NO832664L - 4h-1,4-benzothiazin, fremgangsmaate til deres fremstilling, og deres anvendelse som legemiddel - Google Patents
4h-1,4-benzothiazin, fremgangsmaate til deres fremstilling, og deres anvendelse som legemiddelInfo
- Publication number
- NO832664L NO832664L NO832664A NO832664A NO832664L NO 832664 L NO832664 L NO 832664L NO 832664 A NO832664 A NO 832664A NO 832664 A NO832664 A NO 832664A NO 832664 L NO832664 L NO 832664L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- aryl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- ZLILRRGWBOKBIG-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC=CSC2=C1 ZLILRRGWBOKBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- -1 nitro, 2-thienyl Chemical group 0.000 abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 abstract description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 12
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 11
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 11
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 11
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 3
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 3
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVRRTPWRYUQZPF-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyicosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=CCC=CCC=CCCCC(O)=O HVRRTPWRYUQZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYYOQURZQWIILK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-aminophenyl)disulfanyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1SSC1=CC=CC=C1N YYYOQURZQWIILK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTRRUDQICRBKG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound N1C(N)=CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XBTRRUDQICRBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWJVFAOGXDGTCX-UHFFFAOYSA-N 2-cyanoethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OCCC#N SWJVFAOGXDGTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ATTOMBRFKMGKDS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyicosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CCC=C(O)CCCC(O)=O ATTOMBRFKMGKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N benzothiazine Chemical class C1=CC=C2N=CCSC2=C1 FBOSKQVOIHEWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 208000030499 combat disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- KWFYUYWTMMMNRC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-benzyl-4h-1,4-benzothiazine-2-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2SC(C(=O)OCC)=C1CC1=CC=CC=C1 KWFYUYWTMMMNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000420 gastrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007459 negative regulation of leukocyte migration Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N nordihydroguaiaretic acid Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N phenidone Chemical compound N1C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Ink Jet (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører 4H-1,4-bensotiaziner, flere fremgangsmåter til deres fremstilling, deres anvendelse som legemiddel, spesielt deres anvendelse som lipoksygenasehemmere, midler inneholdende disse, og deres fremstilling.
Det er kjent, at de ved hjelp av enzymet lipoksygen-ase dannede metabolitter av arachidonsyre-leukotriner og slow reacting Substance oganaphylaxis (SRS-A) er delaktig i dannel-sen av betennelses og allergiske prosesser, sml. E.J. Goetzl, Immunology 40 709 (1980) og Medical Clinics of North America 65, 809 (1981).
Kjente lipoksygenasehemmere som nordihydroguaret-syre, 3-amino-l-(3-trifluormetylfenyl)-pyrazolin, fenidon og 5, 8,11,14-^eikosatetrainsyre er enten samtidig virksomme som cyklo-oksygenasehemmere eller først virksomme ved meget høye konsentrasjoner. Hemmingen av enzymet cyklooksygenase av arachidonsyre-metabolismen fører til en global prostaglandinsyntesehemming og til en stimulering av lipoksygenaseveien, hvilke det forårsaker en gastrotoksisitet, resp. pro-inflammatoriske og astmatiske virkninger. Dessuten har allerede kjente lipoksygenasehemmere som 3-amino-l-(m-trifluormetylfenyl)-pyrazolin-2 ved systemisk administrering (f. eks. oral) toksiske bivirkninger. Det består derfor et behov for oralt virsksomme forbindelser som ikke har disse uønskede bivirkninger.
Overraskende hemmer 4H-1,4-bensotiazinene ifølge oppfinnelsen lipoksygenasen allerede i slike konsentrasjoner hvor cyklooksygenasen påvirkes lite.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen stimulerer overraskende også syntesen av prostacyklin i arterielle kar in vitro, muligvis som resultatet av deres lipoksygenasehemmende egen-
skap. Med hensyn til denne virkning er forbindelsene ifølge oppfinnelsen sterkere virksomme enn den kjente lipoksygenasehemmer 3-amino-l-(m-trifluor-metylfenyl)-pyrazolin-2. (Proe. of British Pharmacologial Soc. 920 P (1981). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen stimulerer også på kaninaortastrimler prostacyklin-. syntesen.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også en anti-flogistisk virkning i carragenan-indusert ødemmodell, når de ad-ministreres systemisk, spesielt oralt og lokalt, spesielt kutant.
De har videre antimetastatisk virkning.
De lipoksygenasehemmende 4H-1,4-bensotiaziner ifølge oppfinnelsen er således anvendbare som legemiddel ved behand-lingen av betennelses og allergiske prosesser. De kan spe-
sielt finne anvendelse som antiflogistika, antireumatika, anti-ateroskl erotika, antitromboti ka, antiartrotika, antiastmatika, antiallergika, antimetastatika og gastroprotektiva.
Oppfinnelsens gjenstand er følgelig forbindelser med den nedenfor definerte formel I, samt de nedenfor oppførte fremgangsmåter til fremstilling av forbindelsen ifølge formel I, samt forbindelsene med den generelle formel I til anvendelse ved bekjempelse av sykdommer, spesielt som lipoksygenasehemmere, antiflogistika og/eller antimetastatika, samt legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel I, samt anvendelse av forbindelse med den generelle formel I til bekjempelse av sykdommer, spesielt som lipoksygenasehemmere, antiflogistika og/ eller antimetastatika, samt fremgangsmåten til fremstilling av legemidler inneholdende minst en forbindelse med formel I, idet man overfører en forbindelse med den generelle formel I, eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer til en egnet applikasjonsform.
4H-1,4-bensotiazinene ifølge oppfinnelsen tilsvarer den generelle formel I,
hvori
R betyr hydrogen, aryl (eventuelt substituert) hetaryl (eventuelt substituert), alkyl (eventuelt substituert), alkoksy, cyano,
-CO-R<6>,
R 2 betyr hydrogen, alkyl (eventuelt substituert), aryl, (eventuelt substituert) -CO-R<6>,
R 3 betyr hydrogen, alkyl, (eventuelt substituert),
> R 4 og R 5 betyr hydrogen, alkyl (eventuelt substituert), halogen, hydroksy, alkoksy, nitro, acyloksy, cyano, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, og idetR<4>og R<5>kan være like eller forskjellige,
R<6>betyr hydrogen, alkyl (eventuelt substituert), aryl,
(eventuelt substituert), cykloalkyl, amino (eventuelt substituert), hydroksy, eventuelt substituert alkoksy, cykloalkoksy til bekjempelse av sykdommer.
Fortrinnsvis anvendes forbindelsene med formel I som lipoksygenasehemmere, antiflogistika og/eller antimetastatika.
1,4-bensotiazinene ifølge oppfinnelsen, tilsvarer fortrinnsvis den generelle formel Ia,
hvori
R betyr hydrogen, aryl (eventuelt substituert), hetaryl (eventuelt substituert) eller
R 2 betyr alkyl (eventuelt substituert),
R 3 betyr H, alkyl (eventuelt substituert),
4 5
R , R betyr H, alkyl (eventuelt substituert),
halogen, hydroksy, alkoksy, NO,,, acyloksy, cyano, alkylsulf onyl, arylsulfonyl og idet R<4>og R^ kan være like eller forskjellige,
R<6>betyr amino (eventuelt substituert), cykloalkoksy, substituert
8 R
metoksy med formel -0-CH2~R , idet R ikke skal bety usubstituert metyl, og
R° o betyr eventuelt substituert alkyl, eller eventuelt substituert aryl,
med den bestemmelse at når R 3 ikke betyr hydrogen, betyr R fi også alkyl, aryl, metoksy og etoksy.
I den generelle formel I betyr eventuelt substituert alkyl, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>og R<6>, rettlinjet eller forgrenet alkyl med fortrinnsvis 1 til 8, spesielt foretrukket 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal det spesielt foretrukket nevnes eventuelt substituert metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, og i- og t-butyl.
Alkylrestene R 1 til R fl kan være substituert 1- til 3-ganger, fortrinnsvis en gang med følgende substituenter,
Halogen, spesielt fluor og/eller klor, dialkylamino, pyrroli-
dino, piperidino, eventuelt substituert aryl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, -CO-R 7 , idet R 7 betyr alkyl, eventuelt substituert aryl, hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, pyrrolidino, piperidino og morfolino.
12 6 7 8
Som eventuelt substituert aryl R , R , R , R , R
og substituent alkylresten R til R og R står aryl med fortrinnsvis 6 til 2 0 karbonatomer i aryldelen. Eksempelvis skal det nevnes fenyl eller naftyl. Alkylrestene kan være substituert 1 til 3 ganger, fortrinnsvis en gang i 0-, m- eller p-stilling med følgende substituenter: Halogen, alkyl, alkoksy, trifluormetyl, nitro.
Som eventuelt substituert hetaryl betyr R spesielt foretrukket 2-tienyl, 3-tienyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-pyridyl, 3-pryridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl.
Disse rester kan være substituert en eller flere ganger med alkyl, alkoksy, hydroksy eller halogen, spesielt fluor og/eller klor,
Som eventuelt substituert alkoksy R<6>står rettlinjet eller forgrenet alkoksy med fortrinnsvis 1 til 8, spesielt foretrukket 1 til 4 karbonatomer. Alkoksyrestene kan være substituert 1 til 3 ganger, fortrinnsvis en gang med følgende substituenter: Halogen, spesielt fluor og/eller klor, aryl (eventuelt substituert .hydroksy ), alkoksy , alkyltio, cyano.
Som eventuelt substituert alkyl R står rettlinjet eller forgrenet alkyl med fortrinnsvis 1 til 7 karbonatomer. Alkylresten R kan være substituert 1 til 3 ganger, fortrinnsvis
en gang med følgende substituenter: Halogen, spesielt fluor og/ eller klor, aryl (eventuelt substituert) hydroksy, alkoksy, alkyltio , cyano.
Som eventuelt substituert amino-R c står monoalkyl-amino, dialkylamino, pyrrolidino, piperidino, morforlino.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I lar seg fremstille i henhold til fremgangsmåtevariant 1, idet 2-aminotiofenoler med formel II bringes til reaksjon med forbindelse med formel III i dimetylsulfoksyd (sml. J. Chemical Soc.
Perkin Trans I, 1976, 1146-49).
I de generelle formler II og III har restene følgende betydning: R"'" betyr hydrogen, aryl (eventuelt substituert), hetaryl (eventuelt substituert), alkyl (eventuelt substituert), alkoksy, cyano,
-CO-R6,
R 2betyr hydrogen, alkyl (eventuelt substituert), aryl (eventuelt substituert), -CO-R<6>,
R 3betyr hydrogen, alkyl (eventuelt substituert),
R 4 , R 5 betyr hydrogen, alkyl (eventuelt substituert), halogen, hydroksy, alkoksy, nitro, acyloksy, cyano, alkylsulfonyl, aryl-4 5
sulfonyl, idet R og R kan være like eller forskjellige.
Forbindelsene med formel II og III er enten litteraturkjente eller lar seg fremstille analogt til litteraturkjente forbindelser. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom 50° og 20 0°C, fortrinnsvis mellom 100° og 150°C. I noen tilfeller er det hensiktsmessig å arbeide under oksygenutelukkelse.
Stoffene ifølge oppfinnelsen lar seg fremstille etter fremgangsmåtevariant 2, idet 2-aminotiofenoler med formel II bringes til reaksjon med forbindelse med formel IV (sml. Ann. Chem. 744, 20-32 (1971)).
X betyr halogen, fortrinnsvis Cl, Br,
Y betyr oksygen, alkyl-N, aryl-N.
Reaksjonen kan fortrinnsvis også gjennomføres
i nærvær av en syreoppfanger som f. eks. trietylamino, I^CO^, Na2C03, NaOH, NH^.
Som oppløsningsmiddel kommer det på tale: alko-
holer (f. eks. metanol, etanol) etere, (f. eks. dietyleter, THF, dioksan, dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyleter), hydrokarboner (f. eks. bensen, toluen), klorerte hydrokarboner, (f. eks. metylenklorid, kloroform, klorbensen), DMSO, DMF, pyridin og vann. I noen tilfeller er det hensiktsmessig å arbeide under oksygenutelukkelse.
Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom 0°C og 2 0 0°C, fortrinnsvis mellom 35 og 110°C.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen lar seg fremstille etter fremgangsmåtevariant 3, idet disulfider med formel V bringes til reaksjon med karbonylforbindelser med formel III (sml. Phosphorus and Sulfur 3, 309-314 (1977).
Reaksjonen katalyseres ved hjelp av syrer (f. eks. p-toluensulfonsyre).
Som oppløsningsmiddel kommer det på tale: Bensen, toluen, pyridin, DMSO og DMF.
Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom 20 og 180°C, fortrinnsvis mellom 35 og 110°C.
Det er hensiktsmessig å arbeide under oksygenutelukkelse .
Reaksjonen gjennomføres for det meste med ekvimolare mengder av utgangsmaterialet under tiden anvendes også et overskudd (inntil HO %) av karbonylf orbindelse.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I lar seg fremstille etter fremgangsmåtevariant 4, idet disulfider med formel V bringes til reaksjon med alkiner med formel VI (sml.
J. Heterocyclic Chem.17, 377 (1980).
Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis med ekvimolare mengder av utgangsmaterialet under tiden anvendes et overskudd ^.inntil 110 %) av alkin, (VI). Som oppløsningsmiddel kommer det på tale: Alkoholer, (f. eks. metanol, etanol), etere, hydrokarboner (f. eks. bensen, toluen), klorerte hydrokarboner, DMSO, DMF og pyridin. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 20 og 180°C, fortrinnsvis mellom 35 og 120°C.
Det er hensiktsmessig å arbeide under oksygenutelukkelse.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med formel I, hvor R3 betyr alkyl (eventuelt substituert) lar seg også fremstille av de tilsvarende forbindelser, hvori R 3 betyr hydrogen, etter de vanlige alkyleringsmetoder, f. eks. ved omsetning med CH^J, C^Hi-Br eller io-bromacetof enon.
Påvisningen av de lipoksygenasehemmende egenskaper av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foregikk analogt metoden av Bailey et al., J. of Biol.Chem. 255, 5996 (1980), og ifølge Blackwell og Flower, Prostaglandin 16, 417, (l978). Ved denne prøvemetode anvendes metabolismen av radioaktivt markert arachidonsyre på voksne humantrombocyter. Ved denne in vitro prøve ekstraheres de radioaktivt markerte metabolitter fra reaksjons-blandingen og adskilles tynnsjiktkromatografisk. Aut.oradio-grammet vurderes på tynnsjikt-Scanner. Ved disse prøvebe-tingelser adskilles de markerte metabolitter fra den ikke om-satte arachidonsyre, og er deretter vurderbar kvantitativt. For-delingen av radioaktiviteten av de under metaboliseringen dannede cyklooksygenaseproduktet tromboksan B2(TXB2) og 12-hydroksy-5,8,10-hepadekatriensyre (HHT) resp. lipoksygenaseproduktet 12-hydroksy-5,8,11,14-eikosatetraensyre (HETE) under innvirkning av inhibitorene er en grad for hemmingen av enzymene.
Lipoksygenasehemmingen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, lar seg måle på hemmingen av HETE-syntesen. Det viser seg at syntesen av TXB2og av HHT forblir upåvirket mens arachidonsyreomsetningen avtar. Som det sees av følgende tabeller bevirker forbindelsene ifølge oppfinnelsen en tydelig hemming av småplatelipoksygenaser (HETE-syntese) (sml. tabell 1).
Analogt det ovenfor anførte lar de lipoksygenasehemmende egenskaper av forbindelsen ifølge oppfinnelsen seg også påvise for leukozyter.
De polymorffjernede leukozyter hos menneske og kaniner metaboliserer arachidonsyre til 5-hydroksy-5,8,11,14-eikosatetraensyre (5-HETE) og leukotrien B4(5S, 12R-dihydroksy-6 cis, 8, 10, trans-14 cis-eikosatetraensyre). Hemmingen av fri-gjøringen av 5-HETE og leukotrien B^fra leukozyter er et mål for den lipoksygenasehemmende effekt av forbindelsen ifølge oppfinnelsen (sml. tabell 1).
Prøven med humanleukozyter ble gjennomført ifølge Borgeat og Samuelsson (J. Biol, Chem. 254, 2643, 1979 og Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 76, 2148, 1979) med kaninleukozyter ifølge Walker og Parish (inter. Archs. Allergy appl. Immun. 66, 83, 1981) .
Påvisningen av prostacyklin-stimulerende virkning foregikk ved bestemmelsen av frigjøring av prostacyklin etter 1 times inkubasjon av kaninaortastrimler med forbindelse ifølge oppfinnelsen (analogt ifølge Moncada et al. Lancet 1977 I, 18), og etterfølgende radioimmunologisk bestemmelse av den stabile prostacyklinmetabolitt 6-keto-PGF 1 (B,M, Peskar et al. FEBS
Letters 121, 25 1980).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også virksomme
in vivo. Denne virkning påvises ved målingen av hemmingen av leukozytmigreringen etter i og for seg kjente metoder (sml.
Higgs et al, Biochemical Pharmacol, 28,1959, (1979) og Eur. J. Pharmacol, 66, 81 (1981)).
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres
i de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner oppløsninger under anvendelse av inerte, ikke-toksiske farma-søytiske eg<nedebærestof f er, eller oppløsningsmidler . Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være til-stede i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til 90 vekt% av den samlede blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til å oppnå et tilstrebet doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved drøying
av virksomme stoffer med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, ved f. eks. anvendelse av vann som fortynnings-middel, kan det eventuelt anvendes organiske oppløsningsmiddel som hjelpeoppløsningsmiddel.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis anføres:
Vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, som parafiner (f. eks. jordoljefraksjoner), planteoljer (f. eks. jord-nøtt- /sesamolje), alkoholer (f. eks. etylalkohol, glycerol), glykoler, (f. eks. propylenglykol, polyetylenglykol), N-alkyl-pyrrolidon, faste bærestoffer, som f. eks. naturlige steinmel
(f. eks. kaoliner, leirjord, talkum, kritt), syntetisk sten-
mel, (f. eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukkere, (f. eks. roe-, melke- og druesukkere), emulgeringsmiddel som ikke-iono-gene anioniske emulgatorer, (f. eks. polyoksyetylen-fettsyreestere, polyoksyetylenfettalkohol-estere, alkylsulfonater og arylsulfo-nater), dispergeringsmidler, (f. eks. lignin, sulfitavlut, me-tylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemidler
(f. eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt kutant. I tilfelle oral anvendelse, kan tabletter selvsagt foruten de nevnte bærestoffer også inneholde tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbo-
nat, og dikalsiumfosfat, sammen med forekjellige tilsetnings-stoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatiner og lignende. Videre kan det medanvendes glidemidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tablettering. I tilfelle vandige suspensjoner og/eller eliksirer, som er tenkt for oral anvendelse, kan de virksomme stoffer foruten med de overnevnte hjelpestoffer blandes med forskjellige smaksforbedrere, eller farvede, resp. farvegivende stoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse kan det anvendes oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bæremateriale.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved intra-venøs applikasjon å administrere mengder fra ca. 0,01 til 10 mg/ kg, fortrinnsvis ca. 0,05 til 5 mg legemsvekt/dag for å oppnå virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,05 til 100 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt/dag .
Likevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i av;hengighet av legemsvekt, resp. typen av applikasjonsmåte, men også på grunn av typen av deres individuelle forhold overfor medikamenter resp. typen av dets formulering og tidspunktet resp. intervallet hvortil administrer-ingen foregår. Således kan det i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte minstemmengde, mens i andre tilfelle overnevnte grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være å anbefale å fordele disse i flere enkeltinngivninger over dagen. Overnevnte anførsler gjelder for applikasjon såvel i human- som også i dyremedisin på samme måte.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler (se også tabell 1)
Eksempel 1
3-metyl-4H-l,4-bensotiazon-2-karboksylsyre-(2-cyanetyl)-ester
10 g (0,08 mol) 2-aminotiofenol og 12,4 g (0,08 mol) aceteddiksyre-(2-cyanetyl)-ester ble oppløst i 40 ml dimetylsulfoksyd. Blandingen ble oppvarmet i 2 timer til kokning, og etter avkjøling blandes med 250 ml vann. Det dannet seg en utfelling som ble frasuget, omkrystallisert fra isopropanol.
Sm.p. 152 - 154°C, Utbytte: 8,2 g (39 % av det teoretiske).
På samme måte lar det seg fremstille følgende pre-
parater :
Forts.
Eksempel 27 3-bensyl-4H-l,4-bensotiazin-2-karboksylsyre-etyl-ester
Til en kokende oppløsning av 24,8 g (0,1 mol) 2,2'-ditiondianilin og 100 mg p-toluensulfonsyre i 300 ml toluen ble det ved nitrogen dryppet i en oppløsning av 20,6 g (0,1 mol) 4-fenylaceteddiksyreetylester i 100 ml toluen. Blandingen ble tørket 5 timer under vannutskiller. Etter avkjøling ble det vasket med sodaoppløsning, den organiske fase adskillet, tørket med Na2S0^og inndampet.
Residuet ble oppdelt kromatografisk (kiselgel 0,063-0,2). Det ble dannet 4,8 g av smp.p. 140-143°C.
På samme måte (som eksempel 27)lar det seg fremstille følgende preparater
Eksempel 30 4-etoksy-4H-l,4-bensotiazin-2-karboksylsyre-etyl-ester
En oppløsning av 5,05 g 5,5<1->dietoksy-2,2'-ditio-dianilin og 2,94 g propiolsyreetylester i 7,5 ml dimetylsulfoksyd oppvarmet i 1% time under nitrogen ved 130°C. Etter av-kjøling ble blandingen blandet med isvann. Det dannet seg en utfelling som ble frasuget og oppløst i eddikester. Denne oppløsning ble vasket to ganger med vann, tørket med Na2S04 og inndampet. Residuet ble omkrystallisert av metanol.
Sm.p. 172°C, utbytte 2,3 g.
På samme måte som i eksempel 30 lar det seg fremstille følgende preparater:
3,15 g (0,01 mol)
3,0 g (0,03 mol) N-metylpiperazin
50 ml DMSO.
Stoffene haes sammen og holdes 1^ time ved 15°C.
DMSO ble avdestillert i oljepumpe, residuet ekstrahert med ^0/ CI^C^, organisk fase adskilles og inndampet, residuet omkrystalli-seres fra aceton.
Utbytte 1,4 g
Sm.p. 156-159°C.
Eksempel 34
8,8 g (0,023 mol)
250 ml som metanol
88 0 mg Pd/kull.
H2innledet til sammen 16 timer ved værelsestrykk, katalysator avsuges ML inndampet, residuet omkrystallisert fra aceton/eter.
Utbytte 4,5 g, sp.p. 180-186°C.
Eksempel 35
2,0 g (0,063 mol)
20 ml dioksan
20 ml 6 %-ig NaOH.
Stoffene haes sammen og oppvarmes 4 timer ved 50°C. Dioksan fjernes på rotorfordamper, fortynnes med H20, filtreres. Filtratet surgjøres med HC1, 24 timers henstand og frasugning.
Utbytte 1,5 g
Sm.p. 176-180°C.
Eksempel 36
2,0 g (,0053 mol)
20 ml dioksan
20 ml 6 %-ig NaOH.
Stoffene haes sammen og holdes 3 timer ved 5 0°C dioksan fjernes på rotorf ordamper, residuet opptas i litt H20, filtreres. Filtratet surgjøres med HC1 etter 24 timers henstand avsuges krystallene.
Utbytte 1,8 g, sm.p. ) 2 5 0°C.
Eksempel 37
1,0g (0,00357mol) MG = 266/3
20 ml dioksan/H20
0,143 g NaOH.
Stoffene haes sammen og oppvarmes 3 timer ved tilbakeløpstemperatur. Dioksan/H20 avdestilleres ved hjelp av oljepumpe. Residuet opptas i litt H2O, filtreres, surgjøres med HCl, og hensettes i 2 4 timer, hvoretter krystallene frasuges. Utbytte 0,4 g, smeltepunkt 193-195°C.
Eksempel 38
3,15 g (0,01 mol)
50 ml abs. dioksan
1,57 Pd/kull,
hydrogeneres i 100.ml ved værelsestemperatur. Etter 3 timer ved værelsestemperatur frasuges katalysatoren, og moderluten inn-dampes, residuet oppslemmes i petroleter og frasuges.
Utbytte: 2,81 g 98,6 % av det teoretiske med sm.p. 147-150°C.
Cyklisering av åpenkjedede fortrinn med kalium- tert.- butylat Generell forskrift:
Man har 0,01 mol av a-(subst.) fenylsulfinyl-6-etylaminoakrylsyreestere i 50 ml abs. DMSO og tilsetter ved værelsestemperatur 0,01 mol nysublimert kalium-tert.-butylat porsjonsvis. Etter 8 timer ved 100°C fjernes DMSO i vakuum, residuet opptas i vann/diklormetan og den organiske fase ut-skilles. Etter inndampning krystalliseres residuet med eter.
Claims (1)
- Patentkrav 1. 4H-1,4-bensotiaziner med den generelle formel Iahvori R betyr hydrogen, aryl (eventuelt substituert), heteroaryl (eventuelt substituert) ellerR 2 betyr alkyl, (eventuelt substituert), R 3 betyr H, alkyl (eventuelt substituert), 4 5 R , R betyr H, alkyl (eventuelt substituert), halogen, hydroksy, alkoksy, N0_, acyloksy, cyano, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, 4 5 idet R og R kan være like eller forskjellige, R <6> betyr amino, (eventuelt substituert), cykloalkoksy, substituert metoksy med formelidet R betyr ikke usubstituert metyl, og R P betyr eventuelt substituert alkyl eller eventuelt substituert aryl, imidlertid med den bestemmelse at når RJ ikke betyr hydrogen, betyr R <6> også alkyl, aryl, metoksy og etoksy.2. 4H-1,4-bensotiaziner ■■ : med den generelle formel Ihvori R betyr hydrogen, aryl (eventuélt substituert), hetaryl (eventuelt substituert), alkyl (eventuelt substituert), alkoksy, cyano, -CO-R <6> , R 2 betyr hydrogen, alkyl (eventuelt substituert), aryl (eventuelt substituert) -CO-R , R3 betyr hydrogen, alkyl (eventuelt substituert), R <4> , R <5> betyr hydrogen, alkyl (eventuelt substituert), halogen, hydroksy, alkoksy, nitro, acyloksy, cyano, alkylsulfonyl, aryl-suifonyl, og idet R4 og R <5> var like eller forskjellige, R betyr hydrogen, alkyl (eventuelt substituert), aryl (eventuelt substituert), cykloalkyl, amino (eventuelt substituert), hydroksy, alkoksy,(eventuelt substituert), cykloalkoksy, til anvendelse ved bekjempelse av sykdommer. 3. Forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 2 for anvendelse ved bekjempelse av sykdommer, fortrinnsvis som lipoksygenasehemmere, antiflogistika og/eller antimetastatika. 4. Legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel I, ifølge krav 2. 5. Anvendelse av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 2 til bekjempelse av sykdommer, fortrinnsvis som lipoksygenasehemmere, antiflogistika, og/eller antimetastatika. 6. Fremgangsmåte til fremstilling av legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelse med den generelle formel I eventuelt under anvendelse av vanlig hjelpe- og bærestoffer overføres i egnet applikasjonsform. 7. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 2, karakterisert ved at 2-amino-tiofenoler med formel IIomsettes med forbindelse med formel IIIi dimetylsulfoksyd ved temperaturer mellom 50° og 200°C, idet de angitte rester har den i krav 2 angitte betydning. 8. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 2, karakterisert ved at 2-aminotiofenoler med formel IIomsettes med en forbindelse med formel IVved temperaturer mellom 0 og 200°C, idet restene har den i krav 1 angitte betydning, og X betyr halogen og Y oksygen, alkyl-N eller aryl-N. 9. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 2, karakterisert ved at disulfider med formel Vomsettes med karbonylforbindelse med formel IIIeventuelt i nærvær av syrer ved temperaturer mellom 20 og 18 0°C idet restene har den i krav 2 angitte betydning. 10. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formel I, ifølge krav 2, karakterisert ved at disulfider med formel Vomsettes med alkiner med formel VIved temperaturer mellom 2 0° og 18 0°C, idet de oppførte rester har den i krav 2 angitte betydning.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823229121 DE3229121A1 (de) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | 4h-1,4-benzothiazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO832664L true NO832664L (no) | 1984-02-06 |
Family
ID=6170116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO832664A NO832664L (no) | 1982-08-04 | 1983-07-21 | 4h-1,4-benzothiazin, fremgangsmaate til deres fremstilling, og deres anvendelse som legemiddel |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0100527B1 (no) |
| JP (1) | JPS5944368A (no) |
| KR (1) | KR840005727A (no) |
| AT (1) | ATE24724T1 (no) |
| AU (1) | AU1758683A (no) |
| DE (2) | DE3229121A1 (no) |
| DK (1) | DK354483A (no) |
| ES (1) | ES524708A0 (no) |
| FI (1) | FI832782A (no) |
| GR (1) | GR79356B (no) |
| IL (1) | IL69389A0 (no) |
| NO (1) | NO832664L (no) |
| PT (1) | PT77096B (no) |
| ZA (1) | ZA835674B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3426564A1 (de) * | 1984-07-19 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von 4h-1,4-benzothiazinen bei der prophylaxe und therapie von erkrankungen der atemwege, entzuendungen/rheuma, thromboembolischen erkrankungen, ischaemien und infarkten, herzrhythmusstoerungen, arteriosklerose und dermatosen, arzneimittel zu diesem zweck sowie wirkstoffe, die in diesen arzneimitteln enthalten sind |
| DE3540702A1 (de) * | 1985-11-16 | 1987-05-21 | Bayer Ag | 1h-pyrido-(2,3-b) (1,4)-thiazine |
| DE3545097A1 (de) * | 1985-12-19 | 1987-07-02 | Bayer Ag | 1-h-pyrido-(3,2-b)(1,4)-thiazine |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4397849A (en) * | 1980-12-30 | 1983-08-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzothiazine derivatives |
| DE3111487A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-12-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,3-dihydro-4h-1,4 dihydro-1,4-benzothiazinen |
-
1982
- 1982-08-04 DE DE19823229121 patent/DE3229121A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-07-21 NO NO832664A patent/NO832664L/no unknown
- 1983-07-25 PT PT77096A patent/PT77096B/pt unknown
- 1983-07-28 AT AT83107419T patent/ATE24724T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-28 EP EP83107419A patent/EP0100527B1/de not_active Expired
- 1983-07-28 DE DE8383107419T patent/DE3368925D1/de not_active Expired
- 1983-08-01 IL IL69389A patent/IL69389A0/xx unknown
- 1983-08-02 FI FI832782A patent/FI832782A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-08-02 GR GR72111A patent/GR79356B/el unknown
- 1983-08-03 DK DK354483A patent/DK354483A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 JP JP58141253A patent/JPS5944368A/ja active Pending
- 1983-08-03 ES ES524708A patent/ES524708A0/es active Granted
- 1983-08-03 ZA ZA835674A patent/ZA835674B/xx unknown
- 1983-08-04 AU AU17586/83A patent/AU1758683A/en not_active Abandoned
- 1983-08-04 KR KR1019830003655A patent/KR840005727A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1758683A (en) | 1984-02-09 |
| DK354483D0 (da) | 1983-08-03 |
| ES8404682A1 (es) | 1984-05-01 |
| DE3229121A1 (de) | 1984-02-09 |
| KR840005727A (ko) | 1984-11-16 |
| IL69389A0 (en) | 1983-11-30 |
| FI832782A (fi) | 1984-02-05 |
| JPS5944368A (ja) | 1984-03-12 |
| GR79356B (no) | 1984-10-22 |
| PT77096B (en) | 1986-03-12 |
| EP0100527B1 (de) | 1987-01-07 |
| FI832782A0 (fi) | 1983-08-02 |
| ES524708A0 (es) | 1984-05-01 |
| EP0100527A1 (de) | 1984-02-15 |
| ZA835674B (en) | 1984-04-25 |
| PT77096A (en) | 1983-08-01 |
| DE3368925D1 (en) | 1987-02-12 |
| DK354483A (da) | 1984-02-05 |
| ATE24724T1 (de) | 1987-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4552874A (en) | Pyrazolooxazines, pyrazolothiazines, and pryazoloquinolines and their use as medicaments | |
| FI81098B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. | |
| DE69828276T2 (de) | Neue cyclische Diaminverbindungen und Heilmittel das diese enthält | |
| NO840504L (no) | Nye farmakologisk aktive forbindelser | |
| IL98472A (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| NO170883B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater | |
| IL93465A (en) | Transformed pyrimidine history, process for preparation and preparations containing them causing sorbitol accumulation in pharmacological models | |
| NO301928B1 (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av farmasöytisk aktive katekolderivater | |
| NO832625L (no) | Anellerte 4h-1,4-bensotiazoner, fremgangsmaate til deres fremstilling og ders anvendelse som legemiddel | |
| DE602005002138T2 (de) | Pentensäurederivate, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren therapeutische anwendung | |
| NO832664L (no) | 4h-1,4-benzothiazin, fremgangsmaate til deres fremstilling, og deres anvendelse som legemiddel | |
| JP6247689B2 (ja) | （＋）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−［（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２ｈ）−イル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオンおよびそれを含有する医薬 | |
| US5025016A (en) | Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment | |
| JPH0625151B2 (ja) | ２−置換シクロヘプトイミダゾ−ル誘導体、抗潰瘍剤及びその製造方法 | |
| US3907814A (en) | 2-Alkoxy(and 2-alkoxyalkyl)-2-pyridyl-thioacetamides | |
| WO1999002527A1 (fr) | Derives de naphthyridine | |
| US6593323B1 (en) | Benzimidazole compounds and drugs containing the same | |
| JP4717305B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物及びこれを含む医薬 | |
| US5126357A (en) | Anti-inflammatory picolyselenobenzamides and salts thereof | |
| CA2378007C (en) | Benzimidazole compounds | |
| US3915965A (en) | 2-Alkoxy(and 2-amino)-3-amino-2-heterocyclic-thiopropanamides | |
| JPS62120389A (ja) | １Ｈ−ピリド−〔２，３−ｂ〕〔１，４〕−チアジン類 | |
| JPS6130645B2 (no) | ||
| NO834401L (no) | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxasiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
| MXPA05003388A (es) | Nuevos acidos arilhexadienoicos sustituidos y esteres de los mismos que pueden ser usados para el tratamiento y la prevencion de diabetes, dislipidemia y aterosclerosis, compisiciones farmaceuticas que los contienen y procedimientos para su preparaci |