NO830735L

NO830735L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive pentacykliske forbindelser

Info

Publication number: NO830735L
Application number: NO830735A
Authority: NO
Inventors: Laramie Mary Gaster; Barry Sidney Orlek
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1982-03-05
Filing date: 1983-03-03
Publication date: 1983-09-06
Also published as: ES520338A0; US4585588A; US4504480A; ES526294A0; EP0088575A3; IL68014A0; GR77959B; AU1204983A; ES8600291A1; FI830724A7; KR840004109A; NZ203458A; EP0088575A2; CA1196328A; JPS58162590A; ZA831453B; PT76341B; FI830724L; ES526293A0; US4638066A

Description

Oppfinnelsen vedrører nye pentacykliske forbindelser med farmakologisk aktivitet, fremgangsmåter og mellomprodukter for anvendelse ved fremstilling av dem, farmasøytiske preparater som inneholder dem, samt deres anvendelse ved behandling av pattedyr.

Britisk patent nr. 1 173 783 åpenbarer forbindelser med formel (A):

hvor Ra og Rc hver representerer et hydrogen- eller halogenatom,

en hydroksy-, lavere acyloksy-, alkyl- eller alkoksygruppe,

eller en trifluormetylgruppe, R, representerer hydrogen, en lavere alkyl- eller aralkylgruppe, en aminoetyl- eller amino-propylgruppe som er N-substituert med en eller flere lavere al-kylgrupper, eller en lavere alkylgruppe som danner en substitu-

ent i en N-holdig heterocyklisk ring, idet ringen er direkte bundet til nitrogenatomet i piperazinringen, og A representerer en enkelt binding eller en metylen-, etylen- eller -CH=CH-

gruppe.

Britisk patent nr. 1 229 252 åpenbarer forbindelser med

formel (B):

hvor R^og Rf representerer hydrogen, halogen, hydroksy, acyloksy, lavere alkoksy eller lavere alkyl eller trifluor-

metyl, Rg representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere aral-kyl, aminoetyl eller aminopropyl som eventuelt er N-substituert med lavere alkyl, eller lavere alkyl substituert med en nitrogenholdig heterocyklisk ring, og B representerer oksygen, svovel, eller NRg, idet Rg representerer lavere alkyl.

Forbindelsene med formlene (A) og (B) er beskrevet å ha anti-inflammatorisk, antiserotoninisk, anti-histaminisk, anti-flogistisk<p>g kardiovaskulær aktivitet. I tillegg er forbindelsen med formel (A), hvor Ra ^ og R c begge er hydrogen, R d, er metyl og A er metylen, vanlig kjent som mianserin og markeds-føres som et antidepressivt middel for behandling av depresjon hos pattedyr.

Britisk patent nr. 1 229 253 åpenbarer forbindelser med formel (C):

hvor R^, R , R^og B er som definert i forbindelse med formel

(B) ovenfor, og D og E er enten hydrogen eller representerer sammen en dobbeltbinding mellom nitrogen- og karbonatomene som

de er knyttet til, samt funksjonelle derivater derav. Slike forbindelser er beskrevet å ha sedativ, beroligende og antidepressiv aktivitet.

US-patent nr. 4 316 900 åpenbarer forbindelser med formel

(D) :

og salter derav som stammer fra farmasøytisk akseptable syrer

eller ammonium- eller alkalimetallbaser, hvor Rh, Rj og R^

hver er hydrogen eller lavere alkyl, R.^er hydrogen, lavere eller høyere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, C^--]-cykloalkyl, cykloalkenyl eller lavere alkyl substituert med cykloalkyl, . hydroksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, karboksy, lavere karbalkoksy, karbamoyl, mono- eller di-lavere alkylkarbamoy1, fenyl, lavere alkanoyl eller benzpyl, Ph er 1,2-fénylen usubstituert eller substituert med opp til to med-lemmer valgt blant lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen og trifluormetyl, F er lavere alkylen som separer-er begge nitrogenatomer med 2 eller 3 karbonatomer, og R mer hydrogen, lavere alkyl, karboksy, lavere karbalkoksy eller lavere alkyl substituert med hydroksy, amino, mono- eller di-lavere alkylamino, og de lavere alkoksykarbonyl-, lavere eller høyere alkanoyl-, adamantoyl-, karbamoyl-, mono- eller di-lavere alkylkarbamoyl-, C-^-^cyk-loalkylkarbonyl- eller benzoylde-rivater derav, og 2-N-oksyd, 2-lavere alkyl eller 2-fenyl-lavere alkyl-kvaternære forbindelser og salter derav som stammer fra farmasøytisk akseptable syrer eller baser. Slike forbindelser er beskrevet som antidepressive midler som f.eks. er egnet ved behandling eller kontroll av mental depresjon hos pattedyr.

En strukturelt distinkt klasse av forbindelser er oppdaget, og disse forbindelser er dibenz [b,e]azepiner hvor azepin-nitrogenatomet dg azepin-karbonatomet som er tilstøtende dette, er forbundet ved C1_^-alkylenaminometylen slik at det dannes en 5- til 7-leddet ring,karakterisert veden metylen- eller etylenbro fra karbonatomet i aminometylenandelen til karbonatomet i benzoandelen, dvs. i orto-posisjon til azepinringen, og det er på samme side som, og tre karbonatomers avstand fra, azepin-nitrogenatomet, idet broen således danner en 5- eller 6-leddet ring. Slike forbindelser er videre funnet å ha farmakologisk aktivitet, spesielt aktivitet som modifiserer sinns-stemningene, f.eks. antidepressiv aktivitet.

Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse av formel (I):

eller et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R^. er hydrogen, C^_7-alkyl, C3_7-cykloalkyl, C4_^-cykloalkenyl eller C-^_^-alkyl substituert med C2_7-alkenyl, C2_7-alkynyl, C^^-cykloalkyl, hydroksy, tiol, C^_4-alkoksy, C^_4-* alkyltio, karboksy, C^_^-alkoksykarbonyl, C^_4-alkanoyl,

amino eventuelt substituert med en eller to C^_^-alkyl eller med C^_g-polymetyleri som eventuelt inneholder et oksygen- eller nitrogenatom, aminokarbonyl eventuelt N-substituert med en el-ler to C-^_^-alkyl, eller benzoyl eller fenyl som begge eventuelt er ringsubstituert med C^_^-alkyl, C^_4-alkoksy, halogen eller trifluormetyl, R2og R^er like eller forskjellige og er hydrogen, hydroksy, C^_^-alkyl, C^_^-alkoksy, C^_^-alkyltio, halogen eller trifluormetyl, m er 1-3 og n er 1 eller 2, idet hydrogenatomet som er.bundet til Ca~karbonatomet er trans-

til hydrogenatomet som er -bundet til C^-karbonatomet.

Innen definisjonen for R^ er en undergruppe hvor R^er hydrogen, C^^-alkyl, C^_4-alkyl substituert med amino som eventuelt er substituert med en eller to C-^_^-alkyl eller med _g-polymetylen som eventuelt inneholder et oksygen- eller nitrogenatom, eller C^_^-alkyl substituert med fenyl som eventuelt er substituert med C^_4-alkyl, C^_4-alkoksy, halogen eller trifluormetyl.

Når R-^er C^^-alkyl substituert med fenyl som eventuelt er substituert som definert ovenfor, inkluderer eksempler på slike eventuelle substituenter metyl, etyi, metoksy, etoksy, fluor, klor, brom el-ler trif luormetyl. Fortrinnsvis er fenyl usubstituert.

Når R-^er C^_^-alkyl substituert med amino som eventuelt

er substituert som definert ovenfor, inkluderer eksempler på slike eventuelle substituenter metyl og etyl og, sammen med

nitrogenatomet, piperidino og morfolino.

Fortrinnsvis er R^hydrogen eller C^_4-alkyl, spesielt C^_4-alkyl, f.eks. metyl og etyl.

Innen definisjonen for R2og R^ er en undergruppe, hvor

R2og R^er de samme eller forskjellige og er hydrogen, C,_ 4-alkyl, C^_4-alkoksy, halogen eller trifluormetyl.

Foretrukne eksempler på R2og R^er hydrogen, hydroksy, metyl, etyl, metoksy, etoksy, brom, klor, fluor og trifluormetyl. Fortrinnsvis ér R2hydrogen, metoksy, hydroksy, metyl eller klor og R^er hydrogen.

Fortrinnsvis er m 1 eller 2.

Fortrinnsvis er n 1..

De forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen har chiral-centre ved C - og C^-karbonatomene og kan derfor eksistere i enantiomere former. Foreliggende oppfinnelse strekker seg til slike enantiomerer individuelt og som blandin-ger som inkluderer racemater.

Spesielt foretrukne forbindelser innen formel (I) er forbindelsene fra de eksempler som beskrives i det følgende, eller et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav. Den mest foretrukne forbindelse av formel (I) er trans-12-metyl-1,10,11, 12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo[5,6]cyklohepta[1,2,3, 4-def]fluoren, som er den forbindelse som fremstilles i henhold til eksempel 1, eller et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Et N-oksyd av en forbindelse av formel (I) inkluderer oksydet av hvert nitrogenatom som ér vist i formel (I) og oksydet av en eventuell nitrogenhpldig substituent for R-^.

Et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse av formel (I) inkluderer et syreaddisjonssalt av hvert nitrogenatom vist i formel (I) og av hvilken som helst nitrogenholdig substituent for R^, idet syreaddisjonssaltet stammer fra en farmasøy-tisk akseptabel uorganisk eller organisk syre, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, maleinsyre og eddiksyre. Et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse av formel (I) inkluderer også alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter av hvilken som helst karboksylholdig substutuent for R^. Eksempler på slike salter inkluderer kalium-, natrium-, kalsium- og magnesiumsalter.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), som definert ovenfor, som omfatter cyklisering av en forbindelse av formel

(II) :

hvor R2, , m og konfigurasjonen for Ca~og C^-hydrogenatome-ne er som definert ovenfor, R.^ ' er R^eller C1-4-alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl og G er formyl, karboksy eller en C1-4-alkylester derav eller er Cr^I^, idet L1er en uttredende gruppe; i det tilfelle hvor R^ 1 er c-]__4~ alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, omdannes R1' til R^; i det tilfelle hvor G er formyl, karboksy eller en C^_4-alkylester derav, reduseres den resulterende

karbonyl- eller hydroksymetylenandel til en metylenandel; eventuelt overføring av R^, R2eller R^i den resulterende forbindelse av formel (I) til en annen R1, R2 eller R3; og eventuelt dannelse av et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foretrukne eksempler på den uttredende gruppe (L^) inkluderer hydroksy, brom, klor, C^_4-alkoksy , C^_4-alkanoyloksy, C^_4~alkoksykarbonyloksy, tosyloksy og mesyloksy.

Når den uttredende gruppe (L^-) er hydroksy, C^_4-alkoksy, . C^_4~alkanoyloksy, C^_4-alkoksykarbonyloksy, tosyloksy eller mesyloksy, eller når G er formyl, karboksy eller en C^_4~alkylester derav, utføres cykliseringsreaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f.eks. ortofosforsyre eller metansulfonsyre som inneholder fosforpentoksyd.

Når den uttredende gruppe (L^) er brom eller klor, ut-føres cykliseringsreaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en Lewis-syre, f.eks. aluminiumtriklorid.

Når ' er C^_^-alkoksykarbony1, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, skrider prosessen frem via et mellomprodukt av formel (III) :

hvor R^, R^ i m, n og konfigurasjonen i C&- og C^-hydrogenato-mene er som definert tidligere, og R^er C^_4~alkyl, fenyl eller benzyl.

Overføringen av C^_^-alkoksykarbony1-, fenoksykarbonyl-eller benzyloksykarbonylgruppen til R^kan utføres i overens-stemmelse med hvilken som helst passende, kjent metode. Eksem-pelvis kan gruppen hydrolyseres med ledsagende dekarboksyle-ring under anvendelse av etanolisk na.triumhydroksyd slik at man får en forbindelse av formel (I), hvor R^ er hydrogen, som deretter eventuelt kan omdannes til en annen R^, som skal beskrives i det følgende. Alternativt kan gruppen reduseres under anvendelse av f.eks. litiumaluminiumhydrid i et løsnings-middel, f.eks. eter eller tetrahydrofuran, slik at man får en forbindelse av formel (I), hvor R^er metyl.

Når G er formyl, karboksy eller en C^_^-alkylester derav, skrider prosessen frem via et mellomprodukt av formel (IV):

hvor R,<1>, R-, R , m, n og konfigurasjonen i C - og C, -hydrogen-atomene er som definert tidligere og J er CO eller CHOH når G

i formel (II) er karboksy eller en C^_4-alkylester derav, eller er CHOH når G i formel (II) er formyl.

Reduksjonen av den resulterende karbonyl- eller hydroksymetylenandel kan utføres ved f.eks. katalytisk hydrogenering.

Eksempler på en eventuell omdannelse av R^i en forbindelse av formel (I) til en annen R^inkluderer omdannelse av C^_4~alkyl substituert med hydroksy til C^_4~alkyl substituert med tiol ved f.eks. først å danne et C-^_4-alky lhalogenid, f. eks. kloridet, og deretter omsette C^_4-alkylhalogenidet med kaliumhydrogensulfid, eller til C^_4-alkyl.substituert med C^_4~alkoksy under anvendelse av f.eks. natriumhydrid og et C^_4-alkylhalogenid; idet omdannelsen av C^_4~alkyl substituert med tiol til C^_4~alkyl substituert med C^_4-alkyltio foregår under anvendelse av f.eks. en base og et C^_4-alkylhalogenid; omdannelsen av C^_4-alkyl substituert med C^_4-alkoksykarbonyl til C^_4-alkyl substituert med karboksyl ved hydrolyse; omdannelsen av C^_4~alkyl substituert med karboksyl til'C^_4-alkyl substituert med aminokarbony1 eventuelt N-substituert med en el-ler to C1_4~alkyl ved f.eks. først å danne karboksylsyreha-logenidet, f.eks. kloridet, og deretter omsette syrehalogenidet med ammoniakk som eventuelt er substituert med en eller to C^_4'-alkyl; og omdannelse av C-^_.j-alkyl substituert med aminokarbonyl eventuelt N-substituert med en eller to C-^_4-alkyl til C^_4~alkyl substituert med amino eventuelt substituert med en eller to C^_4~alkyl ved reduksjon.

En viktig underklasse av en eventuell omdannelse av R^er den i hvilken en forbindelse av formel (I), hvor R^ er hydrogen, omdannes til en annen forbindelse av formel (I), hvor R^ er som følger: (a) hvor R^er C-^^-alkyl, ved alkylering med et C^_7~alkyl-halogenid i et løsningsmiddel, f.eks. aceton, i nærvær av en base, eller ved reduktiv C^_7-alkylering i hvilken en blanding av en forbindelse av formel (I) hvor R^er hydrogen, og et C^_y-aldehyd reduseres katalytisk eller med natriumcyanoborhyd-rid i et løsningsmiddel, f.eks. etanol, eller ved C^.^-acylering med et karboksylsyreklorid eller -anhydrid i et løsnings-middel, f.eks. metylendiklorid, i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. pyridin, trietylamin eller kaliumkarbonat, og deretter reduksjon av det C2_7~acylerte derivat med f.eks. litiumaluminiumhydrid; (b) hvor R1er C3_7-cykloalky1, ved reduktiv alkylering, som beskrevet i avsnitt (a), under anvendelse av et C^_ j-cykloalkanon; (c) hvor R er C3_7-cykloalkenyl, ved omsetning med et C3_7~cykloalkenylhalogenid, f.eks. et C3_7-cykloalkenylbromid, når halogenidatomet er allyl, eller ved reduktiv alkylering, som beskrevet i avsnitt (a), under anvendelse av et C^^-cykloalke-non; (d) hvor R.^er C^^-alkyl substituert med C2_7~alkenyl ellerC2_7-alkynyl,. ved omsetning med et C2_^-alken<y>1- eller C2-ll~ alkynylhalogenid, f.eks. et C2_11~alkenyl- eller C2_i:L-alkynyl-bromid, i et løsningsmiddel som f.eks. aceton, i nærvær av en base, f.eks. kaliumkarbonat;

(e) hvor R^er C^^-alkyl substituert med C3_7-cykloalkyl,

ved acylering med en forbindelse av formel (V):

hvor p er 1-5, q er 0-3 og L2er en uttredende gruppe, f.eks. klor, og deretter reduksjon av det acylerte derivat som beskrevet i avsnitt (a); (f) hvor R1er C-^-alkyl substituert med hydroksyl, ved omsetning med vandig formaldehyd når R^er hydroksymetyl, ved omsetning med etylenoksyd når R.^ er hydroksyetyl, eller ved Michael-addisjon med etylakrylat eller ved omsetning med etyl-w-brombutyrat og reduksjon av esteren med litiumaluminiumhydrid når R^ er henholdsvis hydroksypropyl eller hydroksybutyl; (g) hvor R^er C^^-alkyl substituert med C1_^-alkoksykarbonyl, ved omsetning med en forbindelse av formel (VI):

hvor R,, er C^^-alkyl, er en uttredende gruppe, f.eks. brom, og r er 1-4, i et slikt løsningsmiddel som f.eks. metylendiklorid, i nærvær av en base, eller ved Michael-addisjon med et C1_4-alkylkarylat når er etyl substituert med C1_4-alkoksykarbonyl;

(h) hvor R^er C^^-alkyl substituert med C^_4-alkanoyl,

ved omsetning med et C^_4-alkanoyl-C^_4-alkylhaiogenid eller ved Michael-addisjon med et C^_4-alkylvinylketon når R^ er etyl substituert med C1_4~alkanoyl;

(i) hvor R^er C^_4~alkyl substituert med amino som eventuelt er substituert med en eller to C^_4~alkyl eller med C4_6~poly-metyleh som eventuelt inneholder et oksygen- eller nitrogenatom, ved omsetning med en forbindelse av formel (VII):

hvor Rg og R-, er hydrogen eller C^_4~alkyl eller sammen er C4_g-polymetylen eventuelt inneholdende et oksygen- eller nitrogenatom, L4er en uttredende gruppe, f.eks. klor, og r er som definert tidligere, i et løsningsmiddel som f.eks. aceton, i nærvær av en base, eller ved omsetning med bromacetylbromid, omsetning med HNR,R_, idet R, dg R-, er som definert tidligere, 0/0/ og deretter reduksjon som beskrevet i avsnitt (a) , når R-^ er etyl substituert med amino som eventuelt er substituert med en eller to C^_4~alkyl eller med C4_g-polymetylen som eventuelt inneholder et oksygen- eller nitrogenatom; (j) hvor R er C-^_4-alkyl substituert med aminokarbonyl som eventuelt er N-substituert med en eller to C^_4-alkyl, ved omsetning med en forbindelse av formel (VIII):

hvor Lrer en uttredende gruppe, f.eks. halogenid, spesielt bromid, r er som definert tidligere og RtQ s og Rn y er hydrogen eller C^_4~alkyl;

(k) hvor R^er C^_4~alkyl substituert med benzoyl eller fenyl idet hver av disse eventuelt er substituert med C^_4~alkyl, C1_4~alkoksy, halogen eller trifluormetyl, ved omsetning med det tilsvarende substituerte C^_4-alkylhalogenid, f.eks. bromidet.

Oppfinnelsen strekker seg til alle de ovennevnte omdannelser, enten enkeltvis eller i kombinasjon, samt de mellomprodukter som der anvendes, som sammen har formel (IX):

hvor R„ , R-, m, n og konfigurasjonen til C og C, -hydrogenato-mene er som definert tidligere, og R^Qer C-^^-alkyl substituert med halogen eller halogenkarbonyl eller er C^_4~alkylkar-bonyl, C-j.^-cykloalkylkarbonyl, C^^-cykloalkyl-C^^-alkylkar-bonyl eller halogen-C^_4-alkylkarbony1.

Når R-^i formel (II) er en funksjonell gruppe som eventuelt kan interferere med reaksjonsforløpet eller som eventuelt ikke vil overleve det, så foretrekkes det å utføre fremstilling av en forbindelse av formel (I) med R^som hydrogen og deretter å omdanne hydrogenatomet til den ønskede gruppe for R^ved f.eks. en eller flere av de omdannelser som er beskrevet tidligere.

Et eksempel på en eventuell omdannelse av R2eller i en forbindelse av formel (I) til en annen R2eller R^er omdannelsen av C^_4~alkoksy til hydroksyl under anvendelse av f.eks. vandig bromhydrogensyre.

Den eventuelle dannelse av et N-oksyd kan utføres ved å omsette en forbindelse av formel (I) med en organisk persyre, f.eks. m-klorperbenzosyre.

Den eventuelle dannelse av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en forbindelse av formel (I) kan utføres ved enkel omsetning av en forbindelse av formel (I) med en

farmasøytisk akseptabel syre.

Den eventuelle dannelse av et farmasøytisk akseptabelt alkali- eller jordalkalimetallsalt av en forbindelse av formel (I), hvor R-^ er en karboksylholdig substituent, kan utføres ved omsetning av en forbindelse av formel (I) med et alkali-eller jordalkalimetall eller hydroksydet derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer en ytterligere fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), som definert tidligere, som omfatter omsetning av en forbindelse av formel (X): hvor 1, R2, R^, n og konfigurasjonen av Ca~og C^-hydrogen-atomene er som definert tidligere, med en forbindelse av formel (XI) :

hvor og Lg er uttredende grupper, s og u er 0 eller 1 og t er 0-3, slik at s+t+u er 1-3; i det tilfelle hvor s eller u er 1, reduksjon av karbonylandelen slik at man får en metylenandel; i det tilfelle hvor R^<1>er C^_^-alkoksykarbony1, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, omdannelse av R^1 til R-j^; eventuelt omdannelse av R^, R^ eller R^i den resulterende forbindelse av formel (I) til en annen R^, R^eller R^; og eventuelt dannelse av et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foretrukne eksempler på de uttredende grupper (L^ og Lg) inkluderer halogen, f.eks. klor og brom, C^_4-alkoksy, og labil acyloksy, f.eks. mesyloksy og tosyloksy.

Foretrukne eksempler på en forbindelse av formel (XI) inkluderer dietyloksalat, bromacetylbromid, metylbromacetat, dibrometan, oksalylklorid og fosgen. Bortsett fra dietyloksalat som anvendes rent, omsettes alle disse forbindelser med en forbindelse av formel (X), når R^<1>er noe annet enn C^_4~alk-oksykarbony1, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, i et løsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, metylendiklorid, dimetyl-sulfoksyd eller dietyleter, i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. trietylamin, pyridin, pikolin eller kaliumkarbonat. På den annen side, når R^1 er C^_4-alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, krever reaksjonen ved karbamat-nitrogenet et løsningsmiddel, f.eks. dimetyl formamid,. og nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid.

Når s eller u er 1, skrider fremgangsmåten frem via et mellomprodukt av formel (XII):

hvor R^<1>, R2, R^, n og konfigurasjonen av C&- og C^-hydrogen-atomene er som definert tidligere og s', t' og u' er henholdsvis de samme som s, t og u, som tidligere definert, under den forutsetning at minst én av s og u er 1.

Reduksjonen av karbonylandelen slik at man får metylenan-delen utføres fortrinnsvis med diboran éllér litiumaluminiumhydrid.

Når m i formel (I) er 2 eller 3 er imidlertid s og u fortrinnsvis 0, hvilket utelater behovet for et ekstra reduk-sjonstrinn.

Omdannelsen av R^', når C^_4-alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, til R^, den eventuelle omdannelse av R-^, R2eller R3 i den resulterende forbindelse av formel (I) til en annen R-^, R., eller R^,. og den eventuelle dannelse av et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt kan utfør-es som beskrevet tidligere.

Oppfinnelsen tilveiebringer en tredje fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I), hvor m er 2, som omfatter å cyklisere en forbindelse av formel (XIII):

hvor R^<1>, R,,,<R>^ r n og konfigurasjonen av Ca~og C^-hydrogen-atomene er som definert tidligere og en av V og W er hydrogen og den annen er (CH0)_L , idet LQer en uttredende gruppe;

^åy y

i det tilfelle hvor R^' er C^_4-alkoksykarbony1, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, omdannelse av R^' til R^; eventuelt omdannelse av R^, R^eller R^ i den resulterende forbindelse av formel (I) til en annen R-^, R2eller R^; og eventuelt dannelse av et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foretrukne eksempler på den uttredende gruppe (Lg) inkluderer halogen, f.eks. klor og brom, og labil acyloksy, f.

. eks. mesyloksy og tosyloksy.

Cykliseringen kan utføres i et løsningsmiddel i nærvær av en base, som beskrevet tidligere for omsetningen mellom forbindelsene av formlene (X) og (XI).

Omdannelsen av R^_" , . når den er C^_^-alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, til R^, den eventuelle omdannelse av R-^, R2eller R^i den resulterende forbindelse av formel (I) til en annen R-^, R2eller R^, og den eventuelle dannelse av et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt kan utføres som beskrevet tidligere.

Forbindelsen av formel (XIII) kan fremstilles ved omdannelse av hydroksylandelen i en forbindelse av formel (XIV):

hvor 1, R2, R^, n og konfigurasjonen av Ca~og -hydrogenato-mene er som definert tidligere og en av X og Y er hydrogen og den annen er hydroksyetyl, til en uttredende gruppe (Lg).

Når det gjelder de forannevnte eksempler for den uttredende gruppe (Lg), kan omdannelsen utføres ved omsetning av en forbindelse av formel (XIV) med tionylklorid, hydrogenbromid, mesyl- eller tosylklbrid.

Forbindelsen av formel (XIV) kan på sin side fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel (X), som tidligere definert, med etylenoksyd i et løsninsmiddel, f.eks. etanol, ved f.eks. romtemperatur. Når R^<1>er C^_4-alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, inntreffer reaksjonen foretrukket ved azepin-nitrogenatomet slik at den resulterende hovedforbindelse av formel (XIV) ér den hvor X er hydroksyetyl og Y er hydrogen. Når på den annen side R^' er R^, inntreffer reaksjonen foretrukket ved det nitrogenatom som er knyttet til R^slik at den resulterende hovedforbindelse av formel (XIV) er den hvor X er hydrogen og Y er hydroksyetyl.

Forbindelsene av formlene (II) og (X) kan begge bli fremstilt av en forbindelse av formel (XV):

hvor R^1, R2, R^, n, G og konfigurasjonen av Ca~og C^-hydro-genatomene er som definert tidligere; (i) når det gjelder en forbindelse av formel (II), ved omsetning av en forbindelse av formel (XI), som definert tidligere, og når det gjelder tilfeller hvor s eller u er 1, reduksjon av karbonylandelen til en metylenandel?eller (ii) når det gjelder en forbindelse av formel (X) , ved cyk.li-sering for dannelse av azepinringen.

Reaksjonen mellom forbindelsene av formlene (XV) og (XI) slik at man får en forbindelse av formel (II) kan utføres på lignende måte med den reaksjon som skjer mellom forbindelsene av formlene (X) og (XI), som beskrevet tidligere. Når enhver av de uttredende grupper (L^ og Lg) i en forbindelse av formel (XI) er halogen og s eller u er 1, og når G i formel (XV) er CH2L1, idet L^er hy dr ok syl-, er det en risiko for en sidereaksjon mellom forbindelsen av formel (XI) og hydroksymetylsubstituenten i forbindelsen av formel (XV). Det foretrekkes derfor ikke å anvende denne kombinasjon av variable, f.eks. ved å anvende en forbindelse av formel (XI), hvor s og u er 0, eller

ved å anvende en annen verdi for den uttredende gruppe (L^ el-ler LD) eller den uttredende gruppe (L,). Alternativt kan hydroksymetylsubstituenten beskyttes med en standard metode og deretter kan reaksjonen med en forbindelse av formel (XI) ut-føres og den resulterende forbindelse avbeskyttes under anvendelse av en standard metode.

Når s eller u er 1, skrider fremstillingen frem via et mellomprodukt av formel (XVI):

hvor R^<1>,R^, R^ , n, G, konfigurasjonen av C og C^-hydrogen-at<q>mene, s', f og u<1>er som definert tidligere.

Reduksjonen av karbonylandelen kan utføres på lignende måte som reduksjonen av karbonylandelen i et mellomprodukt av formel (XII) selv om det er mulig at G, når den er formyl, karboksyl eller en C^_^-alkylester derav, kan reduseres som en sidereaksjon. For en slik kombinasjon av variable foretrekkes det derfor å anvende et selektivt reduksjonsmiddel som ville redusere en slik inntreffende sidereaksjon til et minimum •å som f.eks. diboran. Alternativt, da enhver reduksjon av formyl-karboksyl eller en C^_^-alkylester derav ville resulterende ho-vedsakelig i en hydroksymetylsubstituent, kan det være ønske-lig å tillate sidereaksjonen å inntreffe spesielt da hydroksymetyl er en gunstig substituent for cyklisering. Som et ytterligere alternativ kan hydroksymetylsubstituenten oksyderes tilbake til formyl eller karboksyl med mangandioksyd eller kaliumpermanganat, og, hvis en C^_4~alkylester var ønsket, for-es.tring av den således dannede karboksylgruppe.

Cykliseringen av en forbindelse av formel (XV) slik at man får.en forbindelse av formel (X) kan utføres på lignende måte med cykliseringen av forbindelsen av formel (II).

Forbindelsen av formel (XV) kan fremstilles ved reduksjon av en forbindelse av formel (XVII): hvor R 2 til R^ , n og konfigurasjonen av C - og C^-hydrogen-atomene er som definert tidligere og R^ er C^_4~alkyl; eventuelt omdannelse av hydroksylgruppen i hydroksymetylsubstituenten i den resulterende forbindelse av formel (XVIII):

hvor R2til R^ , n og konfigurasjonen av Ca~og C^-hydrogenato-mene er som definert tidligere, til en annen uttredende gruppe (L-^), eller eventuelt å oksydere hydroksymetylsubstituenten til formyl eller karboksyl og eventuelt forestre en karboksylgruppe som således er dannet, til en C^_4-alkylester derav; og eventuelt omdannelse av C^_4-alkoksykarbonyl-, fenoksykarbonyl-eller benzyloksykarbonylgruppen til R^ .

For ikke å redusere C-^_4-alkoksykarbonyl-, f enoksykarbo-nyl- eller benzyloksykarbonylgruppen utføres reduksjonen av forbindelsen av formel (XVII) fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid ved lav temperatur eller med litiumtrietylborhydrid.

Den eventuelle omdannelse av hydroksylgruppen i hydroksymety lsubstituenten i den resulterende forbindelse av formel (XVIII) kan utføres konvensjonelt. F.eks. kan den eventuelle omdannelse av hydroksylgruppen til en av de andre uttredende grupper (L^), som her definert, utføres med tionylklorid (når L, er klor), fosfortribromid (når L er brom), en C^_4-alkohol og syre (når er ^-alkoksy), mesyl- eller tosyl-klorid (når L-^er mesyl eller tosyl) , et C-^_4-alkanolklorid eller -anhydrid (når L, er C-^_4-alkanoyloksy) og et C^_4-alkoksy-karbonylkloirid (når L, er C^_4-alkoksykarbdnyloksy) .

Deri eventuelle oksydasjon av hydroksymetylsubstituenten i en forbindelse av formel (XVIII) til formyl, karboksyl eller en C-j^-alkylester derav, kan utføres ved omsetning med mangandioksyd (slik at man får formyl), med kaliumpermanganat (til karboksyl) eller med en blanding av mangandioksyd, natrium-cyanid, eddiksyre og en C^^-alkanol (slik at man får en C-^_^-alkylester).

Det foretrekkes imidlertid at ingen omdannelse av hydroksylgruppen eller hydroksymetylsubstituenten utføres og at den uttredende gruppe (L^) derfor er hydroksy1.

Den eventuelle omdannelse av C^_^-alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl til R. kan utføres som beskrevet tidligere. Faktisk, i forhold til den mest foretrukne fremgangsmåte i henhold til oppfinnelsen, nemlig den første prosess som involverer cyklisering av en forbindelse av formel (II), foretrekkes det at en eventuell slik omdannelse utføres i dette trinn, naturligvis forutsatt at den resulterende gruppe (R-^) ikke er tilbøyelig til å interferere, med forløpet av en eventuell påfølgende reaksjon eller vil bli affisert av den. Hvis imidlertid hvert av disse tilfeller er mulig, så foretrekkes det å opprettholde C^_4-alkoksykarbonyl-, fenoksykarbonyl-eller benzyloksykarbonylgruppen til etter at de påfølgende re-aksjoner er utført og deretter utføre den krevede omdannelse. I det foretrukne tilfelle når, i en forbindelse av formel (XV), G er CH2L^, idet er hydroksyl, og R^' er R^og er metyl, er det spesielt fordelaktig å fremstille slike forbindelser ved å redusere begge esterfunksjoner i den tilsvarende forbindelse av formel (XVII) i én operasjon. Således blir COOR^-ester-funksjonen hydroksymetyl, og COOR^-esterfunksjonen blir metyl. Et passende reduksjonsmiddel for en slik reduksjon er litiumaluminiumhydrid, som fortrinnsvis anvendes ved romtemperatur eller over dette i et løsningsmiddel, f.eks. dietyl.eter.

Forbindelsen av formel (XVII) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (XIX): hvor R2og R er som definert tidligere, med en forbindelse av formel (XX):

hvor R^,R4og n er som tidligere beskrevet.

Omsetningen mellom forbindelsene av formlene (XIX), når R2 er hydrogen, og (XX) utføres fortrinnsvis med et overskudd av forbindelsen av formel (XIX) som løsningsmiddel.

Alternativt, skjønt mindre foretrukket når R2er hydrogen, kan forbindelsen av formel (XV) fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (XXI):

hvor R2er som tidligere beskrevet og R^2er hydrogen eller C1_g-alkyl, med en forbindelse av formel (XX), som definert tidligere; i det tilfelle hvor R^2er hydrogen, eventuelt omdannelse av hydroksylgruppen i hydroksymetylsubstituenten i den resulterende forbindelse av formel (XVIII), som tidligere definert, til en annen uttredende gruppe (L-^), eller eventuelt å oksydere hydroksymetylsubstituenten til formyl eller karboksyl og eventuelt forestre en karboksylgruppe som således er dannet, til en C^_4~alkylester derav; og eventuelt omdanne ^-alkoksy-karbohyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl til R^.

Reaksjonen mellom forbindelsene av formlene (XXI) og (XX) utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, i nærvær av bariumkarbonat.

Forbindelsen av formel (XX) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (XXII): hvor R^og n er som definert tidligere, med en forbindelse av formel (XXIII): ' .

hvor R^er som definert tidligere.

Reaksjonen mellom forbindelsene av formlene (XXII) og (XXIII) utføres fortrinnsvis i et løsningsmiddel, f.eks. toluen, ved en temperatur på 25-75°C.

Forbindelsen av formel (XXIII) fremstilles fortrinnsvis in situ ved omsetning av en blanding av klor og en forbindelse av formel (XXIV):

hvor R^er som definert tidligere.

Reaksjonen mellom forbindelsen av formel (XXIV) og klor utføres fortrinnsvis i pufret vandig løsning.

Forbindelsene av formlene (XIX), (XXI), (XXII) og (XXIV) er kjente forbindelser eller kan fremstilles på en måte lik fremstillingen av kjente forbindelser.

Mellomproduktene av formlene (II), (III), (IV), (IX), (X), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) og (XVIII) er nye mellomprodukter og representerer del av foreliggende oppfinnelse. Samlet har de formlene (XXV) og (XXVI):

hvor R^, R^, n og konfigurasjonen av C&- og C^-hydrogenatomene er som definert tidligere og hver Z er metylen og hver er COOR^eller R^o'idet R^ og R^Qer som definert tidligere, og R14og R^j. er sammen C^^-alkylen, eller R^. er R^ 1 , som tidligere definert, og R^ og R^^er begge hydrogen, eller R^^ er W, som definert tidligere, og R^j- er V, som definert tidligere, eller R^ er Y, som definert tidligere, og R^,. er X, som definert tidligere, eller R^^ og R^^er sammen (CO) ,-(CH ) ,-(C0) ,, idet s<1>, f og u' er som definert tidli-S &.TZ. TJ, gere, eller Z er J., som definert tidligere, R^^ er R^ 1 , som definert tidligere, og R^ og R^,- er sammen C^_3~alkylen; og

hvor R2, R^ , n°9konfigurasjonen av Ca~og C^-hydrogenatomene er som definert tidligere, og hver R^6er R^', som definert tidligere, og R^^ og R^g er begge hydrogen eller er sammen enten C1_3-alkylen eller (CO)s'-(CH)t'-(CO)u', idet s', f og u'

er som definert tidligere, og R^g er G, som definert tidligere, eller R^ er COOR^, idet R^ er som definert tidligere, R^ og R-^g er begge hydrogen og R^g er COOR.^, idet R^ er som definert tidligere, eller hydroksymety1.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøy-tisk preparat som omfatter en forbindelse av formel (I), eller et N-Pk.syd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk akseptabél bærer.

Et farmasøytisk preparat i henhold til oppfinnelsen, som kan fremstilles ved hjelp av en blanding, tilpasses vanligvis for oral eller parenteral administrering og kan som sådan være i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pul-ver., granulat, halspastiller, rekonstruerbare pulvere, eller injiserbare eller infuserbare løsninger eller suspensjoner. Oralt administrerbare preparater foretrekkes.

Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdoseform, og de kan inneholde konvensjonelle eksipienter, f.eks. bindemidler, fyllstoffer, tabletteringssmøremidler, smuldremidler og. akseptable fuktemidler. Tablettene kan være belagt i henhold til metoder som er velkjente i normal farmasøy-tisk praksis.

Orale flytende preparater kan være i form av.f.eks. vandig eller oljeaktig suspensjon, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, eller de kan være i form av et tørt produkt for rekonstruering med vann eller annen egnet legemiddelbærer før bruk. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, f.eks. suspenderingsmidler, emulgeringsmidler, vannfrie legemiddelbærere (som kan inkludere spiselige oljer), konserveringsmidler og, omønskes, konvensjonelle aromastoffer eller farvemidler.

For parenteral administrering fremstilles fluide enhets-doseformer ved anvendelse av en forbindelse fremstilt i henhold til oppfinnelsen, eller et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav og en steril legemiddelbærer. Forbindelsen kan, avhengig av den legemiddelbærer og konsentrasjon som anvendes, enten være suspendert eller oppløst i legemiddelbæreren. Ved fremstilling av løsninger.kan forbindelsen bli oppløst for in-jeksjon og filtersteriliseres før fylling i en egnet glassbe-holder og ampulle og forsegling. Fordelaktig oppløses slike hjelpestoffer som et lokal-anestetikum, konserveringsmidler og . pufringsmidler i legemiddelbæreren. Parenterale suspensjoner fremstilles på i alt vesentlig samme måte, med unntagelse av at forbindelsen suspenderes i legemiddelbæreren istedenfor å bli oppløst og sterilisert ved eksponering for etylenoksyd før suspensjon i en steril legemiddelbærer. Fordelaktig inkluderes et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i preparatet slik at det blir lettere å fordele forbindelsen ensartet.

Dosen av den forbindelse som anvendes ved behandling av CNS-forstyrrelser, f.eks. depresjon eller engstelighet, vil variere på den vanlige måte alt etter hvor alvorlige forstyrrel-sene er, vekten av pasienten og andre lignende faktorer. Imidlertid kan det som en generell ledesnor angis passende enhetsdoser på 0,05-10,0 mg, f .eks. 0,2-1 mg; og slike enhetsdoser kan administreres mer enn én gang pr. dag, f.eks. to eller tre ganger pr. dag, slik at den totale daglige dosering er i områ-det fra ca. 0,01 til 10 mg/kg; og en slik terapi kan strekke seg over flere uker eller måneder.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for behandling av CNS-forstyrrelser, spesielt depresjon hos pattedyr inklusive mennesker, hvilket omfatter å administrere til pasienten en antidepressiv mengde av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen, eller et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse eller et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse ved behandling av CNS-forstyrrelser, spesielt depresjon.

De følgende eksempler illustrerer fremstilling av forbindelsene som her er beskrevet.

De følgende beskrivelser illustrerer fremstilling av mellomprodukter for de beskrevne forbindelser.

Beskrivelse 1

trans- l- klor- 2- etoksykarbonylaminoindan ( Dl)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden som er beskrevet av B.J.Walker og P.J. Wrobel, J.C.S. Chem. Comm., 1980, 462 (85 % utbytte; smp. 82-84°).

Beskrivelse 2

trans- i- klor- 2- etoksykarbonylamino- l. 2 , 3 f4- tetrahydronaftalen ( D2)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å benytte en metode lik den som ble anvendt i beskrivelse 1 (74% utbytte; smp. 124-126°).

Beskrivelse 3

trans- 1-( 2- hydroksymetylanilin)- 2- etoksykarbonylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydronaftalen ( D3)

En løsning av trans-l-klor-2-etoksykarbonylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (12,8 g; 0.05 mol) og o-aminobenzylalkohol (6,2 g; 0,05 mol) i 50 ml tørt dimetylformamid ble behandlet med finknust bariumkarbonat (5,4 g; 0,0275 mol) og omrørt under nitrogen ved 85° i 10 h. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. De kombinerte organiske sjikt ble vasket uttømmende med vann, tørket (Na-jSO^) og konsentrert i vakuum slik at man fikk et lysebrunt skum (15,6 g) som ble renset på silikagel under anvendelse av 25 % etylacetat i petroleter 60/80 som elueringsmiddel. Oppsamling av rene fraksjoner gav tittelforbindelsen som et farveløst krystallinsk faststoff (16,lg; 35%) smp.134-135° (rekrystallisering ut fra pentan/eter) . Tidligere fraksjoner som var lett forurenset med mindre polar forurensning, gav ytterligere l,4g (8%) av det krevede produkt (smp. 134-135°) etter rekrystallisering ut fra pentan/eter.

Nmr (CDC1 ): 6: 1,18 (3H,t,J=7), 1,5-2,5 (3H,m), 2,90

(2H,m), 4,04 (2H,q,J=7), 4,15 (lH,m), 4,57 (2H,s), 4,75 (2H, overlappende dubletter), 6,65 (lH,m), 7,2 (6H,m).

Beskrivelse 4

t rans- 1-( 2- metoksykarbonylanilino)- 2- etoksykarbonylaminoindan ( D4)

trans-l-klor-2-etoksykarbonylaminoindan (20g, 0,084 mol) ble behandlet med 60 ml metylantranilat og omrørt under nitrogen ved 60° i 5h. Den resulterende viskøse blanding ble fortynnet med 500 ml eter, vasket uttømmende med 2,5N HCl (8x250 ml),

og deretter med mettet natriumbikarbonat fulgt av saltvann. Etter tørking (Na2S04) og konsentrering i vakuum ble det oppnådd et brunt faststoff (25,7g). Krystallisering ut.fra pentan/ eter gav tittelforbindelsen (14g; 85%) smp. 108-110°. Konsentrering av morvæsker gav en mindre ren avling nr. 2 (2,6 g)'..

Nmr (CDC13) 6: 1,21 (3H,t,J = 7), 2,30 (lH,dd,J=16 ,6)

3,42 (lH,dd,J=16,7), 3,80 (3H,s), 3,9-4,5

(3H, m, overlappende signaler), 4,92 (lH,d, J=5), 4,95 (2H, m, overlappende signaler),

6,65 (1H, m), 7,26 (6H, m), 7,94 (lH,dd,

J = 9, 1,5) .

Beskrivelse 5

t rahs- 1-( 2- hydroksymetylanilino)- 2- etoksykarbonylaminoindan ( D5)

En løsning av esteren D4 (l,Og, 2,8 mmol) i 6 ml tørt tetrahydrofuran ble avkjølt til under -10° under nitrogen og behandlet dråpevis med superhydrid (litiumtrietylborhydrid) (10 ml av en IM tetrahydrofuranløsning). Røring ble fortsatt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt under 0° og behandlet med 1 ml vann, fulgt av 2 5 ml 5N HCl. Etter røring i 30 min. ble blandingen fortynnet med pentan. Vannsjiktet ble vasket med eter (2 x 20 ml), gjort basisk (40% NaOH) og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket (saltvann), tørket (Na2S04) og konsentrert i vakuum slik at man fikk tittelforbindelsen i form av et farveløst faststoff (0,75g, 81%) smp. 115-117° (rekrystallisering i eter/pentan).

Nmr (CDC13) 6: 1,17 (3H,t,J=7), 2,76 (1H,dd,J=16,8),

3.34 (lH,dd,J=16,8), 4,02 (2H,q,J=7),

4.35 (lH,m), 4,62 (2H,s), 4,82 (lH;d,J=7), 4,95 (lH, bred), 6,5-7,5 (8H,m).

Beskrivelse 6

trans- 1-( 4- metoksy- 2- hydroksymetylanilino)- 2- etoksykarbonylaminoindan ( D6)

En løsning av 2-amino-5-metoksybenzyl-alkohol (5g; 32,7 mmol) og trans-l-klor-2-etoksykarbonylaminoindan (7,83g; 32,7 mmol) i 80 ml dimetylformamid ble behandlet med bariumkarbonat (3,37g; 17 mmol) på lignende måte som i beskrivelse 3 slik at man fikk tittelforbindelsen (5,lg; 44%), smp. 142-144° (fra etylacetat). Nmr (CDC13) 6: l'f 08 .(3H, t ,C02CH CH3) ; 2 ,40-3 ,45 (2H,dd,

2xCH); 3,60 (3H,s,OCH3); 4,40(2H,s,CH20H);

3,50-4,80(5H,m,C02CH2+ NHCH + OH); 5,47 (1H, d,8Hz;CH); 6,40-7,40(7H,m,aromatisk CH).

Beskrivelse 7

trans- l- etoksykarbonylamino- 1, 2, 11, lla- tetrahydro- 6H-.

benzo [ f] indeno [ 1, 7- bc] azepin ( D7)

Den alkohol som ble fremstilt i beskrivelse 5 (8,6g; 0,026 mol) ble oppløst i metansulfonsyre (86g; 58ml) og den avkjølte løs-ning ble behandlet med 17,2g fosforpentoksyd og omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Blandingen ble hellet ned på is, nøytra-lisert til pH 7 (40% NaOH) og ekstrahert med eter. De organiske sjikt ble vasket (vann) , tørket (Na^O^) og konsentrert i vakuum slik at man fikk et gult skum (6,4g) som inneholdt to hurtigere løpende produkter på tic (Rf-verdier 0,77 og 0,6 - Si02/petroleter/eter-3/1). Blandingen ble separert på silikagel under anvendelse av 20% etylacetat i petroleter som elueringsmiddel. Den mer polare komponent tilsvarte tittelforbindelsen og ble isolert som et farveløst krystallinsk faststoff (l,87g; 23%).

Nmr (CDC13) 6: 1,28 (3H,t,J=7), 2,57 (1H,dd,J=16,10),

3,15 (lH,dd,J = 16 ,8) , 3,63 (1H,d,J = 15) ,

4,25 (5H, overlappende signaler), 4,68 (1H, d,J=8), 5,07 (1H, bred dublett), 6,5-7,3

(7H,m).

Beskrivelse 8

trans- l- etoksykarbonylamino- 1, 2, 3, 7, 12, 12a- heksahydrobenzo [ f] naft[ 1, 8- bc] azepin ( D8)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å benytte en metode analog med den som er angitt i beskrivelse 7 (21% utbytte).

Nmr (CDC13) 6: 1,25 (3H,t,J = 7, 1,5-2,8 (2H,m),- 2,85 (2H,

m), 3,38 (lH,d,J=15), 3,75-4,90 (4H, overlappende signaler), 4,85 (lH,d,J=15), 4,95 (lH,d,bred), 5,07 (lH,d,J=6), 6,35-7,4

(7H,m).

Beskrivelse 9

trans- l- etoksykarbonylamino- ll- bromacetyl- 1, 2, 11, Ha-te trahy dro- 6 H - benzo [ f] indeno [ 1, 7- bc] azepin ( D9)

Bromacetylbromid (0,88; 0,01 mol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av det amin som ble fremstilt i beskrivelse 7 (3,08g; 0,01 mol) i 25 ml tørt metylenklorid som inneholdt finknust kaliumkarbonat (2,76 g; 0,02 mol), og avkjølt til 0°. Røringen ble fortsatt i 27 timer, og i dette tidsrom ble det tilsatt en ytterligere porsjon (0,2 ml) av bromacetylbromid. Blandingen ble så behandlet med vann, og etter separering av den organiske fase ble vannsjiktet ekstrahert med metylenklorid. De kombinerte organiske sjikt ble vasket (vann), tørket (Na^SO^) og konsentrert i vakuum slik at man fikk et gult faststoff. Rensing ved triturering med pentan/eter gav tittelforbindelsen som et farvelOst krvstallinsk faststoff (4,1 a; 95%) smp.

207,5-2lO°C (rekrystallisering i eter).

Nmr (CDC13) 6 : 1,33 (3H,t,J = 7), 2,75 (1H,dd,H = 15,10) ,

3,32 (lH,dd,J = 16,8) , 3,44 (lH,d,J=13), 3,80 (2H,s), 4,2 (4H, overlappende signaler), 6,1 (2H, overlappende dubletter) 6,8-7,5 (7H,m).

Beskrivelse 10

trans- l- etoksykarbonylamino- 12- bromacetyl- l, 2, 3, 7, 12, 12a-heksahydrobenzo[ f] naft[ 1, 8- bc] azepin ( DlO)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å benytte en metode lik den som er beskrevet i Beskrivelse 9 (77% utbytte).

Nmr (CDC13) 6: 1,30 (3H,t,J=7), 2,0 (2H,m), 2,80 (2H,m),

3,44 (lH,d,J=14), 3,65 (lH,d,J=10), 3,72 (lH,d,J=10), 3,89 (lH,m), 4,19 (2H,q,J=7), 4,53 (lH,d,J = 14), 5,54 .(lH,d,J = 9), 5,97 (lH,d,J=lO), 6,97 (3H,m), 7,30 (4H,m).

Beskrivelse 11

trans- 10- okso- 1, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H- 9b, 12- diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren- 12- karboksylsyre-etylester (Dll)

En løsning av det uretan som ble fremstilt i Beskrivelse 9 (3,35g; 7,8 mmol) i 200 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt i et tidsrom av 30 minutter til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (0,26g av 80% dispersjon i olje; 8,6 mmol) i det samme tørre løsningsmiddel (20 ml) under nitrogen. Reaksjonstempera- turen ble holdt under 5° under tilsetningen og fikk deretter heve seg til romtemperatur mens røringen ble fortsatt i ytterligere 3 h. Blandingen ble deretter fortynnet omhyggelig med vann og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket ut-tømmende med vann, tørket (Na2S04) og konsentrert slik at man fikk forbindelsen i form av et blekgult faststoff (2,35g; 90%) som ble anvendt uten ytterligere rensning.

Nmr (CDC13) 6: 1,35 (3H,t, J=l), 2,75 (1H,dd,J=16,10),

3,50 (1H,d,J = 14) , 3,55 (1H,dd,overlappende), 3,65-4,50 (4H,overlappende signaler), 4,86 (lH,d,J=16), 5,35 (lH,d,J=ll)>6,80-7,40 (6H,m), 7,60 (lH,m).

Beskrivelse 12

trans- ll- okso- 1, 2, 6, 11, 12, 13, 13a, 13b- oktahydro- l0b, 13-diazabenzo( gh] pleiaden- 13- karboksylsyre- etylester ( D12)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av den metode som er angitt i Beskrivelse 11 (utbytte 75%).

Nmr (CDC13) 6: 1,35 (3H,t,J=7), 2,85 (3H,m), 3,50 (2H,m),

3,80-4,50 (5H,overlappende signaler), 4,95 (lH,d,J=16), 5,33(lH,d,J=ll), 6,80-7,40

(7H,m).

Beskrivelse 13

trans- 1, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H- 9b, 12- diaza- benzo-[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren- 12- karboksylsyre- ety1-ester ( D13)

En løsning av det uretan som ble fremstilt i Beskrivelse 11 (2,2g; 6,3 mmol) i 15 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til 10,5 ml IM diboran i tetrahydrofuran avkjølt til istem-peratur under nitrogen. Løsningen ble deretter kokt under til-bakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til -10° ble blandingen omhyggelig surgjort (5N HC1) og omrørt i 30 min. Løsningsmiddel ble fjernet i vakuum og resten behandlet med 2N NaOH før ekstraksjon med eter. Den tørkede(Na2S04) organiske fase ble konsentrert i vakuum slik at man fikk et skum (l,9g). Rensing på silikagel med 15% etylacetat i petroleter 60(80 som elueringsmiddel gav tittelforbindelsen i form av et farveløst skum (l,45g; 70%). Nmr (CDC136: 1,32 (3H,t,J=7), 3,0-4,7 (12H,m), 6,6-7,3

(7H,m).

Beskrivelse 14

trans- 1, 2, 6, 11, 12, 13, 13a, 13b- oktahydro- 10b, 13- diazabenzo-[ gf] pleiaden- 13- karboksylsyre- etylester ( D14)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en metode lik den som er angitt i Beskrivelse 13.

Nmr (CDC13) 6: 1,20 (3H,t,J=7), 1,50-2,50 (2H,m),

2,75 (2H,m), 3,25-4,40 (9H,m,overlappende signaler), 4,52 (lH,d,J=13), 7,0 (7H,m).

Beskrivelse 15

trans- 1-( 4- metoksy- 2- hydroksymetylanilino)- 2-• metylaminoindan ( D15)

En løsning av det karbamat som ble fremstilt i Beskrivelse 6 . (4,00g; 11,23 mmol i 20 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (l,0g; 26,3 mmol) i 10 ml tørreter, under nitrogénatmosfære ved 0°. Blandingen .ble tillatt oppvarmning til romtemperatur og røring fortsatt i 2 dager. Overskudd av hydrid ble spaltet som beskrevet i eksempel Ia, og opparbeidelse gaven brun gummi (2,66g). Kromatografi på kiselgel 60 (lOOg) i etylacetat som inneholdt økende mengder av metanol gav tittelforbindelsen i form av en blek gummi (l,086g; 3 3%). Nmr (CDC13) 6: 2,37 (3H,s,NCH3); 2,50-3,90 (6H,br,CH2+ CH + 2xNH + OH); 3,64 (3H,s,0CH3); 4,47(2H,s,CH20H); 4 ,50-4 ,78(lH,d,CH) ;6 , 54-6 ,85 og 7,05-7,30 (7H,m,aromatisk CH). Beskrivelse 16 trans- 4-( 4- metoksy- 2- hydroksymetylfenyl)- 1- metyl-2, 3, 4, 4a, 9, 9a- heksahydro- lH- indeno[ 1, 2] pyrazin ( D16)

En løsning av det diamin som ble fremstilt i beskrivelse 15 (880mg; 2,95 mmol) og 2 ml tørt trietylamin i 6 ml dibrometan

ble tilsatt dråpevis, i løpet av 30 min., til 10 ml dibrometan ved 100° under røring, under nitrogenatmosfære. Etter lh ble

2 ml trietylamin tilsatt og røringen fortsatt i ytterligere

1 h ved 100°. Blandingen fikk avkjøle seg til romtemperatur og ble deretter fordelt mellom 200 ml fortynnet natriumhydroksyd og 200 ml kloroform. Den organiske fase ble vasket med vann (2x100 ml), mettet saltvann (50 ml) og tørket (K2C03). Fordamp-ning i vakuum gav et lærfarvet faststoff (0,8 g) som ble rekrystallisert fra kloroform/eter slik at man fikk tittelforbindelsen i form av off-white krystaller (478 mg;50%), smp. 179-183°. Nmr (GDC13) 6: 2,35-3,25 (8H,m,3xCH2+ CH + OH), 2,40 (3H,S,NCH3), 3,83 (3H,s,OCH3), 4,20 (lH,d, J9Hz,CH), 4 ,50-5,00 (2H,ABq, Jl3Hz ,CH_20H) , 6,15(lH,dJ8Hz,CH),6,75-7,45 (6H,m,aromatisk). Beskrivelse 17 trans- 1-( 2- hydroksymetylanilino)- 2- metylaminoindan ( D17)

En løsning av trans-1-(2-metoksykarbonylanilino)-2-etoksykarbonylaminoindan (1,73 kg; 4,9 mol) i 36 1 dietyleter ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av litiumaluminiumhydrid (900g; 23,7 mol) i 28 1 dietyleter, under nitrogen, i et tidsrom av ca. 1,5 h. Etter røring natten over ved romtemperatur ble overskuddet av litiumaluminiumhydrid omhyggelig spaltet med 2,5 1 vann, og 30 1 av 10 % natriumhydroksyd og 5 1 av vann ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert og vannfasen ekstrahert med to ytterligere porsjoner av eter (2x20 1). De kombinerte ekstrakter ble vasket (vann), tørket (MgSO^) og konsentrert. Krystallisering fra etylacetat/petroleter gav tit-telf orbindelsen (1,1-7 kg; 89%) , smp. 113-114°.

Nmr (CDC136: 2,2 (2H, brs, veksler med D20), 2,45

(3H,s), 2,5-3,5 (3H,overlappende signaler), 4,6 (2H,s), 4,8 (lH,t,J=8), 5,07 (lH,d,

J=8, veksler med D20), 6,5-7,5 (8H,m).

Beskrivelse 18

trans- 4-( 5- klor- 2- hydroksymetylfenyl)- l- métyl- 2, 3 , 4, 4a, 9, 9a-heksahydro- lH- indeno[ 1, 2- b] pyrazin ( D18)

Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som i beskrivelse 16.

Nmr (CDC13) 6: 2,35 (3H,s,NCH3), 2,40-3,40 (7H, overlappende signaler), 4,18 (lH,d,J9Hz), 4,40-5,00 (2H, ABq, Jl3Hz, CH2'0H) 6,10 (lH,d,j7Hz, aromatisk CH) 6,60-7,40 (6H,m,aromatisk CH).

Beskrivelse 19

trans- 4-( 2- hydroksymétyl- 4- metylfenyl)- 1- metyl-2, 3, 4, 4a, 9, 9a- heksahydro- lH- indeno[ 1, 2- b] pyrazin ( Dl9)

Tittelforbindelsen ble fremstilt på lignende måte som i beskrivelse 16 .

Nmr (CDC13) 6: 2,34 og 2,38 (2x3H,s, 2xCH3>, 2,30-3,25

(7H,overlappende signaler), 4,17 (lH,d,J9Hz, CH), 4,25-5,20 (3H,m,CH20H),6,10 (lH,d,

J7Hz", aromatisk CH) , 6 ,53-7 ,25 (6H,m, aromatisk CH).

Beskrivelse 20

trans- 4-( 2- hydroksyrnetylfenyl)- l- metyl- 2, 3, 4, 4a, 9,9a-heksahydro- lH- indeno[ 1, 2- b] pyrazin ( D20)

En løsning av trans-1-(2-hydroksymetylanilino)-2-metylaminoindan (1,16 kg; 4,3 mol) i 1,2-dibrometan (7 1, 17,1 mol) og trietylamin (2,5 1; .34 mol) ble tilsatt dråpevis til omrørt 1,2-dibrometan (13 1; 31,9 mol ved ca. 100° i et tidsrom av 1,5 h. Dette ble fulgt av trietylamin (2,5 1; 34 mol) tilsatt dråpevis i løpet av 30 min. Reaksjonen ble avkjølt til 50°, og 80 1 dietyleter ble tilsatt under god røring. Etter røring i 1 h ble det utfélte trietylammoniumbromid filtrert fra og den resulterende løsning konsentrert i vakuum til ca. 3,5 1. Tilsetning av 2,5 1 etylacetat assisterte krystallisering av det krevede produkt. Filtrering og triturering (petroleter) gav tittelforbindelsen i form av et hvitt, krystallinsk faststoff (687 g; 54%) smp. 166-167°. Nmr (CDC13) 6: 2,3-3,4 (10H, overlappende signaler), 4,3 (lH,d,J=9), 4,62 (lH,d,J=13), 4,9 (lH,brs, veksler med D20) , 5,0 . (1H,d,J=13) , 6,15 (lH,d,J=8), 6,7-7,6 (7H,m). Beskrivelse 21 trans- 1- metylamino- 1, 2, 11, lia- tetrahydro- 6H- benzo[ f] indeno-il, 7- bc] azepin ( D21)

En løsning av produktet fra beskrivelse 7 (l,16g; 3,76 mmol)

i 20 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt til en omrørt suspen-

sjon av litiumaluminiumhydrid (0,42g; 11,0 mmol) i det samme tørre løsningsmiddel (20 ml) under nitrogen. Blandingen ble

kokt under tilbakeløp i 1 h. Etter behandling med våt eter fulgt av omhyggelig tilsetning av vann ble utfellingsproduktet filtrert fra og filtratet konsentrert slik at man fikk tittelforbindelsen i form av en mørk olje (0,80g; 85%). Maleatsalt smp. 182-184°. (Rekrystallisering aceton/eter).

Nmr (CDCl-j) 6 : 2,2-2,7 (2H, m, overlappende signaler),

2,6 (3H, s), 3,0-3,5 (2H, m), 3,75 (1H,

d, J=16), 4,3 (1H, d, J=16), 4,50 (1H, d, J=9), 6,6-7,3 (7H, m).

Beskrivelse 22

trans- 1- metylamino- 1, 2, 3, 7, 12, 12a- heksahydrobenzo[ f]-naft [ l, 8- bc] azepin ( D22)

En løsning av produktet fra beskrivelse 8 (644mg; 2,0 mmol) i 4 ml tørt dimetylformamid ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av natriumhydrid (66mg av en 80% dispersjon i olje; 2,2 mmol) i det samme tørre løsningsmiddel ..(1 mi) avkjølt til 0°

under nitrogen. Etter .12 min...ble metyljodid (0,1,4 ml; 2,2

mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 min. Reaksjonen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket uttømmende med vann, tør-ket (<N.a>2<S_>Q4) og konsentrert^ slik at man fikk trans-1- (N-etoksy-.

karbony1-N-metylamino)-1,2,3,7,12,12a-heksahydrobenzo[f]naft-[1,8-bc]azepin i form av et gult skum (0,64g; 96%). En løsning av dette produkt (0,57g; 1,7 mmol) i 25 ml etanol ble behandlet med natriumhydroksyd (8 ml av en 40% vandig løsning), og blandingen ble kokt under tilbakeløp under nitrogen i 26h. Løsnings-midlet ble fjernet i vakuum, og resten ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Videre rensning ved ekstraksjon med

2N HCl fulgt av nøytralisering og tilbake-ekstraksjoner med eter gav tittelforbindelsen i form av en gul gummi (0,30g;

67%) som krystalliserte ved henstand.

Nmr (CDC13) 6: 1,5-2,8 (2H,m), 2,55 (3H,s), 2,75 (5H,m),

3,40 (lH,d,J=15), 4,82 (lH,d,J=15), 4,96 (lH,d,J=5), 6,3-7,3 (7H,m). Behandling med D20 resulterte i veksling av to protoner i multipletten ved 63.75.

Eksempel Ia

trans- 12- metyl- l, lO, ll, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H- 9b, i2-diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( El)

En løsning av det uretan som ble fremstilt i beskrivelse 13 (l,4g; 4,0 mmol) i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid

(0,4 5g; 12,0 mmol) i det samme tørre løsningsmiddel (4 ml) under nitrogen, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 50 min. Overskudd av hydrid ble ødelagt med våt eter, og etter omhyggelig behandling med vann ble utfellingsproduktet av aluminium-oksyder filtrert fra og filtratet konsentrert i vakuum slik at man fikk tittelforbindelsen i form av et lysegult skum (0,98g; 89%) som krystalliserte ved tilsetning av aceton, smp.151-152°

(fra pentan/etylacetat) .

Nmr 6: 2,20 (1H,ddd,J=l6,10,6), 2,35 (3H,s), 2,50 (lH,ddd,

J=12,12,3), 2,61 (lH,dd,J=14,11), 2,87 (lH,m), 2,88 (lH,dd,J=14,6), 3,45 (lH,d,J=13), 3,69 (lH,ddd,J= 14,5,11,3), 3,87 (lH,ddd,J=14,3,3), 4,37 (lH,d,J=13), 4,48 (lH,d,J=l0), 6,7-7,3 (7H,m).

Behandling av den frie base med 1 ekvivalent av maleinsyre i acetonløsning gav maleatsaltet, smp. 183-185° (fra aceton/eter). Eksempel Ib (Alternativ prosess) trans-4-(2-hydroksymetylfenyl)-l-metyl-2,3,4, 4a;9,9a7heksahydro-lH-indenoLI,2-b]pyrazin (680g; 2,31 mol) ble under røring tilsatt ortofosforsyre (6,8 1 av en 88% løsning) ved ca. 90°. Etter lh ble blandingen hellet ned på en blanding av 20 kg is og 12,5 1 kloroform og ble omrørt kraftig mens 40% natrium-hydroksydløsning forsiktig ble tilsatt for å nøytralisere syren mens temperaturen ble holdt under 4 5°. Det organiske sjikt ble separert og vannfasen ekstrahert med to ytterligere porsjoner av kloroform. De kombinerte kloroformsjikt ble vasket (vann), tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum. Rensning ved flash-kromatografi, under anvendelse av petroleter/aceton (70/30) som elueringsmiddel, fulgt av krystallisering gav tittelforbindelsen i form av et farveløst faststoff (560g; 88%) , smp. 151-^152°

(Rekrystallisert to ganger fra pentan/etylacetat).

Eksempel II trans-13-mety1-1,2,6,11,12,13,13a,13b-oktahydro-l0b, 13- diazabenzo[ gh] pleiaden ( Ell)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ut fra det uretan som er beskrevet i beskrivelse 14 på en måte som var analog med det som er angitt i eksempel Ia.

Nmr (CDC13) 6: 1,50-4,0 (14H overlappende signaler)

4,90 (lH,d,J=13), 7,1 (7H,m).

Maleatsalt - smp. 116-117°.

Eksempel III trans- 7- metoksy- 12- metyl- l, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H- 9b, 12- diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( EIII)

Den alkohol som ble fremstilt i beskrivelse 16 (450 mg;

1,39 mmol) i 6 ml ortofosforsyre ble omrørt ved 95° i 8h og deretter tillatt avkjøling til romtemperatur. Blandingen ble hellet ned i 200 ml vann, gjort basisk med 40% natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert med kloroform (2x150 ml). De kombinerte ekstrakter ble tørket (f^CO^), og inndampning i vakuum gav en brun gummi. Kromatografi på kiselgel 60 (lOg) i 10% metanol/ etylacetat gav tittelforbindelsen i form av en gummi (276 mg, 65%), som stivnet ved henstand.

Nmr (CDC13) 6: 2,36 (3H,s,NGH3), 3,45(1H,d,Jl3Hz, brohode

CH) , 3,74 (3H,s,OCH3), 4 , 33 (1H , d , Jl3Hz brohode CH) .

En porsjon (250 mg) av det ovennevnte ble omdannet til et mono-maleatsalt (200 mg), smp. 208,5-210° (fra metanol/eter.

Eksempel IV trans- 7 , 12- dimetyl- l>lO, ll , 12 , 12a, 12b- heksahydro- 5H- 9b, 12-diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta [ 1, 2, 3, 4- defJfluoren ( EIV)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ut fra alkoholen fra beskrivelse 19 på lignende måte som i eksempel III og omdannet til et maleatsalt, smp. 207-211° (spaltes) (fra aceton).

C H N

Funnet: 70,45 6,32 6,84

<C>24<H>26<N>2°4krever: 70,92 6,4 5 6,89

Nmr (dgDMS0) 6: 2.18 (3H, s ,CH3_), . 2,85 (3H,s,NCH3>, 6,97

og 7,15 (2x3H,s,aromatisk CH).

Eksempel V

trans- 8- klor- 12- metyl- l, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H-9b, 12- diazabenzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( EV)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ut fra alkoholen i beskrivelse 18 på lignende måte som i eksempel III.

Nmr (CDC13) 6: 2,30-3,10 (6H, overlappende signaler),

2,34 (3H,s,NCH3), 3,37 (lH,d,Jl4Hz, brohode CH), 3,53-3,85 (lH,m,CH),

4,26 (lH,d,Jl4Hz, brohode CH), 4,45 (lH,d,J9Hz,CH), 6,50-7,15 (6H,m,aromatisk CH).

Funnet M<+>; 310,1242

<C>19<H>19N2C1 krever 310,1237.

En porsjon av tittelforbindelsen ble omdannet til et maleatsalt, smp. 195-197° (fra aceton).

Eksempel VI

trans- 7- hydroksy- 12- metyl- l, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro-5H- 9b, 12- diazabenzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def3 fluoren ( EVI)

En løsning av den métoksyforbindelse som ble fremstilt i eksempel III (10 mg; 0,033 mmol) i én ml av 47% vandig bromhydrogensyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 5h og deretter tillatt å avkjøle seg til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med 20 ml vann, gjort basisk (pH>14) med 40% natriumhydroksydløs-ning og ekstrahert med kloroform. Vannsjiktets pH-verdi ble justert til 7 med kons. saltsyre og ekstrahert med kloroform (2x20 ml) slik at produktet ble fjernet.Ekstraktene ble tør-ket (MgSO^) og inndampning i vakuum gav en brun gummi som ble fraksjonert ved preparativ sjiktkromatografi på silika under anvendelse av 10% metanol/etylacetat for utvikling av platene. Båndet ved Rf 0,47 gav tittelforbindelsen som en blekgul gummi (3 mg; 32%) som stivnet ved henstand.

Nmr (CDC13) 6: 2,00-3,00 (6H,m,(CH2>2+ CH + OH); 2,35

(3H,s,NCH3); 3,43 (1H,d,Jl4Hz,CH,brohode);

3,55-3,80 (2H,m,CH2); 4,15-4,45 (2H,m,CH brohode + NCH); 6,55-7,15 (6H,m, aromatisk)

Funnet M<+>292,1572

C19H20N2° krever 292,1576.

Eksempel VII

trans- 1, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H- 9b, 12- diazabenzo-[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( EVII)

Det produkt som ble oppnådd i eksempel I (13,8g; 0,05 mol) i 150 ml tørt toluen ble behandlet med etylklorformiat (48 ml, 0,50 mol), og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 7h. Etter konsentrering i vakuum ble overskudd av reagens fjernet ved azeotropisk destillasjon med flere porsjoner med toluen. Resten ble fordelt mellom vann og eter, og vannsjiktet ble ekstrahert med to ytterligere porsjoner eter. De kombinerte organiske sjikt ble vasket (saltvann), tørket (Na2S04) og konsentrert

slik at man fikk et råskum (17g) som inneholdt den ønskede

trans-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo [5,6]. cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren-12-karboksylsyre-etylester.

En løsning av dette produkt i. 300 ml etanol ble behandlet med 50 ml av en 40% vandig løsning av natriumhydroksyd og kokt under tilbakeløp under nitrogen i 6h. Etter konsentrering i vakuum ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert' med eter. Den organiske fase ble vasket (saltvann), tørket

(Na2S04) og konsentrert til et mørkt skum. Kromatografisk se-parasjon på silika under anvendelse av 30 % metanol i etylacetat som elueringsmiddel gav tittelforbindelsen som et off-white

faststoff (3,8g; 30%) smp. 132,5-135° (rekrystallisering fra

etylacetat/petroleter 60/80).

Nmr (CDC13) 6: 2,5-4,0 (9H,m,overlappende signaler), 4,32

(lH,d,J=13), 4,39 (lH,d,J=lO), 6,6-7,3

(7H,m).

Eksempel VIII trans- 12- benzyl- 1, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H- 9b, 12-diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta [ 1, 2 , 3, 4- def3 fluoren ( EVIII)

En løsning av produktet fra eksempel VII (500 mg; 1,90 mmol)

i 25 ml aceton som inneholdt benzylbromid (0,25 ml; 2,1 mmol) og kaliumkarbonat (29o mg; 2,1 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 6h. Etter konsentrering i vakuum ble resten behandlet

med vann og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket (saltvann)>tørket (Na2S04) og konsentrert. Rensning på silikagel under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel gav tit-telf orbindelsen i form av et farveløst faststoff (0,55 g; 82%).

Nmr (CDC13) 6: 2,1-3,0 (5H,m,overlappende signaler), 3,16

(lH,d,J=13), 3,45 (lH,d,J=13), 3,7 (2H, m, overlappende signaler), 4,0 (lH,d,J=13), 4,2-4,65 (2H, overlappende dubletter), 6,6-7,6 (12H,m).

Behandling av den frie base med en ekvivalent maleinsyre i aceton.^-løsning gav maleatsaltet, smp. 212-215° (spaltes)

(rekrystallisering ut fra aceton).

Eksempel IX

trans- 12-( prop- 2- enyl)- 1, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H- 9b, 12-diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( EIX)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved behandling av trans-1,10,-11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo [5,6]cyklohepta-

[1,2,3,4-def]fluoren med allylbromid under anvendelse av en metode lik den som er beskrevet i eksempel VIII.

Maleatsait, smp. 187-190° (spaltes).

Nmr (CDC13) 6: 2,1-3,1 (6H,m), 3,45 (lH,d,J=13), 3,55-

3,90 (3H,m), 4,4 (lH,d,J=13), 4,5 (lH,d,

J = 9) , 5,25-5 ,35 (2H,m), 5,75-6 ,25 (lH,m), 6 ,65-7 ,35 (7H,m) .

Eksempel X

trans- 12-( prop- 2- ynyl)- 1, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H- 9b, 12-diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( EX)

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved behandling av trans-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo[5,6]cyklohepta [1 , 2 , 3 , 4-def ] fluoren med propargylbromid under anvendelse av en metode lik den som er beskrevet i eksempel VIII.Maleatsait, smp. 165-170°.

Nmr (CDC13) 6: 2,0-2,95 (6H,m), 3,35-3,90 (5H,m),

4,35 (lH,d,J=14), 4,50 (lH,d,J=8),

6,65-7,25 (7H,m).

Eksempel XI

trans- 12-( 2- hydroksyetyl)- 1, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H- 9b, 12-diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( EXI)

En løsning av produktet fra eksempel VII (0,5g; 1,90 mmol.) i 30 ml metanol som inneholdt kaliumkarbonat (0,26g; 1,90 mmol) ble behandlet med etylenoksyd som gass i flere minutter og lagret natten over ved romtemperatur. Etter konsentrering i vakuum ble resten behandlet med vann og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble tørket (Na2S04) og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Rensning på silikagel med dietyleter som elueringsmiddel, ved progressivt å øke polariteten ved tilsetning av opp til 30 % etylacetat, gav tittelforbindelsen i form av et kremaktig faststoff (0,35g; 60%).

Nmr (CDC13) 6: 2,0-3,1 (8H,m), 3,45 (lH,d,J=14), 3,6-3,85

(4H,m), 4,35 (lH,d,J=14), 4,45 (lH,d,J=lO), 6,7-7,4 (7H,m).

Behandling av den frie base med 1 ekvivalent maleinsyre i aceton ga maleatsaltet, smp. 175-177°.

Analyse:

Eksempel XII trans- 12-( 2- metoksyetyl)- 1, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H- 9b, 12-diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( EXII)

En løsning av produktet fra eksempel VII (0,5g; 1,90 mmol) i

3 ml pyridin ble avkjølt i et'isbad og behandlet med metoksy-acetylklorid (0,4 ml; 4,38 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 0,5h ble reaksjonsblandingen behandlet med vann og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket én gang med IM saltsyre, tørket (Na2S04), og konsentrert i vakuum. Rensning på silikagel med dietyleter som elueringsmiddel gav det ønskede trans-12-(metoksyacetyl)-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo [5,6]cyklohepta [1,2,3,4-def]fluoren i form av et brunt faststoff (0,35g; 55%).

En løsning av denne forbindelse (0,35g; 1,05 mmol) i

15 ml tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (0,125g; 3,2 mmol) i det samme tørre løsningsmiddel (5 ml) under nitrogen, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3h. Overskudd av hydrid ble ødelagt med våt eter, og etter omhyggelig behandling med vann ble utfellingsproduktet av aluminiumoksydet filtrert fra og filtratet konsentrert i vakuum. Rensning på silikagel med 50% etylacetat i dietyleter som elueringsmiddel gav tittelforbindelsen i form av en brun olje (0,26 g; 78%).

Nmr (CDC13) 6: 2,1-3,1 (7H,m), 3,35 (3H,s), 3,45-3,95

5H,m), 4,33 (lH,d,J=14), 4,48 (lH,d,J=l0), 6,6-7,3 (7H,m).

Behandling av den frie base med 1 ekvivalent maleinsyre i acetonløsning gav maleatsaltet, smp. 170-172°.

Eksempel XIII

trans- 12- etyl- l, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H- 9b, 12-diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( EXIII)

En løsning av produktet fra eksempel VII (0,5g; 1,90 mmol) i

8 ml tørt diklormetan ble avkjølt i et isbad og behandlet med eddiksyreanhydrid (0,233g; 2,3 mmol) i én porsjon. Etter røring ved romtemperatur i 0,5h ble reaksjonsblandingen behandlet med vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble tørket (Na2S0^) og løsningsmiddel fjernet i vakuum. Rensning på silikagel med dietyleter som elueringsmiddel gav det krevede trans-12-acety1-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo [5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren i form av et hvitt faststoff (0,54g; 93%) .

Denne forbindelse ble redusert i henhold til fremgangsmåten fra eksempel XII, slik at man fikk tittelforbindelsen og maleatsaltet fremstilt likeledes, smp. 188-189° (spaltes).

Nmr (CDC13) 6: 1,15 (3H,t,J=8), 2,05-3,10 (7H,m,overlappende topper), 3,45 (lH,d,J=14), 3.60-4,05 (2H,m), 4,370 (lH,d,J=14), 4,50 (lH,d,J=8), 6,65-7,35 (7H,m,overlappende topper).

Eksempel XIV

trans- 12- cykloheksyImety1- 1, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H-. 9b, 12- diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( EXIV)

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden fra eksempel XII. Maleatsait, smp. 197-199° (spaltes).

Nmr (CDCl^) 6: 0,65-3,0 (18H,m,overlappende signaler),

3,6-3,9 (3H,m), 4,3 (lH,d,J=14), 4,4 (1H, d,J=lO) , 6 ,6-7,4 (7H,m) .

Eksempel XV

trans- 12-( 3- oksobutyl)- 1, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro- 5H-9b, 12- diazabenzo[ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( EXV)

En løsning av produktet fra eksempel VII (0,5g; 1,90 mmol) i 40 ml 1,4-dioksan ble behandlet med metylvinylketon (0,23 ml; 2>8 mmol) og omrørt ved 100° under nitrogen i 15h. Konsentrering i vakuum fulgt av rensning av resten på silikagel under anvendelse av 50 % etylacetat/petroleter 60-80° gav tittelforbindelsen i form av et beigefarvet faststoff (0,48g; 76%).

Nmr (CDC13) 6: 2,20 (3H,s), 2,40-3,00 (9H,m,overlappende signaler), 3,42 (lH,dfJ=14), 3,50-3,80 (2H, m), 4,33 (lH,d,J=14), 4,44 (lH,d,J=10, 6,75-7,25 (7H,m).

Behandling av den frie base med 1 ekvivalent maleinsyre

i acetonløsning gav maleatsaltet, smp. 148-150°.

Eksempel XVI

trans- 12- ( 2- etoksykarbonyletyl)- 1, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro-5H- 9b, 12- diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( EXVI)

Tittelforbindelsen ble fremstilt av etylakrylat i henhold til metoden i eksempel XV. Maleatsait, smp. 178-183° (spaltes).

Nmr (CDC13) 6: 1,28 (3H,t,J=8), 2,1-3,2 (9H,m,overlappende signaler), 3,30-3,85 (3H,m), 3,90-4,50 (4H,m) , 6 ,65-7 ,25 (7H,m) .

Eksempel XVII

trans- 12-( 2^- dimetylaminoetyl)- 1, 10, 11, 12, 12a, 12b- heksahydro-5H- 9b, 12- diazabenzo [ 5, 6] cyklohepta[ 1, 2, 3, 4- def] fluoren ( EXVII)

En løsning av produktet fra eksempel VII (0,50g; 1,91 mmol)

i 10 ml tørt metylenklorid som inneholdt 0,29g vannfritt kaliumkarbonat ble avkjølt i is og behandlet dråpevis med bromacetylbromid (0,183 ml; 2,1 mmol). Reaksjonen ble tillatt oppvarming til romtemperatur. Etter lh ble reaksjonsblandingen fortynnet

med metylenklorid og vasket med vann. Tørking (Na2S04) fulgt av konsentrering i vakuum gav trans-12-bromacetyl)-1,10,11,12, 12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo[5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren.i form av et lysebrunt skum (0,73g). Dette materi-ale ble oppløst i en blanding av 50 ml etanol og 25 ml av 1,4-dioksan og behandlet med dimetylamin (5 ml av 33 vekt% løsning i denaturert sprit). Etter 0,5h ble løsningsmidlet fjernet i vakuum, og triturering av resten med eter gav et off-white faststoffkarakterisertsom trans-12-(dimetylaminoacetyl)-1,10,11, 12,12a,12b-diazabenzo [5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren. Kok-ing under tilbakeløp av dette produktet i 100 ml tørt tetrahydrofuran med litiumaluminiumhydrid (0,21g; 5,7 mmol) i 2h gav tit-telf orbindelsen i form av en brun olje (0,45g; 70%)

Nmr (CDC13)6: 2,30 (6H,S), 2,30-3,15 (9H,m,overlappende signaler), 3,43 (lH,d,J=13),

3,55-3,90 (2H,m), 4,35 (lH,d,J=13),

4,50 (lH,d,J=9), 6,6-7,3 (7H,m).

Farmakologi

Forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen inhiberer de oppførselssymptomer som induseres av 5-metoksy-N,N-dimetyltryptamin (5-MDMT), en sentral 5-hydroksytryptamin-agonist, og er sentrale 5HT-antagonister. Som sådanne ville de forventes å være i besittelse av antidepressiv (S.0-0gren,

K. Fuxe, L.F.Agnati, J.A.Gustafsson, G. Jonsson og A. C. Holm, 1979, J. Neural .Trans, _46, 85-103) og/eller ianxiolytisk (L.Stein, D. Kline og J.D. Bellugi, 1975, i Advances i Biochemical Psychopharmacology, ed. E. Costa og P. Greengard, Vol. 14 , 29-44 , Raven Press, NY) aktivitet..

Metode

Mus (er CD-1 Charles River) forhåndsbehandles med de forbindelser (10dyr/gruppe) som skal undersøkes, og injiseres lh senere med 10 mg/kg-i.p. 5-metoksy-N,N-dimetyltryptamin (Sigma). Symptomene til forlabb-bankebevegelser, hode-rykk og sprikende lemmer gis karakterer: 1, tilstede; 0, fraværende, hvilket gir en maksimal karakter på 3/mus eller 30/gruppe. Resultatene blir uttrykt som prosent inhibering sammenlignet med den gruppe som behandles.med bare 5-metoksy-N,N-dimetyltryptamin.Dosen av forbindelse som inhiberer symptomene med 50% bestem-mes grafisk. Resultatene er vist i tabell 1.

Toksisitet

Ingen toksiske effekter ble observert i de ovenfor beskrevne tester.

Biokjemi

Blokkade av presynaptiske a^-adrenoseptorer på noradre-nergiske neuroner bevirker økning i intrasynaptisk noradrenalin, og kunne derfor-i sentralnervesystemet forventes å ha antidepressiv effekt.

[ 3H]-klonidin binder til a^-adrenoceptor-seter, og inhibering av denne binding korrelerer med blokkaden av a^-adreno-septorer. In vitro-inhibering ved noen av de tilstedeværende forbindelser av bindingen av [ 3H]-klonidin til isolerte rotte-hjerne-synaptisk membran-fragmenter ble derfor bestemt å til-veiebringe en indikasjon på antidepressiv aktivitet. Dette ble utført ved standard biokjemiske bindingsstudieteknikker, ved metoden til Maggi et al, Eur. J. Pharm 1980, 61, 91.IC50~verdier ble oppnådd fra log [dose] mot % inhibering-kurver;

Ki-verdier ble bestemt ved hjelp av Cheng-Prusoff-ligningen. Resultatene er vist i tabell 2.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I):

eller et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R., er hydrogen, C^_7~alkyl, C^ _7 -cykloalkyl, C^^-cykloalkenyl eller C^ _4~ alkyl substituert med C^-y-alkenyl, ^2-7" alkynyl, C^ -y-cykloalkyl, hydroksy, tiol, C-^ _4-alkoksy, C-^_4-alkyltio, karboksy , C-^ _4 -alkoksykarbonyl, C-^ _4-alk anoyl, amino som eventuelt er substituert med en eller to C^ _^ -alkyl eller med _g-polymetylen som eventuelt inneholder et oksygen-eller nitrogenatom, aminokarbonyl som eventuelt er N-substituert med en eller to C^ _4~ alkyl, eller benzoyl eller fenyl som hver eventuelt er ringsubstituert med C-^ _4 -alkyl, C^ _^ -alkoksy, halogen eller trifluormetyl, R2 og R^ er like eller forskjellige og er hydrogen, hydroksy, C^ _4~ alkyl, C^ _^ -alkoksy, alkyltio, halogen eller trifluormetyl, m er 1-3 og n er 1 eller 2, idet hydrogenatomet som er bundet til C a-karbonatornet er trans til hydrogenatomet som er bundet til C^ -karbonatomet, karakterisert ved å cyklisere en forbindelse av formel (II):

hvor R_ ; R_ , m, n og konfigurasjonen av C - og C, -hydrogen-atomene er som definert ovenfor, R^ ' er R^ , som definert ovenfor, eller C^_4-alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl og G er formyl, karboksy eller en C1-4 -alkylester derav eller er CH2L^, idet L-^ er en uttredende gruppe; i det tilfelle hvor R^<1> er C^ _4~ alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, omdannelse av R^1 til R-^; i det tilfelle hvor G er formyl, karboksy eller en C^ _^ -alkylester derav, reduksjon av den resulterende karbonyl- eller hydroksymetylenandel til en metylenandel; eventuelt omdannelse av R^ , R ? eller R^ i den resulterende forbindelse av formel (I) til en annen R^ , R^ eller R^ ; og eventuelt dannelse av et N-oksyd el-ler farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, karakterisert ved å omsette en forbindelse av formel (X):

hvor R^ ', R2 , R3 , n og konfigurasjonen av Cg- og C^-hydrogen-atomene er som definert i krav 1, med en forbindelse av formel (XI):

hvor R_ / og Lo„ er uttredende grupper, s og u er 0 eller 1 og t er 0-3 slik at s+t+u er 1-3; i det tilfelle hvor s eller u er 1, reduksjon av karbonylandelen slik at man får en metylenandel; i det tilfelle hvor R^1 er C1- 4-alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl, omdannelse av R^ ' til R^ ; eventuelt omdannelse av R^ , R2 eller R^ i den resulterende forbindelse av formel I til en annen R^ , R2 eller R^ ; og eventuelt dannelse av et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

3. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) som definert i krav 1, hvor m er 2,• karakterisert ved å cyklisere en forbindelse av formel (XIII);

hvor R^ ' , R2 , R^ , n og konfigurasjonen av C - og C^ -hydrogen-atomene er som definert i krav 1 og én av V og W er hydrogen og den annen er (CH2 )2 Lg, idet Lg er en uttredende gruppe; i. det tilfelle hvorR^<1> erC^ _4 -alkoksykarbonyl, f enoksykarbo-nyl eller benzyloksykarbonyl, omdannelse av R^ ' til R^ ; eventuelt omdannelse av R^ , R2 eller R^ i den resulterende forbindelse av formel (I) til en annen R^ , R2 eller R^ ; og eventuelt dannelse av et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

4. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R^ er hydrogen, C^ _4 -alkyl, C^_4~alkyl substituert med amino som eventuelt er substituert med en eller to C^ _4 -alkyl eller med C4 _g-polymetylen som eventuelt inneholder et oksygen- eller nitrogenatom, eller C-^ _4 -alkyl substituert med fenyl som eventuelt er substituert med C^ _4~ alkyl, C^ _4 -alkoksy, halogen eller trifluormetyl.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at R1 er hydrogen eller C^ _4 -alkyl.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 5, karakterisert ved at R^ er metyl eller etyl.

7. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 6 , karakterisert ved at R2<p> gR^ er like eller forskjellige og er hydrogen, C^ _4 -alkyl, C^ _4~ alkoksy, halogen eller trifluormetyl.

8. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at R^ er hydrogen, metoksy, hydroksy, metyl eller klor.

9. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R^ er hydrogen.

10. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at m er 1 eller 2.

11. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at n: er 1.

12. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at forbindelsen av formel.(I) er trans-13-metyl-l,2,6,11,12,13,13a,13b-oktahydro-l0b,13-diazabenzo[gh]pleiaden, forbindelsen som fremstilles i eksempel II; trans-7-metoksy-12-metyl-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo[5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren, forbindelsen som fremstilles i eksempel III; trans-7,12-dimetyl-l,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b, 12-diazabenzo [5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren, forbindelsen som fremstilles i eksempel IV; trans-8-klor-12-metyl-l,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo [5 , 6 ] cyklohepta [1,2,3,4-def]fluoren , forbindelsen som fremstilles i eksempel V; trans-7-hydroksy-12-metyl-l,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo[5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren, forbindelsen som fremstilles i eksempel VI; trans-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo[5,6]-cyklohepta [1,2,3,4-def]fluoren, forbindelsen som fremstilles i eksempel VII; trans-12-benzyl-l,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo [5 , 6 ] cyklohepta [1 , 2 , 3 , 4-def ] fluoren , forbindelsen som fremstilles i eksempel VIII; trans-12-(prop-2-enyl)-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo [5 , 6 ] cyklohepta [1 , 2 , 3 , 4-def ] fluoren , forbindelsen som fremstilles i eksempel IX; trans-12-(prop-2-ynyl)-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b , 12-diazabenzo [5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren, forbindelsen som fremstilles i eksempel X; trans-12-(2-hydroksyetyl)-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo[5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren, forbindelsen som fremstilles i eksempel XI; trans-12(2-metoksyetyl)-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12b-diazabenzo [5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren, forbindelsen som fremstilles i eksempel XII; trans-12-ety1-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo [5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren, forbindelsen som fremstilles i eksempel XIII; trans-12-cykloheksylmetyl-l,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo[5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren, forbindelsen som fremstilles i eksempel XIV; trans-12- (3-oksobutyl)-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo [5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren, forbindelsen som fremstilles i eksempel XV; trans-12-(2-etoksykarbonyletyl)-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo[5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren, forbindelsen som fremstilles i eksempel XVI; trans-12-(2-dimetylaminoetyl)-1,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo[5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]fluoren, forbindelsen som fremstilles i eksempel XVII; eller et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.

13. Fremgangsmåte som angitt i hvilket som helst av kravene 1 til 11, karakterisert ved at forbindelsen av formel (I ) er trans-12-metyl-l,10,11,12,12a,12b-heksahydro-5H-9b,12-diazabenzo[5,6]cyklohepta[1,2,3,4-def]-fluoren, den forbindelse som er fremstilt i eksempel la og lb, eller et N-oksyd eller farmasøytisk akseptabelt salt derav.