NO832654L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye forbindelser som kombinerer hemmende virkning mot angiotensinomdannende enzym med diuretisk virkning - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye forbindelser som kombinerer hemmende virkning mot angiotensinomdannende enzym med diuretisk virkning

Info

Publication number
NO832654L
NO832654L NO832654A NO832654A NO832654L NO 832654 L NO832654 L NO 832654L NO 832654 A NO832654 A NO 832654A NO 832654 A NO832654 A NO 832654A NO 832654 L NO832654 L NO 832654L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
amino
hydrogen
heteroaryl
Prior art date
Application number
NO832654A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward S Neiss
John T Suh
John J Piwinski
Original Assignee
Usv Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Usv Pharma Corp filed Critical Usv Pharma Corp
Publication of NO832654L publication Critical patent/NO832654L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/30—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds
    • C07C209/32—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups
    • C07C209/34—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of nitrogen-to-oxygen or nitrogen-to-nitrogen bonds by reduction of nitro groups by reduction of nitro groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings in presence of hydrogen-containing gases and a catalyst

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye forbindelser som kombinerer hemmende virkning mot angiotensinomdannende enzym med diuretisk virkning.
Det er kjent forbindelser med evne til å undertrykke eller hindre overføring av angiotensin I til angiotensin II, en egenskap som gjør dem anvendelige ved behandling av forhøyet blodtrykk. Eksempler på slike forbindelser er de forbindelser som beskrives i US patentskrift nr. 4.105.776, og som har den generelle formel: hvor R er hydrogen eller alkyl med 1-7 carbonatomer, fortrinnsvis methyl, m er 1 eller 2 og n er 0 eller 1, og de forbindelser som beskrives i US patentskrift nr. 4.256.761, og som har den generelle formel:
hvor R1#R2, R3, R4, R,, og Rg er hydrogen, alkyl, alkenyl,
alkynyl, fenyl-alkyl eller cycloalkyl og kan være like eller ulike, n er et helt tall fra 0 til 4, M er alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, polycycloalkyl, polycycloalkyl-alkyl, aryl, aralkyl, heteroraryl, heteroaryl-alkyl, hetero-cycloalkyl, hetero-cycloalkyl-alkyl, sammensmeltet aryl-cycloalkyl, sammensmeltet aryl-cycloalkyl-alkyl, sammensmeltet heteroaryl-cycloalkyl, sammensmeltet heteroaryl-cycloalkyl-alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylamino-alkyl eller dialkylaminoalkyl, Y er hydroxy, alkoxy, amino eller substituert amino, aminoalkanoyl, aryloxy, aminoalkoxy eller hydroxyalkoxy og, R^
er hydrogen, alkanoyl, carboxyalkanoyl, hydroxy-alkanoyl, aminoalkanoyl, cyano, amidino, carbalkoxy, ZS eller
hvor Z er hydrogen, alkyl, hydroxyalkyl eller radikalet
hvor R-^, R3'R4'R5'Rg'n>M og Y har de ovenfor angitte betydninger, og hvor Y er hydroxy, farmasøytisk aksepterb.art alkalimetall, jordalkalimetall og aminsalter.
Dertil er det i US patentsøknad nr. 148.089 av 12. mai 1980 beskrevet forbindelser som oppviser inhiberende aktivitet på angiotensin-omdannende enzym, og som har den følgende struktur:
hvor:
R^, R2, R3 og R^betegner hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cycloalkyl, polycycloalkyl eller heterocycloalkyl,
n er et helt tall fra 0 til 4,
R^er hydrogen, alkyl, aralkyl, aryl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, alkanoyl, aryloyl, arylalkanoyl, hydroxyalkanoyl,
carboxyalkanoyl, aminoalkanoyl, cyano, amino, alkylamino, aryl-amino, amidino, alkylamidino, arylamidino eller ZS-, ZS(CR^R2)n~eller ZSCO- hvor Z er alkyl, aryl, aralkyl eller et radikal med formelen
hvor Rlf R2, R^, R4, Rg, R7, n, X-^, X2og Y har de ovenfor angitte betydninger,
Y er OH, OM, 0R1, NR^R2, -NR^- (CR^R2) n-CO-Y^"
hvor M er et farmasøytisk aksepterbart kation, RlfR2 og n er som ovenfor angitt, og Y-j^ er OH, OM, OR1 . eller NR1R2,
X1og X2hver betegner S, SO, -S02, NR^, en kjemisk binding, O, (CRgRg)m, -CRg=CRg- eller CHOH, med det forbehold at minst én av X-j^og X2 er <<CR>8R9)m'hvor Rg og Rg hver er hydrogen eller lavere alkyl, og m er et helt tall fra 0 til 5,
Ar er toverdig arylen eller heteroarylen, og
Rg og R^hver er hydrogen, alkyl, halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, mercapto, alkylmercapto, nitro, trifluormethyl, carboxy, carbalkoxy, COY eller NHCONHR^, hvor R1og Y har de ovenfor angitte betydninger.
Det er kjent tallrike diuretika i faget, blant dem benzensulfonamidene som er beskrevet i US patentskrift nr. 3.058.882, og som har den generelle formel
hvor X betegner klor eller brom og R betegner en benzylamino-, dibenzylamino-, furfurylamino- eller thenylaminogruppe og saltene derav, og (a-alkyliden-acyl)-fenoxy- og (a-alkyliden-acyl)-fenyl-mercapto-derivatene av monocarboxylsyrer som er beskrevet i US patentskrift nr. 3.255.241, og som har den generelle formel hvor hver av substituentene R, R<1>og R<2>er valgt blant hydrogen; halogen eller halogenlignende grupper; hydroxyl, lavere alifatiske grupper, lavere-alifatisk-oxy-grupper eller lavere-alifatisk-thio-grupper, som kan være rettkjedede eller forgrenede, mettede eller umettede og usubstituerte eller substituerte, idet substituentgruppen eller -gruppene er alkyl, amino, en halogenlignende gruppe, carboxyl eller substituert carboxyl, cyano, hydroxyl, alkylthio, arylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, nitro, og lignende; alicycliske grupper, som kan være "usubstituerte eller substituerte, idet substituentgruppene er de samme som ovenfor angitt for den alifatiske gruppe; aryl eller aryloxy eller arylthio, spesielt fenyl, fenoxy eller fenylthio, hvor aryl-(fenyl)-delen kan være usubstituert eller kan ha en substituent bundet til ett eller flere av dens carbonatomer, hvilke substituenter fortrinnsvis er valgt blant lavere, rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper, alkoxygrupper, alkylthiogrupper, hydroxyl, halogen og halogenlignende grupper; en arylalifatisk gruppe, spesielt en enkjernet arylalifatisk gruppe, fortrinnsvis fenalkyl som kan være bundet gjennom et oxygen- eller svovelatom til gruppen
og som enten er usubstituert eller er substituert i aryl- og/eller alkyldelene med substituenter av den ovennevnte type; eller cyano; og hvor R og R 2dessuten kan være bundet sammen under dannelse fortrinnsvis av en 5- eller 6-leddet carbonring sammen med carbon-atomene til hvilke de er bundet; R"^, R<4>, R^ og R^ kan være like eller ulike og er valgt blant hydrogen, halogen, lavere alifatiske grupper, som kan være rettkjedede eller forgrenede; lavere alifatisk-oxy-grupper eller lavere-alifatisk-thio-grupper, som kan være rettkjedede eller forgrenede, usubstituerte eller ha en substituent av den ovenfor beskrevne type bundet til den lavere alifatiske gruppe; og hvor den lavere-alifatisk-oxy-gruppe eller lavere-alifatisk-thio-gruppe fortrinnsvis er lavere alkoxy eller lavere-alkylthio, som kan være usubstituert eller substituert, såsom f.eks. carboxyalkoxy, carboxyalkylthio, og lignende; alifatisk sulfonyl, spesielt alkylsulfonyl; hydroxy; nitro; amino-carboxy eller substituert carboxy, spesielt carbamoyl og N-substituert carbamoyl; aryl, spesielt fenyl, som kan være usubstituert eller substituert som ovenfor beskrevet for binding til aryl-
(fenyl)-deler; eller hvor R<3>og R<4>og/eller R<5>og R<6>dessuten kan.være bundet sammen under dannelse, sammen med ringcarbonato-mene til hvilke de er bundet, av en 5- eller 6-leddet carbocyclisk ring; A betegner oxygen eller svovel, som kan være oxydert til sulfoxyd eller sulfon; B betegner en toverdig alifatisk, aromatisk eller alifatisk-aromatisk gruppe, fortrinnsvis en rettkjedet eller forgrenet lavere alifatisk gruppe som kan inneholde oxygen-eller svovelatomer som ledd i den alifatiske kjede; fenyl-lavere-alkyl eller fenyl; X betegner hydroxyl eller salter av de resul-terende syrer, dvs. metallsalter, spesielt natrium-, kalium- og calciumsalter o.l. eller aminosalter; alkoxy, som kan være usubstituert eller substituert, idet substituenten eller substituentene er dialifatisk amino og lignende; amino, såsom en amino-7 fi 7 fi
gruppe av strukturen -NR R hvor R og R er like eller forskjel-lige; en alifatisk gruppe, som kan være usubstituert eller substituert, en aromatisk gruppe, som kan være usubstituert eller
7 fi substituert, spesielt substituert fenyl, eller R og R kan være bundet sammen og sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danne en heteroring som inneholder ett eller flere hetero-atomer, såsom morfolinyl, piperazinyl, pyrrolidyl o.l.; og hydra-zin, som kan være usubstituert eller substituert, fortrinnsvis med én eller flere lavere alkylgrupper. I motsetning til de ovenforbeskrevne kjente forbindelser, som oppviser enten inhiberende virkning mot angiotensinomdannende enzym eller diuretisk virkning kombinerer de nye forbindelser begge virkninger i én og samme forbindelse. De nye forbindelser er representert ved den generelle formel
hvor X er hvor R-^, R,,,<R>3, R^, R^ og Rg er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, fenyl-alkyl og cycloalkyl og kan være like eller ulike; n er et helt tall fra 0 til 4; M er alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkyl-alkyl, polycycloalkyl, polycycloalkyl-alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaryl-alkyl, hetero-cycloalkyl, hetero-cycloalkyl-alkyl, sammensmeltet aryl-cycloalkyl, sammensmeltet aryl-cycloalkyl-alkyl, sammensmeltet heteroaryl-cycloalkyl, sammensmeltet heteroaryl-cycloalkyl-alkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkylamino-alkyl eller dialkylaminoalkyl eller M og Rg sammen med nitrogenatornet til hvilket M er bundet, og carbonatomet til hvilket R^er bundet, danner en usubstituert heterocyclisk gruppe inneholdende 3 eller 4 ringcarbonatomer; Y er hydroxy, alkoxy, amino eller substituert amino, aminoalkanoy1, aryloxy, aminoalkoxy eller hydroxyalkoxy; Z^og Z2hver er en kjemisk binding, gruppen X3~(CH2^m'en ami-nosYre9ruPPe eller gruppen X^- (CH2^m~X3 hvor X3er oxY9en/svovel eller NH og m er et helt tall fra 0 til 4; A og B hver er det samme som R-^eller halogen, trifluormethyl, 0R1, N02, NR^R2, S02NH2, CN, SR^ SOR-^SC^R^ CONR^R2, COOR^; C er hydrogen, alkyl, heteroallyl, amino, C^R-i -LRn ,
, aminoalkyl, furfurylmethylamino, aminoaryl eller
aminobenzyl; X^og X2hver er S, SO, S02, NR^, 0, en kjemisk
binding, (CRQRiri)„, -CRQ=CRiri- eller CHOH, med det forbehold at
y i u m y \ u
minst én av X^og X2er (CRgR^J^, hvor Rg og R^^hver er hydro-
' gen eller lavere alkyl og m er et helt tall fra 1 til 5; Ar er toverdig arylen eller heteroarylen; og R7og Rg hver er hydrogen, alkyl, halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, mercapto, alkylmercapto, nitro, trifluormethyl, carboxy, carbalkoxy, COY eller NHCONHR^hvor R1og Y er som oven-<1>for angitt; samt farmasøytisk aksepterbare salter derav. Foretrukne forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er de av den ovenstående generelle formel hvor R^, R2, R^og R^hver er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, fortrinnsvis methyl; n er 1; M er cycloalkyl; en av X^og X2er -CH,,-<1>og den andre er -CH2-CHR^-; Ar er O-fenylen; Y er hydroxy eller alkoxy; er carbonyl, en kjemisk binding eller gruppen -OCH2~;
Z2er svovel; A og B hver er hydrogen, halogen eller gruppen
-S02NH2; og C er halogen, amino,
aminoalkyl, furanyl-
methylamino, aminoaryl eller aminobenzyl.
Alkylgruppene som sådanne og alkylgruppene i alkyl-delen i aralkyl, cycloalkylalkyl, polycycloalkylalkyl, hetero-arylalkyl o.l. samt i alkoxy, alkylmercapto, alkanoyl, carbalkoxy, alkylamino og dialkylamino kan være rettkjedede eller forgrenede og er fortrinnsvis alkylgrupper inneholdende fra 1 til 20 carbonatomer. Slike grupper innbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl, iso-amyl, hexyl, octyl, dodecyl o.l. Fortrinnsvis er alkylgruppene lavere alkylgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer.
Også alkenyl- og alkynylgruppene kan være forgrenede eller rettkjedede og inneholder fra 2 til 6 carbonatomer. Slike grupper innbefatter vinyl, ethynyl, propenyl, allyl, isopropenyl og lignende.
Alkyl-, alkenyl- og alkynylgruppene kan ha substituenter såsom hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, mercapto, alkylmercapto, halogen o.l.
Gruppene cycloalkyl, polycycloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl, sammensmeltet aryl-cycloalkyl o.l. inneholder fra 3 til 16 carbonatomer og kan ha substituenter såsom lavere alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, mercapto, amino, alkoxy, alkylmercapto, alkylamino, dialkylamino, halogen, trifluormethyl o.l. Gruppene innbefatter slike radikaler som cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, adamantyl, norbornyl, fenyl, tolyl, benzyl, penethyl, dimethoxyfenyl, hydroxybenzyl, indanyl, nafthyl, tetrahydronafthyl, decanhydronafthyl, pyridyl, kinolyl, pyrrolidyl, pyrrolyl, morfolinyl, furyl, furfuryl, tetrahydro-furfuryl, benzimidazolyl, thienyl, imidazolyl o.l.
Halogengruppene innbefatter fluor, klor, brom og jod.
De nye forbindelser lar seg lett fremstille under anvendelse av kjente utgangsmaterialer og fremgangsmåter. Det vil forstås av fagfolk på området at forbindelsene som har et asymmetrisk carbonatom, kan foreligge i både venstredreiende og høyredreiende form, og begge former innbefattes innenfor rammen av oppfinnelsen.
De nye forbindelser kan fremstilles ved omsetning av
et acylerende derivat av en syre med formelen
med en forbindelse med formelen eller de nye forbindelser kan alternativt fremstilles ved omsetning av et acylerende derivat av en syre med den generelle formel med en forbindelse med formelen eller
fortrinnsvis med carbodiimider tilstede, slik det vanligvis benyttes ved peptidsynteser, f.eks. N,N-dicyclohexylcarbodiimid. Det benyttes vanligvis et reaksjonsoppløsningsmiddel for å muliggjøre mer intim kontakt mellom reaktantene. Egnede oppløs-ningsmidler er ethere av ethylenglycol og diethylenglycol, tetrahydrofuran, dioxan, alkylketoner såsom aceton og methyliso-butylketon, og lignende oppløsningsmidler. Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, da reaksjonen forløper glatt ved romtemperatur og sogar ved lavere temperaturer. Bruk av høyere temperatur under reaksjonen, f.eks. reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, vil korte inn reaksjonstiden, men vil
kunne føre til dannelse av uønskede biprodukter. Vanligvis tillates reaksjonen å forløpe ved romtemperatur inntil den er fullført. Produktene oppsamles ved hjelp av vanlige metoder og renses f.eks. ved omkrystallisering fra egnede oppløsnings-midler.
De forbindelser hvor frie syregrupper er tilstede, f.eks. forbindelser hvor Y er OH, kan lett danne salter med egnede kationer, fortrinnsvis med slike som er farmasøytisk aksepterbare, f.eks. såvel énverdige som flerverdige metallioner, såsom natrium, kalium, calcium, magnesium, jern og lignende, samt ammoniumioner avledet fra ammoniakk og primære, sekundære og tertiære aminer.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Dette eksempel illustrerer fremstillingen av mellom-produkter benyttet ved fremstillingen av de nye forbindelser.
A. N- Cyclopentylglycin- t- butyl- ester
Til en oppløsning inneholdende 75 g (0,88 mol) cyclo-pentylamin og 100 g (1,0 mol) triethylamin i 500 ml ether, ble det ved 0°C tilsatt langsomt 136 g (0,70 mol) t-butyl-bromacetat i 200 ml ether. Etter omrøring ved romtemperatur i 6 timer ble blandingen filtrert, vasket med vann og konsentrert i vakuum. Residuet ble surgjort med 5%-ig vandig HC1, vasket med~ether, gjort basisk med 5%-ig vandig I^CO^ og ekstrahert med ether. Etheroppløsningen ble så vasket med vann, tørret over MgSO^og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 9 0 g (65%) N-cyclopentyl-glycin-t-butylester i form av en olje som krystalliserte ved henstand.
B. t-butylesteren av N-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentylglycin
Til en oppløsning inneholdende 60 g (0,30 mol) N-cyclopentylglycin-t-butyl-ester og 75 ml (0,54 mol) triethylamin i 200 ml methylenklorid ble det ved 0°C tilsatt dråpevis en oppløsning av 54 g (0,30 mol) 3-acetylthio-2-methylpropanoyl-klorid i 250 ml methylenklorid. Etter at reaksjonsblandingen var blitt omrørt ved romtemperatur natten over ble den filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i ethylacetat og vasket én gang med mettet vandig NaHCO^, én gang med saltopp-løsning, tre ganger med 5%-ig vandig HCl, én gang med saltopp-løsning og fem ganger med mettet vandig NaHCO-^. Den organiske fase ble tørret over MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 80,1 g (78%) N-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentylglycin-t-butyl-ester i form av en olje som krystalliserte ved henstand.
C. N-( 3- acetylthio- 2- methylpropanoyl)- N- cyclopentyl- glycin
En blanding inneholdende 80,1 g (0,23 mol) N-(3-acetylthio-2-methyl-propanoyl)-N-cyclopentyl-glycin-t-butyl-ester,
37,9 g (0,35 mol) trimethylsilylklorid og 52,5 g (0,35 mol) natriumjodid i 300 ml acetonitril ble oppvarmet ved 45-50°C i 30 minutter. Etter tilsetning av 50 ml vann ble blandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble gjort basisk med 400 ml mettet vandig NaHCO^, vasket tre ganger med ethylacetat, surgjort med konsentrert HCl og ekstrahert tre ganger med ethylacetat. Disse siste organiske ekstrakter ble slått sammen, tørret over MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk 60 g
(91%) av det urene produkt. Etter rensning ved høytrykks væskekromatografering (HPLC) ethylacetat/hexan/eddiksyre (60/40/2) fikk man N-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentyl-glycin i form av en olje.
D. N-( 3- mercapto- 2- methylpropanoyl)- N- cyclopentyl- glycin
Gjennom en blanding inneholdende 10,4 g (36 mmol) N-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cycldpentyl-glycin ble det boblet ammoniakkgass i en time. Etter 20 minutter ble blandingen konsentrert i vakuum, og residuet ble tatt opp i ethylacetat og vasket tre ganger med 5%-ig vandig natriumbisulfat. Oppløsningen ble så tørret over MgSO^, filtrert, konsentrert i vakuum og renset ved høytrykks væskekromatografering ethylacetat/toluen/ hexan/eddiksyre (50/25/50/2) , hvorved man fikk 7,9 g (90%) N-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentyl-glycin i form av en olje.
E. N-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentyl-glycin-methylester
En blanding inneholdende 19,0 g (77 mmol) N-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentyl-glycin og 2,0 g (10,5 mmol) p-toluensulfonsyre i 500 ml methanol ble kokt med tilbake-løpskjøling natten over. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble tatt opp i ether. Det ble vasket en gang med mettet vandig natriumbicarbonat og én gang med saltopp- løsning. Den organiske fase ble tørret over MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk N-(3-mercapto-2-methyl-propanoyl)-N-cyclopentyl-glycin-methylester i form av en olje.
F. N-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentylglycin-t-butyl- ester
Inn i en oppløsning inneholdende 50 g (0,14 mol) N-(3-acetylthio-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentylglycin-t-butyl-ester i 700 ml methanol ble det boblet nitrogengass i 10 minutter og deretter ammoniakkgass i 30 minutter. Etter 30 minutter ble blandingen konsentrert i vakuum og residuet tatt opp i ethylacetat. Det ble vasket én gang med 3%-ig vandig HCl og én gang med vann, tørret over MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved man fikk et oljeaktig produkt. Rensning ved høytrykks væskekromatografering 15% ethylacetat i hexaner ga 30 g (70%) N-(3-mercapto-2-methyl-propanoyl)-N-cyclopentylglycin-t-butyl-ester i form av en olje.
Eksempel 2
N-[ 3- [2,3-diklor-4-(2-methylen-1-oxobutyl)-fenoxy]-acetylthio-2- methylpropanoyl]- N- cyclopentyl- glycin- methylester
Til en oppløsning inneholdende 10,5 g (40,0 mmol) N-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentyl-glycin-methylester og 12,1 g (39,9 mmol) ethacrynsyre i 200 ml glyme ble det ved 0°C tilsatt en oppløsning av 8,24 g (39,9 mmol) N,N-dicyclo-hexylcarbodiimid li 20 ml. glyme. Oppløsningen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Rensning av produktet ved høytrykks væskekromatografering hexan/ethylacetat/ aceton (70/20/1 5) ga N-[3-[2,3-diklor-4-(2-methylen-l-oxobutyl) - fenoxy] -acetylthio-2-methylpropanoyl]-N-cyclopentyl-glycin-methylester i form av en viskøs olje.
Eksempel 3
N-J^3-[ 2, 3-diklor-4- ( 2-methylen-1 -oxobutyl) -f enoxy] -acetylthio-2- methylpropanoyl]- N- cyclopentyl- glycin- t- butyl- ester
Til en oppløsning inneholdende 19,2 g (63,8 mmol) N-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentylglycin-6-butyl-ester og 19,3 g (63,7 mmol) ethacrynsyre i 200 ml methylenklorid ble det ved 0°C tilsatt en oppløsning av 13,2 g (64,0 mmol) N,N-dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml methylenklorid. Oppløsningen ble tillatt å oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over. Oppløsningen ble filtrert, og filtratet, ble konsentrert i vakuum. Rensning av produktet ved høytrykks væskekromatografering 10% ethylacetat i hexaner ga N-[3-[2,3-diklor-4-(2-methylen-1-oxobutyl)-fenoxy]-acetylthio-2-methylpropanoyl]-N-cyclopentyl-glycin-t-butyl-ester i form av en viskøs olje.
Eksempel 4
N-[3-[2,3-diklor-4-(2-methylen-l-oxobutyl)-fenoxy]-acetylthio-2- methylpropanoyl] - N- cyclopentyl- glycin
Til en oppløsning inneholdende 5,2 g (8,7 mmol) N-^3-[2,3-diklor-4-(2-methylen-l-oxobutyl)-fenoxyj-acetylthio-2-methylpropanoylJ-N-cyclopentyl-glycin-t-butyl-ester i 100 ml methylenklorid ble det satt 9,0 ml (117 mmol) trifluoreddiksyre. Etter 12 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert forsiktig i vakuum, og residuet ble kromatografert ved høytrykks væskekro-matograf ering methylenklorid/ether/eddiksyre (88/10/2,5) hvorved man fikk 2,4 g (52%) N-[3-[2 ,3-diklor-4-(2-methylen-l-oxobutyl) -fenoxy]-acetylthio-2-methylpropanoyl] -N-cyclopentyl-glycin i form av et glass.
Eksempel 5
N-£3-(4-klor-2- £(2-furanylmethyl)-amino]-5-sulfamoyl)-benzoyl-thio- 2- methylpropanoylj- N- cyclopentyl- glycint- butyl- ester
Til en oppløsning inneholdende 11,5 g (38,2 mmol) N-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)-N-cyclopentylglycin-t-butyl-ester og 12,6 g (38,1 mmol) furosemid i 100 ml tetrahydrofuran og 35 ml aceton ved 0°C ble det tilsatt 7,84 g (38,0 mmol) N,N-dicyclohexylcarbodiimid i 20 ml tetrahydrofuran. Oppløs-ningen ble tillatt å oppvarmes langsomt til romtemperatur og ble omrørt natten over. Oppløsningen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Rensning av produktet ved høytrykks væskekromatografering hexan/ethylacetat/aceton (4/1/1) ga N-[*3- (4-klor-2- £( 2-f uranylmethyl) -amino] -5-sulf amoyl) -benzoylthio- 2-methylpropanoylJ-N-cyclopentyl-glycin-t-butyl-ester i form av et glass.
Eksempel 6
N-^3-(4-klor-2- [(2-furanylmethyl)-amino]-5-sulfamoyl)-benzoyl-thio- 2- methylpropanoyl]- N- cyclopentyl- glycin
Inn i en oppløsning av -10°C inneholdende 7,72 g
(7,69 mmol) N-[3-(4-klor-2- [(2-furanylmethyl)-amino)-5-sulfamoyl)-benzoylthio-2-methylpropanoyl] -N-cyclopentyl-glycin-t-butyl-ester og 624 ml (7,72 mmol) pyridin i 100 ml methylenklorid ble det boblet isobutylen i 5 minutter. Til denne oppløsning ble det så dråpevis satt 2,03 ml (14,3 mmol) trimethylsilyljodid. Etter 2 timer ble reaksjonen stanset.ved tilsetning av 1,0 ml vann. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble tatt opp i en blanding av kloroform og methylenklorid. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert og omkrystallisert 2 ganger fra en blanding av acetonitril, ethanol og vann, hvorved man f ikk 1,2 g (28%) N-[3-(4-klor-2-[(2-furanylmethyl)-amino]-5-sulfamoyl)-benzoylthio-2-methylpropanoyl]-N-cyclopentyl-glycin i form av et gult fast stoff. Smeltepunkt 204-206°C.
På samme måte ble mercaptanforbindelsene i rekke A nedenfor acylert med syrene i rekke B for dannelse av forbindelsene oppført i rekke C etter spaltning av deres t-butyl-estere.
5-sulfamyl-4-klor-2-[(2<1->furanylmethyl)-amino]-benzoesyre omsettes med mercaptanforbindelse #^1 for dannelse av det tilsvarende acylerte mercaptan. På tilsvarende måte dannes acylerte mercaptaner ved omsetning av 5-sulfamyl-2-[(2<1->furanylmethyl)-amino]-4-fenoxybenzoesyre med mercaptanforbindelse M2 og omsetning av 2,3-diklor-4-(2-methylen-l-oxobutyl)-fenoxy-eddiksyre med forbindelse # 5.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutiske virksomme forbindelser med den generelle formel:
hvor X er
hvor R^ , R2, R3, , R^ og Rg er hydrogen, alkyl, alkenyl, ,alkynyl, fenyl-alkyl og cycloalkyl og kan være like eller ulike; I n er et helt tall fra 0 til 4; M er alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, \ cycloalkyl-alkyl, polycycloalkyl, polycycloalkyl-alkyl, aryl, \ aralkyl, heteroaryl, heteroaryl-alkyl, hetero-cycloalkyl, hetero- r cycloalkyl-alkyl, sammensmeltet aryl-cycloalkyl, sammensmeltet i aryl-cycloalkyl-alkyl, sammensmeltet heteroaryl-cycloalkyl, : sammensmeltet heteroaryl-cycloalkyl-alkyl, alkoxyalkyl, alkylthio alkyl, alkylamino-alkyl eller dialkylaminoalkyl eller M og Rfi sammen med nitrogenatornet til hvilket M er bundet, og carbonatomet til hvilket R^ er bundet, danner en usubstituert heterocyclisk gruppe inneholdende 3 eller 4 ringcarbonatomer; Y er hydroxy, j alkoxy, amino eller substituert amino, aminoalkancy 1, aryloxy, aminoalkoxy eller hydroxyalkoxy; Z, og Z_ hver er en kjemisk ; binding, gruppen X3~ ^CH2 ^m' en aminosY re9 ruPP e eller gruppen X3-(CH2)m-X3 hvor X^ er oxygen, svovel eller NH og m er et helt tall fra 0 til 4; A og B hver er det samme som R^ eller halogen, trif luormethyl, OR^^, N02# NR^ R2 , S02<NH>2» CN, SI^, SOR^ , SC^ R.^ CONR1 R2 , COOR^ ; C er hydrogen, alkyl, heteroallyl, amino,—C R —C R 2 f
r aminoalkyl, furfurylinethylamino, aminoaryl eller aminobenzyl # og X2 hver er .:S, SO, S02 / NR^ , 0, en kjemisk .binding, (CRnRin) , -CR =CRq..- eller CHOH, med det forbehold at minst y 10 m y 10 én av X^ og.X2 .er . (CRgR^g) , hvor Rg og R^ g hver er hydrogen eller lavere alkyl og m er et helt tall fra 1 til 5; Ar er toverdig arylen eller.heteroarylen; og R^ og Rg hver er hydrogen, alkyl,.halogen, cyano, hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, mercapto, alkylmercapto, nitro, trifluormethyl, carboxy, carbaloxy, COY eller NHCONHR^ hvor R1 og Y er som ovenfor angitt; samt farmasøytisk aksepterbare salter derav. karakteris, ert ved at man under åcylerehde'beting-elser omsetter et acylerende derivat av en syre av formel II med en forbindelse.av formel III eller et acylerende derivat av en syre av formel.IV med en. forbindelse av formel V eller VI og eventuelt overfører den erholdte.forbindelse til et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor R^, R2, R^ og R4 hver er hydrogen eller en lavere alkylgruppe; n er 1; M er cycloalkyl; én av X^ og X2 er -CH2 -og den andre er -Cr^-CHR.^ ; Ar er o-fenylen; Y er hydroxy eller alkoxy; er en kjemisk binding eller gruppen -0CH2~ ; Z2 er svovel; A og B hver er hydrogen, halogen eller gruppen-S02 NH2 ; og C er halogen, amino,
aminoalkyl, amino-furanyl, aminoaryl eller aminobenzyl.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av forbindelser hvor minst én av R^, R2 , R^ og R^ er methyl.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, for fremstilling av N - [3- [2 , 3-diklor-4- (2-methylen-l-oxobutyl) -f enoxy] -acetylthio-2-methylpropanoyl] -N-cyclopentyl-glycin-methylester.
5. Fremgangsmåte, ifølge krav.1 - 3, for fremstilling av N-[ 3- [ 2 , 3-diklor-4-(2-methyl-l-oxobutyl)-f enoxyl-acetylthio-2-methylpropanoy1] -N-cyclopentyl-glycin-t-butylester.
6. Fremgangsmåte, ifølge krav 1-3 for fremstilling av N-[ 3-[ 2,3-diklor-4-(2-methylen-l-oxobutyl)-fenoxy]-acetylthio-2-methylpropanoyl ] -N-cyclopentyl-glycin.
7. Fremgangsmåte.ifølge krav 1-3 for fremstilling av N-[3-(4-klor-2- [ (2-furanylmethyl)-amino] -5-sulfamoyl)-benzoyl-thio-2-methylpropanoyl]-N-cyclopentyl-glycin-t-butylester.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3 for fremstilling av N-[3-(4-klor-2-[ (2-furanylmethyl)-amino] -5-sulfamoyl)-benzoyl-thio-2-methylpropanoyl]-N-cyclopentyl-glycin.
NO832654A 1982-07-21 1983-07-20 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye forbindelser som kombinerer hemmende virkning mot angiotensinomdannende enzym med diuretisk virkning NO832654L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40055582A 1982-07-21 1982-07-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832654L true NO832654L (no) 1984-01-23

Family

ID=23584069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832654A NO832654L (no) 1982-07-21 1983-07-20 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye forbindelser som kombinerer hemmende virkning mot angiotensinomdannende enzym med diuretisk virkning

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0100053B1 (no)
JP (1) JPS5933251A (no)
KR (1) KR840005711A (no)
AT (1) ATE30320T1 (no)
AU (1) AU561145B2 (no)
DE (1) DE3374122D1 (no)
DK (1) DK333983A (no)
ES (1) ES524324A0 (no)
FI (1) FI832646A (no)
IL (1) IL69228A0 (no)
NO (1) NO832654L (no)
NZ (1) NZ204961A (no)
ZA (1) ZA835331B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115075A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Cho Lsi Gijutsu Kenkyu Kumiai Plasma etching method
EP0127090A3 (en) * 1983-05-20 1985-08-28 Usv Pharmaceutical Corporation Angiotensin-converting enzyme inhibitors
US4576941A (en) * 1984-02-29 1986-03-18 Usv Pharmaceutical Corp. Compounds for treating hypertension
EP0284510A3 (en) * 1987-03-24 1990-08-22 Asahi Breweries, Ltd. N-[N alpha-(1(S)-carboxy-3-cyclohexyl-propyl)-1-lysyl] N-cyclopentylglycine as antihypertensives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4105776A (en) * 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4053651A (en) * 1976-05-10 1977-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. Compounds and method for alleviating angiotensin related hypertension
US4256761A (en) * 1979-07-13 1981-03-17 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive amides
DE3044236A1 (de) * 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
ZA811340B (en) * 1980-06-09 1982-03-31 Morton Norwich Products Inc N-(cycloalkyl)amino acid compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK333983D0 (da) 1983-07-20
FI832646A (fi) 1984-01-22
DK333983A (da) 1984-01-22
FI832646A0 (fi) 1983-07-20
IL69228A0 (en) 1983-11-30
ATE30320T1 (de) 1987-11-15
ZA835331B (en) 1984-04-25
EP0100053B1 (en) 1987-10-21
ES8504107A1 (es) 1985-05-01
EP0100053A1 (en) 1984-02-08
JPS5933251A (ja) 1984-02-23
NZ204961A (en) 1986-02-21
AU561145B2 (en) 1987-04-30
DE3374122D1 (en) 1987-11-26
KR840005711A (ko) 1984-11-16
ES524324A0 (es) 1985-05-01
AU1698283A (en) 1984-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4018929A (en) 3-Loweralkylcarbamylsulfonamido-4-phenylaminopyridine-N-oxides, derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing same
Invidiata et al. 1, 2, 4‐Triazoles. Improved synthesis of 5‐substituted 4‐amino‐3‐mer‐cato‐(4H)‐1, 2, 4‐triazoles and a facile route to 3, 6‐disubstituted 1, 2, 4‐triazolo [3, 4‐b][1, 3, 4] thiadiazoles
GB1594079A (en) 1-acyl-2-cyanoaziridines
CA2168858A1 (en) Novel fused-ring carboxylic acid compound or salt thereof, and medicinal use thereof
JP2011506408A (ja) 新規ジアゼニウムジオラート誘導体、それを製造する方法、およびそれを含有する薬学的組成物
NO832654L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye forbindelser som kombinerer hemmende virkning mot angiotensinomdannende enzym med diuretisk virkning
NO164304B (no) Belegningsmiddel paa basis av en hydroksylgruppe-holdig blokk-kopolymer.
HU181742B (en) Process for producing new azetidinone derivatives
EP0276329B1 (en) 2,3-diaminoacrylonitrile derivatives
SE431643B (sv) Terapeutiskt aktiva halogensubstituerade prolinderivat innehallande svavel och forfarande for deras tillverkning
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
IE45782B1 (en) 1-(n-acylcarbamoyl)-2-cyanoziridines
KR950008313B1 (ko) 복소환 화합물 및 항궤양제
KR840002441B1 (ko) 과니딘의 헤테로사이클 유도체의 제조방법
US4083979A (en) Thiazolidine derivatives and their use as salidiuretics
US4496737A (en) Process for preparing sulfamylamidine antisecretory agents
AU612422B2 (en) 1-acyl-2,3-dihydro-4(1H)-quinolinone-4-oxime derivatives process for producing them and use thereof
US4661515A (en) Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity
Malešíč et al. Transformations of methyl L‐(—)‐thiazolidine‐4‐carboxylate, 2‐amino‐2‐thiazoline and 2‐aminothiazole into thiazoloazines and azolothiazoles
CS204023B2 (en) Method of producing derivatives of 2,1,5-thiadiazin-4-on-2,2-dioxide
Shimadzu et al. Studies on furan derivatives. XIV. Nucleophilic substitution of methyl 5‐nitro‐2‐furancarboxylate and 5‐Nitrofuran‐2‐nitrile
NO811599L (no) Fremgangmaate ved fremstilling av cycliske amider
US6121476A (en) Process for preparing dithiocarbonimide derivatives
CS250240B2 (en) Method of ethandiimidamide&#39;s derivatives production
NO811501L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av etendiaminderivater, samt mellomprodukter for disse