse, og det ble derefter omrørt i 2 minutter ved 37°C. Til oppløsningen ble det som aggregasjoninducer satt 5 yl adenosindifosfat (ADP) (2,5 yM) eller collagen (2,5 yg/ml). Aggregasjonen ble målt ved hjelp av et aggregometer (NKK HEMA tracer 1). ID5øer vist i tabellen.
Testresultater B
Testemetoder C
Fem Sprague-Dawley hanrotter som var 7 uker gamle og veide ca. 200 g, ble anvendt pr. gruppe for undersøkelse av etanolulcer efter faste i 24 timer.
Testforbindelsen ble suspendert i 0,1% vandig metylcellulose-oppløsning, og suspensjonen (5 ml/kg) ble ingitt oralt til hver rotte.
Kontrollgruppen ble alene gitt bærer, dvs. 0,1% vandig metylcelluloseoppløsning (5 ml/kg) på samme måte.
Absolutt etanol (5 ml/kg) ble gitt oralr 30 minutter efter dosering av testforbindelse, og 1 time senere ble rottene avlivet, og deres maver ble fjernet. Arealet av ulcerasjoner hos hver rotte ble måo lt. Det gjennomsnitlige areal (mm 2) i den behandlete gruppe ble sammenlignet med arealet i kontrollgruppen.
Testresultater C
<*>C: Testforbindelsen ble gitt oralt i en dose på 32 mg/kg.
Som det vil være klart fra de ovenstående testresultater, er forbindelsene med de generelle formler I ifølge oppfinnelsen nyttige for antihypertensive legemidler, antitrombotiske legemidler og antiulcerlegemidler.
Den aktive bestanddel kan vanligvis gis i en dose på fra 0,01 mg/kg til 500 mg/kg 1-4 ganger daglig i slike preparasjoner som tabletter, granuler, pulvere, kapsler, siruper, injeksjoner, suppositorier og lignende. Den ovenstående dose kan forøkes eller forminskes alt efter pasientens alder, vekt eller tilstand eller efter administreringsmetoden.
Det farmasøytiske preparat kan fremstilles på konvensjonell måte.
Oppfinnelsen illustreres i detalj ved nedenstående frem-stillinger og eksempler.
Fremstilling 1
(1) 1,87 g 4<1>acetamido-2-hydroksyiminopropiofenon ble satt til en suspensjon av 1 g tiosemikarbazid og 0,1 ml eddiksyre i en blanding av 15 ml metanol og 3 ml vann og derefter oppvarmet til 100°C i 39 timer under omrøring. Efter avkjøling ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og derefter tørket, hvilket ga 1,7 g 4<1->acetamido-2-hydroksyiminopropiofenontiosemikarbazon.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6. (ppm) = 2,08 (3H, s), 2,17 (3H, s), 7,18 (2H, d, J=8Hz), 7,73 (2H, d, J=8Hz), 8,13 (1H, bred s), 8,63 (2H, bred s.), 9,10 (bred s.) og 10,23 (bred s) (1H), 11,69 (s) og 12,26 (s) (1H). (2) En blanding av 34,74 g av sluttforbindelsen fra (1) og 35,8 g kaliumkarbonat i 300 ml vann ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer under omrøring. Efter avkjøling ble 20,6 g natriumkloracetat satt til oppløsningen ved omgivelsestemperatur, og omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Den vandige oppløsning ble vasket med kloroform, gjort sur med saltsyre og fikk lov å stå natten over i kjøleskap. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 16,7 g 6-(4-acetamidofenyl)-3-karboksymetyltio-5-metyl-1,2,4-triazin.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 2,10 (3H, s), ca. 2,5 (3H, s), 3,96 (2H, s), 7,58 (2H, d, J=8Hz), 7,77 (2H, d, J=8Hz), 10,35 (1H,
s).
(3) En blanding av 10,61 g av den i (2) utvunne forbindelse, 46 ml av en 10% vandig oppløsning av kaliumhydroksyd og 45 ml metanol ble oppvarmet til 60°C i 2 timer under omrøring. Til oppløsningen ble det porsjonsvis satt 1,64 g natriumborhydrid under omrøring og under isavkjøling. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur, ble blandingen behandlet med 10% saltsyre for å nedbryte overskytende natriumborhydrid og derefter konsentrert til et lite volum. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 6,12 g 6-(4-acetamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt 272-273°C (av 60% etanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 2,08 (3H,
s), 4,64 (1H, m), 7,43 (1H, bred s), 7,68 (4H, s), 9,96 (1H, d, J=2Hz), 10,10 (1H, s).
Analyse:
Beregnet for<C>12H14<N>4<0>2-<H>2<0:>C 54,54 H6,10 N 21,20
Funnet: C 54,87 H 6,00 N 21,45 (4) En blanding av 3,35 g av den i (3) utvundne forbindelse og 33 ml 100% hydrazinhydrat ble oppvarmet til 120°C i 2 timer under omrøring og fikk lov å stå natten over ved romtemperatur. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket. Filtratet ble inndampet i vakuum og residuet ble trituert i alkohol og ga enda en porsjon. De forente råprodukter ble omkrystallisert fra 60% vandig etanol, hvilket ga 1,62 1 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smeltepunkt 248-249,5°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H, d, J=7Hz), 4,52 (1H,
d, q, J=3,5 og 7Hz), 5,41 (2H, s), 6,58 (2H, d, J=8Hz), 7,23 (1H,
bred s), 7,42 (2H, d, J=8Hz), 9,67 (1H, d, J=2Hz).
Analyse:
Beregnet for C}QHu>i40: C 58,81 H 5,92 N 27,44
Funnet: C 58,64 H 5,96 N 27,33
Fremstilling 2
0,135 g N-klorsuksinimid ble porsjonsvis satt til en opp-løsning av 0,2 g av sluttforbindelsen fra fremstilling 1 i 3 ml dimetylformamid og omrørt i 1 time under isavkjøling. Oppløsnin-gen ble ekstrahert med kloroform efter tilsetning av vann, og ekstrakten ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble triturert med kloroform, hvilket ga 0,02 g 6-(4-amino-3-klorfenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smeltepunkt 229-231°C (av metanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H, d, J=6,6Hz), 4,52
OH, m), 5,64 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, bred s), 7,38
(1H, dd, J=2,8Hz), 7,53 (1H, d, J=2Hz), 9,73 (1H, bred s).
Fremstilling 3 '
4,36 g N-bromsuksinimid ble porsjonsvis satt til en oppløs-ning av 5 g av sluttforbindelsen fra fremstilling 1 i 70 ml DMF og oppløsningen ble omrørt i 1 time under isavkjøling og derefter i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble konsentrert til et lite volum under redusert trykk og fortynnet med vann. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket i et tørkeapparat hvilket ga 5,76 g 6-(4-amino-3-bromfenyl)-4,5-dihydro-5-metyl-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smeltepunkt 222-224°C (fra etanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): (ppm) = 1,16 (3H, d, J=6,6Hz), 4,53
(1H, m), 5,62 (2H, s), 6,77 (1H, d, J=8Hz), 7,27 (1H, bred s),
7,43 (1H, dd, J=2 og 8Hz), 7,67 (1H, d, J=2Hz), 9,76 (1H, bred s).
Eksempel 1
1,25 ml B-klorpropionylklorid ble dråpevis satt til en om-rørt oppløsning av 2,04 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on og 1,53 ml trietylamin i 10,5 ml N,N-dimetylformamid (DMF) under isavkjøling, og Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Oppløsningen ble inndampet i vakuum og residuet ble triturert med vann under isavkjøling. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 1,55 g 6-[_4-( B-klorpropionylamino) f enyl]-5-metyl-4 ,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 2,86 (2H,
t, J=6Hz), 3,91 (2H, t, J=6Hz), 4,63 (1H, d, q, J=3,6 og 7Hz), 7,38
(1H, bred s), 7,66 (4H, s), 9,94 (1H, bred s), 10,18 (1H, bred s).
Eksempel 2
Til en omrørt oppløsning av 2,28 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on i 30 ml DMF ble dråpevis satt en oppløsning av et blandet hydrid fremstilt av 3,912 g N-tert.-butoksykarbonylglycin, 2,371 g trietylamin og 2,452 g etylklor-formiat i 15 ml metylenklorid under omrøring og isavkjøling. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved samme temperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket suksessivt med vann, en vandig opp-løsning av natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i 12 ml metanol, og 1,5 ml konsentrert ammoniakkvann ble tilsatt. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket, hvilket ga 1,74 g 6- ^4- [n- (tert. butoksykarbonyl) -glycylamino]] f enyl]-5-5metyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=6,2Hz), 1,40
(9H, s), 3,76 (2H, d, J=5,8Hz), 4,62 (1H, d, q, J=2,8 og 6,2Hz),
6,96 (1H, bred s), 7,36 (1H, bred s), 7,65 (4H, s), 9,90 (1H, bred s), 10,00 (1H, bred s)
Eksempel 3
En blanding av 2,04 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 2,59 g 1,4-dibrombutan, 0,35 g kaliumkarbonat og 0,5 g kaliumjodid i 10 ml DMF ble oppvarmet til 80°C
i 5 timer under omrøring og ble derefter inndampet i vakuum. Efter tilsetning av 30% vandig metanol til residuet ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra en blanding av metanol og kloroform (7:3), hvilket ga 0,65 g 6-(4-pyrrolidinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smeltepunkt 276-281°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d, J=7Hz), 1,8-2,1
(4H, m), ca. 3,1-3,4 (4H, m), 4,53 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 6,53
(2H, d, J=8Hz), 7,22 (1H, bred s), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 9,58 (1H,
bred s)
Analyse:
Beregnet for C14<H>18<N>4<0:>C 65,09 H 7,02 N 21,69
Funnet: C 64,92 H 6,97 N 21,65
Eksempel 4
H
N-N
CH3OCH2CH2NH-/y-/ )>=0
~~ / N
CH3H
En blanding av 2 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 3,8 g 2-metoksyetyl-p-toluensulfonat, 0,5 g kaliumjodid og 1,3 g kaliumkarbonat i 18 ml DMF ble oppvarmet til 80°C i 16 timer og inndampet i vakuum. Residuet ble ekstrahert med etylacetat efter tilsetning av vann, og ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble triturert med etylacetat, oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra vandig etanol, hvilket ga 0,41 g 6-[4-(2-metoksyetylamino)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, smeltepunkt 160-165°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d, J=6,8Hz), 3,1-3,7
(7H, m), 4,50 (1H, d, q, 3,6 og 6,8Hz), 6,59 (2H, d, J=9Hz), 7,20
(1H, bred s), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 9,64 (1H, bred s).
Eksempel 5
Følgende forbindelser ble på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 1, fremstilt fra 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(<2>E)-on eller dens derivater ved aminogruppen eller benzenringen.
Eksempel 5-(1)
6-[4-(D-2-acetoksypropionamido)fenylj -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=6,5Hz), 1,44 (3H, d, J=7Hz), 2,11 (3H, s), 4,65 (1H, d, q, J=3,5 og 6,5Hz), 5,08 (1H, q, J=7Hz), 7,30-7,50 (1H, m), 7,67 (4H, s), 9,90-10,05 (1H, m), 10,16 (1H, s).
Eksempel 5-(2)
6-(4-acetoksyacetamido-3-bromfenyl)-5-metyl-4, 5-dihydro-1 , 2,4-triazin-3(2H)-on.
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks<=><3>390, 3200, 3140 (skulder), 3090, 1760,
1715 og 1690 cm"<1.>
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d, J=7Hz), 2,14 (3H,
s), 4,4-4,9 (1H, m), 4,73 (2H, s), 7,48 (1H, bred s), 7,73 (2H, s), 8,00 (1H, s), 9,56 (1H, s), 10,08 (1H, d, J=1,8Hz).
Eksempel 5-(3)
6-(3-klor-4-pyruvoylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 238-287°C (dekomp.) (omkrystallisert fra
vandig DMF)
IR-Spektrum (Nujol): v=3340, 3210, 3090, 1710, 1700 (skulder)
maks
og 1690 cm<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6. (ppm) = 1,21 (3H, d, J=6,4Hz), ca. 2,4-2,7 (3H, s), 4,69 (1H, d, q, J=3,2 og 6,4Hz), 7,50 (1H, bred s), 7,72 (1H, dd, J=2,2 og 8,6Hz), 7,87 (1H, d, J=2,2Hz), 8,08 (1H, d, J=8,6Hz), 9,76 (1H, bred s), 10,11 (1H, d, J=2Hz).
Analyse:
Beregnet for C^H^CfcN^: C 50,58 H 4,24 N 18,15
Funnet: C 50,38 H 4,24 N 18,47
Eksempel 5-(4)
6-[4-(3-acetoksypropionamido)fenyl] -5-5metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, d, J=6,5Hz), 1,97 (3H, s), 2,43-2,92 (2H), 4,29 (2H, t, J=6Hz), 4,61 (1H, d, q, J=2,5 og 6,5Hz), 7,27-7,47 (1H, m), 7,67 (4H, s), 9,93 (1H, m), 10,13 (1H, m).
Eksempel 5-(5)
6-(4-acetoksyacetylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 234,5-236°C (omkrystallisert fra 50% vandig etanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d, J=7Hz), 2,13 (3H, s), 4,4-4,8 (1H, complex), 4,66 (2H, s), 7,38 (1H, bred s), 7,64 (4H, s), 9,92 (1H, bred s), 10,15 (1H, bred s).
Eksempel 5-(6)
6-(4-nikotinamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on
Smeltepunkt: 288-290°C (omkrystallisert fra vandig DMF).
IR-Spektrum (Nuj<ol>)<:>v mak, s= 3350, 3200, 3080, 1700 og 1655 cm"<1.>
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,22 (3H, d, J=7Hz), 4,64 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 7,43 (1H, bred s), ca. 7,5-7,7 (1H, m), 7,77 (4H, s), 8,28 (1H, t, d, J=2 og 8Hz), 8,73 (1H, dd, J=2 og 5Hz), 9,10 (1H, d, J=2Hz), 9,92 (1H, bred s), 10,50 (1H, s).
Analyse:
Beregnet for C^H^N^: C 62,13 H 4,89 N 22,64
bunnet: C 62,22 H 4,97 N 22,66
Eksempel 5-(7)
6- [4-(2-klorpropionylamino)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 213-215°C (omkrystallisert fra 80% vandig etanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 1,64 (3H, d, J=7Hz), ca. 4,4-4,8 (1H, m), 4,66 (1H, q, J=7Hz), 7,41 (1H, bred s), 7,73 (4H, s), 9,92 (1H, bred s), 10,40 (1H, bred s)
Analyse:
Beregnet for ^ i3H^ CzN4°2: C 52,97 H 5,13 N 19,01
Funnet: C 52,71 H 5,28 N 18,85
Eksempel 5-(8)
6-'[4-(3-etoksykarbonylpropionylamino)fenyl] -5 -metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J=6,5Hz), 4,43 1H, s), 4,64 (1H, d, q, J=3,5 og 6,5Hz), 7,32-7,51 (1H, m), 7,67
(4H, s), 9,89-10,07 (1H, m), 10,87-11,05 (1H, m).
Eksempel 5-(15)
6-[4-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin-8-yloksy-acetamido)-fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on Smeltepunkt: 146-148°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): vmgx=3220, 3090, 1700 (bred) og 1640 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J=6Hz), ca. 2,3-2,95 (4H, m), 3,38 (3H, s), ca. 4,4-4,9 (1H, bred m), 4,79 (2H, s), 6,84-7,1 (3H, m), 7,38 (1H, bred m), 7,68 (4H, s), 9,89 (1H, bred m), 10,25 (1H, s).
Eksempel 5-(16)
6-(4-D-mandelylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt ved å omsette 6-(4-aminofenyl)-5-5metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on med 5-fenyl-1,3-dioksolan-2,4-dion på en måte lik den som er beskrevet i eksempel 2.
Smeltepunkt: 192-194°C (omkrystallisert fra vandig etanol)
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d, J=6,5Hz), 4,65 (1H, d, q, J=3,5 og 6,5Hz), 5,18 (1H, d, J=4,5Hz), 6,46 (1H, d, J=4,5Hz), 7,20-8,05 (10H, m), 9,86-10,20 (2H, m).
Analyse:
Beregnet for Cl<gH>18N403: C 63,89 H 5,36 N 16,56
Funnet: C 63,85 H 5,32 N 16,29
Eksempel 5-(17)
6- [_4-(N-metyl-N-n-butyrylamino) f enyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt ved å omsette 6-(4-metyl-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on med n-smørsyreanhydrid på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 2.
NMR-Spektrum (CDCLj): 6 (ppm) = 0,83 (3H, t, J=7Hz), 1,45 (3H, d, J=7Hz), 1,3-1,9 (2H, m), 2,13 (2H, t, J=7Hz), 3,30 (3H, s), 4,74 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 6,83 (1H, bred s), 7,21 (2H, d, J=8Hz), 7,76 (2H, d, J=8Hz), 8,73 (1H, bred s)
Eksempel 5-(18)
6-[4-acetoacetamidofenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremtilt ved å omsette 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on med 4-metylen-3-propionolak-ton på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 2.
Smeltepunkt: 111-114°C (omkrystallisert fra 50% vandig etanol).
IR-Spektrum (Nujol):<v>mav<=>3500, 3210, 3060, 1690 og 1660 cm"<1>.
Illa X
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=6,8Hz), 1,95 (s) (enol form) og 2,24 (s), (3H), 5,23 (enol form) og 3,58 (s), (2H), 4,63 (1H, d, q, J=3,4 og 6,8Hz), 7,38 (1H, bred s), 7,59 (2H, d, J=9Hz), 7,73 (2H, d, J=9Hz), 9,91 (1H, d, J=2Hz), 10,18 (1H, bred s)
Eksempel 5-(19)
6-(4-pyruvoylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt ved å omsette 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on med N-pyruvouloksysuksinimid på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 2.
Smeltepunkt: 245-247°C (dekomp.) (omkrystallisert fra
vandig etanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J=6,8Hz), 2,44 (3H, s), 4,64 (1H, d, q, J=3,6 og 6,8Hz), 7,39 (1H, bred s), 7,69 (2H, d, J=9,4Hz), 7,89 (2H, d, J=9,4Hz), 9,94 (1H, d, J=1,8Hz), 10,51 (1H, bred s).
Analyse:
Beregnet for<C>^<H>^^: C 56,93H 5,14 N 20,43 _ C 56,97 H 5,29 N 20,53 Funnet:
Eksempel 6
En blanding av 1,04 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 0,61 g suksinimid og 0,47 ml 36% vandig formaldehyd i 6 ml etanol ble tilbakeløpsbehandlet i 1,5 timer under omrøring. Efter avkjøling ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og omkrystallisert fra en blanding av dimetylsulfoksyd (DMSO) og etanol, hvilket ga 1,14 g 6-(4-suksinimidometylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 238-241°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d, J=7Hz), 2,63 (4H, s), 4,55 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 4,81 (2H, d, J=6,4Hz), 6,84 (2H, d, J=8,5Hz), 6,7-7,1 (1H, m), 7,26 (1H, bred s), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 9,74 (1H, bred s).
0,766 g natriumborhydrid ble porsjonsvis satt til en omrørt oppløsning av 6,39 g av sluttforbindelsen fra punkt (1) i 29 ml DMSO ved 100°C.
Efter omrøring i 15 minutter fikk blandingen lov å avkjøles. Oppløsningen ble behandlet med fortynnet saltsyre for å nedbryte overskytende natriumborhydrid, gjort basisk med vandig natriumhydrogenkarbonat og fikk lov å stå i kjøleskap. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten vasket med vann og inndampet i vakuum, hvilket ga enda en porsjon. De samlede råprodukter ble vasket med vandig metanol og tørket, hvilket ga 2,60 g 6-(4-metylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, d, J=7Hz), 2,72 (3H, d, J=5Hz), 4,54 (1H, d, q, J=4 og 7Hz), 6,01 (1H, q, J=5Hz), 6,56 (2H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, bred s), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 9,68 (1H, bred s).
Eksempel 7
En blanding av 2 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 1,41 g furfural, 25 ml DMF og 25 ml benzen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer i et apparat utstyrt med en Dean-Stark-vannutskiller. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og det resulterende residuum ble triturert med dietyleter, hvilket ga 2,47 g 6-1^4-( 2-f urylmetylenamino)-f enyl] -. 5-metyl-4 , 5-d i hy dro-1 ,2,4-triazin-3(2H) -on.
IR-Spektrum (Nuio<l>)<:>v mak, s= 3200, 3100 og 1700 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,24 (3H, d, J=7Hz), 4,68 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 6,68 (1H, dd, J=2 og 3Hz), 7,17 (1H, m), 7,26 (2H, d, J=9Hz), 7,43 (1H, bred s), 7,75 (2H, d, J=9Hz), 7,92 (1H, d, J=2Hz), 8,45 (1H, s), 10,03 (1H, bred s).
0,318 g natriumborhydrid ble porsjonsvis satt til en omrørt blanding av 2,37 g av den i punkt (1) oppnådde forbindelse og 24 ml metanol under isavkjøling, og omrøringen ble derefter
fortsatt i 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet, og residuet ble triturert med vandig metanol. Det resulterende pulver ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra 60% vandig etanol, hvilket ga 1,61 g 6-\_ A-( 2-furfurylamino)fenyl)-5-metyl-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 162-165°C
IR-Spektrum (Nujol): vmaks= 3430, 3200, 3060, 1690 og 1605 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6Hz), 4,28 (2H, d, J=6Hz), 4,53 (1H, d, q, J=3,6 og 6Hz), 6,2-6,6 (3H, m), 6,66 (2H, d, J=8,4Hz), 7,26 (1H, bred s), 7,47 (2H, d, J=8,4Hz), 7,54 (1H, bred s), 9,70 (1H, bred s).
Analyse:
Beregnet for C^H^N^: C 63,37 H 5,67 N 19,71
Funnet: C 63,17 H 5,73 N 19,66
Eksempel 8
(1) 6-[4-(3-pyridylmetylenamino)fenylj-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 7-(1).
IR-Spektrum (Nujol): v -„ = 3230, 3100 og 1710 cm"<1.>
lii cl K S
(2) 6-{^4-(3-pyridylmetylamino)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 7-(2).
Smeltepunkt: 254-256°C (omkrystallisert fra vandig DMF).
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>v mak, s= 3220 og 1685 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H, d, J=7Hz), 4,35 (2H, d, J=6Hz), ca. 4,3-4,7 (1H, m), 6,59 (2H, d, J=8Hz), ca. 6,5-6,8 (1H, m), 7,07-7,6 (2H, m), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, t, d, J=2 og 8Hz), 8,42 (1H, dd, J=2 og 5Hz), 8,56 (1H, d, J=2Hz), 9,64 (1H, bred s).
Analyse:
Beregnet for C^H^N^O: C 65,07 H 5,80 N 23,71 Funnet: C 65,17 H 5,72 N 23,90
Eksempel 9
0,69 g natriumcyanobothydrid ble porsjonsvis satt til en oppløsning av 1 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on og 0,92 ml 36% vandig formaldehyd i en blanding av 20 ml eddiksyre og 30 ml metanol ved romtemperatur. Efter omrøring i 0,5 time ved samme temperatur, ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Til det oljeaktige residuum ble det
satt en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, og det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 70% vandig etanol, hvilket ga 0,8 g 6-(4-dimetylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 255-261°C
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6,6Hz), 2,92 (6H, s), 4,55 (1H, d, q, J=3,2 og 6,6Hz), 6,69 (2H, d, J=8,8Hz), 7,25 (1H, bred s), 7,54 (2H, d, J=8,8Hz), 9,68 (1H, d, J=2,2Hz).
Analyse:
Beregnet for C12<H>16<N>4<0:>C 62,05 H 6,94 N 24,<12>Funnet: C 62,03 H 6,85 N 24,03
Eksempel 10
0,66 g 6-(3-klor-4-dimetylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt ved å alkylere 1,2 g 6-(3-klor-4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on med 0,94 ml 36% vandig formaldehyd på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 9.
Smeltepunkt: 237-244°C (dekomp.) (omkrystallisert fra 70% vandig etanol).
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>v msK - s=<3>210, 3090 og 1700 cm"1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J=6,6Hz), 2,77 (6H, s), 4,61 (1H, d, q, J=3,2 og 6,6Hz), 7,11 (1H, d, J=8,2Hz), 7,40 (1H, bred s), 7,57 (1H, dd, J=2,2 og 8,2Hz), 7,70 (1H, d, J=2,2Hz), 9,93 (1H, d, J=2Hz).
Analyse:
Beregnet for C^H^CHN^O: C 54,04 H 5,67 N 21,01 Funnet: C 53,86 H 5,56 N 21,22
Eksempel 11
0,25 g benzaldehyd ble satt til en oppløsning av 0,48 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on i 45 ml metanol, og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved romtemperatur. 0,13 ml eddiksyre ble tilsatt, og det ble derefter dråpevis og under omrøring tilsatt en oppløsning av 0,1 g natriumcyanoborhydrid i 0,7 ml metanol. Efter tilsetningen ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 50°C i 2 timer under omrøring og inndampet i vakuum. En vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til residuet, og blandingen ble triturert, hvilket ga 0,68 g 6-(4-benzylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
De fysiske data av forbindelsen var identiske med dataene for sluttforbindelsen fra eksempel 37-(4)' nedenfor.
Eksempel 12
1,5 ml konsentrert ammoniakvann ble satt til en omrørt oppløsning av 0,85 g 6-(4-acetoksyacetylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on i 15 ml metanol, og omrørin-gen ble fortsatt i 2 timer ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 70% vandig etanol, hvilket ga 0,377 g 6-[_4-(2-hydroksyacetyl-
aminofenyl -5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 246-248°C.
IR-Spektrum (Nujol): v__k_= 3200, 1690 og 1660 cm"<1.>
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 4,03 (2H, d, J=6Hz), 4,62 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 5,61 (1H, t, J=6Hz), 7,38 (1H, bred s), 7,64 (2H, d, J=9Hz), 7,80 (2H, d, J=9Hz), 9,75 (1H, bred s), 9,91 (1H, bred s).
Analyse:
Beregnet for C^H^N^: C 54,96 H 5,38 N 21,36 Funnet: C 54,90 H 5,41 N 21,43
Eksempel 13
Følgende eksempler ble utført på en lignende måte som den i eksempel 12.
De fysiske data for de ovenstående sluttforbindelser var som følger.
Eksempel 13-(1 )
Smeltepunkt: 218-219°C (omkrystallisert fra vandig etanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6,5Hz), ca. 2,4-2,7 (2H), 3,72 (2H, q, J=6Hz), 4,36-4,83 (2H, m), 7,25-7,47 (1H, m), 7,64 (4H, s), 9,84-10,10 (2H, m).
Analyse:
Beregnet for<C>13<H>16N403: C 56,51H 5,89 N 20,28 "Funnet: C 56,54 H6,17 N 19,98
Eksempel 13-(2)
Smeltepunkt: 231-234°C (omkrystallisert fra 70% vandig etanol).
IR-Spektrum (Nujol): v,aks=3310, 3220, 3100, 1750 og 1670 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d, J=6,2Hz), 4,08 (2H, d, J=5,4Hz), 4,67 (1H, d, q, J=3,2 og 6,2Hz), 6,26 (1H, t, J=5,4Hz), 7,46 (1H, bred s), 7,73 (1H, dd, J=2 og 8,6Hz), 8,02 (1H, d, J=2Hz), 8,32 (1H, d, J=8,6Hz), 9,40 (1H, s), 10,05 (1H, d, J=1,4Hz).
Eksempel 13-(3)
Smeltepunkt: 234-258°C (omkrystallisert fra vandig etanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,25 (3H, d, J=6,5Hz), 1,38 (3H, d, J=6Hz), 4,26 (1H, d, q, J=5 og 6Hz), 4,72 (1H, d, q, J=3 og 6,5Hz), 5,77 (1H, d, J=5Hz), 7,34-7,58 (1H, m), 7,58-8,03 (4H, m), 9,67-9,90 (1H, m), 9,90-10,10 (1H, m).
Eksempel 13-(4)
Smeltepunkt: 288-292°C (dekomp.) (omkrystallisert fra 60% vandig etanol).
IR-Spektrum (Nujol):<v>maks<=>3390, 3200, 1680 og 1575 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d, J=6Hz), ca. 2,1-2,6 (4H, m), 4,3-4,7 (1H, m), ca. 7,5 (1H, bred s), 7,54 (4H, s), 9,86 (1H, bred s), 10,96 (1H, bred s).
Eksempel 13-(5)
Smeltepunkt: >230°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): v_aks= 3400, 3240, 1680, 1600, 1580 og 1560
-1
cm
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H, d, J=6,4Hz), 3,38 (2H, s), 4,49 (1H, d, q, J=3 og 6,4Hz), 5,56 (1H, bred s), 6,49 (2H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, bred s), 7,37 (2H, d, J=8Hz), 9,62 (1H, bred s).
Eksempel 13(6)
Smeltepunkt: >300°C (omkrystallisert fra 30% vandig etanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,18 (3H, d, J=6,4Hz), 4,36-4,79 (1H, m), 7,35 (1H, bred s), 7,60 (2H, d, J=9,2Hz), 7,81 (2H, d, J=9,2Hz), 9,87 (1H, bred s), 10,25 (1H, bred s).
Eksempel 14
1,25 g kloracetylklorid ble dråpevis satt til en oppløsning av 2,04 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on og 1,01 g trietylamin i 10 ml DMF, og det ble derefter omrørt i 30 minutter. Til den omrørte oppløsning ble satt 0,53 g kaliumjodid og 4,53 g morfolin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og derefter inndampet i vakuum. Til residuet ble satt vann, og det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra vandig etanol, hvilket ga 2,13 g 6- 4-(2-morfolinoacetamido)fenyl -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 244-247°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,22 (3H, d, J=6,5Hz), 2,39-2,72 (4H, m), 3,15 (2H, s), 3,53-3,86 (4H, m), 4,66 (1H, d, q, J=3,5 og 6,5Hz), 7,31-7,55 (1H, bred m), 7,70 (4H, s), 9,73-10,13 (2H, m).
Analyse:
Beregnet for C^rl^N^: C 57,99 H 6,39 N 21,13 Funnet: C 58,00 H 6,34 N 21,09
Eksempel 15
En oppløsning av 3,6 g natriumnitritt i 10 ml vann ble dråpevis satt til en oppløsning av 9,8 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on i en blanding av 10 ml konsentrert saltsyre og 30 ml vann ved 0°C. Efter omrøring i 0,5 time ble det ved 0°C tilsatt en oppløsning av 43,12 g stannoklorid-duhydrat i 43 ml konsentrert saltsyre. Efter omrøring i 2 timer ble blandingen gjort alkalisk ved hjelp av en vandig oppløsning av natriumhydroksyd, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Det rå produkt ble oppløst i 10% saltsyre under oppvarming og fikk derefter lov å stå ved romtemperatur. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering og derefter oppløst i vann. Den vandige oppløsning ble vasket med metylacetat, behandlet med aktivt kull og gjort alkalisk ved hjelp av en vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra 10% saltsyre, hvilket ga 3,2 g 6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on-hydroklorid.
Smeltepunkt: 235°C (dekomp.).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,19 (3H, d, J=7,5Hz), 4,45 (1H, d, q, J=3 og 7,5Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5Hz), 7,26-7,50 (1H, bred m), 7,65 (2H, d, J=8,5Hz), 7,9-9,0 (1H, bred m), 9,8-10,0 (1H, bred m), 9,7-10,9 (2H, bred m)
1,35 g av den frie forbindelse av den ovenstående hydro-kloridforbindelse ble utvunnet ved behandling av moderluten med en vandig oppløsning av natriumhydroksyd.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 .(ppm) = 1,19 (3H, d, J=7Hz), 3,93-4,18 (2H, bred m), 4,54 (1H, d, q, J=4 og 7Hz), 6,77 (2H, d, J=9Hz), 6,95-7,14 (1H, bred m), 7,14-7,34 (1H, bred m), 7,49 (2H, d, J=9Hz), 9,57-9,80 (1H, bred m).
En blanding av 0,9 g 6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 0,5 g metylacetoacetat i 6 ml etanol og 1 dråpe av en mettet oppløsning av hydrogenklorid i etanol, ble tilbakeløpskjølt i 8 timer under omrøring og fikk derefter lov å stå ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etanol og omkrystallisert fra vandig etanol, hvilket ga 0,481 g av en isomer blanding av 6-[4-(4,5-dihydro-3-metyl-5-oksopyrazol-1-yl)-fenyl] - 5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 257-260°C (dekomp.).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,24 (3H, d, J=6,5Hz), 2,13 (3H, s), 3,66-3,78 (0,3H, m), 4,67 (1H, d, q, J=3,5 og 6,5Hz), 5,37 (0,85H, s), 7,31-7,56 (1H, m), 7,78 (4H, s), 9,94-10,07 (1H, m).
Analyse:
Beregnet for C^H^N^: C 58,94 H 5,30 N 24,55
Funnet: C 58'72 H 5'23 ^ 24,57
Eksempel 16
0,6 g 6- 4-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)fenyl -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt ved å omsette 1,13 g 6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on med 0,66 g acetylaceton på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 15-(2 ) .
Smeltepunkt: 240-241°C (omkrystallisert fra vandig etanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,23 (3H, d, J=7Hz), 2,17 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,69 (1H, d, q, J=3,5 og 7Hz), 6,09 (1H, s), 7,37-7,57 (1H, m), 7,53 (2H, d, J=9Hz), 7,85 (2H, d, J=9Hz), 10,02-10,15 (1H, m).
Analyse:
Beregnet for<_>15<H>17<N>5<0:>C 63,59 H 6,05 N 24,72
Funnet: C 63,41 H6,10 N 24,66
Eksempel 17
En oppløsning av 1,14 g natriumnitritt i 3 ml vann ble dråpevis og i løpet av 30 minutter under isavkjøling satt til en oppløsning av 3,06 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on i en blanding av 12 ml vann og 4,5 ml konsentrert saltsyre. Den resulterende diazoniumoppløsning ble forsiktig nøytralisert med en mettet oppløsning av natrium karbonat i vann, og det ble derefter til oppløsningen satt en kald oppløsning av 1,88 g kaliumcyanid og 1,17 g kuprocyanid i 12 ml vann. Efter omrøring i 1 time ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med vann, 1N natriumhydroksyoppløsning, 1N saltsyre og vann og derefter opp-løst i vandig etanol. Oppløsningen ble behandlet med aktivt trejull og derefter inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på 190 g silikagel med en blanding av kloroform og metanol (20:1) som elueringsmiddel. Elueringsfraksjonene inneholdende sluttforbindelsene ble inndampet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra vandig etanol, hvilket ga 1,469 g 6-(4-cyanofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 268-269°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=6,8Hz), 4,73 (1H, d, q, J=3,5 og 6,8Hz), 7,46-7,73 (1H, bred m), 7,89 (4H, s), 10,16-10,43 (1H, bred m).
IR-Spektrum (Nujol): v mak, s= 2220 cm"1.
Analyse:
Beregnet for C^H^^<O:>C 62,10 H 4,84 N 26,41
Funnet: C 61,67 H 4,70 N 26,15
En blanding av 0,49 g av sluttforbindelsen fra (1), 0,16 g natriumazid og 0,19 g ammoniumacetat i 9 ml DMF ble tilbakeløps-behandlet i 5,5 timer under omrøring og derefter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann, behandlet med aktivt trekull og derefter gjort surt med 10% saltsyre. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra vandig etanol, hvilket ga 0,347 g 6-[4-(1 H-tetrazol-5-yl)fenyll - 5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 153-183°C (dekomp.).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,25 (3H, d, J=6,5Hz), 4,76 (1H, d, q, J=3 og 6,5Hz), 7,44-7,64 (1H, bred m), 7,95 (2H, d, J=8Hz), 8,14 (2H, d, J=8Hz), 10,1-10,3 (1H, bred m).
Eksempel 18
4,08 g av diazoniumsaltet av 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble utvunnet på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 15. Diazoniumoppløsningen ble dråpevis satt til en omrørt blanding av 0,88 g kupriklorid-dihydrat, 1,82 ml vann og 20 ml av en mettet oppløsning av svoveldioksyd i eddiksyre, og blandingen ble omrørt ved 15-17°C i 1,5 time. Blandingen ble sugefiltrert, og filtratet ble helt ut i isvann. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, oppløst i kloroform og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble triturert med etylacetat, hvilket ga 4,27 g 6-(4-klorsulfonylfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,45 (3H, d, J=6,5Hz), 4,75 (1H, m), 6,33 (1H, m), 7,90 (2H, d, J=9Hz), 8,09 (2H, d, J=9Hz), 8,6 (1H, m).
Eksempel 19
En oppløsning av 0,3 g natriumnitritt i 2 ml vann ble dråpevis satt til en oppløsning av 0,92 g 6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on-hydroklorid i en blanding av 3 ml 1N saltsyre og 20 ml vann under isavkjøling. Efter omrøring i 30 minutter ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering og vasket suksessivt med vann, metanol og diisopropyleter, hvilket ga 0,56 g 6-(4-azidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d, J=6,5Hz), 4,47 (1H, d, q, J=3,5 og 6,5Hz), 7,13 (2H, d, J=8Hz), 7,31-7,60 (1H, m), 7,77 (2H, d, J=8Hz), 9,93-10,15 (1H, m).
En blanding av 0,5 g av sluttforbindelsen fra (1) og 0,37 g dietylacetylendikarboksylat i 15 ml benzen ble tilbakeløpsbehand-let i 34 timer under omrøring og fikk derefter lov å avkjøle. Blandingen ble kromatografert på 35 g silikagel med en blanding av kloroform og metanol (100:7) som elueringsmiddel. Eluerings-midlet med inndampet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 0,414 g 6-[4-(4,5-dietoksykarbonyl-1 H-1,2,3-triazol-1-yl)-fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 156-157,5°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J=6,5Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 4,39 (2H, q, J=7Hz), 4,74 (1H, d, q, J=3 og 6,5Hz), 7,42-7,67 (1H, m), 7,66 (2H, d, J=9Hz), 7,99 (2H, d, J=9Hz), 10,16-10,30 (1H, m).
Analyse:
Beregnet for C18H2()Ng05: C 54,00 H 5,03 N 20,99
Funnet: C 53,93 H 4,96 N 20,81
Eksempel 20
En blanding av 2,04 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-,2,4-triazin-3(2H)-on og 1,32 g dimetoksytetrahydrofuran i
ml eddiksyre ble tilbakeløpsbehandlet i 45 minutter og fikk erefter lov å stå ved romtemperatur. Det resulterende bunn-all ble vasket med diisopropyleter og oppløst i en blanding av ddiksyre, metanol og kloroform (1:2:50). Oppløsningen ble romatografert på 300 f silikagel med en blanding av kloroform g metanol (10:1) som elueringsmiddel. Oppløsningene ble inn-ampet, og residuet ble omkrystallisert fra vandig DMF, hvilket a 0,97 g 6-[4-(1-pyrrolyl)-f enyl]-5-metyl-4 , 5-dihydro-1 , 2 , 4-riazin-3(2H)-on.
\.
Smeltepunkt: 269-271°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 4,71 (1H, d, q, J=3,2 og 7Hz), 6,28 (2H, t, J=2Hz), 7,37-7,99 (3H, m), 7,58 (2H, d, J=9Hz), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 9,97-10,15 (1H, bred m).
Analyse:
Beregnet for C14<H>14<N>4<0:>C 66,13 H 5,55 N 22,03
Funnet: C 66,45 H 5,57 N 22,16
Eksempel 21
Til en omrørt blanding av 6,5 g av sluttforbindelsen fra eksempel 5-(18) og 80 ml metanol ble ved 40°C og under omrøring satt 5 ml 100% hydrazinhydrat, og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen ble inndampet i vakuum og residuet ble sugefiltrert efter tilsetning av metanol. Filtratet ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 1,73 g 6-[4-( 3-aminopropylamino) f enyl]]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 177,5-179°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,15 (3H, d, J=6Hz), 1,59 (2H, t, J=6Hz), 1,89 (2H, bred s), 2,61 (2H, t, J=6Hz), 2,8-3,3 (2H, m), 4,48 (1H, bred q, J=6Hz), 5,89 (1H, bred t, J=5Hz), 6,48 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, bred s), 7,36 (2H, d, J=8Hz), 9,58 (1H, bred s).
IR-Spektrum (Nujol): vrnak = 3300, 3200, 1680 og 1600 cm"<1.>
Analyse:
Beregnet for C^H^N^: C 59,75 H 7,33 N 26,80
Funnet: C 59,70 H 7,05 N 26,55
0,516 g kaliumcyanat ble satt til en oppløsning av 1,66 g
6- 4-(3-aminopropylamino)fenyl -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on, 0,382 g eddiksyre og 10 ml metanol i 20 ml vann, og blandingen ble omrørt i 60 timer ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra 80% vandig etanol, hvilket ga 0,62 g 6- [4-(3-ureidopropylamino)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 200-202,5°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): v = 3450, 3310, 3180, 1685 og 1600 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,16 (3H, d, J=6,4Hz), 1,63 (2H, quintet, J=6,8Hz), 2,8-3,3 (4H, m), 4,49 (1H, d, q, J=3,6 og 6,4Hz), 5,36 (2H, bred s), 5,8-6,2 (2H, bred m), 6,56 (2H, d, J=8,4Hz), 7,19 (1H, bred s), 7,45 (2H, d, J=8,4Hz), 9,62 (1H, bred s).
Analyse:
Beregnet for C14<H>20N6°2: C 55,25H 6,62 N 27,61
Funnet: C 55,35 H 6,44 N 27,79
Eksempel 22
(1) 6-(4-akryloylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt ved å omsette 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on med akrylklorid på
en lignende måte som den beskrevet i eksempel 1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J=7Hz), 4,63 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 5,76 (1H, dd, J=4,5 og 8,5Hz), 6,35 (1H, d, J=4,5Hz), 6,39 (1H, d, J=8,5Hz), 7,29-7,5 (1H, m), 7,69 (4H, s), 9,85-10,01 (1H, m), 10,20-10,31 (1H, m).
En blanding av 1,01 g av sluttforbindelsen fra (1) og 3,58 g morfolin ble oppvarmet til 115°C i 40 minutter, avkjølt og triturert med vann. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og derefter med etylacetat og omkrystallisert fra vandig etanol, hvilket ga 0,8 g 6-[4-(3-morfolinopropionamido)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 145-149°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,21 (3H, d, J=6,9Hz), ca. 2,3-2,8 (8H, m), 3,47-3,74 (4H, m), 4,60 (1H, d, q, j=3,5 og 6,9Hz), 7,22-7,48 (1H, m), 7,63 (4H, s), 9,76-9,93 (1H, m), 10,04-10,20 (1H, m).
Eksempel 23
En oppløsning av 3,879 g 6 —— ( 4-klorbutyrylamino) f enyl] - 5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on i 38 ml DMF ble dråpevis satt til en omrørt blanding av 1,055 g natriumhydrid i 13 ml DMF under isavkjøling, og omrøringen ble fortsatt i 30 minutter. Blandingen ble inndampet i vakuum efter tilsetning av 1,85 ml eddiksyre. Det ble satt vann til residuet, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra 70% vandig etanol, hvilket ga 1,77 g 6-[4-(2-okso-1-pyrrolidinyl)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 278-280°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, d, J=7Hz), ca. 1,8-2,3 (2H, m), 2,49 (2H, t, J=6,6Hz), 3,79 (2H, t, J=6,2Hz), 4,57 (1H, d, q, J=3,2 og 7Hz), 7,33 (1H, bred s), 7,63 (4H, s), 9,82 (1H, bred s).
IR-Spektrum (Nujol): vmak| 3220, 3080 og 1700 cm"<1>.
Analyse:
Beregnet for ^H-j<g>N^: C 61,75H 5,92 N 20,57
Funnet: C 61,82 H 5,87 N 20,52
Eksempel 24
0,96 g 6- 4-(3-ureidopropylamino)fenyl -5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on ble oppvarmet til 220°C i 2 timer, og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra vandig etanol, hvilket ga 0,43 g 6- 4-(2-oksoperhydropyrimidin-1-yl)fenyl - 5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 304-306°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>v [TlcL-K s=3200, 3060, 1690 og 1645 cm"<1.>
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J=6,4Hz), 1,8-2,2 (2H, m), ca. 3,1-3,4 (2H, m), 3,64 (2H, t, J=5,8Hz), 4,62 (1H, d, q, J=2,6 og 6,4Hz), 6,61 (1H, bred s), 7,31 (2H, d, J=9Hz), ca. 7,4 (1H, bred s), 7,64 (2H, d, J=9Hz), 9,91 (1H, bred s).
Analyse:
Beregnet for C14H1?N502: C 58,52 H 5,96 N<24,37>
Funnet: C 58,77 H 6,03 N 24,31
Eksempel 25
(1) En blanding av 21,1 g 4<1->benzyloksy-2-hydroksyimino-propiofenon, 7,15 g tiosemikarbazid, 107 ml metanol og 2 ml av en mettet oppløsning av hydrogenklorid i metanol ble tilbake-løprbehandlet i 65 minutter under omrøring. Efter avkjøling ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket suksessivt med metanol, vann og metanol, og derefter tørket, hvilket ga 17,9 g 4<1->benzyloksy-2-hydroksyiminopropiofenontio-semikarbazon.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,93 (s) og 2,16 (s) (3H), 5,17 (2H, s), 7,1-7,6 (9H, m), 8,1 (1H, bred s), 8,3-8,7 (2H, m), 12,1 (s) og 11,66 (s) (1H). (2) En blanding av 8 g av det ovenfor fremstilte tiosemi-karbazon, 7,4 g kaliumkarbonat og 80 ml vann ble tilbakeløps-behandlet i 80 minutter under omrøring, og reaksjonsblandingen ble behndlet med aktivt trekull og sugefiltrert. Til filtratet ble dråpevis satt 3,99 g metyljodid under omrøring, og omrørin-gen ble fortsatt i 15 minutter ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuet ble kromatografert på 60 g silikagel under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, og det gjenværende faste stoff ble vasket med eter og tørket, hvilket ga 3,77 g 6-(4-benzyloksyfenyl)-5-metyl-3-metyltio-1 ,2,4-triazin.
NMR-Spektrum (CDCLj): 6 (ppm)=2,53 (3H, s), 2,67 (3H, s), 5,12 (2H, s), 7,08 (2H, d, J=8,6Hz), ca. 7,3-7,5 (5H, m), 7,57 (2H, d, J=8,6Hz).
En blanding av 3,69 g 6-(4-benzyloksyfenyl)-5-metyl-3-metyltio-1,2,4-triazin i 18 ml av en 10% vandig oppløsning av kaliumhydroksyd og 36 ml metanol ble oppvarmet ved 60°C i 3,5 timer under omrøring og fikk lov å stå ved romtemperatur. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket, hvilket ga 3,58 g av kaliumsaltet fra hydroksytriazin.
Til en suspensjon av 3,58 g av kaliumsaltet i 70 ml varm metanol ble satt 0,409 g natriumborhydrid, og det ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og gjort sur med konsentrert saltsyre. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metanol og tørket, hvilket ga 3,51 g 6-(4-benzyloksyfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, d, J=6,6Hz), 4,60 (1H, d, q, J=2,8 og 6,6Hz), 5,13 (2H, s), 7,02 (2H, d, J=9,4Hz), 7,2-7,5 (6H, m), 7,66 (2H, d, J=9,4Hz), 9,83 (1H, d, J=2Hz).
En oppløsning av 1,5 g av den ovenfor i (3) utvundne forbindelse i 36 ml eddiksyre ble hydrogenert over 1,6 g 5% palladium-på-hull ved atmosfærisk trykk og romtemperatur. Efter at den teoretiske mengde hydrogen var blitt absorbert, ble kataly-satoren filtrert fra og vasket med eddiksyre, og filtratet ble inndampet i vakuum. Til residuet ble satt vann, og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra 90% vandig etanol, hvilket ga 0,42 g 6-(4-hydroksyfenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 256-259°c.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,19 (3H, d, J=7,2Hz), 4,57 (1H, d, q, J=3,8 og 7,2Hz), 6,80 (2H, d, J=8,4Hz), 7,31 (1H, bred s), 7,56 (2H, d, J=8,4Hz), 9,6-9,8 (2H, m).
Analyse:
Beregnet for C10HnN3O2: C 58,53 H 5,40 N 20,48
C 58,41 H 5,28 N 20,50
Funnet:
0,77 ml epiklorhydrin ble satt til en oppløsning av 1 g
av den ovenfor i (4) fremstilte forbindelse og 0,24 g natriumhydroksyd i 5 ml vann, og det ble omrørt i 29 timer ved romtemperatur. Den utfelte olje ble skilt fra ved dekantering, vasket med vann og oppløst med 10 ml isopropylamin. Oppløsnin-gen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og inndampet i vakuum. Til residuet ble satt 50 ml 10% saltsyre, hvorefter det ble sugefiltrert. Filtratet ble vasket med kloroform, behandlet med aktivt trekull og inndampet i vakuum. Det oljeaktige residuum ble oppløst i metanol og inndampet i vakuum. Residuet ble triturert med idetyleter, hvilket ga 1,28 g
6- 4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on-hydroklorid, smeltepunkt 85-90°C.
IR-Spektrum (KBr): vmaks= 3290 (bred), 1670, 1246 og 1160 cm"<1.>
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,15 (3H, d, J=6,2Hz), 1,21 (6H, d, J=7Hz), 3,07 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,06 (2H, s), 4,60 (1H, m), 6,95 (2H, d, J=8,2Hz), 7,64 (2H, d, J=8,2Hz), 7,50 (1H, bred s), 9,00 (2H, m), 9,83 (1H, bred s).
Eksempel 26
(1) 8,3 g 4'-(N-metylacetamido)-2-hydroksyiminopropiofenon-tiosemikarbazon ble fremstilt fra 7,0 g 4'(N-metylacetoamido)-2-hydroksyiminopropiofenon på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 25-(1 ) med unntagelse av at det ble anvendt eddiksyre istedenfor en mettet oppløsning av hydrogenklorid i metanol.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,69 (3H, s), 2,17 (3H, s), 3,20 (3H, s), 7,23 (2H, d, J=8Hz), 7,45 (2H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, bred s), 8,56 (2H, bred s), 11,69 (1H, s). (2) 1,33 g 6-[4-(N-metylacetamido)fenyl] -5-metyl-3-metyltio-1,2,4-triazin ble fremstilt fra 4,78 g av den ovenstående sluttforbindelse i (1) på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 25-(2) med unntagelse av at krystallisering av residuet fra oppløsningene ble utført med dietyleter.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,91 (3H, s), ca. 2,5 (3H, s), 2,66 (3H, s), 3,25 (3H, s), 7,53 (2H, d, J=8Hz), 7,80 (2H, d, J=8Hz).
0,95 g 6-[4-(N-metylacetamido)fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt fra 1,26 g av den i (2) fremstilte forbindelse på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 25-(3) med unntagelse av at isoleringen av sluttforbindelsen ble utført på følgende måte. Reaksjonsblandingen ble gjort sur med fortynnet saltsyre, inndampet i vakuum og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble krystallisert fra en blanding av benzen og etanol.
Smeltepunkt: 240-243°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 1,86 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,68 (1H, m), 7,36 (2H, d, J=8Hz), ca. 7,5 (1H, bred s), 7,79 (2H, d, J=8Hz), 10,07 (1H, d, J=2Hz).
Eksempel 27
(1) En blanding av 7,19 g 4'-(N-metylavetamido)-2-hydroksy-iminopropiofenontiosemikarbazon, 7,21 g kaliumkarbonat og 60 ml vann ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer under omrøring. Efter avkjøling ble blandingen sugefiltrert og det ble tilsatt 4,09 g natriumkloracetat til filtratet ved romtemperatur og under om-røring. Efter 1 time ble oppløsningen vasket med metylenklorid og gjort sur med 10% saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med metylenklorid og ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylaeetat, behandlet med aktivt trekull og inndampet i vakuum, hvilket ga 5,11 g av en olje av 6-[4-(N-metylacetamido)fenyl]-3-karboksymetyltio-5-metyl-1,2,4-triazin.
0,158 g 6-£4-(N-metylacetamido)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt fra 0,8 g av den ovenfor utvundne forbindelse på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 25-(3 ) .
Smeltepunkt: 239-243°C.
De andre fysiske data var identiske med dataene for sluttforbindelsen fra eksempel 26-(3).
Eksempel 28
(1) 0,34 g 6-(2-hydroksyimino-1-tiosemikarbazonpropyl)-1 - metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolin ble fremstilt fra 1 g 6-(2-hydroksyiminopropionyl)-1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin på en ligennde måte som den beskrevet i eksempel 25 — (1).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 2,14 (3H, s), 2,4-3,1 (4H, m), 3,25 (3H, s), 7,0-7,3 (3H, m), 8,07 (1H, bred s), 8,47 (1H, s), 8,5 (1H, bred s), 11,68 (1H, s). (2) 26,05 g 5-metyl-6-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yl)-3-metyltio-1,2,4-triazin ble fremstilt fra 56,53 g av den ovenstående forbindelse på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 25-(2).
NMR-Spektrum (CDCIg): 6 (ppm) = 2,58 (3H, s), 2,69 (3H, s), ca. 2,5-3,2 (4H, m), 3,4 (3H, s), 7,1 (1H, d, J=9Hz), 7,4-7,68 (2H, m). (3) 3,45 g 5-metyl-6-(1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydro-kinolin-6-yl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt fra 5,0 g av den ovenstående forbindelse fra (2) på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 25-(3).
Smeltepunkt: 240-242,5°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,43 (3H, d, J=6Hz), 2,40-3,10 (4H, m), 3,23 (3H, s), 4,63 (1H, d, q, J=3 og 6Hz), 7,06 (1H, d, J=9,5Hz), 7,30-7,70 (3H, m), 9,92 (1H, m).
Analyse:
Beregnet for C-.H.gN^: C 61,75 H 5,92
Funnet:C 61,80 H 6,11
En blanding av 10 g 4,5-dihydro-5-metyl-6-(1-metyl-2-okso-1 ,2,3,4-tetrahydrokinolin-6-yl)-1,2,4-triazin-3(2H)-on og 60 ml 100% hydrazinhydrat ble tilbakeløpsbehandlet i 7 timer under omrøring og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i en blanding av n-butanol og etylacetat og ekstrahert med 5% saltsyre. Ekstrakten ble vasket med etylacetat, gjort alkalisk med vandig natriumhydrogenkarbonat og inndampet i vakuum. Residuet ble ekstrahert med etanol, og ekstrakten ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på 50 g silikagel med en blanding av kloroform og metanol (10:1-5:1) som oppløs-ningsmiddel. Eluatet ble inndampet i vakuum, og residuet ble triturert i en blanding av kloroform og metanol. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kloroform, tørket og omkrystallisert fra vandig metanol, hvilket ga 2,64 g 6 - jj3- ( 2-hydrazinkarbonyletyl) -4-me tyl amino) f enyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 238-239°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): vm, = 3400, 3300 (skulder), 3200, 3080, 1690,
rn a.i\. s
1665, 1625 og 1605 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, d, J=7Hz), ca. 2,2-2,7 (4H, m), 2,76 (3H, d, J=5Hz), 4,17 (1H, s), 4,53 (1H, d, q,
J=2 og 7Hz), 5,53 (1H, q, J=5Hz), 6,49 (1H, d, J=9Hz), ca. 7,2-7,6 (2H, m), 8,96 (1H, bred s), 9,65 (1H, bred s)
Analyse:
Beregnet for C^H^NgOj: C 55,25H<6,6>2 N 27,61
Funnet: C 55'25 H 6'55 N 27'a
Eksempel 29
7 ml av en mettet metanolisk oppløsning av hydrogenklorid ble satt til en suspensjon av 1,67 g 6-[4-^N-(tert.butoksykarbonyl)glycylaminq] fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on i 40 ml metanol, og oppløsningen ble omrørt i 2 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga 0,83 g 6-(4-glycylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on-hydroklorid.
Smeltepunkt: 317°C (dekomp.).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J=6Hz), ca. 3,5-4,2 (2H, m), 4,62 (1H, d, q, J=3 og 6Hz), 7,43 (1H, bred s), 7,71 (4H, s), 8,38 (2H, bred s), 9,94 (1H, s), 11,10 (1H, s).
Eksempel 30
Til en omrørt blanding av 1,0 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on og 0,93 ml N,N-dimetylanilin i 10 ml DMF ble dråpevis satt 0,98 g 2-acetoksypropionylklorid under isavkjøling. Omrøringen ble fortsatt natten over ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert med etylacetat efter tilsetning av saltoppløsning. Ekstrakten ble vasket suksessivt med 1N saltsyre, vann og saltoppløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på 170 ml silikagel med en blanding av kloroform og metanol (10:1) som elueringsmiddel. Eluatene inneholdende sluttforbindelsen ble inndampet i vakuum, hvilket ga 1,13 g 6-^4-(2-acetoksypropionyl-amino)fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
IR-Spektrum (Nujol): vmaks<=>3250, 3100, 1736, 1702, 1687, 1457, 1240
og 760 cm 1.
NMR-Spektrum (CDCI3): 6 (ppm) = 1,29 (3H, d, J=6,4Hz), 1,58 (3H, d, J=6,8Hz), 2,17 (3H, s), 4,58 (1H, m), 5,24 (1H, q, J=6,8Hz), 7,12 (1H, s), 7,56 (4H, s), 8,75 (1H, bred s), 9,35 (1H, bred s).
Eksempel 31
1,04 g 6-[4-(2-L-acetoksypropionylamino ) f eny l] -5 -metyl-4,5-dihydro-1, 2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt fra 1,26 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on og 1,11 g 2-L-acetoksypropionylklorid på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 30.
[o]D= -31,39° (c = 1,3 i kloroform) .
IR-Spektrum (Nujol): v mak = 3230, 3100, 1732, 1700, 1680, 1460, 1242
og 760 cm
NMR-Spektrum (CDCLj): 6 (ppm) = 1,29 (3H, d, J=6,2Hz), 1,57 (3H, d, J=7,0Hz), 2,17 (3H, s), 4,60 (1H, m), 5,29 (1H, q, J=7,0Hz), 7,15 (1H, bred s), 7,52 (4H, s), 8,79 (1H, bred s), 9,43 (1H, bred s).
Eksempel 32
(1) 10,18 g 6-(4-kloracetylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt fra 8,16 g 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on og 4,97 g kloracetylklorid på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 30.
IR-Spektrum (Nujol): v k = 3270, 3210, 3080, 1695 og 1680 cm"<1.>
(2) En blanding av 2,80 g av den i (1) utvundne forbindelse, 1,56 g 1-(2-hydroksyetyl)piperazin, 0,83 g kaliumkarbonat og 0,75 g natriumjodid i 15 ml DMF ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Efter tilsetning av kloroform ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering. Filtratene ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et residuum. Residuet ble oppløst i 5% saltsyre, vasket med etylacetat, gjort alkalisk med natriumkarbonat og fikk lov å stå i kjøleskap. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket. Bunnfallet ble samlet og omkrystallisert fra en blanding av kloroform og metanol, hvilket ga 1,81 g 6-[4-[ i-(2-hydroksyetyl)piperazin-1-ylacetylaminq]f enyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 230-232°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>v mak, s= 3300, 3200, 3100 og 1690 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 2,3-2,7 (10H, m), 3,13 (2H, s), 3,53 (2H, q, J=6Hz), 4,33 (1H, t, J=6Hz), 4,47-4,77 (1H, m), 7,4 (1H, bred s). 7,71 (4H, s), 9,78 (1H, s), 9,93 (1H, bred s).
Analyse:
Beregnet for<C>18<H>2<g>Ng03: C 57,74H 7,00 N 22,44 Funnet: C 57,38 H 6,86 N 22,54
Eksempel 33
Følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 32-(2).
(1) 6 - ^4 - (N,N-diidopropylglycylamino)fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 80,3%)
Smeltepunkt: 245-248°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol):Yaaks<=>3210'3100°91700 cm<_1>-
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,04 (12H, d, J=7Hz), 1,25 (3H, d, J=7Hz) 2,85-3,25 (2H, m), 3,13 (2H, s), 4,67 (1H, dd, J=4Hz og 7Hz), 7,43 (1H, bred s), 7,73 (4H, s), 9,67 (1H, s), 9,95 UH, bred s).
Analyse:
Beregnet for C^H^N^: C 62,59 H 7,88 N 20,27 Funnet: C 62,04 H 7,68 N 20,32
( 2) 6-jji- (1 -py rrolidinoave ty lamino) f enyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 56,0%)
Smeltepunkt: 231-233°C.
IR-Spektrum (Nujol):<v>maks<=>3300, 1690, 1680 og 1660 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d, J=7Hz), 1 4-2 0 (4H, m), 2,3-2,7 (4H, m), 3,26 (2H, s), 4,4-4,76 (1H, m), 7,38 (1H, bred s), 7,72 (4H, s), 9,80 (1H, s), 9,91 (1H, bred s).
Analyse:
Beregnet for C-igH^N^: C 60,94 H 6,71 N 22,21 Funnet: C 61,01 H 6,62 N 22,20
( 3 ) 6- [4- jj4- ( 2-f uroyl )piperazin-1 -yl-acetylamino]] f enyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 71,5%)
Smeltepunkt: 233-234°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmaks<=>3270, 3200, 3080, 1700, 1695, 1680 og 1610 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d, J=7Hz), 2,4-2,8 (4H, m), 3,21 (2H, s), 3,74 (4H, bred t, J=4Hz), 4,61 (1H, d, q, J=3Hz og 7Hz), 6,53-6,68 (1H, m), 6,89-7,05 (1H, m), 7,36 (1H, bred s), 7,66 (4H, s), 7,76-7,86 (1H, m), 9,90 (1H, d, J=2Hz).
Analyse:
Beregnet for C^H^NgO^ C 59,42 H 5,70 N 19,80 Funnet: C 59,42 H 5,65 N 19,81 (4) 6-£4-(N,N-dimetylglycylamino)fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on (utbytte 50,4%).
Smeltepunkt: 228-2309_ (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): vmak_= 3300, 3200, 3100, 1690 og 1620 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,21 (3H, d, J=7Hz), 2,29 (6H, s), 3,08 (2H, s), 4,62 (1H, d, q, J=3Hz og 7Hz), 7,38 (1H, bred s), 7,68 (4H, s), 9,81 (1H, s), 9,91 (1H, bred s).
Analyse:
Beregnet for<C>14<H>i<gN>5<0>2<:>C 58,12 H 6,62 N 24,20 Funnet: C 57,93 H 6,53 N 23,78
Eksempel 34
Til en omrørt oppløsning av 0,94 g 6-(2-acetoksypropion-ylamino)fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on i 6 ml metanol ble dråpevis og under isavkjøling satt 3 ml 1N natriumhydroksyd. Blandingen ble omrørt i 15 minutter efter tilsetning av vann. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket ga 0,61 g 6-(4-laktoylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 217-225°C
IR-Spektrum (Nuj<ol>)<:>v mak, s= 3340, 3300, 3260, 1702, 1658, 1520, 1460
og 1121 cm<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) =1,20 (3H, d, J=7Hz), 1,31 (3H, d, J=7Hz), 3,95-4,37 (1H, m), 4,33-4,88 (1H, m), 5,70 (1H, d, J=5Hz), 7,35 (1H, bred s), 7,4-7,9 (4H, m), 9,69 (1H, s), 9,85 (1H, d, J=2Hz).
Analyse:
Beregnet for C^H^N^: C 56,51 H 5,84 N 20,28 Funnet: C 56,74 H 5,91 N 20,33
Eksempel 35
0,2 g 6-(4-L-laktoylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt fra 0,3 g 6-[_4-(2-L-acetoksy-propionylamino ) f enyl] -5 -mety1-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 34.
Smeltepunkt: 232-241°C.
IR-Spektrum (Nujol):%aks=3340, 3300, 3260, 1693, 1655, 1523, 1460
og 1120 cm<-1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) =1,19 (3H, d, J=6,8Hz), 1,32 (3H, d, J=6,8Hz), 3,87-4,45 (1H, m), 4,36-4,87 (1H, m), 5,69 (1H, d, J=5,0Hz), 7,35 (1H, bred s), 7,5-7,9 (4H, m), 9,72 (1H, s), 9,87 (1H, d).
Analyse:
Beregnet for C-^H^N^: C 56,51 H 5,84 N 20,28
Funnet: C 56,41 H 5,79 N 20,30
Eksempel 36
Følgende forbindelser ble fremstilt på en lignende måte som den beskrevet i fremstilling 1-(3) eller eksempel 25-(3). (1) 6-[n-(tert .butoksykarbonyl) glycylaminq] f enyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) =1,22 (3H, d, J=6,2Hz), 1,40 (9H, s), 3,76 (2H, d, J=5,8Hz), 4,62 (1H, d, q, J=2,8 og 6,2Hz), 6,96 (1H, bred s), 7,36 (1H, bred s), 7,65 (4H, s), 9,90 (1H, bred s), 10,00 (1H, bred s). (2) 6-(4-pyrrolidinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 276-281°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) =1,17 (3H, d, J=7Hz), 1,8-2,1 (4H, m), ca. 3,1-3,4 (4H, m), 4,53 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 6,53 (2H, d, J=8Hz), 7,22 (1H, bred s), 7,47 (2H, d, J=8Hz), 9,58 (1H, bred s). (3) 6-£4-(2-metoksyetylamino)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 160-165°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d, J=6,8Hz), 3,1-3,7 (7H, m), 4,50 (1H, d, q, 3,6 og 6,8Hz), 6,59 (2H, d, J=9Hz), 7,20 (1H, bred s), 7,45 (2H, d, J=9Hz), 9,64 (1H, bred s). (4) 6-(3-klor-4-pyruvoylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 283-287°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): v=3340, 3210, 3090, 1710, 1700 og 1690
ms. K s
-i
cm
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) =1,21 (3H, d, J=6,4Hz), ca. 2,4-2,7 (3H, s), 4,69 (1H, d, q, J=3,2 og 6,4Hz), 7,50 (1H, bred s), 7,72 (1H, dd, J=2,2 og 8,6Hz), 7,87 (1H, d, J=2,2Hz), 8,08 (1H, d, J=8,6Hz), 9,76 (1H, bred s), 10,11 (1H, d, J=2Hz). (5) 6-(4-nikotinamidofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 288-290°c>
IR-Spektrum (Nujol): vmaks= 3350, 3200, 3080, 1700 og 1655 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 4,64 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 7,43 (1H, bred s), ca. 7,5-7,7 (1H, m), 7,77 (4H, s), 8,28 (1H, t, d, J=2 og 8Hz), 8,73 (1H, dd, J=2 og 5Hz), 9,10 (1H, d, J=2Hz), 9,92 (1H, bred s), 10,50 (1H, s).
(6 ) 6- [4-(2-klorpropionylamino)fenyl]-5-metyl-4, 5-dihydro-1 , 2 , 4-triazin-3 ( 2H)-on.
Smeltepunkt: 213-215°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 1,64 (3H, d, J=7Hz), ca. 4,4-4,8 (1H, m), 4,66 (1H, q, J=7Hz), 7,41 (1H, bred s), 7,75 (4H, s), 9,92 (1H, bred s), 10,40 (1H, bred s). (7) 6-£4 —(4-klorbutyrylamino)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1 , 2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,79-2,36 (2, m), 2,36-2,73 (2H, complex), 3,71 (2H, t, J=6Hz), 4,62 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 7,36 (1H, bred s), 7,66 (4H, s), 9,89 (1H, bred s), 10,07 (1H, s). (8) 6-[4-(N-metyl-N-benzoylamino)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 135-138°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) =1,14 (3H, d, J=7Hz), 3,38 (3H, s), ca. 4,5-4,7 (1H, m), ca. 7,2 (2H, d, J=8Hz), 7,26 (5H, s), ca. 7,4 (1H, bred s), 7,63 (2H, d, J=8Hz), 9,96 (1H, d, J=1,4Hz). (9) 6-[4-(N-metyl-N-cinnamoylamino) f enyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 125-128°C (dekomp.).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) =1,26 (3H, d, J=7Hz), 3,35 (3H, s), 4,70 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 6,50 (1H, d, J=15,5Hz), 7,37 (2H, d, J=8,6Hz), 7,38 (5H, s), ca. 7,3-7,6 (1H, bred s), ca. 7,6 (1H, d, J=15,5Hz), 7,85 (2H, d, J=8,6Hz), 10,13 (1H, bred s). (10) 6-(4-propioloylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 243°C (dekomp.).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J=6,5Hz), 4,43 (1H, s), 4,64 (1H, d, q, J=3,5 og 6,5Hz), 7,32-7,51 (1H, m), 7,67 (4H, s), 9,89-10,07 (1H, m), 10,87-11,05 (1H, m). (11) 6-\_4- (1 -metyl-2-okso-1 ,2 ,3,4-tetrahydrokinolin-8-yloksyacetamido)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 146-148°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): v=3220, 3090, 1700 (bred) og 1640 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J=6Hz), ca. 2,3-2,95 (4H, m), 3,38 (3H, s), ca. 4,4-4,9 (1H, bred m), 4,79 (2H, s), 6,84-7,1 (3H, m), 7,38 (1H, bred s), 7,68 (4H, s), 9,89 (1H, bred m), 10,25 (1H, s). (12) 6-(4-n-butylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 183-186,5°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): {ppm) = 0,7-1,9 (10H, m), 2,9-3,3 (2H, m), 4,54 (1H, d, q, J=3 og 6Hz), 5,95 (1H, t, J=5,6Hz), 6,59 (2H, d, J=8,4Hz), 7,25 (1H, bred s), 7,49 (2H, d, J=8,4Hz), 9,68 (1H, bred s). (13) 6-[4-(2-hydroksyetylamino)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 182-185°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,15 (3H, d, J=6Hz), 3,10 (2H, t, J=6Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 3,9-4,7 (3H, m), 6,55 (2H, d, J=8,8Hz), 7,18 (1H, bred s), 7,41 (2H, d, J=8,8Hz), 9,58 (1H, bred s). (14) 6-(4-benzylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 193-194°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H, d, J=7Hz), 4,31 (2H, d, J=6Hz), 4,50 (1H, d, q, J=3,8 og 7Hz), 6,59 (2H, d, J=8,2Hz), 6,61 (1H, bred s), 7,3-7,6 (8H, m), 9,69 (1H, bred s). (15) 6 - [4-|jNJ,N-di( 2-propynyl) amino] fenylj -5-metyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 191-193°C.'
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6,5Hz), 3,14 (2H, t, J=2Hz), 4,18 (4H, d, J=2Hz), 4,59 (1H, d, q, J=3 og 6,5Hz), 6,94 (2H, d, J=9Hz), 7,22-7,46 (1H, bred m), 7,63 (2H, d, J=9Hz), 9,66-9,9 (1H, bred m). (16) 6- ( 2-propynyl) aminof enyl] -5-metyl-4 ,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 221-224°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d, J=7Hz), 3,04 (1H, t, J=2Hz), 3,90 (2H, dd, J=2 og 6Hz), 4,54 (1H, d, q, J=3,5 og 7Hz), 6,32 (1H, t, J=6Hz), 6,64 (2H, d, J=8,5Hz), 7,12-7,36 (1H, bred m), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 9,55-9,84 (1H, bred m). (17) 6- ( 2-py r idy lamino) fenylj -5-metyl-4, 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 254-255°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): vrnaks<=>3200, 3080, 1690 og 1620 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 4,61 (1H, d, q, J=2 og 7Hz), 6,64-7,07 (2H, m), 7,33 (1H, bred m), 7,43-7,91 (5H, m), 8,19 (1H, dd, J=2 og 5Hz), 9,20 (1H, s), 9,80 (1H, bred m). (18) 6-[4-[_ 2-( 2-metoksyetoksy-etylaminq] f enyl} -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 130-135°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6,4Hz), 3,1-3,4 (2H, m), ca. 3,3 (3H, s), 3,4-3,8 (6H, m), 4,52 (1H, d, q, J=3 og 6,4Hz), 5,92 (1H, t, J=4Hz), 6,60 (2H, d, J=8,4Hz), 7,21 (1H, bred s), .7,47 (2H, d, J=8,4Hz), 9,63 (1H, d, J=1,4Hz). (19) 6-(4-morfolinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 256-261°C
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d, J=6,4Hz), 2,9-3,4 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,53 (1H, d, q, J=3,4 og 6,4Hz), 6,86 (2H, d, J=9,4Hz), 7,22 (1H, bred s), 7,52 (2H, d, J=9,4Hz), 9,68 (1H, d, J=2,2Hz). (20) 6-(4-D-mandelylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 192-194°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d, J=6,5Hz), 4,65 (1H, d, q, J=3,5 og 6,5Hz), 5,18 (1H, d, J=4,5Hz), 6,46 (1H, d, J=4,5Hz), 7,20-8,05 (10H, m), 9,86-10,20 (2H, m).
(21 ) 6- [4-(N-metyl-N-n-butyrylamino)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2 , 4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (CDCLj): 6 (ppm) = 0,83 (3H, t, J=7Hz), 1,45 (3H, d, J=7Hz), 1,3-1,9 (2H, m), 2,13 (2H, t, J=7Hz), 3,30 (3H, s), 4,74 (1H, d, q, J=3 og 7Hz), 6,83 (1H, bred s), 7,21 (2H, d, J=8Hz), 7,76 (2H, d, J=8Hz), 8,73 (1H, bred s). (22) 6-(4-metylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,19 (3H, d, J=7Hz), 2,72 (3H, d, J=5Hz), 4,54 (1H, d, q, J=4 og 7Hz), 6,01 (1H, q, J=5Hz), 6,56 (2H, d, J=8Hz), 7,25 (1H, bred s), 7,50 (2H, d, J=8Hz), 9,68 (1H, bred s). (23) 6-[4-(2-furfurylamino)fenyl]-5-metyl-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 162-165°C.
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>vmakg= 3430, 3200, 3060, 1690 og 1605 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,18 (3H, d, J=6Hz), 4,28 (2H, d, J=6Hz), 4,53 (1H, d, q, J=3,6 og 6Hz), 6,2-6,6 (3H, m), 6,66 (2H, d, J=8,4Hz), 7,26 (1H, bred s), 7,47 (2H, d, J=8,4Hz), 7,54 (1H, bred s), 9,70 (1H, bred s).
( 24 ) 6-|]4- ( 3-py r idy Ime ty lamino ) f enyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 254-256°C.
IR-Spektrum (Nujol): v , = 3220 og 1685 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H, d, J=7Hz), 4,35 (2H, d, J=6Hz), ca. 4,3-4,7 (1H, m), 6,59 (2H, d, J=8Hz), ca. 6,5-6,8 (1H, m), 7,07-7,6 (2H, m), 7,43 (2H, d, J=8Hz), 7,73 (1H, 6, d, J=2 og 8Hz), 8,42 (1H, dd, J=2 og 5Hz), 8,56 (1H, d, J=2Hz), 9,64 (1H, bred s). (25) 6-(4-dimetylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 255-261°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6,6Hz), 2,92 (6H, s), 4,55 (1H, d, q, J=3,2 og 6,6Hz), 6,69 (2H, d, J=8,8Hz), 7,25 (1H, bred s), 7,54 (2H, d, J=8,8Hz), 9,68 (1H, d, J=2,2Hz). (26) 6-(3-klor-4-dimetylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 237-244°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): v k = 3210, 3090 og 1700 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,20 (3H, d, J=6,6Hz), 2,77 (6H, s), 4,61 (1H, d, q, J=3,2 og 6,6Hz), 7,11 (1H, d, J=8,2Hz), 7,40 (1H, bred s), 7,57 (1H, dd, J=2,2 og 8,2Hz), 7,70 (1H, d, J=2,2Hz), 9,93 (1H, d, J=2Hz). (27) 6-[4-(2-hydroksyacetoetylamino)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 246-248°C.
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:><v>maks=3200, 1690 og 1660 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 4,03 (2H, d, J=6Hz), 4,62 (1H, d, q, J=3,7Hz), 5,61 (1H, t, J=6Hz), 7,38 (1H, bred s), 7,64 (2H, d, J=9Hz), 7,80 (2H, d, J=9Hz), 9,75 (1H, bred s), 9,91 (1H, bred s). (28) 6-^4-(3-hydroksypropionylamino)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 218-219°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6,5Hz), ca. 2,4-2,7 (2H), 3,72 (2H, q, J=6Hz), 4,36-4,83 ( 2H, m), 7,25-7,47 (1H, m), 7,64 (4H, s), 9,84-10,10 (2H, m). (29) 6-(3-brom-4-glykoloylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 231-234°C.
IR-Spektrum (Nujol): v = 3310, 3320, 3100, 1750 og 1670 cm"<1>.
maks
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d, J=6,2Hz), 4,08 (2H, d, J=5,4Hz), 4,67 (1H, d, q, J=3,2 og 6,2Hz), 6,26 (1H, t, J=5,4Hz), 7,46 (1H, bred s), 7,73 (1H, dd, J=2 og 8,6Hz), 8,02 (1H, d, J=2Hz), 8,32 (1H, d, J=8,6Hz), 9,40 (1H, s), 10,05 (1H, d, J=1,4Hz). (30) 6-(4-D-laktoylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 234-258°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,25 (3H, d, J=6,5Hz), 1,38 (3H, d, J=6Hz), 4,26 (1H, d, q, J=5,6Hz), 4,72 (1H, d, q, J=3 og 6,5Hz), 5,77 (1H, d, J=5Hz), 7,34-7,58 (1H, m), 7,58-8,03 (4H, m), 9,67-9,90 (1H, m), 9,90-10,10 (1H, m).
(31 ) natrium-3-[_4-( 3-metyl-4 , 5-dihydro-3 ( 2H)-okso-1 ,2,4-triazin-6-yl)fenylkarbamoyl] propionat.
Smeltepunkt: 288-292°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nuj<ol>)<:>v mak, s= 3390, 3200, 1680 og 1575 cm"<1.>
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d, J=6Hz), ca. 2,1-2,6 (4H, m), 4,3-4,7 (1H, m), ca. 7,5 (1H, bred s), 7,54 (4H, s), 9,86 (1H, bred s), 10,96 (1H, bred s).
(32) Natrium-2-[4-(3-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-okso-1, 2, 4-
triazin-6-yl)anilinoj acetat.
Smeltepunkt: >230°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol):v_aks= 3400, 3240, 1680, 1600, 1580 og 1560
-1
cm
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,16 (3H, d, J=6,4Hz), 3,38 (2H, s), 4,49 (1H, d, q, J=3 og 6,4Hz), 5,56 (1H, bred s), 6,49 (2H, d, J=8Hz), 7,29 (1H, bred s), 7,37 (2H, d, J=8Hz), 9,62 (1H, bred s). (33) Natrium-4-(5-metyl-4,5-dihydro-3(2H)-okso-1,2,4-triazin-6-yl)-oksanilat.
Smeltepunkt: >300°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6,4Hz), 4,36-4,79 (1H, m), 7,35 (1H, bred s), 7,60 (2H, d, J=9,2Hz), 7,81 (2H, d, J=9,2Hz), 9,87 (1H, bred s), 10,25 (1H, bred s). (34) 6-£4-(2-morfolinoacetamido)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 244-247°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=6,5Hz), 2,39-2,72 (4H, m), 3,15 (2H, s), 3,53-3,86 (4H, m), 4,66 (1H, d, q, J=3,5 og 6,5Hz), 7,31-7,55 (1H, bred m), 7,70 (4H, s), 9,73-10,13 (2H, m). (35) 6-(4-hydrazinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on-hydroklorid.
Smeltepunkt: 235°C (dekomp.).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, d, J=7,5Hz), 4,45 (1H, d, q, J= 3 og 7,5Hz), 7,02 (2H, d, J=8,5Hz), 7,26-7,50 (1H, bred m), 7,65 (2H, d, J=8,5Hz), 7,9-9,0 (1H, bred m), 9,8-10,0 (1H, bred m), 9,7-10,9 (2H, bred m). (36) 6-[4-(4,5-dihydro-3-metyl-5-oksopyrazol-1-yl)fenyl]--5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 257-260°C (dekomp.).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,24 (3H, d, J=6,5Hz), 2,13 (3H, s), 3,66-3,78 (0,3H, m), 4,67 (1H, d, q, J=3,5 og 6,5Hz), 5,37 (0,85H, s), 7,31-7,56 (1H, m), 7,78 (4H, s), 9,94-10,07 (1H, m). (37) 6-[4-(3,5-dimetylpyrazol-1 -yl) f enyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 240-241°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,23 (3H, d, J=7Hz), 2,17 (3H, s), 2,39 (3H, s), 4,69 (1H, d, q, J=3,5 og 7Hz), 6,09 (1H, s), 7,37-7,57 (1H, m), 7,53 (2H, d, J=9Hz), 7,85 (2H, d, J=9Hz), 10,02-10,15 (1H, m). (38) 6-[4-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 153-183°C (dekomp.).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,25 (3H, d, J=6,5Hz), 4,76 (1H, d, q, J=3 og 6,5Hz), 7,44-7,64 (1H, bred m), 7,95 (2H, d, J=8Hz), 8,14 (2H, d, J=8Hz), 10,1-10,3 (1H, bred m). (39) 6-[4-(4,5-dietoksykarbonyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 156-157,5°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, t, J=7Hz) 1,29 (3H, d, J=6,5Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 4,39 (2H, q, J=7Hz), 4,74 (1H, d, q, J=3 og 6,5Hz), 7,42-7,67 (1H, m), 7,66 (2H, d, J=9Hz), 7,99 (2H, d, J=9Hz), 10,16-10,30 (1H, m).
(40) 6 - [j4 - (1 -pyrrolyl) fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-
triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 269-271°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 4,71 (1H, d, q, J=3,2 og 7Hz), 6,28 (2H, t, J=2Hz), 7,37-7,99 (3H, m), 7,58 (2H, d, J=9Hz), 7,82 (2H, d, J=9Hz), 9,97-10,15 (1H, bred m).
(41 ) 6-^4-(3-aminopropylamino)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 177,5-179°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,15 (3H, d, J=6Hz), 1,59 (2H, t, J=6Hz), 1,89 (2H, bred s), 2,61 (2H, t, J=6Hz), 2,8-3,3 (2H, m), 4,48 (1H, bred q, J=6Hz), 5,89 (1H, bred t, J=5Hz), 6,48 (2H, d, J=8Hz), 7,20 (1H, bred s), 7,36 (2H, d, J=8Hz), 9,58 (1H, bred s).
IR-Spektrum (Nujol): vr Ill cl J< S. o= 3300, 3200, 1680 og 1600 cm"<1>.
( 42 ) 6-^4-( 3-ure idopropy lamino) fenyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 200-202,5°C. (dekomp.).
IR-Spektrum (Nuj<ol>)<:><v>maks=3450, 3310, 3180, 1685 og 1600 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H, d, J=6,4Hz), 1,63 (2H, quintet, J=6,8Hz), 2,8-3,3 (4H, m), 4,49 (1H, d, q, J=3,6 og 6,4Hz), 5,36 (2H, bred s), 5,8-6,2 (2H, bred m), 6,56 (2H, d, J=8,4Hz), 7,19 (1H, bred s), 7,45 (2H, d, J=8,4Hz), 9,62 (1H, bred s). (43) 6-(^4-(3-morfolinopropionamido)fenyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 145-149°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d, J=6,9Hz), ca. 2,3-2,8 (8H, m), 3,47-3,74 (4H, m), 4,60 (1H, d, q, J=3,5 og 6,9Hz), 7,22-7,48 (1H, m), 7,63 (4H, s), 9,76-9,93 (1H, m), 10,04-10,20 (1H, m). (44) 6-[4-( 2-okso-1-pyrrolidinyl) f enyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 278-280°C.
IR-Spektrum (Nuj<ol>)<:>v mak, s=<3>220, 3080 og 1700 cm"<1.>
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, d, J=7Hz), ca. 1,8-2,3 (2H, m), 2,49 (2H, t, J=6,6Hz), 3,79 (2H, t, J=6,2Hz), 4,57 (1H, d, q, J=3,2 og 7Hz), 7,33 (1H, bred s), 7,63 (4H, s), 9,82 (1H, bred s). (45) 6-[4-(2-oksoperhydropyrimidin-1-yl)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 304-306°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>v . rn cL K s=<3>200, 3060, 1690 og 1645 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J=6,4Hz), 1,8-2,2 (2H, m), ca. 3,1-3,4 (2H, m), 3,64 (2H, 5, J=5,8Hz), 4,62 (1H, d, q, J=2,6 og 6,4Hz), 6,61 (1H, bred s), 7,31 (2H, d, J=9Hz), ca. 7,4 (1H, bred s), 7,64 (2H, d, J=9Hz), 9,91 (1H, bred s). (46) 6-[4-(2-hydroksy-3-isopropylaminopropoksy)fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on-hydroklorid.
Smeltepunkt: 85-90°C.
IR-Spektrum (KBr): v mak, s= 3290 (bred), 1670, 1246 og 1160 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,15 (3H, d, J=6,2Hz), 1,21 (6H, d, J=7Hz), 3,07 (2H, m), 3,20 (1H, m), 3,90 (1H, m), 4,06 (2H, s), 4,60 (1H, m), 6,95 (2H, d, J=8,2Hz), 7,64 (2H, d, J=8,2Hz), 7,50 (1H, bred s), 9,00 (2H, m), 9,83 (1H, bred s). (47) 6-[3-(2-hydrazinokarbonyletyl)-4-metylamino)fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 238-239°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): v = 3400, 3300 (skulder), 3200, 3080, 1690,
maks
1665, 1625 og 1605 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, d, J=7Hz), ca. 2,2-2,7 (4H, m), 2,76 (3H, d, J=5Hz), 4,17 (1H, s), 4,53 (1H, d, q, J=2 og 7Hz), 5,53 (1H, q, J=5Hz), 6,49 (1H, d, J=9Hz), ca. 7,2-7,6 (2H, m), 8,96 (1H, bred s), 9,65 (1H, bred s). (48) 6-(4-glycylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-trazin-3(2H)-on-hydroklorid.
Smeltepunkt: 317°C (dekomp.).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J=6Hz), ca. 3,5-4,2 (2H, m), 4,62 (1H, d, q, J=3 og 6Hz), 7,43 (1H, bred s), 7,71 (4H, s), 8,38 (2H, bred s), 9,94 (1H, s), 11,10 (1H, s).
( 49 ) 6- \_ A- ( 2-hydroksyetyl )piperazin-1 -ylacetylami.no] - fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 230-232° C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>v rn 9. K s= 3300, 3200, 3100 og 1690 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 2,3-2,7 (10H, m), 3,13 (2H, s), 3,53 (2H, q, J=6Hz), 4,33 (1H, t, J=6Hz), 4,47-4,77 (1H, m), 7,4 (1H, bred s), 7,71 (4H, s), 9,78 (1H, s), 9,93 (1H, bred s). (50) 6-^4-(N,N-diisopropylglycylamino ) fenyl] -5 -metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 245-248°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): v=3210, 3100 og 1700 cm"<1.>
maks
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,04 (12H, d, J=7Hz), 1,25 (3H, d, J=7Hz), 2,85-3,25 (2H, m), 3,13 (2H, s), 4,67 (1H, dd, J=4 og 7Hz), 7,43 (1H, bred s), 7,73 (4H, s), 9,67 (1H, s), 9,95 (1H, bred s).
(51 ) 6-|jl-( 1 -pyrrolidinoacetylamino ) f enyl]-5-metyl-4 ,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 231-233°C.
IR-Spektrum (Nujo<l>)<:>vmak = 3300, 1690, 1680 og 1660 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,21 (3H, d, J=7Hz), 1,4-2,0 (4H, m), 2,3-2,7 (4H, m), 3,26 (2H, s), 4,4-4,76 (1H, m), 7,38 (1H, bred s), 7,72 (4H, s), 9,80 (1H, s), 9,91 (1H, bred s). (52) 6- [4-(N,N-dimetylglycylamino)fenyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1 , 2 , 4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 228-230°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): vmak= 3300, 3200, 3100, 1690 og 1620 cm"<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,21 (3H, d, J=7Hz), 2,29 (6H, s), 3,08 (2H, s), 4,62 (1H, d, q, J=3Hz og 7Hz), 7,38 (1H, bred s), 7,68 (4H, s), 9,81 (1H, s), 9,91 (1H, bred s). (53) 6-(4-laktoylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 217-225°C.
IR-Spektrum (Nujol): %akc = 3340, 3300, 3260, 1702, 1658, 1520, 1460
og 1121 cm 1.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,20 (3H, d, J=7Hz), 1,31 (3H, d, J=7Hz), 3,95-4,37. (1H, m), 4,33-4,88 (1H, m), 5,70 (1H, d, J=5Hz), 7,35 (1H, bred s), 7,4-7,9 (4H, m), 9,69 (1H, s), 9,85 (1H, d, J=2Hz).
( 54 ) 6- [_4- ( 2-L-acetoksypropiony lamino) fenyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 232-241°C.
IR-Spektrum (Nujol): vmgx= 3340, 3300, 3260, 1693, 1655, 1523, 1460
og 1120 cm<1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, d, J=6,8Hz), 1,32 (3H, d, J=6,8Hz), 3,87-4,45 (1H, m), 4,36-4,87 (1H, m), 5,69 (1H, d, J=5,0Hz), 7,35 (1H, bred s), 7,5-7,9 (4H, m), 9,72 (1H, s), 9,87 (1H, d).
Eksempel 37
Følgende forbindelser ble fremstilt fra 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on eller derivater derav på en lignende måte som de beskrevet i eksemplene 3, 4, 6-(1) eller 9.
(1 ) 6-(4-n-butylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 1 83-1 86,5°C (fra etanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 0,7-1,9 (10H, m), 2,9-3,3 (2H, m), 4,54 (1H, d, q, J=3 og 6Hz), 5,95 (1H, t, J=5,6Hz), 6,59 (2H, d, J=8,4Hz), 7,25 (1H, bred s), 7,49 (2H, d, J=8,4Hz), 9,68 (1H, bred s).
Analyse:
Beregnet for ^ u^ 20N4O: C 64,59 H 7,74 N 21,52 Funnet: C 64,71 H 7,71 N 21,52 (2) 6-[4-(2-hydroksyetylamino) fenyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 182-185°C (fra 50% vandig etanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,15 (3H, d, J=6Hz), 3,10 (2H, t, J=6Hz), 3,53 (2H, t, J=6Hz), 3,9-4,7 (3H, m), 6,55 (2H, d, J=8,8Hz), 7,18 (1H, bred s), 7,41 (2H, d, J=8,8Hz), 9,58 (1H, bred s). (3) 6-[4-(3-ftalimidopropylamino)fenyl]-5-inetYl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,19 (3H, d. J=7Hz), 1,91 (2H quintet, J=7Hz), 2,89-ca. 3,3 (2H, m), 3,71 (2H, t. ^Hz) 4.54 (1H d q, J=3 og 7Hz), 5,96 (1H, t, J=5Hz), 6,58 (2H, d, J=9Hz), 7,25 (l'H, bred s), 7,48 (2H, d, J=9Hz), 7,84 (4H, .). 9,69" (1H,
bred s).
(4) 6-(4-benylaminofenyl)-5-metyl-4f5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 193-194°C (omkrystallisert fra etanol).
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,16 (3H, d, J=7Hz), 4,31 (2H, d, J=6Hz), 4,50 (1H, d, q, J=3,8 og 7Hz), 6,59 (2H, d, J=8,2Hz), 6,61 (1H, bred s), 7,3-7,6 (8H, m), 9,69 (1H, bred s) (5) 6-(4-etoksykarbonylmetylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 180,5-182°C (fra etanol).
• n. , = 3400 3280, 1740 og 1650 cm 1.
IR-Spektrum (Nujol): vmaks~ ^u, o-o
d, J=6Hz), 3,92 (2H, d, J-6Hz), 4,13 2, q J=3.6og 6HZ).6,32 (1H, t. J-6Hz). 6,57 (2H. d J-8.6Hz).7,2! OH. bred s). 7.47 (2H, d. J=8,6Hz), 9.66 (1H. breds).
Ana'ySe; f C H N O ■ C 57,92 H 6,25 N 19,30 Beregnet for C^H^Oj. ^ ^ ^ ^ ^ ^ Funnet: C 57,93 H 6,<18>N 19,40
( 6 ) 6- [_4-|~N,N-di ( 2-propynyl ) amino] fenyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 191-193°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,18 (3H, d, J=6,5Hz), 3,14 (2H, t, J=2Hz), 4,18 (4H, d, J=2Hz), 4,59 (1H, d, q, J=3 og 6,5Hz), 6,94 (2H, d, J=9Hz), 7,22-7,46 (1H, bred m), 7,63 (2H, d, J=9Hz), 9,66-9,9 (1H, bred m).
Analyse:
Beregnet for C^-lS^O: C 68,55H 5,75 N 19,99 Funnet: C 68,44 H 5,60 N 20,19 (7) 6-J~4 — ( 2-propynyl )aminof enyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 221-224°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, d, J=7Hz), 3,04 (1H, t, J=2Hz), 3,90 (2H, dd, J=2 og 6Hz), 4,54 (1H, d, q, J=3,5 og 7Hz), 6,32 (1H, t, J=6Hz), 6,64 (2H, d, J=8,5Hz), 7,12-7,36 (1H, bred m), 7,50 (2H, d, J=8,5Hz), 9,55-9,84 (1H, bred m).
Analyse:
Beregnet for<C>^<H>^<N>^<:>C 64,45H 5,82 N 23,12 Funnet: C 64,51 H 5,82 N 23,25
( 8 ) 6-j^4- ( 2-py r idy lamino) fenyl] -5-metyl-4 , 5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 254-255°C (dekomp.).
IR-Spektrum (Nujol): v k = 3200, 3080, 1690 og 1620 cm<-1>.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm) = 1,22 (3H, d, J=7Hz), 4,61 (1H, d, q, J=2 og 7Hz), 6,64-7,07 (2H, m), 7,33 (1H, bred m), 7,43-7,91 (5H, m), 8,19 (1H, dd, J=2,5Hz), 9,20 (1H, s), 9,80 (1H, bred m).
Analyse:
Beregnet for C^H^Nj.0: C 64,04H 5,37 N 24,89 Funnet: C 64,23 H 5,33 N 24,97 (9) 6-[4-[2-( 2-metoksyetoksy )etylamino] f enyl] -5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
Smeltepunkt: 130-135°C.
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,18 (3H, d, J=6,4Hz), 3,1-3,4 (2H, m), ca. 3,3 (3H, s), 3,4-3,8 (6H, m), 4,52 (1H, d, q, J=3 og 6,4Hz), 5,92 (1H, t, J=4Hz), 6,60 (2H, d, J=8,4Hz), 7,21 (1H, bred s), 7,47 (2H, d, J=8,4Hz), 9,63 (1H, d, J=1,4Hz).
Analyse:
Beregnet for C^H^N^: C 58,81 H 7,24 N 18,29 Funnet: c 58'66 H 7'00 N 18'46 (10) 6-(4-morfolinofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1 ,2,4-triazin-3(2H)-on ble fremstilt fra 6-(4-aminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on og 2,2'-bis(p-toluen-sulfonyloksy)etyleter på en lignende måte som den beskrevet i eksempel 4.
Smeltepunkt: 256-261°C
NMR-Spektrum (DMSO-dg): 6 (ppm)=1,17 (3H, d, J=6,4Hz), 2,9-3,4 (4H, m), 3,6-3,9 (4H, m), 4,53 (1H, d, q, J=3,4 og 6,4Hz), 6,86 (2H, d, J=9,4Hz), 7,22 (1H, bred s), 7,52 (2H, d, J=9,4Hz), 9,68 (1H, d, J=2,2Hz).
Analyse:
Beregnet for C^H^N^: C 61,30 H 6,61 N 20,42 Funnet: C 61,12 H 6,51 N 20,64

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
hvor R 1 er hydrogen, halogen eller hydrazinokarbonyl-lavere alkyl; R 2er hydrazino, azido; halogensulfonyl; mono- eller di-lavere alkylamino; mono- eller di-lavere alkynylamino; pyridylamino; lavere alkylidenamino substituert med furyl, pyridyl eller aryl; mono- eller di-lavere alkylamino substituert med amino, karboksy, hydroksy, ureido, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy-lavere alkoksy, aryl, furyl, pyridyl, ftalimido eller suksinimido; N-metyl-lavere alkanoylamino; en N-holdig 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, som eventuelt er substituert med okso, lavere alkyl og/eller lavere alkoksykarbonyl; lavere alkoksy substituert med hydroksy og lavere alkylamino; eller en gruppe med den generelle formel -N-C0-R4 i <*> hvor R er hydrogen, lavere alkyl eller ar-lavere alkyl; R 4er pyridyl; aryl; styryl; alkynyl; lavere alkoksykarbonyl; a-hydroksybenzyl; lavere alkanoyl; karboksy; eller lavere alkyl, som er substituert med halogen, amino, hydroksy, karboksy, lavere alkanoyl, lavere alkanoyloksy, lavere alkoksykarbonyl, morfolino, lavere alkoksykarbonylamino, 1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolyloksy, mono- eller di-lavere alkylamino, piperazinyl, som er substituert med hydroksy-lavere alkyl eller furoyl, eller pyrrolidino, eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, karakterisert ved at;(1) en forbindelse med den generelle formel Ila ;hvor R i er som definert ovenfor; og R 2 er amino, lavere alkylamino eller ar-lavere alkylamino, a eller et salt derav acyleres for å danne en forbindelse med den generelle formel Ia ;hvor R 1 er som definert ovenfor, og Rk 2er N-metyl-lavere alkanoylamino eller en gruppe med den generelle formel -N-CO-R <4> I 3 R 3 4 hvor R og R hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller;(2) en forbindelse med den generelle formel Ilb hvor R 1 er som definert ovenfor; og R2_ er amino eller hydroksy, eller et salt derav alkyleres for å danne en forbindelse med den generelle formel Ib ;hvor R 1 er som definert ovenfor; og R^ 2 er mono- eller di-lavere alkylamino; mono- eller di-lavere alkynylamino; pyridylamino; mono- eller di-lavere alkylamino substituert med karboksy, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksy-lavere alkoksy, aryl, furyl, pyridyl, ftalimido eller suksinimido; 1-pyrrolidinyl; morfolino; eller lavere alkoksy substituert med hydroksy og lavere alkylamino, eller et salt derav, eller;(3) en forbindelse med den generelle formel lic ;hvor R 1er som definert ovenfor, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel III ; 2 hvor R^ er furyl, pyridyl eller aryl, for å danne en forbindelse med den generelle formel Ic ; 1 2 hvor R og ^ R eer som definert ovenfor, eller et salt derav, eller;(4) det foretas eliminering av beskyttelsesgruppen på en forbindelse med den generelle formel Id ;hvor R i er som definert ovenfor; og R2<f> er mono- eller di-lavere alkylamino substituert med amino, karboksy, hydroksy eller ureido; lavere alkoksy substituert med hydroksy; eller en gruppe med den generelle formel -N-CO-R <4> I 3 R3 hvor R <3> er som definert ovenfor; og Ra_ 4er a-hydroksybenzyl; karboksy; eller lavere alkyl substituert med amino, hydroksy, karboksy eller piperazinyl, som er substituert med hydroksy-lavere alkyl, forutsatt at minst én av amino-, hydroksy-, karboksy- og ureido-gruppene er beskyttet, eller et salt derav for å danne en forbindelse med den generelle formel le ;hvor R 1 er som definert ovenfor; og R 2 er den smame som R <f>2 , forutsatt at en av amino-, hydroksy-, karboksy- og ureidogruppene er frie eller et salt derav, eller et salt derav, eller;(5) en forbindelse med den generelle formel lic ;hvor R 1 er som definert ovenfor, eller et salt derav omsettes med salpetersyrling eller et salt derav og derefter reduseres for å danne en forbindelse med den generelle formel If ;hvor R^ er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller (6) en forbindelse med den genrelle formel lic ;hvor R er som definert ovenfor, eller et salt derav omsettes med salpetersyrling eller et et salt derav og derefter omsettes med svoveldioksyd i nærvær av et kobber(II)halogenid for å danne en forbindelse med den generelle formel lg ;hvor R 1 er som definert ovenfor; og X er halogen, eller et salt derav, eller;(7) en forbindelse med den generelle formel If ;hvor R 1 er som definert ovenfor, eller et salt derav omsettes med metylacetoacetat eller acetylaceton for å danne en forbindelse med den generelle formel Ih ;hvor R 1 er som definert ovenfor; og Y er karbonyl eller en gruppe med formelen 1 -CH3 eller et salt derav; eller;(8) en forbindelse med den generelle formel li ;hvor R 1 er som definert ovenfor, eller et salt derav omsettes med natriumazid for å danne en forbindelse med den generelle formel Ij ;hvor R 1 er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller;(9) en forbindelse med den generelle formel Ik hvor R 1 er som definert ovenfor, eller et salt derav omsettes med et di-lavere alkyl acetylendi-karboksylat for å danne en forbindelse med den generelle formel Im ;hvor R 1 er som definert ovenfor; og R^ 2er lavere alkyl, eller et salt derav, eller;(10) en forbindelse med den generelle formel lic ;hvor R^ er som definert ovenfor, eller et salt derav omsettes med en 2,5-di-lavere alkoksytetra-hydrofuran for å danne en forbindelse med den generelle formel In ;i hvor R er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller;(11) en forbindelse med den generelle formel Io ;hvor R 1 er som definert ovenfor; og 2R^ er en gruppe med den generelle formel ;hvor R 3 er som definert ovenfor; og Rk 4er lavere alkyl substituert med halogen, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med den generelle formel ;hvor RQ 4er morfolin, mono- eller di-lavere alkylamin, piperazin substituert med hydroksy-lavere alkyl eller furoyl, eller pyrrolidin, eller et salt derav for å danne en forbindelse med den generelle formel lp ;hvor R 1 er som definert ovenfor; og 2 Rj er en gruppe med den generelle formel ;hvor RJ er som definert ovenfor; og R 4 er lavere alkyl substituert med morfolino, mono- eller di-lavere alkylamino, piperazinyl substituert med hydroksy-lavere alkyl eller furoyl, eller pyrrolidino, eller et salt derav, eller;(12) en forbindelse med den generelle formel III ;hvor R 1 er som definert ovenfor, eller et salt derav omsettes med morfolin for å danne en forbindelse med den generelle formel Iq ;hvor R 1 er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller;(13) en forbindelse med den generelle formel Ir ;hvor R 1 er som definert ovenfor, eller et salt derav omsettes med natriumhydrid for å danne en forbindelse med den generelle formel Is ;hvor R 1 er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller;(14) en forbindelse med den generelle formel It ;hvor R^ er som definert ovenfor, eller et salt derav oppvarmes for å danne en forbindelse med den generelle formel lu ;hvor R 1 er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller;(15) en forbindelse med den generelle formel IV ;hvor R "I er som definert ovenfor; og R^ 2 er mono- eller di-lavere alkylamino; mono- eller di-lavere alkynylamino; pyridylamino; mono- eller di-lavere alkylamino substituert med amino, karboksy, hydroksy, ureido, lavere alkoksy, lavere alkoksy-lavere alkoksy, aryl, furyl eller pyridyl: N-metyl-lavere alkanoylamino; en N-holdig 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe, som eventuelt er substituert med oksy eller lavere alkyl; lavere alkoksy substituert med hydroksy og lavere alkylamino; eller en gruppe med den generelle formel ;hvor R <3> er hydrogen eller lavere alkyl; og a 4er pyridyl; aryl; styryl; alkynyl; a-hydroksybenzyl; karboksy; eller lavere alkyl substituert med halogen, amino, hydroksy, karboksy morfolino, lavere alkoksykarbonylamino, 1-metyl-2-okso-1,2,3,4-tetrahydrokinolyloksy, mono- eller di-lavere alkylamino, piperazinyl substituert med hydroksy-lavere alkyl eller furoyl, eller pyrrolidino; og Z er en avspaltbar enhet, eller et salt derav behandles med en base og derefter reduseres for å danne en forbindelse med den generelle formel Iw ;1 2 hvor R og R^ . er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller (16) en forbindelse med formel IV ;eller et salt derav behandles med hydrazin for å danne en forbindelse med den generelle formel lx ;hvor R c1ler hydrazinokarbonyl-lavere alkyl; og 2 R m er lavere alky*lamino, eller et salt derav, eller
(17) en forbindelse med den generelle formel If
hvor R 1 er som definert ovenfor, eller et salt derav omsettes med salpetersyrling eller et salt derav for å danne en forbindelse med den generelle formel ly
hvor R <1> er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller (18) en forbindelse med den generelle formel Ic
1 2 hvor R og Rg er som definert ovenfor, eller et salt derav reduseres for å danne en forbindelse med den generelle formel Iz
hvor R 1 og Rg 2er som definert ovenfor, eller et salt.derav, eller
(19) en forbindelse med den generelle formel Iza
hvor R 1 er som definert ovenfor; og R 2 er lavere alkylamino substituert med amino, n eller et salt derav omsettes med et alkalimetallcyanat for å danne en forbindelse med den generelle formel Izb
hvor R^ er som definert ovenfor; og 2 R er lavere alkylamino substituert med ureido, P eller et salt derav, eller
(20) en forbindelse med den generelle formel Izc
hvor R 1 er som definert ovenfor; og R2_ er mono- eller di-lavere alkylamino substituert med ftalimido eller suksinimido, eller et salt derav reduseres for å danne en forbindelse med den generelle formel Izd
hvor r"' er som definert ovenfor; og R_ 2 er mono- eller di-lavere alkylamino, eller et salt derav.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 , karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 2 er en gruppe med den generelle formel
3 4 hvor R og R hver er som definert ovenfor.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R <4> er lavere alkyl substituert med hydroksy, halogen eller amino.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R <4> er lavere alkyl substituert med hydroksy.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det fremstilles 6-(4-laktoylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 4 er lavere alkyl substituert med halogen.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at det fremstilles 6-|^4-( 2-klorpropionylamino ) f enyl]-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 4 er lavere alkyl substituert med amino.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at det fremstilles 6-(4-glycylaminofenyl)-5-metyl-4,5-dihydro-1,2,4-triazin-3(2H)-on.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 4 er lavere alkanoyl.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R 2 er mono-eller di-lavere alkylamino, som er substituert med amino.
NO841439A 1983-04-18 1984-04-11 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazin-derivater NO841439L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838310435A GB8310435D0 (en) 1983-04-18 1983-04-18 Triazine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841439L true NO841439L (no) 1984-10-19

Family

ID=10541255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841439A NO841439L (no) 1983-04-18 1984-04-11 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazin-derivater

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4616015A (no)
EP (1) EP0122627A3 (no)
JP (1) JPS601171A (no)
KR (1) KR840008340A (no)
AU (1) AU2701484A (no)
DK (1) DK195384A (no)
ES (2) ES531792A0 (no)
FI (1) FI841475A (no)
GB (1) GB8310435D0 (no)
GR (1) GR81781B (no)
HU (1) HUT34172A (no)
NO (1) NO841439L (no)
ZA (1) ZA842695B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59196874A (ja) * 1983-04-22 1984-11-08 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd トリアジン誘導体
US4898862A (en) * 1986-03-20 1990-02-06 Sankyo Company Limited 1,2,4-triazinone derivatives, their preparation and use
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
DE4239540A1 (de) * 1992-11-25 1994-05-26 Asta Medica Ag Neue heterocyclische Verbindungen mit antiasthmatischer/antiallergischer, entzündungshemmender, positiv inotroper und blutdrucksenkender Wirkung
DE19540361A1 (de) * 1995-10-30 1997-05-07 Basf Ag Phenylessigsäurederivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Schadpilzen und tierischen Schädlingen
DE19929781A1 (de) * 1999-06-29 2001-01-04 Bayer Ag N-[4-(6-Oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide und ihre Verwendung
US6867299B2 (en) * 2000-02-24 2005-03-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxamide IMPDH inhibitors
US11897867B2 (en) 2017-08-04 2024-02-13 Bayer Aktiengesellschaft 6-phenyl-4,5-dihydropyridazin-3(2H)-one derivatives as PDE3A and PDE3B inhibitors for treating cancer
JOP20200024A1 (ar) 2017-08-04 2020-02-02 Bayer Ag مركبات ثنائي هيدروكساديازينون
TWI750573B (zh) * 2019-02-01 2021-12-21 德商拜耳廠股份有限公司 1,2,4-三-3(2h)-酮化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3172252D1 (en) * 1980-11-14 1985-10-17 Ici Plc Heterocyclic compounds
HU190412B (en) * 1981-09-17 1986-09-29 Warner-Lambert Co,Us Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones
EP0107735B1 (en) * 1981-10-20 1988-10-19 Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha Novel pyridazinone derivatives
ZA827641B (en) * 1981-11-12 1983-09-28 Ici Plc Thiadiazine, oxadiazine and triazine derivatives which possess cardiotonic and/or antihypertensive activity
US4495185A (en) * 1981-11-12 1985-01-22 Imperial Chemical Industries, Plc 1,2,4-Triazin-3(2H) ones
US4581356A (en) * 1983-03-22 1986-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
ES8607953A1 (es) 1986-06-01
KR840008340A (ko) 1984-12-14
ES8602705A1 (es) 1985-12-01
AU2701484A (en) 1985-01-03
DK195384A (da) 1984-10-19
HUT34172A (en) 1985-02-28
JPS601171A (ja) 1985-01-07
DK195384D0 (da) 1984-04-16
ES531792A0 (es) 1985-12-01
FI841475A (fi) 1984-10-19
GB8310435D0 (en) 1983-05-25
EP0122627A2 (en) 1984-10-24
EP0122627A3 (en) 1987-06-03
US4616015A (en) 1986-10-07
GR81781B (no) 1984-12-12
ZA842695B (en) 1984-11-28
ES540415A0 (es) 1986-06-01
FI841475A0 (fi) 1984-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3356345B1 (en) Heteroaryl derivatives as sepiapterin reductase inhibitors
US5932576A (en) 3(5)-heteroaryl substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
Chavez et al. Synthesis of the bi‐heterocyclic parent ring system 1, 2, 4‐triazolo [4, 3‐b][1, 2, 4, 5] tetrazine and some 3, 6‐disubstituted derivatives
EP2922846B1 (en) Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifn-alpha
ES2293064T3 (es) 6-alcoxi-pirido-pirimidinas como inhibidores de la p-38 map quinasa.
AU744016C (en) Pyrazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors
JP2003503354A (ja) Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
CZ376799A3 (cs) Pyrazolopyrimidinony, které inhibují typ 5 cyklické guanosin 3&#39;,5&#39;-monofosfatfosfodiesterasy (cGMP /DE5) pro léčení sexuální dysfunkce
EP0502314A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4722929A (en) Novel 2-phenyl-imidazoles and pharmaceutical compositions containing same
AU2011366498A1 (en) Derivatives of N- [(1H-pyrazol-1-yl) aryl] - 1H - indole or 1H - indazole - 3 - carboxamide, their preparation and their use as P2Y12 antagonists
WO2009065920A2 (de) Verbindungen
PT97776A (pt) Processo para a preparacao de derivados de azol e de composicoes farmaceuticas que os contem
WO2011114148A1 (en) 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
NO841439L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazin-derivater
WO2014195400A1 (en) Kinase inhibitors
WO2017082759A1 (ru) {3-[(7н-пирролo[2,3-d]пиримидин-4-ил)-азолил]азетидин-3-ил}-ацетонитрилы в качестве ингибиторов янус киназ
EA027752B1 (ru) Терапевтически активные производные пиразолопиримидина
PT89468A (pt) Processo para a preparacao de 6-fenil{di-hidro-3(2h)-piridazinonas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem
US4581356A (en) Triazine derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0077983A1 (en) Triazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
DD248362A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer pyridazinone
Kobe et al. The synthesis and chemical reactions of certain pyrazolo [1, 5‐a]‐1, 3, 5‐triazines
EP0656002A1 (en) 3-oxo-pyrido(1,2-a -)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a -)benzimidazole-5-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders
WO2015086636A1 (en) Inhibitors of bruton&#39;s tyrosine kinase