NO822232L - Fremgangsmaate ved fremstilling av tricycliske derivater av substituerte pyrrolsyrer - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår tricykliske analgesiske og anti-inflammatoriske midler av strukturformel I

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amin derav. I tillegg omfatter oppfinnelsen også de derivater som er bioekvivalente med forbindelse I. Eksempelvis forbindelser av formel Ia hvori A er -CHO, -CH2OH eller -CN. Disse nye ikke-steroide-anti-inflammatoriske midler (NSAIA) utviser også virkningen av analgesia og antipyresis. Med andre ord er de anvendbare for behandling av feber, smerte og inflammatoriske tilstander forbundet med arthritis, spondylitis, gikt, dismennohrea, øvre respirasjonssykdommer og periodontale sykdommer.

Et mål ved oppfinnelsen er å (1) tilveiebringe nye ikke-stereoide anti-inflammaiioriske og analgesiske midler med høy styrke men lave ulcerogene bivirkninger,

(■2) å utvikle fremgangsmåter for fremstilling av de nye

tricykliske forbindelser;

(3) å tilveiebringe metoder for administrering av de nye

tricykliske forbindelser ved behandling av inflammatoriske sykdommer og/eller for å lindre smerte og feber; og (4) å tilveiebringe farmasøytiske preparater og formuleringer for administrering av disse nye tricykliske forbindelser.

Oppfinnelsen angår nye, ikke-stereoide anti-inf lammatoriske midler med strukturformelen I

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav; eller alternativt en bioekvivalent derav hvori COOH-gruppen i formel I erstattes med -CHO, -Cf^OH eller -CN, hvori det er 0 - 4 R-grupper og R er (a) hydrogen; (b) lavere alkyl, spesielt C^_g alkyl, f.eks. methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, pentyl eller cyclohexyl; (c) halo-lavere alkyl hvori halo er fluor, klor, brom eller jod og lavere alkyl er som definert i (b); (d) hydroxy eller lavere alkoxy, spesielt C^_^alkoxy slik som methoxy, ethoxy, allyloxy, butoxy, cyclopentyloxy, hexyloxy eller når det er to sett av R-grupper kan disse sammen danne 7,8-methylendioxy, 6,7-ethylendioxy eller 7,8-propylendioxy; (e) halo slik som fluor, klor eller brom; (f) lavere alkylthio, spesielt.alkyltni°/f.eks. methylthio, ethylthio, propylthio; (g) lavere alkylsulfinyl, spesielt alkylsulfinyl, f.eks. methylsulfinyl, ethylsulfinyl og propylsulfinyl; (h) lavere alkylsulfonyl, spesielt alkylsulfonyl, f.eks. methylsulfonyl, ethylsulfonyl eller propylsulfonyl; (i) lavere•alkenyl, spesielt C2_6alkenyl slik som ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl og hexenyl; (j) fenyl; (k) substituert fenyl slik som lavere alkyl-, lavere alkylsulf inyl, lavere alkoxy-, laverealkylthio-, lavere-alkylsulfonyl-, klor- eller fluor-substituert fenyl; (1) carboxy; (m) carbalkoxy;

( r\) wann:

(0) amino eller lavere alkylamino, spesielt C^_g alkylamino

slik som methylamino eller ethylamino;

(p) di (lavere alkyl) amino, spesielt di-C-^_g alkylamino

slik som dimethylamino, dipropylamino, dipentylamino; (q) lavere alkanoyl, spesielt C-^.g alkanoyl, f.eks. acetyl,

propanoyl, butanoyl og.hexanoyl; eller

(r) benzoyl eller substituert benzoyl slik som 4-fluor-benzoyl, 2,4-diklorbenzoyl, 4-methylbenzoyl eller 4-methoxybenzoyl;

R<1>er

(a) hydrogen; (b) lavere^alkyl; (c) lavere alkenyl; (d) lavere alkanoyl; (e) fenyl eller substituert fenyl; (f) benzoyl eller substituert benzoyl; eller (g) benzyl eller substituert benzyl, slik som 4-methylben-zyl, 2-methoxybenzyl, 2,4-difluorbenzyl, 4-nitrobenzyl eller 4-klorbenzyl; (h) lavere alkoxy; (1) lavere alkylamino;

(j) di(laverealkyl)amino;

hvor definisjonen av grupper (b) - (j) ovenfor er som tidligere definert; eller

(k) hydroxy C^_g alkyl, spesielt 2-hydroxyethyl eller 2-hydroxypropyl;

Z er

(a) -(CH2)-0_n, hvori n er 0 - 10; (b) -CO(CH2)1_n-;

(c) -(CH2)i-n-CO-; eller

(d) -CH-(CH2)Q_n;

OH

2 er

R er

(a) hydrogen; (b) lavere alkyl som tidligere definert; (c) lavere alkenyl, spesielt C2_g alkenyl slik som ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl og hexenyl; (d) lavere alkoxy som tidligere definert; (e) -CH2OH; (f) halo slik som klor, fluor eller brom; eller (g) fenyl eller substituert fenyl som tidligere definert;

R 3 er hydrogen, lavere alkyl som tidligere definert, hydroxy, lavere alkoxy eller halo, spesielt fluor, klor eller brom og

X-Y er

R?R<5>

it 4 5

(a) —CH-CH- hvori R og R uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halo som tidligere definert;

R<4>R5

' 1 4 5 (b) -C = C - hvori R og R er som tidligere definert;

(c) -0-CH2-; (d) -CH2-0-; (e) -S-CH2-; (f) -CH2-S-; (g) -C0-0-; (h) -0-C0-;

(i) -CO-NH-; eller

(j) -NH-CO-.

Den foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser av formel I eller Ia hvori:

R er

(a) hydrogen; (b) ci_4alkyl, spesielt methyl, ethyl eller t-butyl; (c) halo-C^_2 alkyl slik som trifluormethyl, triklormethyl og 1,1-difluorpropyl; (d) ci_3alkoxy slik som methoxy, ethoxy og propoxy; (e) klor eller fluor; (f) ^i_3alkylthio slik som methylthio, ethylthio; (g) C-it alkylsulf inyl slik som methylsulf inyl;

R 1er hydrogen eller C, _, lavere alkyl;

Z er

(<a>) "(<CH>2)0_5-; (b) -CO(CH2)1_5-;

(c) -(CH2)1_5-C0-; eller

(d) -CH-(CH2)0_5;

OH

R<2>er

(a) hydrogen; (b) (-:x_3 alkyl som tidligere definert;

(c) C, alkoxy slik som methoxy og ethoxy.;'

R 3 er hydrogen, C^_^alkyl, spesielt methyl eller ethyl, C-^_4 alkoxy, klor eller fluor; og

X-Y er (a) -CH2~0-; (b) -0-CH2-;

(c) -CH2-S-; eller

(d) -S-CH2.

Den mest foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser av formel I eller Ia hvori R er (a) Cx_3alkyl;

(b) <-:i_3haloalkyl, spesielt trif luormethyl; (c) methoxy eller ethoxy; (d) klor eller fluor; (e) methylthio; (f) methylsulfinyl; (g) 7,8-methylendioxy;

R er hydrogen, methyl, ethyl eller propyl;

Z er som tidligere definert;

R<2>er

(a) hydrogen; eller-

(b) alkyl som tidligere definert;

R 3er hydrogen, methyl, methoxy eller fluor;

X-Y er (a) -0-CH2~; eller

(b) -S-CH2-;

De nye forbindelser kan fremstilles ved hydrolyse av en esterforløper av strukturformelen II 12 3 fi hvori R, R , R , R og -X-Y- er som tidligere definert og R er lavere alkyl som tidligere definert eller en syre-fjernbar beskyttende gruppe, f.eks. t-butyl og benzhydryl, eller enhver annen vanlig anvendt beskyttende gruppe, f .eks. benzyl eller substituert benzyl, trityl, triklorethyl, 3~trimethyl-silylethyl og trimethylsilyl.

En ester av formel II behandles vanligvis med en syre (Tabell I) eller en base (Tabell II) i et egnet løsnings-middel ved 10 - 150° C, fortrinnsvis 25 - 100° C i fra 1/2 time til-48 timer eller inntil hydrolysen er hovedsakelig fullført.

De mest vanlige anvendte løsningsmidler omfatter

(1) vann; (2) ci_5alkanol, spesielt methanol, ethanol, isopropanol og t-butylalkohol; (3) lavere keton, f.eks. aceton og methylethylketon; (4) lavere ether innbefattende diethylether, 1,2-dimethoxy-ethan, tetrahydrofuran (THF), dioxan og diglym; (5) en væskeformig syre, f.eks. eddiksyre og trifluoreddiksyre; eller (6) en blanding av minst to av løsningsmidlene beskrevet i (1) til (5), spesielt vandige løsninger derav.

Alternativt kan forbindelsene (når R = H) fremstilles fra følgende forløpere:

(1) sur decarboxylering av en disyreforløper av strukturformelen (III) eller den tilsvarende di-t-butyl eller di-benzhydrylester derav.

Decarboxyleringen utføres fortrinnsvis under milde betingelser. Eksempelvis behandles 7-klor-3-hydroxycarbonyl-1-methyl-lO-oxo-lOH-benzocyclohepten[1,2-b]pyrrol-2-eddiksyre med tilbakeløpskokende trifluoreddiksyre under dannelse av 7-klor-l-methyl-10H-10-oxo-benzocycloheptena[1,2-b]pyrrol-2-eddiksyre. Andre syrer kan også anvendes. For eksempel de

.som er oppført i den etterfølgende Tabell III.

hvori R 7 og R 8 uavhengig er hydrogen eller halo slik som jod, brom, klor eller fluor, fortrinnsvis klor eller fluor, og R 9 er H,' C^_g alkyl, halo, spesielt klor eller fluor, eller halo-C^_6alkyl slik som trifluormethyl, triklormethyl, 1,1-difluorethyl eller 1-klor-l-fluorpropyl eller lignende.

(2) Foretrukne syrer:

Trifluoreddiksyre

Eddiksyre

Kloreddiksyre

Klordifluoreddiksyre

Dikloreddiksyre

Difluoreddiksyre

Trikloreddiksyre

Pentafluorpropansyre.

Decarboxyleringen kan utføres i en syre eller i et inert løsningsmiddel inneholdende syren eller alene, dvs. seg selv. De løsningsmidler som ofte anvendes er illustrert nedenfor i Tabell IV.

Decarboxyleringstemperaturene kan variere med syrene eller de løsningsmidler som anvendes.. Vanligvis varie-rer temperaturene fra 30 til 120° C. Under optimale betingelser, dvs. i tilbakelcotskokende trifluoreddiksvre med eller

Generelt er decarboxyleringen hovedsakelig fullført etter oppvarming til en egnet temperatur, i fra 1 til 20

timer eller under mer gunstige betingelser etter ca. 1/2 time.

(2) Omdannelse fra en forløper av. formel Ila

Den foretrukne gruppe ifølge oppfinnelsen er en klasse av 7-substituerte-10-oxo-lH-[l]benzoxepino[4,3-b]-pyrrol-2-eddiksyrer av formel (Ilb), spesielt 7-methyl eller 7-methoxy-4,10-dihydro-l-methyl-10-oxo-lH[1]-benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-eddiksyre. Disse forbindelser kan generelt erholdes fra (a) esterforløpere av formel (II), s. 5; (b) disyreforløpere av formel (III), s. 7; eller (c) forløpere av formel (Ila) som vist nedenfor

ved velkjente metoder innen faget.

Eksempelvis er hver av de representative omdannel-ser illustrert i et bestemt eksempel som vist nedenfor i Tabell V.

Utgangsmaterialet for en esterforløper for formel (II) kan fremstilles ved cyklisering av forskjellige substituerte arylpyrrol-alkansyreestere. Da imidlertid den føl-somme natur av pyrrolstrukturen såvel som de kjemiske karak-teristika for -X-Y-delen er intet ensartet.syntese reaksjonsskjema anvendbar for alle forløperne med forskjellige -X-Y-deler. Som vist i Tabell V er en representativ prosedyre for fremstilling av utgangsmaterialet med en spesifikk -X-Y-del innarbeidet i et bestemt eksempel.

TABELL VI

Sammenheng mellom -X-Y- og representative eksempler

X- Y Eksempel nr. -CH2-0- 1 (Trinn 1-6) -0-CH2- 2 (Trinn 1-7) -CH2-CH2- 3 (Trinn 1-11) -CH=CH- 4 (avledet fra -CH2-CH2) -S-CH2- 5 (Trinn 1-5)

-NH-jj- 6 v (Trinn 1-6)

0

Når det gjelder utgangsmaterialet for en disyre-forløper av formel (III), fremstilles det vanligvis fra de tilsvarende diestere via hydrolyse. Eksempelvis erholdes 7-klor-3-hydroxycarbonyl-l-methyl-10H-10-oxo-benzocyclohep-ten[1,2-b]pyrrol-2-eddiksyre (Eksempel.4, trinn 1, infra) fra en forløper av de tilsvarende monoestere av formel (II). Med andre ord er de representative prosedyrer oppført, i Tabell V også anvendbare for fremstilling av disyrene av formel (III).

I tillegg til de representative eksempler oppført i Tabell VI, er det flere generelle metoder for fremstilling av de foretrukne forbindelser hvori X-Y er -0-CH2~eller

-S-CH2-. Disse prosesser er av spesiell interesse og er beskrevet nedenfor i Reaksjonsskjema I-VII:

R 2er hydrogen, lavere alkyl, halo eller lavere alkoxy; R og R"*" er som tidligere definert, og

R 3er lavere alkyl eller annen beskyttende gruppe for syrefunksjonen.

Ifølge reaksjonsskjerna II er det fire essensielle trinn: (A) 4-R^-l,5-di(alkoxycarbonyl)pyrrol av formel Vila hvori R 3 er lavere alkyl som tidligere definert eller annen beskyttende gruppe for carboxylsyrer halogeneres med N-bromsuccinimid eller andre egnede halogeneringsmidler i et inert løsningsmiddel som kan være valgt fra klorerte hydrocarboner slik som carbontetraklorid, methylenklorid, kloroform eller hydrocarboner slik som benzen eller cyclohexan. Halogeneringen kan utføres ved en temperatur på fra 0 til 100° C, fortrinnsvis ved 20 - 80° C eller løsningsmidlets kokepunkt og kan være katalysert ved lys eller en standard fri radikalkatalysator slik som dibenzoylperoxyd. Reaksjonstiden er ikke kritisk og reaksjonen utføres vanligvis til den er hovedsakelig fullført. 4-halomethyl-mellomproduktet isoleres deretter og behandles med et fenoxyd eller thiofenolat av formel

hvori R, n og Y er som tidligere definert og M er et alkali-metallkation, f.eks. Na<+>, K<+>eller Li<+>.

(B) Det resulterende 4- (R) -CVH,- -Y-CH^-dérivat, (IV),

n d o n ^

omdannes disyren (V) via konvensjonelle prosedyrer, f.eks. hydrolyse i nærvær av en base slik som.natriumhydroxyd.

(C) Den resulterende disyre (V) behandles med et kondensa-sjonsmiddel, for eksempel trifluoreddiksyreanhydrid

(TFAA), med eller uten trifluoreddiksyre (TFA) eller egnet Lewis-syre (aluminiumklorid, tinnklorid etc.) under dannelse av det ringlukkede produkt, dvs. tricyklisk benzoxepino eller benzthiapino [4,3-b]pyrrol-carboxylsyre (VI). Reaksjonen kan utføres med eller uten et lcJsninasmiddel slik som methvlenklorid. 1.2-

standard Friedel-Crafts betingelser anvendes for å bevirke lukningen, slik som ena egnet Lewis-syre på det tilsvarende syreklorid, eller lukningen kan utføres under anvendelse av en polyfosforsyre eller ekvivalent type system. Generelt er anvendelsen av TFAA med TFA eller aluminiumklorid foretrukket, og reaksjonen utføres under milde betingelser ved temperaturer så lave som

-20 til 70° C, fortrinnsvis fra 0 til 35° C.

(D) Den resulterende tricykliske forbindelse (VI) omdannes ved.Arndt-Eistert reaksjon ( Se Org. Reactions, I,

kapitel 2, s. 53) eller annen kjent klassisk sekvens for kjedeforlengelse av carboxylsyrer, generelt gjennom kondensasjons eller substitusjonsreaksjoner av de tilsvarende syreklorider, aldehyder eller alkoholer eller derivater derav til forbindelser av formel (II). Ifølge Arndt Eistert-prosedyren omdannes den tricykliske carboxylsyre (VI) ved hjelp av dets klorid til diazoketoner som i sin tur omordnes til den homologe carboxylsyre (II) ifølge trinn (E). Reagenset anvendt for diazoketondannelsen er vanligvis et diazoalkan, f.eks. diazomethan (friskt dannet fra N-methyl-N-nitrosourea) eller diazoethan. Etter at diazoketoner av forbindelse (VI) er dannet, spaltes dette i nærvær et finoppdelt salt av sølv, kobber eller platina i vann eller i en alkohol slik som methanol eller ethanol. Når den ovenfor angitte spaltning utføres i vann, leder den til en homolog syre. Når imidlertid en alkohol anvendes i stedet for vann dannes en ester av den homologe syre først som deretter hydrolyseres til syren av formel (II) ifølge trinn (E). Enkelte ganger kan det være fordel-aktig å spalte diazoalkanet i ammoniakk.eller i et amin for først å fremstille amidet av den homologe syre og deretter hydrolysere dette produkt til syren.

Alternativt kan spaltningen utføres i en høytkoken-de alkohol slik som benzylalkohol i nærvær av collidin eller andre sterke organiske baser.

Den foretrukne utførelsesform av dette trinn er å behandle forbindelsen (VI) med thionylklorid, oxalylklorid eller lignende under dannelse av det tilsvarende syreklorid. Kloreringen utføres vanligvis i et vannfritt inert løsnings-middel, f.eks. methylenklorid (enkelte ganger inneholdende et spor av N,N-dimethylformamid) ved fra 10 til 75° C, fortrinnsvis ved omgivende temperaturer inntil reaksjonen er hovedsakelig fullført. Det urene syreklorid behandles deretter med friskt fremstilt diazomethan eller diazoethan ved lave temperaturer, fortrinnsvis ved -5 til 2 5° C inntil utgangsmaterialet er blitt omdannet til diazoketon. Den resulterende diazoforbindelse behandles deretter med et overskudd av vannfri methanol eller ethanol inneholdende sølvoxyd og/eller sølvnitrat. Generelt krever omleiringen mild oppvarming, dvs. oppvarming til fra 35 til 100° C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Under optimale betingelser kan den ovenfor angitte klore-rerings-diazoketondannelse-omleiringssekvens fullføres i løpet av fra 5 til 72 timer.

Ifølge reaksjonsskjerna III omfatter den alternative prosess fire trinn: (A) en 4-R"*"-pyrrol-2-carboxylsyreester (VII) behandles med et 2-YCH3~benzoylhalogenid av formel

under anvendelse av Friedel-Craft reaksjonsbetingelser som er velkjent innen faget. Eksempelvis blandes sub-stratene og en katalysator slik som AICI3, CF^SO^H eller en annen vanlig anvendt Lewis-syre i et inert løsningsmiddel slik som diklorethan og nitromethan eller en blanding derav ved -30° C eller omgivende temperaturer, fortrinnsvis ved -10 til 15° C inntil acyleringen er hovedsakelig fullført. Reaksjonen tar vanligvis fra 1 til 48 timer.. Under optimale betingelser kan den bare kreve ca. 1-10 timer. (B) Det resulterende 5-benzoylderivat (VIII) fra trinn (A) halogeneres som tidligere beskrevet etterfulgt av splitting av -YCH-j-gruppen under dannelse av forbindelse (IX) . Splittingen kan utføres ved først å behandle methoxy-forbindelsen (VIII) med en sterk Lewis-syre, f.eks. bortribromid, etterfulgt av behandling med vann. (C) Det resulterende -YH-derivat (IX) fra trinn (B) behandles med en sterk base, for eksempel natriumhydrid i DMF eller annet vanlig anvendt inert aprotisk løsningsmid-del, under dannelse av den nucleofile fenolatanion som i sin tur fortrenger bromgruppen i 4-brommethylfunk-sjonen bundet til pyrrolringen. Denne intramolekylære cyklisering utføres vanligvis under lave temperaturer fra -50 til 50° C, fortrinnsvis fra -20 til 20° C. Reaksjonstiden er ikke kritisk da reaksjonen vanligvis (D) Den tricykliske forbindelse (X) resulterende fra trinn (C) hydrolyseres og omdannes deretter til de ønskede

forbindelser av formel (II) via Arndt Eistert eller

alternative reaksjoner som tidligere beskrevet.

Utgangsmaterialene for prosessen, for eksempel (Vila) og (VII) erholdes lett fra kommersielt tilgjengelige materialer, f.eks. 1-methyl-pyrrol-2-carboxylsyre, glycin-ethylester-hydroklorid, aceton og diethyloxalat, som vist i følgende reaksjonsskjemaer:

Den ovenfor angitte reaksjonsrekke er selvfor-klarende og er spesielt anvendbar for mellomproduktet VII. Den foretrukne reaksjonsrekke beskrevet i (b) er en meget kortere og effektiv metode for fremstilling av utgangsmaterialet III. Kondensasjonen av a-amino-ketoner og &-diketoner i vandig natriumhydroxyd i 5 dager under dannelse av 3-methyl-5-carbethoxypyrrol-2-carboxylsyre er blitt rapportert av H. Kondo et al., i J. Pharm. Soc. Japan, 57, 1-5 (1937); C. A. _3_1'103b og . 7055 (1937).. Når imidlertid samme prosedyre ble. anvendt på a-aminoester i fremgangsmåte (b) ble bare en spormengde av diethyl-3-methyl-pyrrol-2,5-dicarboxylat erholdt. Ved den modifiserte prosedyre ifølge oppfinnelsen ble kondesasjonen utført i to trinn; (1) med en svak base suspendert i et tilbakeløpskokende, inert aprotisk løsningsmiddel, f.ekse. benzen, toluen og xylen, hvor den svake base kan være natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumbicarbonat, kaliumbicarbonat eller lignende; og (2) med et alkalimetall slik som natrium eller lithium i en lavere alkahol, spesielt C-J.-6alkanol, f.eks. methanol, ethanol, isopropylalkohol og t-butylalkohol. To-trinns-kondensasjonen utføres vanligvis i et kar uten isolering av mellomproduktene. Utbyttet ved denne forbedrede prosedyre kan variere fra 50 - 55 % på molarbasis. j

Et kan også være andre lavere alkylgrupper

Observer: Et kan også være andre lavere alkylgrupper.

Bemerk: Et kan også være andre lavere alkylgrupper.

De farmasøytisk akseptable salter av syrene av formel I kan lett fremstilles ved konvensjonelle prosedyrer vel kjent innen faget. For eksempel behandles en syre av formel I med en egnet mengde av en base, slik som et alkali eller jordalkalimetallhydroxyd, f.eks. natriumhydroxyd, kaliumhydroxyd, calsiumhydroxyd eller en organisk base slik som et amin, f.eks. dibenzylethylendiamin, trimethiamin-piperidin, pyrrolidin, benzylamin og lignende.

Eksempel 1

5, 10- dihydro- l- methyl- lO- oxo- lH-[ d] benzoxepino[ 4, 3- b]-pyrroi- 2- eddiksyre

Trinn 1: Fremstilling av diethyl- 3-[ N- methyl- N- carbethoxy-

methyl] pent- 2- endioat

50,25 g (0,15 mol) diethyl-3-[diethylfosforyloxy]-pent-2-endioat ble anbragt i en 1-liters kolbe sammen med 275 ml absolutt ethanol. 34,4 g (0,225 mol) sarcosinethyl-esterhydroklorid ble tilsatt, og den heterogene blanding ble omrørt i 5 minutter. 2 7,6 ml (0,20 mol) triethylamin ble deretter tilsatt i løpet av 10 minutter. Faste materialer begynte å dannes straks etter.tilsetningen. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen helt over i en 4-liters skilletrakt.inneholdende 1500 ml ether. Den organiske løsning ble ekstrahert med vann (3 x 500 ml), saltvann (200 ml) og ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under dannelse av 42,4 g gul olje. Oljen ble renset under anvendelse av preparativ HPLC (høytrykks væskekromatografi med 3:1/hexan:ethylacetat som elueringsmiddel) under dannelse av 24,4 g (55 %) diethyl-3-[N-methyl-N-carbethoxymethyl]-pent-2-endioat.

Trinn 2: Fremstilling av ethyl- 3- ethoxycarbonyl- 4- hydroxy-l- methylpyrrol- 2- acetat

10,0 g (33,2 mmol) diethyl-3-[N-methyl-N-carbethoxy-methyl] pent-2-endioat ble anbragt i en 25 ml<1>s gjenvinningskolbe med kpkstein og en .destillasjonskolbe forbundet dertil. Kolben ble fordampet til 100 ml Hg og kolben ble nedsenket

i et oljebad og oppvarmet til 180° C. Etter få minutter begynte ethanolen å kondensere i destillasjonskolben. Opp-

varmingen ble fortsatt i ytterligere 15 minutter. Vakuumet ble deretter redusert til 0,1 mmHg. Ethanolen fordamper og en lysegul olje ble destillert over i destillasjonskolben. Når destillasjonen var fullført ble systemet avkjølt. Det oljeaktige produkt stivnet. Produktet ble overført til en 25 ml1 s gjenvinningskolbe (under N2) og ble oirikrystallisert fra ethanol under dannelse av 3,57 g produkt som en første masse (sm.p. 100 - 101<6>C). Modervæsken ble konsentrert under dannelse av ytterligere 2,60 g materiale; totalt utbytte -6,17 g (73 Det luftfølsomme produkt ble lagret kaldt under nitrogen og ble anvendt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensing.

Trinn 3: Fremstilling av ethyl- 5-[ o-( klormethyl) benzoyl]-3- ethoxycarbonyl- 4- hydroxy- l- methylpyrrol- 2- acetat

510 mg (2,0 mmol) ethyl-3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-l-methylpyrrol-2-acetat ble blandet med 565 yl (4,0 mmol) o-(klormethyl)benzoylklorid under nitrogen, og 2,0 ml vannfri trifluormethansulfonsyre ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time etterfulgt av fortynning med 50 ml methylenklorid og.-deretter 30 ml vann. Fast natriumbicarbonat ble langsomt tilsatt inntil syren var nøy-tralisert. Det organiske.lag ble fraskilt og det vandige lag ble vasket med 5 0 ml methylenklorid. De kombinerte organiske lag ble vasket med 20 ml vann og 50 ml mettet saltvann. Deretter ble de vaskede lag tørket med natriumsulfat og løs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av et rødt fast materiale som ble oirikrystallisert. f ra ethanol under dannelse av 525 mg (64,5 %) ethyl-5-[o-(klormethyl)benzoyl]-3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-l-methylpyrrol-2-acetat.

Trinn 4: Fremstilling av ethyl- 5, 10- dihydro- 3- ethoxycarbonyl- l- methyl- 10- oxo- lH-[ 2] benzoxepino-[ 4, 3- b]-pyrrol- 2- acetat

525 mg (1,29 mmol) ethyl-5-[o-(klormethyl)benzoyl]-3-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-l-methylpyrrol-2-acetat ble suspendert i 5 ml tørr DMF under nitrogen, etterfulgt av ytterligere tilsetning.av 68 mg natriumhydrid (1,42 mmol, 50 % dispersjon i olje). Gass ble.utviklet og reaksjonsblandingen ble mørkebrun.

Blandingen ble omrørt i 1 time, deretter ble løs-ningen helt over i 50 ml vann. Ved omrøring utskiltes et fast materiale som ble filtrert og tørket. Råmaterialet ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 426 mg (90 %) ethyl-5,10-dihydro-3-ethoxycarbonyl-l-methyl-10-oxo-lH-[2]-benzoxepino[4,3-b]pyrroi-2-acetat.

Trinn 5: Fremstilling av . 5, 10- dihydro- 3- hydroxycarbonyl- l-1- methyl- 10- oxo- lH-[ 2] benzoxepino[ 4, 3- b]- pyrrol-2- eddiksyre

. 426 mg (1,14 mmol) ethyl-5,10-dihydro-3-ethoxycarbonyl-l-methyl-10-oxo-lH-[2]benzoxepino[4,3-6]pyrrbl-2-acetat ble anbragt i en 25 ml<1>s gjenvinningskolbe. 2 ml

ethanol ble tilsatt etterfulgt av 5. ml (12,5 mmol) 2, 5N vandig natriumhydroxyd. Blandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning under kraftig omrøring, og oppvarmingen fortsatt i 1 time hvoretter reaksjonsblandingen ble homogen. Løsnin-gen ble deretter avkjølt og surgjort med 2,5N vandig HC1

(6 ml). Det utfelte faste materiale ble filtrert og vasket med vann, ble deretter tørket i vakuum under dannelse av 360 mg (100 %) 5,10-dihydro-3-hydroxycarbonyl-l-methyl-10-oxo-lH-[2]benzoxepino[4,3-b]-pyrrol-2-eddiksyre.

Trinn 6: Fremstilling av ethyl- 5, 10- dihydro- 3- hydroxy- carbonyl- l- methyl- 10- oxo- lH-[ 2] benzoxepino[ 4, 3- b]-pyrrol- 2- acetat

360 mg (1,14 mmol) 5,10-dihydro-3-hydroxycarbonyl-l-methyl-10-oxo-lH-[2]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-eddiksyre ble suspendert i 5 ml absolutt ethanol og oppvarmet til tilbakeløpskjøling under nitrogen. Deretter ble 75 yl konsentrert HC1 tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilba-keløpskpkning i 30 minutter. Den homogene løsning fikk avkjøles og produktet krystalliserte. Det faste materiale ble filtrert og vasket med iskald ethanol og tørket under dannelse av 350 mg (89 %) ethyl-5,10-dihydro-3-hydroxycarbonyl-l-methyl-10-oxo-lH-[2]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-acetat, sm.p. 201 - 202° C (spaltning).

Trinn 7: Fremstilling av ethyl- 5 , lO- dihydro- l- methyl- lO-oxo- lH-[ 2] benzoxepino[ 4, 3- b] pyrrol- 2- acetat 350 mg (1,02 mmol) ethyl-5,10-dihydro-3-hydroxycarbonyl-l-methyl-10-oxo-lH-[2]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-acetat ble anbragt i en 10 ml's gjenvinningskolbe og kolben ble spylt 10 ganger med nitrogen. Kolben ble deretter oppvarmet til 210° C. Det faste materiale smeltet og gass ble utviklet. Oppvarmingen ble fortsatt inntil gassutviklingen stanset, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt under dannelse, av et oransje glassmateriale. Produktet ble renset ved preparativ TLC på silicagel i 2:1 hexan:ethylacetat og materialet ble fjernet under dannelse av 200 mg (66 %) olje-aktig ethyl-5,10-dihydro-l-methyl-lO-oxo-lH-[2]benzoxepino-[4,3-b]pyrrol-2-acetat.

Trinn 8: Fremstilling av 5, 10- dihydro- l- methyl- lO- oxo- lH-[ 2] benzoxepino[ 4, 3- b] pyrrol- 2- eddiksyre 196 mg . (0,66 mmol) ethyl-5,lO-dihydro-l-methyl-10-oxo-lH-[2]benzoxepino]4,3-b]pyrrol-2-acetat ble løst i ethanol og 2.ml (5 mmol) 2,5N .vandig natriumhydroxyd ble dråpevis tilsatt ved tilbakeløpstemperaturen under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i ytterligere 10 minutter, deretter ble løsningen avkjølt og fortynnet med 5 ml vann. Den resulterende blanding ble surgjort med 3 ml 2,5N vandig HC1. Produktet utskiltes som en olje og stivnet deretter ved skraping. Det faste materiale ble filtrert, vasket med vann og tørket under dannelse av 160 ml råprodukt. Produktet ble oirikrystallisert fra ethanol under dannelse av 102 mg 5,10-dihydro-o-methyl-lO-oxo-lH-[2]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-eddiksyre, sm.p. 114 - 116° C (spaltning).

Eksempel 2

7- klor- 4, 10- dihydro- l- methyl- 10- oxo- lH-[ 1] benzoxepino[ 4, 3- b]-2- eddiksyre

Trinn 1: Fremstilling av ethyl- 1, 4- dimethyl- 5- ethoxycarbo-nylpyrrol- 2- acetat

29,3 g (0,12 mol) ethyl-5-klorcarbonyo-l,4-dimethylpyrrol-2-acetat (fremstilt ifølge US patentskrift 3 950 355) ble løst i 150 ml 1:1 methylenklorid/ether og tilsatt i løpet av 10 minutter til en løsning av 15 ml pyridin

og.20 ml absolutt ethanol i 100 ml ether under omrøring. Etter at tilsetningen var fullført ble 300 mg 4-N,N-dimethyl-aminopyridin tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer. 250 ml ether ble deretter tilsatt og avsatt materiale ble fjernet ved filtrering. Den organiske løsning ble vasket med vandig IN HC1 (2 x 100 ml) og deretter 100 ml saltvann og etherlaget ble tørket med magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under dannelse av 26,3 g (87 %) ethyl-I, 4-dimethyl-5-ethoxy-carbonylpyrrol-2-acetat som et lavt-smeltende rødt fast materaile.

Trinn 2: Fremstilling av ethyl- 1, 4- dimethyl- 5- ethoxycarbonyl- g- oxopyrrol- 2- acetat

26,3 g (0,104 mol) ethyl-1,4-dimethyl-5-ethoxy-carbonylpyrrol-2-acetat ble blandet med 7,2 ml (0,052 mol) triethylamin, 165 ml pyridin, tørket over 4A siler) og 12,9 g (0,115 mol) selendioxyd under nitrogen. Blandingen ble omrørt mekanisk og ble oppvarmet til 95 - 100° C i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk deretter avkjøles og den heterogene blanding ble filtrert gjennom et skikt av Celite og vasket med ether inntil ingen ytterligere farve ble vasket ut. Den organiske løsning ble deretter vasket med' 2N HC1

(4 x 200 ml), og de kombinerte syrevaskevann ble tilbakevasket med 150 ml ether. De kombinerte étherlag ble vasket med 100 ml mettet vandig natriumbicarbonat og 150 ml mettet saltvann. Etherløsningen ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av en brun olje som krystalliserte ved henstand. Produktet ble renset ved preparativ HPLC (4/1 hexaner/ether) under dannelse av 14,5 g ethyl-1,4-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-a-oxopyrrol-2-acetat. Trinn 3: Fremstilling av. ethyl- 4- brommethyl- 5- ethoxy-Garbonyl- l- methyl- a- oxo- pyrrol- 2- acétat

14,79 g (55,5 mmol) ethyl-1,4-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-a-oxo-pyrrol-2-acetat ble løst 300 ml carbontetraklorid og anbragt i en 50 0 ml's rundkolbe. Deretter ble II, 1 g (62,5 mmol) N-bromsuccinimid tilsatt, en tilbakeløps-kondenser ble tilkoblet og systemet ble spylt med nitrogen. Blandingen ble langsomt omrørt. En 120 volts, 150 watts projeksjonslampe ble plassert mot siden av kolben og lampen

og kolben ble innelukket i aluminiurnf olie . Reaks jonsblan-dingen ble deretter bestrålet i 1 time. Lampen ble deretter fjernet, løsningen ble avkjølt og succinimidet ble filtrert fra. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av en gul olje som stivnet. Dette materiale ble deretter anvendt umiddelbatt i det neste reaksjonstrinn. (se nedenfor).

Trinn 4: Fremstilling av ethyl- 3-( m- klorfenoxy) methyl- 5-ethoxycarbonyl- 1- methyl- g- oxopyrro1- 2- acetat

Urent ethy1-4-brommethyl-5-ethoxycarbonyl-g<->oxo-pyrrol-2-acetåt (vide supra) ble løst i 100 ml dimethylformamid og avkjølt til 0 o C. En løsning av v~62 mmol natrium-m-klorfenoxyd fremstilt fra 1,47 g natriumhydrid og 8,0 ml, dvs. 65 mmol m-klorfenol) i 40 ml dimethylformamid ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minuter under avkjøling. Kjøle-badet ble deretter fjernet og omrøringen fortsatt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i 600 ml vann og ekstrahert med'.ether (3 x 250 ml) .. De kombinerte etherlag ble vasket med vann (3 x 100 ml) etterfulgt av 2 x 100 ml mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av 23 g uren brun olje. Oljen ble fortynnet med 65 ml ethanol og produktet krystalliserte. Det faste materaile ble filtrert, vasket med kald ethanol og ble deretter tørket under dannelse av 8,77 g (40 %) ethyl-4-(m-klorfenoxy)-methyl-5-ethoxycarbonyl-l-methyl-a-oxopyrrol-2-acetat.

Trinn 5: Fremstilling av 4-( m- klorfenoxy) methyl- 5- hydroxycarbonyl- l- methyl- a- oxopyrrol- 2- eddiksyre

7,96 g (21, mmol) ethyl-4-(m-klorfenoxy)methyl-5-ethoxycarbonyl-l-methyl-g<->oxopyrrol-2-acetat ble anbragt i en 100 ml<1>s gjenvinningskolbe og 25 ml 2,5N vandig natriumhydroxyd (62,5 mmol) ble tilsatt. Kolben ble oppvarmet under omrøring og under nitrogen til 74°C. 4 ml ethanol ble tilsatt og det faste materiale begynte å oppløses. Etter 15 minutter var reaksjonsblandingen homogen. Etter, oppvarming i 1 time ble kolben avkjølt og 30 ml (75 mmol) 2,5N vandig HC1 ble langsomt tilsatt for å utfelle disyren. Det resulterende faste materiale ble filtrert, vasket med 1^0 og deretter tørket i vakuum under dannelse av 7,0 g uren 4-(m-

klorfenoxy)methy1-5-hydroxycarbonyl-l-methyl-a-oxopyrrol-2-eddiksyre.

Trinn 6: Fremstilling av ethyl- 4-( m- klorfenoxy) methyl- 5-hydroxycarbonyl- l- methyl- g- oxopyrrol- 2- acetat

5,5 g (16,3 mmol) 4-(m-klorfenoxy)methyl-5-hydroxycarbonyl-l-methyl-a-oxopyrrol-2-eddiksyre ble suspendert i 40 ml absolutt ethanol og 1,0 ml konsentrert HC1 ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 35 minutter, ble deretter avkjølt og produktet krystaliserte. Det faste materiale ble filtrert og tørket under dannelse av 2,51 g (42 %) av rent ethyl-4-(m-klorfenoxy)methyl-5-hydroxycarbonyl-l-methyl-a-oxopyrrol-2-acetat.

Trinn 7: Fremstilling av 7- klor- 4, 10- dihydro- l- raethyl- lO-oxo- lH-[ 1] benzoxepino[ 4, 3- b] pyrrol- 2- eddiksyre

Ved å følge hovedsakelig den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 5, trinn:4 - 6, ble ethyl-4-(m-klorfenoxy Imethy1-5-hydroxycarbonyl-l-methy1-a-oxopyrrol-2-acetat omdannet til 7-klor-4,10-dihydro-l-methyl-lO-oxo-lH-[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-eddiksyre.

Eksempel 3

1, 4, 5, 10- tetrahydro- 7- klor- l, a- dimethyl- 10- oxobenzocyclo-hepta[ 1, 2- b] pyrrol- 2- eddiksyre

Trinn 1: Fremstilling av t- butyl- 5-( m- klorfenyl)- 3- oxo-pentanoat

5,4 3 g (0,11 mol) natriumhydrid (50 %'ig som en oljesuspensjon) ble anbragt i en 500 ml's 3-halset kolbe utstyrt med et termometer, tilsetningstrakt og gummiskille-vegg og under nitrogen og ble vasket med 2 x 100 ml hexan for å fjerne oljen. Deretter ble 230 ml tørr THF (tetrahydrofuran) innført og natriumhydridsuspensjonen ble avkjølt til 4° og mekanisk omrørt. 16,5 ml (0,1 mol) t-butylaceto-acetat ble tilsatt med en hastighet som ble regulert slik at gassutviklingen:ikke ble for.kraftig og temperaturen ble opprettholdt ved mindre enn 10°. Omrøringen ble fortsatt inntil gassutviklingen stanset (1 time). Deretter ble 62 ml 1,7M BuLi i hexan (0,105 mol) tilsatt via en sprøyte med en hastighet slik at temperaturen ikke oversteg 10°. Den opp-rinnelige oransje farve ble rød under tilsetningen, men gikk

over i lyserød etter at tilsetningen var fullført. Et fint fast materiale utskiltes også fra løsningen. Den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 15 minutter før 15,0 ml m-klorbenzylklorid (20,0 g, 0,125 mol) i 20 ml tørr THF ble dråpevis tilsatt ved en hastighet slik at temperaturen ble opprettholdt mellom 9 og 12°. Når tilsetningen var fullført ble kjølebadet fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en 2 liters Erlenmeyer-kolbe og 300 ml diethylether ble tilsatt etterfulgt av tilsetning av 130 ml kald 3N vandig HC1 under omrøring. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og lagene ble fraskilt, og syrelaget ble vasket to ganger med 150 ml diethylether. De kombinerte organiske lag ble deretter vasket to ganger med 200 ml vann, to ganger 100 ml vandig 1 %-ig sitronsyre (pH 4,5) og tilslutt med 100 ml mettet vandig saltvann. Det organiske lag ble tørket med vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av 24,5 g t-butyl-5-(m-klorfenyl)-3-oxo-pentanoat.

Analyse beregnet for C-^H-^gClO-j:

C 63,72 H 6,77 Cl 12,54

Funnet: C 63,67 H 6,70 Cl 12,71

Trinn 2: Fremstilling av t- butyl- 5-( m- klorfenyl)- 2- hydrox-imino- 3- oxopentanoat

24,5 g urent t-butyl-5-(m-klorfenyl)-3-oxopenta-noat ble løst i 15 ml iseddik og tilsatt.til en 250 ml's trehalset kolbe utstyrt med termometer, mekanisk rører og en tilsetningstrakt. Løsningen ble omrørt og avkjølt til 3°. Deretter ble en løsning av 6,9 g (0,1 mol) natrium-nitritt i 20 ml vann dråpevis tilsatt med en hastighet slik at den indre temperatur, ble holdt mellom 5 og 7° med avkjø-ling. Etter at tilsetningen var fullført.ble reaksjonsblandingen kraftig omrørt i 30 minutter ved 10°. En løsning av 8 g KC1 i 40 ml vann ble tilsatt alt på én gang og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter med isbadkjø-ling, og deretter i 15 minutter uten kjøling.. Den resul-tereride reaksjonsblanding ble ekstrahert to ganger med 250 ml diethylether, og etherekstraktene ble kombinert og vasket

med 3 x 100 ml vann, 100 ml mettet vandig saltvann og det organiske lag ble deretter tørket med vannfritt natriumsulfat hvorpå løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av 23,2 g gul olje som inneholder 10 % (m-klor)benzylklorid og 90 % t-butyl-5-(m-klorfenyl)-2-hydroximino-3-oxo-pentanoat ved NMR spektroskop!. Oljen stivnet langsomt ved henstand og ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensing. Trinn 3: Fremstilling av ethyl- 5-( t- butoxycarbonyl)- 4-[ 2-( m- klorfenyl) ethyl]- 3- ethoxycarbonylpyrrol- 2- acetat 43 g (0,15 mol) urent t-butyl-5-(m-klorfenyl)-2-hydroximino-3-oxopentanoat og.28 ml (30,3 g, 0,15 mol) diethylacetondicarboxylat ble anbragt i en 1-liters rundkolbe og 250 ml iseddik ble tilsatt. Under omrøring ble 25 g (0,30 mol) vannfritt natriumacetat tilsatt etterfulgt av 26 g sinkstøv (94..% fint, 0,364 mol) porsjonsvis slik at den eksoterme reaksjon ikke bragte reaksjonsblandingen til tilbakeløpskokning. Når tilsetningen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet på et dampbad i 1 time. Den varme løsning ble deretter dekantert fra sinkresten i 3 liter isvann, og den resulterende blanding ble kraftig omrørt inntil oljen stivnet. Blandingen fikk deretter stå i 1,5 timer og det faste materiale ble filtrert. Det faste materiale ble vasket med vann, tørket i vakuum og oirikrystallisert under dannelse av 21,5 g (31 %) ethyl-5-(t-butoxycarbonyl)-4-[2-(m-klorfenyl)ethyl]-3-ethoxycarbonylpyrrol-2-acetat, sm.p.

131 - 132° C.

Analyse beregnet for C^H-^QNClOg:

C 62,13 II 6,52 N 3,02 Cl 7,64

Funnet: C 62,31 H 6,61 N 3,08 Cl 7,55

Trinn 4: Fremstilling av ethyl- 5-( t- butoxycarbonyl)- 4-[ 2-( m- klorfenyl) ethyl]- 3- ethoxycarbonyl- l- methylpyrrol- 2- acetat

2,23 g (0,0465 mol, 50 % dispersjon i olje) natriumhydrid ble anbragt i en 500 ml's rundkolbe under nitrogen og vasket med 100 ml hexan..; 225 ml tørr DMF ble tilsatt, etterfulgt av 21,5 g ethyl-r-5-(t-butoxycarbonyl)-4-[2-(m-klorfenyl)ethyl]-3-ethoxycarbonylpyrrol-2-acetat porsjonsvis på en slik måte at gassutviklingen ikke ble for

sterk. Etter at tilsetningen var fullført ble løsningen omrørt inntil gassutviklingen stanset. Deretter ble 4,4 ml (0,0475 mol) dimethylsulfat tilsatt via sprøyte. Den resulterende løsning ble tørket i 2 timer før den ble helt over i 1,5 liter vann. Den vandige suspensjon ble ekstrahert med 3 x 50 0 ml ether, de kombinerte etherlag ble vasket med

4 x 150 ml vann, 200 ml mettet vandig saltvann og ble tørket med natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under dannelse av 22,1 g (99 %) ethyl-5-(t-butoxycarbonyl)-4-[2-(m-klorfenyl)ethyl]-3-ethoxycarbonyl-l-methylpyrrol-2-acetat som viste seg å være ren ved NMR-spektroskopi. Trinn 5: Fremstilling av ethyl- 4-[ 2-( m- klorfenyl) ethyl]- 3-ethoxycarbonyl- 1- methylpyrrol- 2- acetat

22,1 g (0,04 65:- mol) ethyl-5-(t-butoxycarbonyl)-4-[2-(m-klorfenyl)ethyl]-3-ethoxycarbonyl-l-methylpyrrol-2-acetat ble løst i 100 ml 80 %-ig vandig TFA ved,0°. Etter at kjølebadet ble fjernet ble den fuktige masse omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum under dannelse av en rød olje som stivnet ved henstand under dannelse av 17,2 g (99 %) ethyl-4-[2-(m-klorfenyl) ethyl]-3-ethoxycarbonyl-l-methyl-pyrrol-2-acetat. Trinn 6: Fremstilling av ethyl- 5- klorcarbonyl- 4-[ 2-( m-klorfenyl) ethyl]- 3- ethoxycarbonyl- l- methylpyrrol-2- acetat

2,50 g (5,7 mmol) ethyl-4-[2-(m-klorfenyl)ethyl]-3-ethoxycarbonyl-l-methylpyrrol-2-acetat ble løst i 5 ml methylenklorid og anbragt i et reforseglbart forseglet rør. Røret ble avkjølt til 0° og 2 ml fosgen ble kondensert i dette. Røret ble deretter forseglet og oppvarmet til 60°. Etter 16 timer ble røret igjen avkjølt til 0° og åpnet.

Kjølebadet ble fjernet og en kokstein ble tilsatt det åpnede rør. Røret fikk stå ved omgivende temperatur inntil fosgen-utviklingen stanset. De gjenværende løsningsmidler ble deretter fjernet i vakuum under dannelse av et rødt fast materiale. Det urene produkt kunne omkrystalliseres fra hexan/ methylenklorid/ethylacetat under dannelse av 1,45- g hvitt fast materiale. Ytterligere 370 mg kunne erholdes ved konsentrering av modervæsken under dannelse av et kombinert utbytte på 1,82 g (71 %) ethyl-5-klorcarbonyl-4-[2-(m-klorfenyl)ethyl]-3-ethoxycarbonyl-l-methylpyrro1-2-acetat. Trinn 7; Fremstilling av ethyl- 1, 4, 5, 10- tetrahydro- 7- klor-3- ethoxycarbonyl- l- methy1- 10- oxobenzocyclo- hepta-[ 1, 2- b] pyrrol- 2- acetat

570 mg (1,3 mmol) ethyl-5-klorcarbonyl-4-[2-(m-klorf enyl) eth.yl] -3-ethoxycarbonyl-l-methylpyrrol-2-acetat ble løst i 18 ml methylenklorid under nitrogen ved romtemperatur. 420 mg (3,2 mmol) aluminiumklorid ble tilsatt alt på én gang. Reaksjonsblandingen ble umiddelbart lysegul. Etter at blandingen var omrørt i 2 timer"ble 10 ml methylenklorid og.vann forsiktig tilsatt og hurtig omrøring ble opprettholdt i 5 minutter. Det organiske lag ble fraskilt,

vasket med 10 ml vann, 10 ml vandig natriumbicarbonat, 10 ml mettet vandig saltvann og ble tørket med vanfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et

hvitt fast materiale som ble oirikrystallisert fra isopropanol under dannelse av 420 mg (88 %) ethyl-1,4,5,10-tetrahydro-7-klor-3-eth.oxy-carbonyl-l-methyl-10-oxobenzocyclohepta [1, 2-b] - pyrrol-2-acetat.

Trinn 8: Fremstilling av 1, 4, 5, 10- tetrahydro- 7- klor- 3-hydroxycarbonyl- l- methy1- 10- oxobenzocyclohepta-tl , 2- b] pyrrol- 2- eddiksyre

7,87 g (19,5 mmol) ethyl-1,4,5,10-tetrahydro-7-k lor-3-e thoxy-carbony 1-1-me thy 1-10-oxo-rbenzocyclohep ta-tl, 2-b] pyrrol-2-acetat ble suspendert i.20 ml ethanol og. ble oppvarmet til tilbakeløpskokning. Til den resulterende blanding ble tilsatt 20 ml (50 mmol) 2,5N vandig natriumhydroxyd.. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbake-løpskokning under omrøring i 1 time etter at den ble homogen. Løsningen ble avkjølt og fortynnet med 150 ml isvann, ble deretter surgjort til pH.2 med 6N vandig HC1. Det resulterende bunnfall ble filtrert og tørket i vakuum under dannelse av 5,06 g (75 %) 1,4,5,10-tetrahydro-7-klor-3-hydroxycarbonyl-l-methyl-10-oxobenzocyclohepta[1,2-b]pyrrol-2-eddiksyre.

Trinn 9: Fremstilling av ethyl- 1, 4, 5, 10- tetrahydro- 7- klor-3- hydroxycarbonyl- 1- methy1- 10- oxobenzocyclo-hepta[ 1, 2- b] pyrrol- 2- acetat

5,06 g (14,6 mmol) 1,4,5,10-tetrahydro-7-klor-3-hydroxy-carbonyl-l-methyl-10-oxobenzocyclohepta[1,2-b]pyrrol-2-eddiksyre ble suspendert i 120 ml absolutt ethanol og oppvarmet til tilbakeløpskokning. Deretter ble 1,80 ml konsentrert vandig HC1 tilsatt og den resulterende blanding ble oppvarmet i 35 minutter. Løsningen fikk deretter avkjøles og krystaller utskiltes. Det faste materiale ble oppsamlet og tørket under dannelse av 4,5 0 g produkt. Ytterligere 30 0 mg produkt ble erholdt ved konsentrering av modervæsken under dannelse av et totalt utbytte på 4,80 g (88 %) av ethyl-1,4,5,10-tetrahydro-7-klor-3-hydroxycarbonyl-l-methyl-10-oxobenzocyclohepta[1,2-b]pyrrol-2-acetat, sm.p. 199 - 200° (spaltning).

Trinn 10: Fremstilling av ethyl- 1, 4, 5, 10- tetrahydro- 7- klor-1- methyl- 10- oxobenzocyclohepta[ 1, 2- b] pyrrol- 2-acetat

4,80 g (12,5 mmol) ethyl-1,4,5,10-tetrahydro-7-klor-3-hydroxy-carbonyl-l-methyl-10-oxo-benzocyclohepta-[1,2-b]pyrrol-2-acetat ble anbragt i en 50 ml's rundkolbe

og spylt 12 ganger med nitrogen. Deretter ble kolben senket ned i Wood's metallbad ved 215°. Gass ble utviklet etter som det faste materiale oppløstes. Oppvarmingen ble opprettholdt i 2 timer og deretter ble kolben avkjølt. Det gummiaktige produkt ble oppløst i 10 ml ethanol og ved skraping ble krystaller avsatt. Det faste materiale ble filtrert fra og tørket (2,6 g). Ved avkjøling av modervæs-kene..ble en annen masse på 1,0 g erholdt. Det totale utbytte av ethyl-1,4,5,10-tetrahydro-7-klor-l-methyl-10-oxo-benzocy.lohepta [1, 2-b] pyrrol-2-acetat var 3,6 g (87 %) .

Trinn 11: Fremstilling av ethyl- 1, 4, 5, 10- tetrahydro- 7- klor-1, g- dimethyl- 10- oxobenzocyclohepta-[ 1, 2- b] pyrrol-2- acetat

144 rag (3,0 mmol) natriumhydrid (som en 50 %-ig dispersjon i olje) ble anbragt i en 50 ml *s gjenvinningskolbe under nitrogen og vasket med 2 x 20 ml hexaner. 8 ml

tørr DMF ble deretter tilsatt, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av 990 mg (3,0 mmol) ethyl-1,4,5,10-tetrahydro-7-klor-l-methyl-10-oxobenzocyclohepta[1,2-b]pyrrol-2-acetat i 6 ml tørr DMF. Reaksjonsblandingen ble umiddelbart kirsebærrø.d-sort. Blandingen ble omrørt i 15 minutter etter at tilsetningen var fullført, deretter ble 200 yl

(3,2 mmol) methyljodid tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i

25 minutter før reaksjonsblandingen ble helt over i 75 ml vann og den resulterende melkeaktige løsning ble ekstrahert med 3 x 50 ml ether. De kombinerte .etherlag ble vasket med 2 x 50 ml.vann, deretter med 2 x 50 ral mettet saltvann og ble tørket med natriumsulfat. Løsningsmidlet .ble fjernet under dannelse av en olje som krystalliserte ved triturering med ethanol. 580 mg av det faste materiale ble fjernet og tørket, og residuet ble kromatografert på silicagel (1/1 ether/hexan), under dannelse av ytterligere 120 mg. Det totale utbytte av ethyl-1, 4 , 5,10-tetrahydro-7.-klor-l, a-dimethyl-10-oxobenzocyclo-hepta[1,2-b]pyrrol-2-acetat var 700 mg (68 %).

Trinn 12: Fremstilling av 1, 4, 5, 10- tetrahydro- 7- klor- l, a-dimethyl- 10- Qxobenzocyclohepta[ 1, 2- bj pyrrol- 2-eddiksyre

1,30 g (3,78 mmol) ethyl-1,4,5,10-tetrahydro-7-klor-1,a-dimethyl-10-oxobenzocyclohepta[1,2-b]pyrrol-2-acetat ble suspendert i 10 ml 2,5N vandig natriumhydroxyd og oppvarmet til 10 0° under omrøring. Det faste materiale ble oppløst etter ca. 15 minutter. Etter 25 minutter ble løsningen avkjølt og surgjort med 13 ml 2,5N vandig HC1.

Det resulterende faste materiale ble filtrert fra og oirikrystallisert fra ethanol under dannelse av 772 mg (65 %) 1,4,5,10-tetrahydro-7-klor-l, a-dimethy.l-10-oxo-benzocyclo-hepta[l,2-b]pyrrol-2-eddiksyre, sm.p. 171 - 172° (spaltn<ing>). Eksempel 4

7- klor- l- methyl- 10H- 10- oxo- benzocycloheptena[ 1, 2- b] pyrrol-2- eddiksyre

Trinn 1: Fremstilling av ethyl- 7- klor- 3- ethoxycarbonyl- l-raethyl- 10H- 10- oxo- benzocycloheptena[ 1, 2- b] pyrrol-2- acetat

390 mg (0,95 mmol) ethyl-1,4,5,10-tetrahydro-7-

klor-3-ethoxycarbonyl-1-methy1-10-oxobenzocyclohepta-tl,2-b]pyrrol-2-acetat og 454 rag (2,0 mmol) 2,3-diklor-5,6-dicyano-1,4-benzokinon ble suspendert i 1,0 ml dioxan og oppvarmet til 108° i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, fortynnet raed 40 ml methylenklorid, vasket med 2 x 20 ml vann, 20 ml 50 %-ig vandig natriumbicarbonat og deretter mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket

med magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et urent fast materiale som ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av 205 mg rent ethyl-7-klor-3-ethoxycarbonyl-l-methyl-10H-10-oxo-benzocycloheptena[1,2-b] - pyrrol-2-acetat (65,5 %).

Trinn 2: Fremstilling av 7- klor- 3- hydroxycarbonyl- l- methyl-10H- 10- oxo- benzocycloheptenan-[ 1, 2- b] pyrrol- 2-eddiksyre

392 mg (0,98 mmol) ethyl-7-klor-3-ethoxycarbonyl-l-methyl-lOH-10-oxo-benzocycloheptena[1,2-b]pyrrol-2-acetat ble suspendert i 4 ml ethanol og oppvarmet til tilbakeløps-kokning, og dereter vie 2,0 ml (5,0 mmol) 2,5N vandig natriumhydroxyd dråpevis tilsatt. Den heterogene løsning ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur inntil alt av det faste materiale var oppløst, og deretter i ytterligere 30 minutter. Løsningen ble avkjølt og 3 ml vann ble tilsatt, etterfulgt av 2,5 ml (6,25 mmol) 2,5N vandig HC1 under dannelse av en melkeaktig suspensjon. Denne suspensjon ble kraftig omrørt i 30 minutter ved 0°, og deretter i 2 timer ved romtemperatur. Resultatet var et filtrerbart fast materiale som ble vasket med vann og tørket i vakuum under dannelse av 320 mg (95 %) rent 7-klor-3-hydroxycarbonyl-l-methyl-10H-10-oxo-benzocycloheptena[1,2-b]pyrrol-2-eddiksyre. Trinn 3: Fremstilling av 7- klor- l- methyl- 10H- 10- oxobenzo-cycloheptenan[ 1 , 2- b] pyrrol- 2- eddiksyre

120 mg (0,29 mmol) 7-klor-3-hydroxycarbonyl-l-methyl-10-oxo-10H-benzocycloheptena[1,2-b]pyrrol-2-eddiksyre ble suspendert i 10 ml vannfri trifluoreddiksyre og ble oppvarmet til tilbakeløpskokning. Etter 4 timer var alt det faste materiale oppløst.. Oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 1 time, deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt

og løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble behandlet med 10 ml vann og det resulterende faste materiale ble filtrert, vasket med vann og tørket i vakuum under dannelse av 103 mg (97 %) rent 7-klor-l-methyl-10H-10-oxobenzocyclo-heptena[1,2-b]pyrrol-2-eddiksyre, sm.p. 220° (spaltning). Eksempel 5

7- klor- 4, 10- dihydro- l- methyl- lO- oxo- lH-[ 1] benzothiepino-[ 4, 3- b] pyrrol- 2- eddiksyre

Trinn 1: Fremstilling av ethyl- 4-( m- klorfenylthio)- methyl-5- ethoxycarbonyl- l- methyl- a- oxopyrrol- 2- acetat 2,70 g (10,0 mmol) ethyl-1,4-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-a-oxopyrrol-2-acetat ble løst i 55 ml carbontetraklorid og 2,0 g (11,3 mmol) N-bromsuccinimid ble tilsatt. Systemet ble spylt med nitrogen, en tilbakeløpskjøler ble tilkoblet og reaksjonsblandingen ble bestrålet under langsom omrøring med en 150 watts og 120 volts projeksjonslampe i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt, det faste materiale ble filtrert fra og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av urent 4-brommethylpyrrol som en olje som stivnet. Dette faste materiale ble løst i 15 ml tørr dimethylformamid og avkjølt til 0° under nitrogen. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt en løsning.av 11 mmol natrium-thiofenoxyd i dimethylformamid (20 ml, fremstilt ved omsetning av 11 mmol natriumhydrid med 12 mmol m-klorthiofenol i DMF) i løpet av 30 minutter.- Når tilsetningen var full-ført ble kjølebadet fjernet og løsningen omrørt i 1,5 time. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i 200 ml vann og den resulterende melkeaktige løsning ble ekstrahert med 3 x 10 0 ml ether. De kombinerte etherlag ble vasket med 3 x 50 ml vann, deretter med 100 ml saltvann og ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av en brun olje. Oljen ble løst i 10 ml ethanol og ved hjelp av skraping ble krystallene avsatt. Det faste materiale ble filtrert og tørket under dannelse av 1,28 g (31 %) ethyl-4-(m-klorfenylthko)methyl-5-ethoxycarbonyl-l-methyl-a-oxopyrrol-2-acetat.

Trinn 2: Fremstilling av 4-( m- klorfenylthio) methyl- 5- hydro-oxycarbonyl- l- methyl- g- oxopyrrol- 2- eddiksyre

1,28 g (3,1 mmol) ethyl-4-(m-klorfenylthio)methyl-5-ethoxy-carbonyl-l-methyl-g<->oxopyrrol-2-acetat ble løst i 10 ml tilbakeløpskokende ethanol og 9 ml (22,5 mmol) 2,5N vandig natriumhydroxyd ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 1,5 timer etter at løsningen ble homogen, deretter ble den avkjølt på is og surgjort til pH 2,0 med 6N vandig HC1. Det resulterende faste materiale . ble oppsamlet, filtrert og tørket under dannelse av 1,00 g 4- (m-klorfenylthio)methyl-5-hydroxycarbonyl-l-methyl-a-oxo-pyrrol-2-eddiksyre.

Trinn 3: Fremstilling av ethyl- 4-( m- klorfenylthio) methyl-5- hydroxycarbonyl- l- methyl- g- oxo- pyrrol- 2- acetat

1,0 g (2,82 mmol) 4-(m-klorfenylthio)methyl-5-hydroxycarbonyl-l-methyl-g<->oxopyrrol-2-eddiksyre ble løst i 7 ml varm ethanol og 150 yl konsentrert HC1 ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 30 minutter, deretter ble blandingen avkjølt, løsningsmidlet fjernet i vakuum under dannelse av en rød olje som stivnet ved henstand. Det faste materiale ble omkrystallisert fra cyclohexan:kloroform under dannelse av 395 mg purpurfarvet fast materiale, dvs. ethyl-4-(m-klorfenylthio)methyl-5-hydroxycarbonyl-l-methyl-g<->oxo-pyrrol-2-acetat (36 %).

Trinn 4: Fremstilling av ethyl- 7- klor- 4, 10- dihydro- lO, g-dioxo- l- methyl- lH-[ 1] benzothiepino-[ 4, 3- b] pyrrol-2- acetat

395 mg (1,02 mmol) ethyl-4-(m-klorfenylthio)methyl-5- hydroxycarbonyl-l-methyl-g-oxopyrrol-2-acetat ble suspendert i 4 ml methylenklorid og 175 yl (2,0 mmol) oxalylklorid ble- tilsatt, etterfulgt av 3 yl dimethylformamid. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur inntil den ble homogen og gassutviklingen stanset. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under dannelse av en rød olje som ble opp-løst på nytt til 5 ml methylenklorid hvorpå 350 yl (3,0 mmol) vannfritt tinnklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, deretter ble løsningen fortynnet med 11 ml methylenklorid, vasket med 2x5 ml

vann og 5 ml mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket med natriumsulfat og løsningsmidlet fjernet under dannelse av 300 mg residuum som ble renset ved preparativ TLC (silicagel, 1/1 EtOAc/Hex; Rf 0,75) og omkrystallisering fra ethanol under dannelse av 87 mg (23 %) ren ethyl-7-klor-4,10-dihydro-lO,a-dioxo-l-methyl-lH-[1]benzothiepino-[4,3-b]-pyrrol-2-acetat.

Trinn 5: Fremstilling av ethyl- 7- klor- 4, 10- dihydro- l- methyl-10- oxo- lH-[ 1] benzothiepino[ 4, 3- b] pyrrol- 2- acetat

87 mg (0,23 mmol) ethyl-7-klor-4 ,10-dihydro-lO , ct-dioxo-l-methyl-lH- [1] -benzothiepino [ 4 , 3-b"] pyrrol-2-acetat ble løst i 2 ml pyridin og anbragt i et re-forseglbart trykk-rør sammen med 100 mg imidazol og en liten rørestav. Røret og dets innhold ble avkjølt til -78° og 0,5 ml hydrogensul-fid ble kondensert på innsiden av dette. Røret ble deretter forseglet og fikk anta romtemperatur under omrøring. Blandingen ble omrørt i 3 timer, ble deretter avkjølt igjen.til

-78° og røret ble åpnet. Røret fikk oppvarmes og hydrogen-sulfidet ble fordampet. Når boblingen stanset ble innhol-dene i røret helt over i 30 ml 1,2N vandig HCl, og den resulterende heterogene blanding ble ekstrahert med 2 x 50 ml ether. Det kombinerte etherlag ble vasket med 3 x 15 ml 10 %-ig vandig natriumcarbonat, 15 ml mettet vandig saltvann og ble tørket med natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et hvitt fast materiale som luktet som hvitløk. Dette materiale ble renset ved preparativ TLC

(1/1 EtOAc/Hex, silicagel 0,70) under dannelse av 73 mg ethyl-7-klor-4,10-dihydro-l-methyl-lO-oxo-lH-[1]benzothie-pino [4,3-b]pyrrol-2-acetat (88 %).

Trinn 6: Fremstilling av 7- klor- 4, 10- dihydro- l- methyl- lO-oxo- lH-[ 1] benzothiepino[ 4, 3- b] pyrrol- 2- eddiksyre 73 mg (0,21 mmol) ethyl-7-klor-4,10-dihydro-l-methyl-10-oxo-lH-[1]benzothiepino[4,3-b]pyrrol-2-acetat ble løst i 2 ml varm ethanol og 1 ml (2,5 mmol) 2,5N vandig natriumhydroxyd ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 70° og omrørt inntil den ble homogen. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 15 minutter, deretter ble blandingen avkjølt og behandlet med 1,5 ml 2,5N vandig HCl for å utfelle 59 mg (86 %) 7-klor-4,10-dihydro-l-methyl-lO-oxo-lH-[1]-benzothiepino[4,3-b]pyrrol-2-eddiksyre, sm.p. 202° C (spaltning).

Eksempel 6

4, 10- dioxo- l- methyl- l, 4, 5, 10- tetrahydro- lH-[ 1] benzazepino-[ 4, 3- b] pyrrol- 2- eddiksyre

Trinn 1: Fremstilling av ethyl- 1, 3- dimethy1- 2-( 2- nitroben-zoyl)- pyrrol- 5- acetat

En løsning av 5,7 g (0,032 mol) ethyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat og 7,0 g (0,038 mol) 2-nitrobenzoylklorid i 130 ml xylen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning under nitrogen i 18 timer. Blandingen ble omrørt kraftig over en mettet natriumbicarbonatløsning i 3 timer ved romtemperatur. Xylenlaget ble fraskilt fra det vandige lag,;vasket med salt- . vann, tørket og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum under dannelse av 9,9 g (95 %) urent ethyl-1,3-dimethyl-2-(2-nitrobenzoyl)-pyrrol-5-acetat som kan bli anvendt uten ytterligere rensing i neste trinn.

Trinn 2: Fremstilling av ethyl- 1, 3- dimethyl- 2-( 2- nitro-benzoyl) - a- oxo- pyrrol- 5- acetat

9,9 g (0,030 mol) ethyl-1,3-dimethyl-2-(2-nitro-benzoyl) -pyrrol-5-acetat ble kombinert med 3,7 g (0,033 mol) selendioxyd, 1,5 g (0,015 mol) triethylamin, 48 ml pyridin og ble oppvarmet under nitrogen i et 90° C oljebad med om-røring .i 6,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, filtratet ble fortynnet med ether og vasket med

2,5N saltsyre og kaldt vann. Tørking, filtrering, fjerning av løsningsmidlet i vakuum og kromatografi ga 5,2 g (50 % utbytte) av gult krystallinsk ethyl-1,3-dimethyl-2-(2-nitro-benzoyl) pyrrol-a-oxo-5-acetat, sm.p. 137,5 - 139,5° C.

Analyse beregnet for ci7<Hi>5N2°6:

C 59,30 H 4,68 N 8,14 %

Funnet: C 59,26 H 4,80 N 8,24 %

Trinn 3: Fremstilling av ethyl- 3- carbomethoxy- l-^ methyl- 2-( 2- nitrobenzoyl)- a- oxo- pyrrol- 5- acetat Til en tilbakeløpskokende løsning av 5,1 g (0,015 mol), ethyl-1, 3-dimethyl-2- (2-nitrobenzoyl)pyrrol-5-glyoxalat i 200 ml carbontetraklorid ble tilsatt 1 ekvivalent (2,6 g) N-bromsuccinimid og 0,19 g benzoylperoxyd. Ved 1-times intervaller deretter ble ytterligere 2,6 g porsjoner av N-bromsuccinimid tilsatt til den tilbakeløpskokende løsning til totale 7,8 g (0,045 mol) var tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 2,5 timer, ble filtrert, fortynnet med ether og vasket med 2,5N NaOH-løsning og deretter med saltvann, ble tørket, filtrert og konsentrert i vakuum under dannelse av 4,9 g av en oransje bromert blanding som ble oppløst i 150 ml aceton og behandlet med en varm (ca. 50° C) løsning av .7,3 g (0,046 mol) kaliumpermanganat i 150 ml vann. Reaksjonstemperaturen ble opprettholdt ved 50° C (+ 1° C) i 2 timer før den ble surgjort ved tilsetning av 90 ml 2,5N HCl og triturert til farveløs-het med mettet vandig natriumsulfittløsning. Den farveløse løsning ble grundig ekstrahert med ethylacetat og de kombinerte ekstrakter.ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert i vakuum under dannelse av 3,1 g av en mørk olje som ble løst i 100 ml ether og behandlet i 1,5 timer ved romtemperatur med diazomethan dannet fra 3,0 g N-nitrosomethyl-urea. 5 ml iseddik ble tilsatt til reaksjonsblandingen (resulterende i en kraftig gassutvikling som indikerte et overskudd av diazomethan) og løsningen ble vasket med mettet natriumbicarbonatløsning og saltvann. Tørking, filtrering, fjerning av løsningsmidlet i vakuum og kromatografi ga 1,8 g (0,004 6 mol, 31 % utbytte) ethyl-3-carbomethoxy.-l-methyl-2-(2-nitrobenzoyl)-a-oxo-pyrrol-5-acetat som en gul olje. Trinn 4: Fremstilling av ethyl- 2-( 2- aminobenzoyl)- 3- carbomethoxy- l- methyl- a- oxo- pyrrol- 5- acetat

Til en løsning av 1,8 g (0,0046 mol) ethyl-3-carbomethoxy-l-methyl-2-(2-nitrobenzoyl)-a-oxo-pyrrol-5-acetat i 20 ml ethylacetat inneholdende 0,3 g 10 % palladium-på-carbonkatalysator ble hydrogenert i en Parr-rister ved 2,8 kg/cm 2 i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og løsningsmidlet fordampet i vakuum under dannelse av 1,6 g (97 % utbytte) av en gul olje, ethyl-2-(2-aminobenzoyl)-3-carbomethoxy-1-methy1-a-oxo-pyrrol-5-acetat.

Trinn 5: Fremstilling av ethyl- 4, 10- dioxo- l- methyl- l, 4, 5, 10-tetrahydro- lH-[ 1]- benzazepino-[ 4, 3- b]-a-oxo-pyrrol- 2-ace tat

En løsning av 1,6 g (0,0045 mol) ethyl-2-(2-aminobenzoyl)-3-carbornethoxy-1-methy1-a-oxo-pyrrol-5-acetat i 100 ml vannfri 1,2-diklorethan inneholdende 0,086 g p-toluensulfonsyre ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 22 timer. Løsningen ble fortynnet med ethylacetat og vasket suksessivt med 2,5N saltsyre, mettet natriumbicarbonatløs-ning og saltvann. Tørking, filtrering og fjerning av løs-ningsmidlet i vakuum ga 1,25 g (85 % utbytte) ethyl-4,10-'dioxo-l-methyl-1,4,5,10-tetrahydro-lH-[1]-benzazepino[4,3-b]-a-oxo-pyrrol-2-acetat. Prøven renses tilstrekkelig for anvendelse i ;det neste trinn ved triturering ..med ethylacetat. Trinn 6: Fremstilling av ethyl- 4, 10- dioxo- l- methyl- l, 4, 5,

10- tetrahydro- lH-[ 1]- benzazepino[ 4, 3- b] pyrrol- 2-acetat

En løsning av 0,50 g (0,0015 mol) ethyl-4,10-dioxo-l-methyl-l ,4,5,10-tetrahydro-lH-[1]-benzazepino[4,3-b]-a-oxo-pyrrol-2-acetat i 50 ml vannfri pyridin inneholdende 0,21 g (0,0030 mol) imidazol ble nedsenket i et oljebad ved 85° C under omrøring og en langsom strøm av hydrogensulfid-gass ble boblet gjennom reaksjonsløsningen i løpet av 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann, ekstrahert med ethylacetat og de organiske ekstrakter ble vasket suksessivt med 2,5N saltsyre, mettet.natriumbicarbo-natløsning og saltvann. Tørking, filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga etter kromatografi 0,32 g (59 % utbytte) av ethyl-4,10-dioxo-l-methyl-l,4,5,10-tetrahydro-lH- [1]-benzazepino[4,3-b]pyrrol-2-acetat.

Trinn 7: Fremstilling av 4, 10- dioxo- l- methyl- l, 4, 5, 10- tetrahydro- lH- [ 1] benzazepino[ 4, 3- b] pyrrol- 2- eddiksyre 25 ml 2,5N natriumhydroxyd ble tilsatt til en løs-ning av 0,25 g ethyl-4,10-dioxo-l-methyl-l,4,5,10-tetrahydro-lH- [1] benzazepino [4 , 3-b] pyrrol-2-acetat i 25 ml absolutt ethanol. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i 100 ml fortynnet HG1 (0,5N). Det resulterende hvite bunnfall ble filtrert, vasket med friskt vann og lufttørket under dannelse av 0,22 g av et off-white fast materiale som ble triturert med EtOH under dannelse av 0,18 g (86 % utbytte) av 4,10-dioxo-l-méthyl-1,4,5,10-tetrahydro-lH-[1]-benzazepino[4,3-b]pyrrol-2-eddiksyre, sm.p. 256 - 257° C(d).

Analyse beregnet for C^5H^2N2°4:

C 63,37 N 4,26 N 9,86 %

Funnet: C 63,07 H 4,36 N 9,60 %.

Eksempel 7

5, 10- dihydro- l, 4- dimethyl- 10- oxo- 4H- benzo[ 5, 6] cyclohepta-[ 1, 2- b] pyrrol- 2- eddiksyre

Trinn 1: Fremstilling av methyl- 4- acetyl- l- methyl- pyrrol-2- yl- carboxylat

Til en omrørt, tørris-avkjølt løsning av 1,3 g

3 (0,0094 mol) methyl-l-methylpyrrol-2-yl-carboxylat i 200 cm 1:1 tørket 1,2-diklorethan-nitromethan ble tilsatt 3,14 g (0,023 m) vannfritt aluminiumklorid. Etter en kort tid ble en løsning av 0,87 g (0,011 m) acetylklorid i 5 cm 3 av den samme løsningsmiddelblanding dråpevis tilsatt pyrrol-aluminiumkloridsystemet, og reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur. Etter 2,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt i et isbad og slukket med is-vann. Etter fortynning med methylenklorid ble det organiske lag fraskilt, vasket to ganger med friskt vann og de organiske løsnings-midler ble fjernet i vakuum under dannelse av 1,54 g (91 %) methyl-4-acetyl-l-methyl-pyrrol-2-yl-carboxylat.

Trinn 2: Fremstilling av B-( 2- carbomethoxy- l- methylpyrrol-4- yl)- B- methylstyren

Til en løsning av 2,72 g (0,015 m) methyl-4-acetyl-l-methyl-pyrrol-2-carboxylat og 7,0 g (0,018 m) benzyltri-fenylfosfoniumklorid i 75 cm^ tørr dimethylformamid ble tilsatt under nitrogen og under omrøring, en løsning av natrium-methoxyd (fremstilt fra 0,4 3 g natrium og 10 cm 3 tørr methanol). Etter den dråpevise tilsetning ble den røde reaksjonsblanding omrørt ved romtemperatur i noen få timer og . ble "deretter oppvarmet til 75° C (badtemperatur) i 36 timer.

Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med overskudd tørret ether, ble aldret, filtrert, filterkaken•ble vasket grundig med ether og de kombinerte etherløsninger ble vasket tre ganger med like volumer vann. Den tørrede (vannfritt natriumsulfat) etherløsning ble konsentrert i vakuum under dannelse av 6,5 g uren olje som etter .kromatografi på silicagel under anvendelse av methylenklorid som elueringsmiddel ga 3,14 g (83.%) krystallinsk B- (2-carbomethoxy-l-methylpyrrol-4-yl)-3~methy1styren.

Trinn 3: Fremstilling av methyl- l- methyl- 4-( g- methyl- B-fenethy1)- pyrrol- 2- yl- carboxylat

En blanding av 1,38 g (0,0054 m) B-(2-carbomethoxy-l-methyl-pyrrol-4-yl)-B-methylstyren, 0,25 g platinaoxyd og 20 cm 3 iseddik ble redusert under en hydrogenatmosfære på 2,2 8 kg/cm 2inntil det teoretiske opptak ble erholdt.

Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom supercel, eddiksyren ble fjernet i vakuum (pumpe) og det resulterende residuum ble renset via HPLC (2 % ethylacetat/hexan/silicagel) under dannelse av 0,84 g (60,4 %) methyl-l-methyl-4-(a-methyl-B-fenethyl)-pyrrol-2-yl-carboxylat.

Trinn 4 : Fremstilling av methyl- 5- f ormyl- l- methyl- 4-( ot-methy1- 3- fenethyl) pyrrol- 2- yl- carboxylat

En løsning av 0,1 g (0,39 mmol) methyl-l-methyl-4-(a-methyl-B-fenethyl)pyrrol-2-yl-carboxylat i 1 cm 3 1,2-diklorethan ble dråpevis tilsatt til en isbad-avkjølt, omrørt

3 3

blanding av 1 cm diklorethan, 0,0 31 cm N,N-dimethylformamid og 0,04 cm 3 fosforoxyklorid. Den resulterende blanding fikk anta romtemperatur, ble deretter oppvarmet på et oljebad (maksimal badtemperatur 105° C). Etter 2 timers oppvarming ble en blanding av 2 dråper dimethylformamid og 2 dråper fosforoxyklorid tilsatt, og etter ytterligere 1 times oppvarming, en blanding av 4 dråper av hver. Etter en total oppvarming på 7 timer fikk reaksjonsblandingen avkjøles og ble helt over i 50 cm 3 is-vannblanding, ble ekstrahert med ether, det vandige lag ble surgjort ved overskudd natriumcarbonatløsning og ble reekstrahert med ether. De kombinerte etherløsninger ble vasket med 10 % natriumcarbo-natløsning, tørket ble vannfritt natriumsulfat og konsentrert i vakuum under dannelse av 0,06 g (54 %) methyl-5-formyl-l-methyl-4- (a-methyl-3-fenethyl)-pyrrol-2-yl-carboxylat.

Trinn 5: Fremstilling av methyl- 5- carbonyl- l- methyl- 4-( ei-me thy 1- B- f enethyl) pyrrol- 2- yl- carboxylat

Til en løsning av 0,50 g (0,00175 m) methyl-5-.

formyl-l-methyl-4-(a-methyl-B-fenethyl)pyrrol-2-yl-carboxylat i 10 cm aceton ble under omrøring og ved romtemperatur dråpevis tilsatt i løpet av 8 timer en løsning av 0,55 g (0,0035 m) kaliumpermanganat i 10 cm 3 1:1 aceton-vann. Etter omrøring over natten ved omgivende temperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann, bénandlet med tilstrekkelig natriumsulfitt for' å redusere overskuddet av permanganat, ble filtrert og filtratet ble surgjort med fortynnet saltsyre. Produktet ble filtrert, vasket grundig med.vann og tørket under vakuum under dannelse av ca. 55 % utbytte av methyl-5-carboxy-l-methyl-4-(a-methyl-3-fenethyl)pyrrol-2-yl-carboxylat.

Trinn 6: Methyl- 5, 10- dihydro- l, 4- dimethyl- 10- oxo- 4H- benzo-[ 5, 6] cyclohepta[ 1, 2- b] pyrrol- 2- yl- carboxylat

Til et isbad-avkjølt, omrørt løsning av 0,2 g

(0,66 mmol) methyl-5-carboxy-l-methyl-4-(a-methy1-B-fenethyl)-pyrrol-2-yl-carboxylat i 2,0 cm 3 tørr methylenklorid ble tilsatt 0,14 cm 3 (1,92 mmol) thionylklorid, og reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur. Methylenkloridet (og én tørret benzenspyling) ble fjernet i vakuum, og det godt tørrede restsyreklorid ble tatt opp i 2 cm 3 tørret methylenklorid. Den isavkjølte løsning ble deretter behandlet med 0,18 g (0,0013 m) aluminiumklorid alt på én gang, og reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med methylenklorid, ble slukket med is-vann, lagene ble fraskilt, det vandige lag re-ekstrahert med methylenklorid og de kombinerte organiske lag ble vasket grundig med vann og saltvann. Konsentrering av det tørrede (vannfritt natriumsulfat) organiske lag g 0,15 g (80 %) methyl-5,10-dihydro-l,4-dimethyl-10-oxo-4H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyrrol-2-yl-carboxylat som en olje.

Trinn 7: Fremstilling av 5, 10- dihydro- l, 4- dimethyl- 10- oxo-4H- benzo[ 5, 6] cyclohepta[ 1, 2- b] pyrrol- 2- yl- carboxylsyre

Til en suspensjon av 0,15 g (0,53 mmol) methyl- 5, 10-dihydro-l,4-dimethyl-10-oxo-4H-benzo[5;6Jcyclohepta-tl ,2-b]pyrrol-2-yl-carboxylat i en omrørt kald blanding av methanol-vann (2 cm 3 av en 3:1 blanding) ble tilsatt 0,3 cmJ3 (0,75 mmol) 2,5N natriumhydroxydløsning. En nitrogenatmosfære ble opprettholdt, gjennom hele reaksjonsperioden. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur over natten.

20 cm 3 ble tilsatt, og etter en kort tid ble blandingen filtrert. Surgjøring av filtratet med 2,ON saltsyre ga 0,13 g (93 %) 5,10-dihydro-l,4-dimethyl-10-oxo-4H-benzo[5,6]cyclo-hepta [1 ,-2-b] pyrrol-2-yl-carboxylsyre , sm.p.. 169 - 171° C. Trinn 8: Fremstilling av methyl- 5, 10- dihydro- l, 4- dimethyl-10- oxo- 4H- benzo [ 5, 6] cyclohepta [ 1., 2- b] pyrro1- 2-acetat

Til en løsning av 0,053 g (0,196 mmol) 5,10-dihydro-1,4-dimethyl-10-oxo-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrrol-2-yl-carboxylsyre i 4,5 cm tørr methylenklorid ble under omrøring tilsatt en liten kapillarrørdråpe av tørret N,N-dimethylformamid. Blandingen ble deretter isavkjølt og 9 dråper thionylklorid ble tilsatt i løpet av 20 minutter. Etter ytterligere 20 minutter ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten.

3

De flyktige bestanddeler (og 10 cm tørr benzenspyling) ble fjernet i vakuum, og restsyrekloridet ble tørket på en høyvakuumpumpe.

3

Det ovenfor angitte syreklorid i 3,5 cm tørr methylenklorid ble tilsatt i løpet av 1 minutt til en omrørt del av etherisk diazomethan (fra 0,5 g N-methyl-N-nitrosourea; det dannede diazomethan ble løst i ca. 10 cm 3 ether) under isbadkjøling. Etter 15 minutter ble isbadet fjernet og blandingen fikk anta romtemperatur. To ytterligere ekvi-valentporsjoner diazomethan i ether ble tilsatt ved 1 times intervaller, og blandingen ble omrørt over natten. Etter nitrogenspyling av ethvert gjenværende diazomethan, ble blandingen konsentrert i vakuum under dannelse av et glass-aktig materiale som stivnet ved henstand.

Det glassaktige materiale ble. løst i 4 cm 3 tørr methanol, og anbragt på et oljebad ved 87° C. Etter ca. 5 minutter ble 10 mg sølvoxyd tilsatt, og ytterligere 10 mg etter 30 minutter. Etter en total oppvarmingstid på 4,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, filtrert, filter-kaken ble vasket grundig med ytterligere methanol og de kombinerte methanolløsninger ble konsentrert i vakuum under dannelse av en gul olje. Rensing (silicagel GF prepar.ative plater; eluering med methylenklorid) ga 27 mg (46 %) methyl-5,10-dihydro-l,4-dimethyl-10-oxo-4H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyrrol-2-acetat som en olje.

Trinn 9: Fremstilling av 5, 10- dihydro- l, 4- dimethyl- 10- oxo-4H- benzo[ 5, 6] cyclohepta[ 1, 2- b] pyrrol- 2- yl- eddiksyre Til en suspensjon av 26 mg (0,087 mmol) methyl-5,10-dihydro-l,4-dimethyl-10-oxo-4H-benzo[5,6]cyclohepta-[1,2-b]pyrrol-2-acetat i en blanding av 4 cm ethanol og 0,5 cm 3vann, ble under forsiktig isbadavkjøling tilsatt 0,06 cm 32,5N natriumhydroxydløsning. Etter omrøring over natten (nitrogenatmosfære) ved omgivende temperatur ble 4 cm 3 vann tilsatt, ethanolen ble fjernet i vakuum, blandingen ble filtrert og filtratet surgjort med 2N saltsyre. Etter henstand ble den overliggende vandige løsning dekantert fra den gule olje som ble dannet, og oljen ble vasket grundig med vann. Oljen ble deretter løst i ether, etherløsningen ble tørket

og konsentrert til 20,3 mg (83 %) 5,10-dihydro-l,4-dimethyl-10-oxo-4H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrrol-2-yl-eddiksyre som en gul olje.

Eksempel 8

Ved å følge hovedsakelig samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2, men i stedet for m-klorfenolen å anvende egnede substituerte fenoler, ble det fremstilt følgende forbindelser av strukturformel IV

Eksempel 9

Ved å følge hovedsakelig samme forestringsprose-dyre som beskrevet i eksempel 2, trinn 6 (eller andre konvensjonelle forestringsprosedyrer velkjent innen faget), men i stedet for ethanolen å anvende egnede alkoholer, ble det fremstilt følgende estere som er anvendbare som analgesisk og anti-inflammatoriske midler ifølge strukturformelen:

hvori Z er

(a) alkanoyloxyalkyl, f.eks. 1-(pivaloyloxy)ethyl; 1-(acetoxy)ethyl; (b) aroyloxyalkyl f.eks. 1-(benzoxy)ethyl; (c) alkoxycarbonyloxyalkyl f.eks.

1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl

(d) aryloxycarbonyloxyalkyl f.eks. 1-(benzyloxycarbonyl-oxy)ethyl; (e) trialkylaminoalkyl f.eks. cholin; (f) acylaminoalkyl f.eks. acetamidoethyl; (g) imidoalkyl f.eks. 1-(succinimido)ethyl; (h) heterocyklisk f.eks. fthalidyl, 2-pyridyl; (i) hydroxyalkyl f.eks. hydroxypropyl; (j) alkoxyalkyl f.eks. methoxyethyl, ethoxyethyl, methoxymethyl; (k) dialkylaminoethyl, f.eks. dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, diethylaminopropyl; (1) N-pyrrolidinylethyl; (m) N-piperidinylethyl;

(n) N-morfolinylethyl;

(o) N-ethyl-2-piperidinylethyl;

"NT — in\;r r*r^ 1 -i ^i nxrl Tncif Vi^rl •

Eksempel 10

Ved anvendelse av velkjente standardprosedyrer innen faget ble en syre av strukturformel: omdannet med et egnet amin under dannelse av de tilsvarende amider av strukturformel:

hvori Z<1>er

(a) alkylamino, f.eks. ethylamino; (b) dialkylamino, f.eks. diethylamino, dimethylamino; (c) morfolid; (d) bis(hydroxyethyl)amino;

(e) methylcyclohexylamino eller

(f) glucosamino.

Eksempel 11

Methyl- 1, 4- dimethylpyrrol- 2- carboxylat

Trinn A: Fremstilling av methyl- 4- formyl- l- methyl- pyrrol-2- carboxylat

Til en blanding av 5,0 g (0,036 m) methyl-l-methylpyrrol-2-carboxylat og 11,4 g vannfritt aluminiumklorid i 150 ml av en 1:1 1,2-diklorethan og nitromethanblanding ved

-20° C ble tilsatt i løpet av 2 minutter en løsning av 3,9 ml ( C). C) å1 m\ rH kl ontiofViulmofhul o+-hfSY- i 90 ml 1 . 9—rli V1 nrpfhan

timer, ble stanset med overskudd is-vann, og den resulterende blanding ble ekstrahert grundig med ether, og de kombinerte etherekstrakter ble vasket to ganger med vann, ført gjennom et lite lag av natriumsulfat-silicagel, og ble konsentrert i vakuum under dannelse av 5,4 g (90 %) methyl-4-formyl-1-methylpyrrol-2-carboxylat, sm.p. 95 - 97° C.

Trinn B: Fremstilling av methyl- 1, 4- dimethylpyrrol- 2-carboxylat

En blanding av 3,0 g (0,018 m) methyl-4-formyl-1-methylpyrrol-2-carboxylat, 0,75 g 10 % palladiumklorid på carbon, og 100 ml ethanol ble redusert under 2,8 kg/cm<2>hydrogenatmosfære ved romtemperatur inntil det teoretiske hydrogenopptak ble nådd. Blandingen ble filtrert og konsentrert under dannelse av 2,5 g methyl-1,4-dimethylpyrrol-2-carboxylat som en gul olje.

Ved å følge hovedsakelig den samme prosedyre som beskrevet ovenfor i trinn A og B men i stedet for methyl-1-methylpyrrol-2-carboxylat å anvende andre 1-alkyl-substituer-tr pyrrol-2-carboxylater som vist i den etterfølgende tabell I, ble det fremstilt de tilsvarende 1,4-disubstituerte pyrrol-2-carboxylater (1) til (5), også vist i tabell I.

Eksempel 12

Pirne thyl- 1, 3- dimethylpyrrol- 2, 5- dicarboxylat

Trinn A: Fremstilling av methyl- 1, 4- diraethyl- 5- formyl-pyrrol- 2- carboxylat

En løsning av 2,5 g (0,016 m) methyl-1,4-dimethylpyrrol-2-carboxylat i 20 ml tørr 1,2-diklorethan.ble tilsatt i løpet av 2 minutter til en omrørt blanding av.2,3 ml fosforoxyklorid og 1,94 ml tørr N,N-dimethy1formamid i 50 ml diklorethan, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 90° C (badtemperatur) i 45 minutter. Den avkjølte reaksjonsblanding ble behandlet med overskudd av is-vann og ether, 50 ml 10 %-ig vandig natriumcarbonat ble tilsatt, etherlaget ble fjernet og den vandige fase re-ekstrahert to ganger med frisk ether, og de kombinerte etherlag ble vasket grundig med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Konsentrering av etherløsningen ga 2,48 g (84 %) methyl-1,4-dimethyl-5-formylpyrrol-2-carboxylat som.et gult fast materiale.

Trinn B: Fremstilling av dimethyl- 1, 3- dimethylpyrrol- 2, 5-dicarboxylat

Til en løsning av 0,3 g (0,0016 m) methyl-1,4-dimethyl-5-formylpyrrol-2-carboxylat i 10 ml aceton ved romtemperatur ble tilsatt i løpet av 15 minutter en løsning av 0,52 g (0,0033 m) kaliumpermanganat i 10 ml 1:1 vann-aceton, og den resulterende blanding ble omrørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 100 ml vann, ble behandlet med nok natriumsulfitt for å redusere overskuddet av permanganat, ble filtrert og filtratet ble surgjort med fortynnet saltsyre. Det resulterende bunnfall ble filtrert, vasket grundig med vann og tørket under dannelse av 0,20 g (64 %) methyl-5-carboxy-l,4-dimethylpyrrol-2-carboxylat.

Behandling av denne syre på standardmåte med diazomethan ga dimethyl-1,3-dimethylpyrrol-2,5-dicarboxylat,

sm.p. 86,5 - 87° C.

Ved å følge hovedsakelig den samme prosedyre som beskrevet ovenfor i trinn A og B, men i stedet for methyl-1,4-dimethylpyrrol-2-carboxylat anvende de forskjellige 1,4-disubstituerte pyrrol-2-carboxylater (1) til (5) ifølge

Eksempel 13

Diethyl- 1, 3- dimethylpyrrol- 2, 5- dicarboxylat

Trinn A: Fremstilling av diethyl- 3- methylpyrrol- 2, 5- dicarboxylat

Til en omrørt, tilbakeløps.kokende blanding av 100 g (0,71 m) ethyl-glycinat-hydroklorid, 112,8 g (0,71 m) ethyl-oxalaceton og 650 ml benzen under en nitrogenatmosfære ble tilsatt 50 g (0,36 m) fint pulverformet vannfritt. kaliumcarbonat i fem porsjoner i løpet av ca. 1 time, og det fri-gjorte vann ble oppsamlet i en Dean-Stark-felle. Når teo-retisk mengde vann var blitt oppsamlet ble blandingen avkjølt til under 5° C, 750 ml tørr ethanol ble tilsatt og løsningen ble avkjølt på nytt til 5°nC og.16,5 g (0,71 m) natriummetall ble tilsatt i små biter så hurtig som mulig mens temperaturen ble holdt under 40° C ved hjelp av ytre avkjøling. Etter omrøring på et isbad i ytterligere 0,5 timer ble reaksjonsblandingen helt over i en 5-liters skilletrakt inneholdende 1 liter ether og 2 liter vann, lagene ble fraskilt, det vandige lag ble re-ekstrahert grundig med ether og de kombinerte etherlag ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning. Konsentrering av det tørre etherlag ga 73 g diethyl-3-methylpyrrol-2,5-dicarboxylat som et gulbrunt til brunt fast stoff.

Trinn B: Fremstilling av diethyl- 1, 3- dimethylpyrrol- 2, 5-dicarboxylat

Diethyl-3-methylpyrrol-2,5-dicarboxylat erholdt

i trinn A ble tatt opp 100 ml tørr N,N-dimethylformamid og dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter under nitrogen til en isavkjølt suspensjon av 16,2 g (0,41 m) vasket (hexan) natriumhydriddispersjon (60 % natriumhydrid i mineralolje-dispersjon) i 400 ml N,N-dimethylformamid. Den resulterende blanding ble deretter omrørt under avkjøling i 1 time, ble avkjølt på nytt på et isbad og behandlet dråpevis i løpet av 15 minutter med 30,3 ml (0,49 m) methyljodid. Etter om-røring i ytterligere 30 minutter ble blandingen langsomt helt over i en skilletrakt inneholdende 0,5 liter ether og 1 liter vann. Det fraskilte etherlag ble vasket med vann og mettet natriumkloridløsning, ble tørket og konsentrert under dannelse av et brungult fast materiale. Rensing via kromatografi (silicagel/hexan-EtOAc) ga 75 g diethyl-1,3-dimethylpyrrol-2,5-dicarboxylat som et hvitt fast materiale med sm.p. 48 - 48,5° C.

Ved å følge hovedsakelig samme prosedyre som beskrevet ovenfor men anvende de alkylhalogenider som er.opp-ført i etterfølgende tabell III i.stedet for methyljodid, ble det erholdt de tilsvarende diethyl-l-substituerte 3-methylpyrrol-2,5-dicarboxylater som angitt i tabell III.

Eksempel 14

4, 10- dihydro- l, 7- dimethyl- 10- oxo- lH[ 1] benzoxepino [ 4 , 3- b]-pyrroi- 2- eddiksyre

Trinn A: Fremstilling av dimethyl- l- methyl- 3-[( m- methyl-fenyloxy) methyl] pyrrol- 2, 5- dicarboxylat Til en løsning av 0,7 g (0,003 m) dimethyl-1,3-dimethyl-pyrrol-2,5-dicarboxylat i 15 ml carbontetraklorid ved romtemperatur ble tilsatt 0,71 g N-bromsuccinimid og noen få små krystaller av dibenzoylperoxyd. Den omrørte blanding ble anbragt i et oljebad ved 95° C, og noen få krystaller av dibenzoylperioxyd ble tilsatt hvert 20. minutt inntil alt N-bromsuccinimid var forbrukt. Den avkjølte reaksjonsblanding ble deretter filtrert og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av 1,0 g av et lyst gult fast materiale som ble tatt opp i 8 ml tørr, avgasset N,N-dimethylformamid og dråpevis tilsatt i løpet 10 minutter til en omrørt, isavkjølt løsning av natrium-m-cresolat (fremstilt fra 0,43 g m-cresol og 0,18 g .57 %-ig natriumhydrid-dispersjon i 12 ml dimethylformamid) under en nitrogen-atmofære. Etter 2,5 timer ble 50 ml tørr ether tilsatt, blandingen ble tilsatt til 300 ml is-vann, ble omrørt i 10 minutter, lagene ble fraskilt og etherlaget ble vasket tre ganger med friskt vann. Konsentrering av etherlaget, etterfulgt av triturering av residuet med methanol ga dimethyl-l-methyl-3- [(m-methylfenoxy)methyl]pyrrol-2,5-dicarboxylat i 50 - 70 % utbytte.

Ved å følge hovedsakelig den samme prosedyre men

i stedet for dimethyl-1,3-dimethylpyrrol-2,5-dicarboxylat anvende det tilsvarende diethylcarboxylat, ble det erholdt diethyl-l-methyl-3-[(m-methylfenoxy)methyl]pyrrol-2,5-dicarboxylat .

Trinn B: Fremstilling av l- methyl- 3-[( m- methylfenoxy) methyl]-pyrrol- 2, 5- dicarboxylsyre

Til en omrørt suspensjon av 0,32 g (0,001 m) dimethyl-l-methyl-3- [(m-methylfenoxy)methyl]pyrrol-2,5-dicarboxylat i en blanding av 10 ml methanol og 6 ml vann under isavkjøling ble tilsatt under nitrogen 1,2 ml 2,5N natrium-hydroxydløsning. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble deretter anbragt på et oljebad ved 50° C og temperaturen på badet ble hevet til 75° C og holdt ved denne tempe- . råtur i ca. 1 time. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble 55 ml vann tilsatt i løpet av 5 minutter, blandingen ble filtrert, volumet på filtratet ble justert til 100 ml med vann og det omrørte filtrat ble surgjort med dråpevis tilsetning av 2 ml 2N saltsyre. Etter henstand i 20 minutter ble blandingen filtrert, bunnfallet ble vasket med vann og tørket under dannelse av 0,27 g (90 %) l-methyl-3-[(m-methylfenoxylmethyl]-pyrrol-2,5-dicarboxylsyre.

Trinn C: Fremstilling av 4, 10- dihydro- l, 7- 1, 7- dimethyl- 10-oxo- lH[ 1]- benzoxepin[ 4, 3- b] pyrrol- 2- carboxylsyre

Til en omrørt, is-bad-avkjølt del av trifluoreddiksyreanhydrid (30 ml) ble tilsatt 1,0 g l-methyl-3-[(m-methylfenoxy)methyl]pyrrol-2,5-dicarboxylsyre alt på én gang, blandingen ble omrørt i 1/2 time, isbadet ble fjernet og reaksjonsblåndingen ble omrørt ved romtemperatur. Etter ca. 3 timer ble 35 ml trifluoreddiksyre tilsatt og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt til overskudd omrørt is-vann, blandingen ble filtrert, vasket grundig med vann og tørket under dannelse av urent 4,10-dihydro-l,7-dimethyl-10-oxo-1H [1] -benzoxepin:! 4 , 3-b] pyrrol-2-carboxylsyre.

Trinn D: Fremstilling av methyl- 4, 10- dihydro- l, 7- dimethyl-10- oxo- lH-[ 1]- benzoxepin[ 4, 3- b] pyrrol- 2- acetat

Til en isbad-avkjølt suspensjon av 1,35 g (0,005

m) 4,10-dihydro-l,7-dimethyl-10-oxo-lH[1]-benzoxepin[4,3-b]-pyrrol-2-carboxylsyre i 100 ml tørr methylenklorid inneholdende 1 dråpe (fra kapillarrør) vannfritt N,N-dimethylformamid ble tilsatt 6,0 ml thionylklorid og den resulterende blanding fikk langsomt oppvarmes til romtemperatur.

Etter omrøring ved omgivende temperatur over natten ble blandingen konsentrert i vakuum til et residuum, residuet ble spylt to ganger med tørr benzen (50 ml og 25 ml<1>s porsjoner), det tørrede restsyreklorid ble tatt opp i en minimal mengde tørr methylenklorid for å oppnå oppløs-ning, og ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt, omrørt løs- ning av overskudd diazomethan i tørr.ether (fremstilt fra 4 g N-methy1-N-nitrosourea, ca. 30 ml<1>s porsjon ether som oppsamler det utviklede diazomethan) i løpet av ca. 2 minutter. Etter omrøring under avkjøling i 6 0 minutter fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt over natten for å muliggjøre at overskudd av diazomethan kunne fordampe. Konsentrering av reaksjonsblandingen ga det tilsvarende diazoketon, som ble tørket og tilsatt til en porsjon av 100..ml tørr methanol som var blitt omrørt i 10 minutter med 0,15 g sølv —(I)oxyd. Ytterligere 0,15 g sølvoxyd ble t ilsatt og blandingen ble umiddelbart anbragt i. et oljebad innstilt ved 95° C. Etter 5 minutter ble.0,3 g sølvoxyd pluss 0,12 g sølvnitratkrystaller tilsatt alt på én gang, blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1,0 timer og fikk avkjøle. Etter filtrering og konsentrering av filtratet ble residuet renset via LC (SiC>2/15% ethyl-acetet-hexano-under dannelse av 4 ,10-dihydro-l,7-dimethyl-10-oxo-lH-[1]-benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-acetat.

Trinn E: Fremstilling av 4, 10- dihydro- l, 7- dimethyl- 10- oxo-1H[ 1]- benzoxepin[ 4, 3- b] pyrrol- 2- eddiksyre

Til en isavkjølt suspensjon av 1,74 g (0,006 m) methy1-4,10-dihydro-l,7-dimethyl-10-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-. b]pyrrol-2-acetat i en blanding av 50 ml methanol og 5 ml

3 vann under en nitrogenatmosfære ble tilsatt 2,6 cm (0,0066 m( 2,5N natriumhydroxydløsning i løpet av 1 minutt. Etter 30 minutter ble isbadet fjernet, og blandingen ble omrørt ved omgivende temperatur i 5 timer. Blandingen ble fortynnet til ca. 150 ml med vann, fikk stå, ble filtrert, og filtratet ble surgjort.med dråpevis tilsetning av 2,ON saltsyre. Etter filtrering, vasking og tørking ble 1,5 g produkt erholdt som ved omkrystallisering fra.i-propanol-vann ga rent 4,10-dihydro-l,7-dimethyl-10-oxo-lH[1]-benoxepinj [4,3-b]pyrrol-2-eddiksyre, sm.p. 196 - 197° C.

Ved å følge hovedsakelig den samme prosedyre som beskrevet i trinn A til E, men i stedet for natrium-m-creso-, lat (natrium-m-fenoxyd) anvende de forskjellige fenoxyd-alkalisalter som er oppført i den etterfølgende tabell IV, ble der fremestilt forskjellige nye hensiktsmessig substi tuerte benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-eddiksyrer som angitt i Tabell IV.

Eksempel 15

7- klor- 4, 10- dihydro- l- methyl- lO- oxo- lH[ 1]- benzoxepin[ 4, 3- b]-pyrrol- 2- eddiksyre

Trinn A: Fremstilling av methyl- 5-( 4- klor- 2- methoxybenzoyl)-1, 4- dimethylpyrrol- 2- carboxylat

Ved å følge hovedsakelig samme' prosedyre som beskrevet i eksempel 1, trinn A, ble methyl-5-(4-klor-2-methoxybenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-carboxylat fremstilt fra 1,53 g (0,01 m) methyl-1,4-dimethylpyrrol-2-carboxylat, 2,0 g (0,01 m) 4-klor-2-anisoylklorid og 2,6 g (0,02 m) aluminiumklorid i diklorethan-nitromethan.

Trinn B: Fremstilling av. methyl- 7- klor- 4, 10- dihydro- l- methyl-10- oxo- lH[ 1]- benzoxepin[ 4, 3- b] pyrrol- 2- carboxylat

0,5 g (0,0015 m) methyl-5-(4-klor-2-methoxybenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-carboxylat ble bromert med 0,32 g (0,0018 m) N-broms>.uccinimid i carbontetraklorid etter prosedyren beskrevet i eksempel 4, trinn A, under dannelse av methyl-4-(brommethyl)-5-(4-klor-2-methoxybenzoyl)-1-methylpyrrol-2-carboxylat.

Trinn C: Fremstilling av 7- klor- 4, 10- dihydro- l- methyl- lO-oxo- lH[ l] benzoxepin[ 4, 3- b] pyrrol- 2- eddiksyre

Til en omrørt løsning av 0,45 g (0,0011 m) methyl-4- (brommethyl)-5-(4-klor-2-methoxybenzoyl)-l-methylpyrrol-2-carboxylat i 20 ral tørr methylenklorid ved tørr-is/aceton-badtemperatur ble tilsatt bortribromid (9,13 ml av. en 1,OM løsning i methylenklorid), alt på én gang. Etter 2 timer ved denne temperatur ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 0° C og holdt på et vann-isbad i ytterligere 4 timer. 30 ml methylenklorid ble tilsatt, etterfulgt av 50 g is-vann. Blandingen ble fraskilt, methylenkloridlaget ble tørket og konsentrert under dannelse av urent methyl-4-(brommethyl)-5- (4-klorsalicyloyl)-l-methylpyrrol-2-carboxylat, som deretter ble oppløst i 25 ml N,N-dimethy1formamid, omrørt og avkjølt til ca. -50° C før natriumhydrid (57 % suspensjon 1 mineralolje, 0,07 g) ble tilsatt alt på én gang. Etter

10 minutter ble tørr-isbadet erstattet med et vann-isbad i

2 timer, og reaksjonsblandingen fikk deretter anta romtemperatur. Etter 1 time ble overskudd av ether tilsatt, etterfulgt av is-vann. Eterlaget ble fraskilt, tørket over natriumsulfat og konsentrert til et hvitt fast materiale. Triturering med hexan ga methyl-7-klor-4,10-dihydro-l-methyl-10-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-carboxylat som et hvitt fast materiale, sm.p. 169 - 170° C.

Ved å følge hovedsakelig den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 4, trinn E, ble den ovenfor erholdte methylester hydrolysert til 7-klor-4,10-dihydro-l-methyl-10-oxo-lH-[1]benzoxepin[4,3-b]pyrrdl-2-carboxylsyre. Behandling av denne carboxylsyre under anvendelse av samme prosedyre som beskrevet i eksempel. 4, trinn D og E, ga 7-klor-4,10-dihydro-l-methy1-10-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]-pyrrol-2-eddiksyre, sm.p. 213° C.

Eksempel 16

1, 7- dimethyl- lO- oxo- lH-[ 1] benzoxepino[ 4, 3- b] pyrrol- 2-forroaldehyd

Trinn A: Fremstilling av 1-( 3- methyl- fenoxyacetyl)- 2-( N-ethoxycarbonylmethyl- methylamino)- 3- t- butoxy- l-propen

Tl en løsning av 136 g (1 mol), a-t-butoxyaceton (fremstilt ved Collins oxydasjon av 1,2-propen-glycol-l-t-butylester), i 500 ml tørr toluen ble tilsatt 120 g (1 mol) sarvosinethylester og den resulterende blanding ble oppvar-

v-

met til tilbakeløpskokning inntil 18 ml (1 mol) vann var blitt azeotropt destillert over i en Dean-Stark felle. Den resulterende blanding ble avkjølt til 0°, og 79 g (1 mol) pyridin ble tilsatt, etterfulgt av tilsetning av 198 g

(1 mol) m-methyl-fenoxyacetylklorid som en løsning i 250 ml toluen i løpet av 1 time. Når tilsetningen var fullført fikk reaksjonsblandingen anta romtemperatur og fikk stå i 24.timer. Toluenløsningen ble deretter.vasket med IM H^PO^for å fjerne pyridinet, etterfulgt av mettet saltvann, og det organiske lag ble tørket med natriumsulfat (vannfritt). Toluenet ble deretter fjernet i vakuum og det urene produkt ble renset ved preparativ HPLC under dannelse av ren 1-(3-methylf enoxyacetyl) -2- (N-ethoxy-car<bonylmethyl-methylamino) - 3-t-butoxy-l-propen.

Trinn B: Fremstilling av ethyl- l- methyl- 2- t- butoxy- methyl)-4- ( 3- methylfenoxymethyl) pyrrol- 5- carboxylat

Til en løsning av.4 0 g (0,1 mol) l-(3-methyl-fenoxyacetyl)-2-(N-ethoxycarbonylmethyl-methylamino)-3-t-butoxy-l-propen i 250 ml absolutt ethanol ble tilsatt 1,0 g (0,015 mol), natriumethoxyd under nitrogen. Reaks jonsblandin-gen ble omrørt ved romtemperatur og overvåket ved TLC inntil alt utgangsmateriale forsvant. Deretter ble 0,9 g (0,015 mol) eddiksyre tilsatt og blandingen ble bragt til tørrhet i vakuum. Residuet ble oppløst i 200 ml ethylacetat og vasket med 100 ml vann, deretter med 100 ml mettet saltvann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet og det urene produkt renset ved preparativ HPLC under dannelse av rent ethyl-l-methyl-2-(t-butoxymethyl)-4-(3-methylfenoxymethyl)pyrrol-5-carboxylat.

Trinn C: Fremstilling av ethyl- l- methyl- 2- hydroxy- methyl)-4-( 3- methylfenoxymethyl) pyrrol- 5- carboxylat

En løsning av 3,82 g (0,01 mol) ethyl-l-methyl-2-(t-butoxy-methyl)-4-(3-methylfenoxymethyl)pyrrol-5-carboxylat fikk stå i 50 ml trifluoreddiksyre ved romtemperatur inntil alt av utgangsmaterialet var forsvunnet som vist ved TLC. TFA ble deretter fjernet i vakuum og residuet omrørt

i 30 minutter med en mettet.løsning av natriumcarbonat i 50 %-ig ethanol (200 ml). 250 ml mettet saltvann ble deretter tilsatt, etterfulgt av 250 ml ethylacetat og lagene ble fraskilt. Det organiske lag ble vasket.to ganger med vann (100 ml) og deretter 50 ml saltvann og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet.og residuet underkastet preparativ HPLC under dannelse av ren ethyl-1-methyl-2-hydroxymethyl-4-(3-methylfenoxymethyl)pyrrol-5-carboxylat.

Trinn D: Fremstilling av ethyl- l- methyl- 2- formyl- 4-( 3-methylfenoxymethyl) pyrrol- 5- carboxylat

Til en løsning av 390 mg (5 mmol) dimethylsulfoxyd 1 25 ml methylenklorid under nitrogen, avkjølt til -78° C, ble tilsatt en.løsning av 630 mg (5 mmol) oxalylklorid i

2 ml methylenklorid. Blandingen ble omrørt ved -78° C i

30 minutter, hvorpå en løsning av 1,63 g (5 mmol) ethyl-1-methyl-2-hydroxy-methyl)-4-(3-methylfenoxymethyl)pyrrol-5-carboxylat i 5 ml C^Cl,, ble tilsatt. Den resulterende løs-ning ble omrørt i 1 time, deretter ble 500 mg (5 mmol) triethylamin tilsatt. Reaksjonen ble fulgt ved TLC inntil den var fullført. Den resulterende løsning ble vasket med vann (2 x 25 ml), deretter med mettet saltvann, og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Råproduktet ble renset ved preparativ HPLC under dannelse av ethyl-l-methyl-2-formyl-4-(3-methylfenoxymethyl)pyrrol-5-carboxylat.

Trinn E: Fremstilling av l- methyl- 2- formyl- 4-( 3- methyl-fenoxymethyl) pyrrol- 5- carboxylsyre

En prøve av 3,24 g (10.mmol) ethyl-l-methyl-2-formyl-4-(3-methylfenoxymethyl)pyrrol-5-carboxylat ble løst i 50 ml varm ethanol og 10 ml 10 %-ig vandig NaOH ble tilsatt. Den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbake- løpskokning inntil alt av .utgangsmaterialet var forbrukt. Løsningen ble avkjølt, fortynnet med 140.ml vann og ble surgjort til pH 2 med 6N HCl. Den resulterende tofaseblanding ble ekstrahert med 2 x 100 ml ethylacetat. De kombinerte ethylacetatlag ble deretter vasket med 50 ml mettet saltvann, og .ble tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av et residuum som krystalliserte ved henstand. Dette materiale var tilstrekkelig rent for anvendelse i det

neste trinn.

Trinn F: Fremstilling av 1, l- dimethyl- 10- oxo- lH-[ 1] benzoxepin [ 4, 3- b] pyrrol- 2- formaldehyd

En løsning av 1,48 g (5 mmol) l-methyl-2-formyl-4-(3-methylfenoxymethyl)pyrrol-5-carboxylat ble løst i 20 ml TFA og 80 ml TFAA ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten, deretter ble løsningsmidlet fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved HPLC under dannelse av 1,l-dimethyl-10-oxo-lH-[1]-benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-formaldehyd og dens g<->CH^-isomer.

Eksempel 17

Trinn A: Fremstilling av ethyl- 2, 4- dioxo- 5-( 3- methylfenoxy) pentanoat

Til en løsning av 170 g (l,0.?,mol) a- (m-methylfenoxy)aceton i 500 ml tørr toluen ble tilsatt 87 g (1,0 mol) morfolin og 1 g p-tosinsyre. Blandingen ble kokt under til-bakeløpskjøling med en/Déan-Stark-felle inntil den. teoretiske mengde av vann (18 ml) var oppsamlet. Blandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og 136 g (1,0 mol) ethyloxalylklorid i 100 ml toluen ble tilsatt, etterfulgt av 110 g (1,1 mol) triethylamin. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer, deretter.ble toluenløsningen vasket med IN H3P04 for å fjerne overskudd av.triethylamin og dets hydroklorid. Tdluenet ble deretter fjernet i vakuum og det resulterende residuum ble omrørt med 1 liter 3N vandig HCl ved romtemperatur i 1 time. Den vandige suspensjon ble deretter ekstrahert med 3 x 500 ml ethylacetat. De kombinerte ethylacetatlag ble vasket med 500 ml vann og 250 ml mettet saltvann, og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter fjernet under dannelse av produktet som deretter ble anvendt i det neste trinn.

Trinn B: Fremstilling av diethyl- 4-( 3- methylfenoxy) methylpyrrol- 2, 5- dicarboxylat

Til en omrørt, tilbakeløpskokende blanding av

100 g (0,71 m) ethylglycinat-hydroklorid, 187 g (0,71 m) ethyl-2,4-dioxo-5-(3-methylfenoxy)pentanoat og 650 ml benzen under en nitrogenatmosfære ble tilsatt 50 g (0,36 m) fin-pulverisert vannfritt kaliumcarbonat i fem porsjoner i løpet av 1 time, det frigitte vann ble oppsamlet i en Dean-Stark-felle inntil den teoretiske mengde (12,6 ml) ble oppsamlet. Blandingen ble avkjølt til 5° C, deretter ble 750 ml tørr ethanol tilsatt og 16,5 g (0,71 mol) natriummetall ble tilsatt i små biter med en hastighet som muliggjorde at den indre reaksjonstemperatur ble opprettholdt under 40° C ved hjelp av avkjøling. Omrøringen ble fortsatt i et isbad i ytterligere 1/2 time, og reaksjonsblandingen ble deretter helt over i en 5 liters skilletrakt inneholdende 1 liter ether og 2 liter vann. Lagene ble fraskilt og det vandige lag re-ekstrahert med ether. De kombinerte etherlag ble vasket med vann og mettet saltvann. Det organiske lag ble tørket over natriumsulfat og konsentrert under dannelse av et residuum som ble renset ved preparativ HPLC under dannelse av diethyl-4-(3-methylfenoxy)methylpyrrol-2,5-dicarboxylat. Trinn C: Fremstilling av diethyl- l- methyl- 4-( 3- methylfenoxy) methylpyrrol- 2, 5- dicarboxylat

107 g (0,41 mol) diethyl-4-(3-methylfenoxy)methylpyrrol-2,5-dicarboxylat ble løst i 200 ml tørr DMF og dråpe-' vis tilsatt i løpet av en 10 mintters periode til en is-avkjølt suspensjon av 0^41 mol hexan-vasket natriumhydrid i 40 0 ml tørr DMF. Den resulterende blanding ble deretter om-rørt i 1 time, ble avkjølt på nytt på et isbad og behandlet dråpevis i løpet av 15 minutter med 30 ml (0,49 mol) methyljodid. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter,

og blandingen ble deretter langsomt helt over i en skilletrakt inneholdende 5 00 ml ether og 1 liter vann. Etherlaget ble vasket med vann og mettet saltvann, ble deretter tørket over natriumsulfat hvorpå løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av diethyl-l-methyl-4-(3-methylfenoxy)methylpyrrol-2,5-dicarboxylat.

Eksempel 18

Trinn A: Fremstilling av N- ( ethyloxaloyl) - ot- carboethoxy-glycin

Til en løsning av 18,3 g (0,1 mol) a-carbethoxy-glycin-hydroklorid i 200 ml vann ble tilsatt tilstrekkelg IN KOH for å bringe pH på løsningen til 8,5. Deretter ble 20,7 g (17,0 ml, 0,153 mol) ethyloxalylklorid dråpevis tilsatt inntil pH falt til 7,0, hvorpå mere IN KOH ble anvendt for å rejustere pH til 8,5. Etter at tilsetningen var fullført ble omrøringen fortsatt i 5 minutter, hvorpå.løsningen ble avkjølt til 4° og surgjort med 2N H3PO4. Løsningen ble deretter ekstrahert hurtig med 2 x 150 ml kald ethylacetat og de kombinerte organiske lag ble vasket med saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet under dannelse av produktet som ble anvendt direkte i det neste trinn.

Trinn B: Fremstilling av diethyl- 3-( 3- methylfenoxy) methylpyrrol- 2, 5- dicarboxylat

Til en blanding av 2,47 g (10 mmol) N-(ethyloxaloyl)-a-carboethoxy-glycin og 1,46 g(10 mmol) M-methyl-fenylpropar-gyl i 15 ml toluen ble tilsatt 1,12 g (11 mmol) eddiksyreanhydrid og blandingen ble langsomt oppvarmet og omrørt for å oppnå homogenitet. Oppvarmingen ble fortsatt inntil tilbake-løpskokning fant sted, og tilbakeløpskokningen ble opprettholdt i 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og løsningsmidlet fjernet vakuum. Residuet ble tatt opp i 100 ml ethylacetat og vasket med vandig natriumbicarbonat, deretter med vann og saltvann, og det organiske lag ble tør-ket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under dannelse av det urene produkt. Produktet ble renset ved preparativ HPLC under dannelse av diethyl-3-(3-methylfenoxy)methyl-pyrrol-2,5-dicarboxylat.

Eksempel 19

Trinn A: Fremstilling av 8- methyl- l- benzoexpin- 4, 5-( 2H, 3H)-dion- 4- oxin

Til en løsning av 17,6 g (0,1 mol) 3,4-dihydro-8-methyl-l-benzoxepin-5(2H)-on i 250 ml.tørr ethanol ble tilsatt 12,9 g (0,1 mmol) isoamylnitritt og 13,6 g (0,2 mol) natriurnethoxyd. Blandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur inntil alt av benzoxepinutgangsmaterialet var forbrukt som vist ved TLC. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til 50 ml og ble fortynnet med 250 ml ether og 250 ml vann. Blandingen ble ristet og vannlaget fjernet, vasket igjen med 100 ml ether og ble deretter surgjort til pH 4 med H3P04og ekstrahert med 2 x 150 ml ethylacetat. De kombinerte ethylacetatlag ble vasket med 100 ml saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under dannelse-av det urene produkt som kunne anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing.

Trinn B: Fremstilling av 8- methyl- l- benzoxepin- 4, 5( 2H, 3H) dion-4-( 0- acetyl) oxim

En løsning.av 4,55 g (22,2 mmol)., 8-methyl-l-benzoxepin-4,5(2H,3H)dion-4-oxim, 3,0 ml (3,3 g, 31 mmol) eddiksyreanhydrid og 40 ml ether ble kokt under.tilbakeløpskjøling i 2,24 timer, ble deretter helt over på is og nøytralisert med fast natriumbicarbonat. Produktet ble ekstrahert med 100 ml methylenklorid og det organiske lag ble vasket med 50 ml mettet saltvann og tørket over natriumsulfat. Lønsingsmidlet ble fjernet under dannelse av råproduktet som stivnet ved henstand. Dette materiale ble anvendt direkte i det neste trinn.

Trinn C: Fremstilling av ethyl- 4, 10- dihydro- l, 7- dimethyl- 3-ethoxycarbonyl- 10- oxo- lH-[ 1] benzoxepin[ 4, 3- b]-pyrrol- 2- acetat

Til 5,0 ml methylenklorid løsning av 1,93 g (13,0 mmol) trimethyloxonium-tetrafluorborat ble tilsatt 2,74 g

(10 mmol) 8-methyl-l-benzoxepin-4,5(2H,3H)-dion-4-(0-acetyl)-oxim. Blandingen ble omrørt ved 25 - 30 o under nitrogen i 21 timer. Denne resulterende blanding.ble deretter dråpevis tilsatt under kraftig omrøring og i løpet av 50 minutter til

17 ml kald, vannfri triethylamin. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0° i 15 minutter, deretter ble triethylamin destillert fra i vakuum (uten oppvarming) og 10.ml iseddik og 2,2 g (10 mmol) diethylaceton-dicarboxylat ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 15 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt, helt over i 100 ml vann og det vandige lag ble ekstrahert med 100 ml ethylacetat og det organiske lag ble tilbakevasket med natriumbicarbonat, deretter vasket med mettet saltvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet og produktet renset preparativ HPLC under dannelse av ethyl-4,10-dihydro-l,7-dimethyl-3-ethoxycarbonyl-10-oxo-lH-[1]benzoxepin [4,3-b]pyrrol-2-acetat.

De etterfølgende eksempler angår fremstillingen av 1,7-dimethyl- eller l-methyl-7-klor-4,10-dihydro-lO-oxo-lH-[1]benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-eddiksyre (I).

Eksempel 20

En omrørt blanding av 2,84 g (0,01 m) 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-acetamid, 50 ml ethanol og en løsning av 4,0 g (0,1.m) natriumhydroxyd i 20 ml vann ble oppvarmet til 80 - 85° C i en oxygenfri atmosfære i 4 - 6 timer. Etter at reaksjonen var hovedsakelig fullført ble reaksjonsblandingen avkjølt og helt over i 250 ml av en omrørt is-vannblanding. Den resulterende blanding ble filtrert ved romtemperatur og. filtratet surgjort med fortynnet saltsyre. Det således erholdte bunnfall ble filtrert, vasket grundig med vann og tørket under dannelse av forbindelsen av.formel (I).

Utgangsamidet kan også omdannes til (I) via syrehydrolyse (f. eks. via prosedyren ifølge J. Am. Chem. Soc, 6 3

(1941) 249r eller Ree. Trav. Chim 4 6 (1927) 600, etc); via diazotering (f.eks. J. Am. Chem. Soc. 70 (1948) 3091);

J. Am. Chem. Soc, 77, 6011 (1955) eller ved andre metoder kjent innen faget.

Eksempel 21

Til en omrørt, avkjølt blanding av 7,6 g (0,03 m) 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-l0-oxo-2-vinyl-lH[1]benzoxepin[4,3-b]pyrrol (A) i 10 0 ml tetrahydrofuran under nitrogen ble dråpevis tilsatt diboran friskt fremstilt ved tilsetning av 0,38 g natriumborhydrid til 2,3 g bortrifluoridetherat. Etter at reaksjonen var fullført ble de flyktige bestanddeler fjernet i vakuum og det resulterende urene organoboran ble.oxydert med fortynnet kromoxydløsning fremstilt ved å blande 26,7 g kromsyre og 23,0 ml konsentrert svovelsyre,

etterfulgt av fortynning med vann til et totalt volum på

100 ml. Oxydasjonen var hovedsakelig fullført når en ved-varende kromsyrefarve ble utviklet. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vandig base etterfulgt av filtrering. Det resulterende filtrat ble surgjort med fortynnet saltsyre under dannelse av en forbindelse av formel (I).

En lignende prosedyre beskrevet i J. Am.. Chem. Soc. 68, 2033 (1946) såvel som andre metoder vel kjent innen faget kan også anvendes for å omdanne (A) til (I).

Eksempel 2 2

Til en blanding av 2-lithio-2-,(trimethylsilyl)-1, 3-dithian [fra 1,9 g" (0 ,01 m) 2-( trimethylsilyl) dithian og 6,8 ml 1,62 m-n-butyllithium] i tørr tetrahydrofuran ved -60° C (i en oxygenfri atmosfære) ble tilsatt under omrøring en tetrahydrofuranløsning av 2,5 g (0,01 m) 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-l[H]-benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-carboxal-dehyd. Kjølebadet ble fjernet og blandingen omrørt over natten ved omgivende temperatur etterfulgt av oppvarming til 30 - 40° C inntil reaksjonen var hovedsakelig fullført. Blandingen ble deretter tilsatt under omrøring til et overskudd av is-vann, og det resulterende keten-thioacetal ble ekstrahert med methylenklorid. Det urene thioacetal erholdt ved fjerning av methylenkloridet ble deretter hydrolysert på vanlig måte med.kvikksølvkloridløsning under dannelse av forbindelsen av formel (I).

Utgangsaldehydet kan også omdannes til (I) ved andre metoder vel kjent:innen faget, f.eks. ved anvendelse av rhodanin ( J. Am. Chem. Soc. 62 (1940) og Org. Reactions 1

(1942) i 210), ved anvendelse av tetraethyldimethyl-amino-methylen-difosfonat etterfulgt av syrehydrolyse ,( Angew~.~ Int.~ Ed. 7 391 (1968); ved standard cyanohydrinprdsedyre (f.eks. som beskrevet i J. Org. Chem. 21 (1956) 1149); ved 1,3-dithiacyclo-hexylidentrimethoxyfosforan med etterfølgende hydrolyse ( Tet. Letters (1967) 3201). ; ved anvendelse av tosylmethylisocyanid og etterfølgende hydrolyse ( Angew. Chem., Intern. Ed. Engl. 11 (1972) 311); og ved en Witting-reaksjon med methoxymethylen-trifenylfosforan og etterfølgende oxydasjon av det dannede aldehyd.

Eksempel 23

Til en omrørt, isbadavkjølt blanding av 2,7 g

(0,01 m) l,7-dimethyl-4,10-dihydro-10-oxo-lH[l]benzoxepin-[4,3-b]pyrrol-2-ethanol (B), 90 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble tilsatt 10 g (0,08 m) argentinoxyd. Etter 1 time ble kjølebadet fjernet og den resulterende blanding omrørt ved omgivende temperatur over natten. 20 ml 5N natrium-hydroxydløsning ble tilsatt, og etter 1 time ble det tilsatt 200 ml vann. Blandingen ble filtrert og filtratet surgjort under dannelse av en forbindelse av formel (I).

Oxydasjonen av (B) til (I) kan også utføres med

vel kjente reagenser innen faget, f.eks. luftoxydasjon katalysert av platina, Tetrahedron _9 (1960) 67; oxydasjon med. permanganat, Bull. Chem. Soc. Japan (1963) 36 (1264; med kromoxyd ( J. Am. Chem. Soc. 78 (1956) 2255 og 82 (1960 6147, J. Med. Chem. 13 (1970) 926); og.med nikkelperoxyder ( J. Org. CKem. 27 (1962) 1597).

Eksempel 24

Til en omrørt, isbadavkjølt blanding av 2,7 g

(0,01 m) l,7-dimethyl-4,10-dihydro-10-oxo-lH[l]benzoxepin-[4,3-b]pyrrol-2-acetaldehyd og 50 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,0 g (0,01 m) m-klorperbenzoesyre i tørr tetrahydrofuran ved 0 - 10° C. Etter at reaksjonen var hovedsakelig fullført ble 25 ml 2N vandig natrium-hydroxydløsning tilsatt, og reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml vann.. Blandingen ble filtrert og filtratet surgjort med 2N saltsyre under dannelse av uren forbindelse av formel .(I) .

Omdannelse av utgangsaldehydét til den tilsvarende syre (I) kan også utføres med mange andre vel kjente metoder innen faget, f.eks. ved anvendelse av kaliumpermanganat-kroneetherkompleks ( J. Am. CHem. Soc. 94 (1972) 4024);

med dithiankjemi ( J. Org. Chem. 37 (1972) 2757) ; med oxygen og en kobber-sølvoxydkatalysator ( Org. Synth. Coll. Vol. IV 493); med persyrer ( Org. Reactions _9 (1957) 73).; med hydrogenperoxyd ( Monatah. 86 (1955) 325); med argentin-picolinat i dimehylsulfoxyd ( Tet. Letters (1967) 415); med oxyder av sølv ( Tet. Letters (1969) 1837), ( Tetrahedron 24 (1968) 6583) ;

( J. Am. Chem. Soc. 90 (1968) 5617);.med kromoxyd ( J. Chem. Soc. C (1970) 1168); med permanganat i aceton eller pyridin

( J. Chem. Soc. C (1970) 1208, Steroids 3 (1964) 639).

Eksempel 2 5

Til en omrørt blanding av 6,7 g (0,025 m) 2-acetyl-1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b] - pyrrol (C) og 200 ml methylenklorid ved 0° C ble tilsatt 44,2 g (0,029 m). thalliumtrinitrat på K-10-ragens (fremstilt ifølge J. Am. Chem. Sov. 9_8 (1976) 6750) og reaks jonsblan-dingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Når reaksjonen var hovedsakelig fullført ble denne filtrert<v>og konsentratet konsentrert i vakuum til et reisduum. Resdiuet ble behandlet med overskudd av natriumhydroxyd i vandig ethanol og fortynnet med vann, og ble deretter surgjort med saltsyre for å sikre effektiv utfelling av forbindelse av formel (I) .

Omdannelsen av (C) til (I) kan utføres etter andre standard prosedyrer, f.eks. standard Willgerodt reaksjon

( Org. Reactions3<_>2) , eller andre standard kombinasjonsrekker innbefattende a-oxydasjon etterfulgt av a-ketoreduksjon. 2-acetylgruppen kan også omdannes til den tilsvarende a-halo-forbindelse som,gjennomgår omleiring ved omsetning.med tert.-butyllithium ( J. Am. Chem. Soc. (1982) 104 321) under dannelse av den ønskede 2-eddiksyrefunksjon av (I).

Eksempel 26

Til en omrørt, isavkjølt blanding av 3,0 g (0,01 m) 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-l0-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]pyrro1-2-acetylklorid og 50 ml dioxan ble dråpevis tilsatt en fortynnet natriumhydroxydløsning (0,03 m i 25.ml vann). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur, fortynnet til

150 ml med vann og filtrert. Det resulterende filtrat ble surgjort til en forbindelse av formel (I).

Eksempel 27

En omrørt blanding av 3,35 . (0,01 m) natrium-1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-, pyruvat fremstilt fra 3,13 g av den tilsvarende syre og 0,4 g NaOH) og 200 ml av en blanding av 1:9 vann-dioxan ble avkjølt på is mens 1,5 g (0,013 m) 30 %-ig vandig hydrogenperoxyd ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt inntil reaksjonen var hovedsakelig fullført. Blandingen ble fortynnet med vann og behandlet med 2N natriurahydoxydløsning. Etter henstand ble blandingen filtrert og surgjort med saltsyre under dannelse av en forbindelse av formel (I).

2-pyruvat-utgangsmaterialet kan også omdannes til den ønskede eddiksyre av formel (I) ved andre oxydasjonsrea-genser vel kjent innen faget.

Det tilsvarende a-ketoaldehyd kan anvendes i stedet for natrium-1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]-benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-pyruvat.

Eksempel 28

Til en omrørt, avkjølt blanding av 3,1 g (0,01 m) a- [1, 7-dimethyl-^4 ,10-dihydro-lO-oxo-lH [1] benzoxepin [4 , 3-b] - pyrrol-2]-biacetyl (D), 50 ml dioxan og 5 ml vann ble langsomt tilsatt en løsning av 2,3 g (0,01 m) .perjodsyre og 0,05 m tetraethylammoniumhydroxyd i vann. Når reaksjonen var-fullført ble reaksjonsblandingen fortynnet med 100 ml 0,2N natriumhydroxydløsning og filtrert. Filtratet ble surgjort med 2N saltsyre under dannelse av en forbindelse av formel (I).

Den ovenfor angitte prosedyre kan anvendes for oxydasjon av det tilsvarende acyloin, dvs. 1-[1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]-benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-yl]-3-hydroxybutanon-2 (D<1>) under dannelse av (I). Imidlertid kan kaliumhydrogencarbonat eller en lignende base anvendes i stedet for tetraethylammoniumhydroxydet som ovenfor angitt.

(D') kan også omdannes til (I) etter følgende prosedyre:

En blanding av 13,3 g (0,01 m) (D'), 80 ml pyridin og 1,98 g (0,01 m) kobberklorid ble omrørt ved romtemperatur mens oxygen ble boblet gjennom løsningen inntil reaksjonen var fullstendig fullført. Blandingen ble deretter fortynnet med vandig natriumhydroxyidløsning (20 ml 2N natriumhydroxyd i 150 ml vann). Blandingen fikk stå, ble filtrert og det resulterende filtrat ble surgjort med saltsyre under dannelse av forbindelse av formel (I).

Den ovenfor angitte prosedyre kan også anvendes for 2-pyruvat (D), og for det reverse acyloin, dvs. 4-[l,7]- dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH-[1]benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-yl-3-hydroxybytan-2-on.

Mange andre prosedyrer som er velkjent innen faget kan anvendes for å omdanne 2-pyruvatet (D) og acyloinene til (I), innbefattende perjodat-permanganat, Can. J. Chem. 33 1701 (1955) eller 34 (1413 (1956); J. Org. Chem. 24 741

(1959) og andre.

Eksempel 2 9

1-[1,7-dimethyl-4,10-dihydro-l0-oxo-lH[1]benzoxepin [4,3-b]pyrrol-2-yl]butan-2,3-diol (E)

O

CH3— fX

Vc^/^^N^OH OH

<0>^CH CH-CHCH3

CH^

(E)

og dets to mulige aminoalkoholanaloger kan hver oxyderes

til (I) etter den prosedyre som er anvendt i eksempel 39 eller eksempel 24. (E) kan også oxyderes til (I) direkte med sølv og sølvoxyd i vandig ethanolisk kalium med vann (150 ml) inneholdende 2N natriumhydroxydløsning (20 ml), og etter henstand, filtrering og surgjøring av filtratet med saltsyre erholdes forbindelse av formel I.

Den ovenfor angitte prosedyre kan også anvendes for diketonet (A), og for det omvendte acyloin, dvs. 4-[1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH-[1]benzoxepin[4,3-b]-pyrrol-2-yl]-3-hydroxybutanon-2.

Mange andre prosedyrer vel kjent innen faget kan anvendes for å omdanne diketonet og acyloiner til forbindelser av formel I, innbefattende perjodat-permanganat ( Can.

J. Chem. 33 1701 (1955) ; 34 1413 (1956) ; J. Org. Chem. 24 741 (1959) og andre.

Anvendelse av de ovenfor beskrevne prosedyrer

med den symmetriske glycol gir to molekyler av I pr. molekyl utgangsforbindelse.

Eksempel 30

Til en omrørt blanding av 1,34 g (0,005 m) 2-allyl-1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]-pyrrol og 250 ml t-butanol ble under avkjøling dråpevis tilsatt en blanding av 6,4 g (0,03 m) natriummetaperjodat og 20 mg kaliumpermanganat i vann (den minimale mengde for oppløsning). Blandingen ble holdt ved pH 8 ved kontinuerlig tilsetning av 5 %-ig vandig kaliumcarbonatløsning, og ble omrørt inntil permanganatfarven forsvant. Blandingen ble fortynnet med overskudd fortynnet base, ble filtrert og surgjort med 2N saltsyre under dannelse av forbindelse av • formel (I).

Omdannelse av (F) til I kan utføres ved andre metoder vel kjent innen faget, f.ekse. ved metoden beskrevet i Ber. 75B (19 42) 656, under anvendelse av ozon f ved rutheniumtetroxyd og natriummetaperjodad ( J. Am. Chem. Sov. 85 (1963) 3419); eller ved en faseoverføringsoxydasjon med perraanganat ( J. Org. Chem. 42 (1977) 3749).

Eksempel 31

En omrørt blanding av 3,1 g (0,01 m) 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-10-oxo-2-(3,3/B-trifluorethyl)-1H[l]benzoxepin-[4,3-b]pyrrol, 50 ml ethanol og en løsning av 5,6 g (0,1 m) kaliumhydroxyd i 20 ml vann ble oppvarmet til 80 - 85° C i en inert atmosfære inntil ikke noe av utgangsmaterialet var påvisbart ved TLC. Blandingen fikk avkjøles, ble tilsatt til 250 ml av en omrørt is-vannblanding, ble filtrert og filtratet surgjort med fortynnet saltsyre under dannelse av forbindelse av formel (I).

Den tilsvarende 2-(3/3,3-triklor- eller tribrom-ethyl) analog kan anvendes i stedet for trifluorethylut-gangsforbindelsen under dannelse av en forbindelse av formel

(I)..

Eksempel 32

Til en omrørt, kald iblanding av 3,0 g (0,01 m)

[1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]-pyrrol-2-yl-methoxymethylketon og methanol ble tilsatt 0,114 g (0,003 m) natriumborhydrid i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt oppvarmet til rom-

temperatur i løpet av flere timer. Overskudd fortynnet saltsyre og methylenklorid ble tilsatt, lagene ble adskilt og methylenkloridlaget konsentrert i vakuum til den tilsvarende urene alkohol som ble dehydratisert med pyridin-fosforoxyklorid under dannelse av-mellomproduktet, en enol-ether. Denne ble tatt opp i ether og behandlet med perklor-syre ( Ber. 95 (1962) 2514) under dannelse av 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-l0-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-acetalde-hyd, som ble oxydert som beskrevet i eksempel 24 under dannelse av forbindelse av formel I.

Eksempel 33

Til en omrørt, isbadavkjølt blanding av 3,9 g (0,01 m) triethyl-l,7-dimethyl-4,10-dihydro-10-oxo-lH[l]-benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-orthoacetet, 50 ml ethanol og 50 ml dioxan ble tilsatt 20 ml 10 %-ig saltsyre i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved omgivende temperatur.inntil reaksjonen var fullført. 50 ml ethanol ble tilsatt, etterfulgt av en vandig løsning av natriumhydr.oxyd (10 g i 20 ml vann) i løpet av 1 time.

Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivende temperatur til det ikke lenger ble påvist noe utgangsmateriale ved TLC-analyse. Blandingen ble fortynnet med 250 ml vann, fikk stå, ble filtrert og.surgjort med saltsyre under dannelse av en forbindelse av formel (I).

Eksempel 34

En blanding av.2,8 g (0,01 m) 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-10-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-acetamidin, 5 0 ml ethanol og en løsning av 5,6 g (0,10 m) kaliumhydroxyd i 20 ml vann ble oppvarmet til 80° C i en oxygen-fri atmosfære i 4 - 6 timer. Løsningen ble avkjølt, tilsatt til 250 ml av en omrørt is-vannblanding, og ble oppvarmet til romtemperatur. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet surgjort med 2N saltsyre under dannelse av forbindelse av formel (I).

Alternativt kan syrehydrolyse anvendes for å omdanne acetamidinet til (I). Trinnvis hydrolyse via amidet kan også anvendes.

Den tilsvarende cykliske amidin-analog, dvs. 1-[1,7-dimethyl-4,10-dihydro-l0-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]-pyrrol-2-ylmethyl]-imidazolin kan også omdannes til (I) ved basisk hydrolyse som ovenfor angitt.

Eksempel 35

Til en omrørt, isavkjølt blanding av anhydridet (H) av 1,7-dimethyl-4,10-diohydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]-pyrrol-2-eddiksyre (0,01 m) og 50 ml dioxan ble tilsatt en løsning av 1,2 g (0,02 m) natriumhydroxyd i 20 ml vann i løpet av 30 minutter. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt inntil tynnskiktskromatografi indikerte fravær av (H). Etter fortynning med 80 ml vann ble blandingen surgjort med 2N saltsyre, fikk stå og ble filtrert under dannelse av forbindelse av formel (I). På lignende måte kan asymmetrisk anhydrid, f.eks. anhydridet .dannet mellom 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepin-[4,3-b]pyrrol-2-eddiksyre og dets 1-benzylanalog. også omdannes til (I) .

Eksempel 36

3,15 g (0,01 m) methyl-2-[1,7-dimethyl-4,10-dihydro-10-oxo-lH[l]benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-yl]-2-hydroxy-acetat ble oppvarmet forsiktig.i overskudd av thionylklorid eller annet kloreringsmiddel (eller ved lavere temperaturer med tilstedeværende pyridin) inntil reaksjonen var fullført. Overskudd av thionylklorid ble fjernet i vakuum, residuet ble vasket 2,"x. 10 ml benzen etterfulgt av fjerning av løs-ningsmidlet og ethvert.gjenværende thionylklorid i vakuum. Den resterende a-klorester ble deretter tatt opp i 50 ml tetrahydrofuran, ble avkjølt og behandlet med 0,003 m natriumborhydrid ved ca. 15° C inntil reduksjonen var full-ført. 5 ml vann ble tilsatt, etterfulgt av 20 ml 2N natrium-hydroxydløsning, og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved omgivende temperatur. Etter.;f ortynning med overskudd av vann etterfulgt av filtrering, ble filtratet surgjort med 2,ON saltsyre under dannelse av forbindelse av.formel (I).

Alternativt kan a-hydroxy eller a-haloforbindelsen reduseres direkte til (I) via standard katalytiske og kjemiske reduksjonsprosedyrer vel kjent innen faget.

Eksempel 37

3,14 g (0,01 m) methyl-1,7-dimethyl-4,10-dihydro-10-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-yl]-2-aminoacetat (J)

(fremstilt fra den tilsvarende - syre med diazomethan) ble omdannet til dets N-mesylderivat via behandling med mesyl-klorid i pyridin. Det urene mesylat ble deretter omrørt og oppvarmet i 50 ml 2 0 %-ig vandig natriumhydroxyd - 25 ml ethanol, til forsiktig tilbakeløpskokning under nitrogenatmosfære. 25 g hydroxylamino-O-sulfonsyre ble tilsatt porsjonsvis og;.den resulterende blanding ble holdt ved samme temperatur i ytterligere 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og deretter fortynnet med. vann. Den ble filtrert og filtratet surgjort med 2N saltsyre under dannelse av forbindelse av formel (I).

Omdannelsen av (J) til (I) kan også utføres via begynnelsesomdannelse av aminogruppen til en alkohol eller halogénid, etterfulgt av reduksjon (se eksempel 36); eller ved oxydativ decarboxylering til det tilsvarende aldehyd etterfulgt av etterfølgende kjedeforlengelse som beskrevet i eksempel 22.

Eksempel 38

En blanding av 6,54 g (0,02 m) methyl-3-(1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]pyrrol-2-yl)-3-keto-propionat (fremstilt fra den tilsvarende syre og diazomethan) og 3,8 g (0,02 m) p-toluensulfonhydrazin ble oppvarmet i 200 ml methanol inntil hydrazondannelsen var fullført. Etter at methanolen var fjernet ble residuet tatt opp i 20 ml tørr kloroform og ble avkjølt til -10° C. 2,5 g (0,021 m) catecholboran ble deretter tilsatt og blandingen ble omrørt ved -10° C i 1 time etterfulgt av tilsetning av 8,2 g (0,06 m) natriumacetattrihydrat. Den resulterende blanding ble omrørt og fikk anta romtemperatur i løpet av natten. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og kloro-formlaget fraskilt og konsentrert under dannelse av methyl-3- (1,7-dimethyl-4,10-dihydro-l0-oxo-lH[1]benzoxepin[4,3-b]-pyrrol-2-)-propionat. Redusering av propionatsidekjeden i dette materiale utføres på en rekke måter. For eksempel kan følgende prosedyre under anvendelse av den klassiske Barbier-Wieland-metode anvendes:

Til en isbadavkjølt, omrørt blanding av den ovenfor erholdte rensede propions<y>remethylester (4,0 g, 0,013 m) og 50 ml ether ble tilsatt fenylmagnesiumbromid fra 4,32 g (0,0275 m) .brombenzen og 0,7 g (0,029 g-atomer) magnesium-ringer) i 50 ml ether i løpet av 15 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved omgivende temperatur i 1 time, og ble behandlet med 6N saltsyre. Den resulterende carbinol ble isolert og oppvarmet i overskudd av eddiksyreanhydrid under dannelse av difenylethylenderivatet. Oxydasjon som beskrevet i eksempel 30 ga forbindelse av formel (I). Det skal bemerkes at Barbier-Wiéland-prosedyren som ovenfor beskrevet kan gjentas-to ganger for å erholde (I) fra methyl-4- (1, 7-dimethy.l-4 ,10-dihydro-lO-oxo-lH [1] benzoxepino [4,3-b]pyrrol-2-)-butyrat. Andre kjedeforkortningsprosedyrer kan også anvendes, for eksempel (1) omdannelse av propionsyre og smørsyreester-side-kjedene til deres a-hydroxy og a-aminoanaloger etterfulgt av oxydativ splitting som vist i eksempel 39 og 40; (2) mikrobiell og enzymatisk nedbrytning av sidekjede-syrene; og (3) ' forkortelse av sidekjeden ved Varrentrapp-modifi-seringen ( Biochem. J. 50 163 (1951)) av Barbier-Wieland-reaksjonen, såvel som sølvsaltnedbrytnings-modifikasjon av Hunsdieker-reaksjonen.

Eksempel 39

Til en omrørt, avkjølt blanding av 3,-15 g (0,01 m) 3-[1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]-pyrrol-2-yl]-2-hydroxypropionsyre, 50 ml benzen og 10 ml eddiksyre ble porsjonsvis tilsatt 5,0 g (0,011 m) bly-tetra-acetat mens temperaturen ble holdt under 15° C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og residuet løst i 50 ml tetrahydrofuran og ble deretter avkjølt. 2,0 g (0,01 m) m-klorperbenzoesyre i et lite volum tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Etter at reaksjonen var fullført ble blandingen behandlet

med 25 ml 2N natriumhydroxyd og fortynnet med 200 ml vann.

Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet surgjort med 2N saltsyre under dannelse av uren forbindelse av formel (I) .

Det tilsvarende hydroxyaldehyd, dvs. 3-[l,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-yl]-2-hydroxypropionaldehyd og dets acetaler kan på lignende måte omdannes til (I).

Eksempel 40

.Til en omrørt, isbadavkjølt blanding av 3,14 g

(0,01 m) 3-[l,7-dimethyl-4,10-dihydro-10-6xo-lH[l]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-]alanin (K), 50 ml tetrahydrofuran og 0,5 g (0,0125 m) vandig natriumhydroxyd i 10 ml vann ble tilsatt 10 g (0,08 m) argentihoxyd fremstilt ved metoden ifølge Jirsa, Z, Anorg. Allgem. Chem. 225 (1935) 302) . Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt inntil reaksjonen var fullført. Overskudd av vandig natriumhydroxyd ble tilsatt og den resulterende blanding ble filtrert. Filtratet ble deretter surgjort med fortynnet saltsyre under dannelse av én.forbindelse av formel (I).

Eksempel 41

Til en omrørt løsning.av 4,5 g (0,08 m) kaliumhydroxyd i 4 ml vann ved 75° C og under nitrogenatmosfære ble tilsatt 3,4 g (0,01 m) methyl-4-[1,7-dimethyl-4,10-dihydro-10-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3,b]pyrrol-2-yl]-3-ketobutyrat (L)

i porsjoner. Etter omrøring i ytterligere 5 timer ved 75° C ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med vann og fikk stå. Blandingen ble vasket med ether og ble deretter surgjort med 2N saltsyre under dannelse av en forbindelse av formel (I).

Omdannelse av (L) til (I) kan også utføres ved andrev prosedyrer vel kjent i faget, f.eks. oxydativ splitting av den tilsvarende enol med blytetraacetat, permanganat eller lignende reagenser; eller ved en enzymatisk prosedyre.

Eksempel 42

Omdannelsen av 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-1H[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-yl-methanol til (I) utføres etter et utvalg metoder, innbefattende den trinnvise omdannelse av den tilsvarende 2-halomethylforbindelse, det til svarende acetonitril, etterfulgt av hydrolyse (se eksempel 48); dannelse av Grignard-reagenset av 2-halomethylforbindel-sen etterfulgt av behandling med carbondioxyd (se eksempel 43); direkte carbonering med carbonmonoxyd i nærvær av rhodiumkatalysator ( Chem. Comm. (1968) 1578) ; og oxydasjon til det tilsvarende aldehyd etterfulgt av forlengelses-oxydasjon (se eksempel 22).

Eksempel 4 3

Til en omrørt blanding av 7,1 g natriumcyanid,

150 ml vann og 150 ml acetonitril ved 20° C og under nitrogen ble tilsatt en løsning av 4,0 g (0,0145 m) 2-(klormethyl)-1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]-pyrrol (M) i 75 ml acetonitril.i løpet av 1/2 time. Etter ytterligere 3-4 timer ble blandingen langsomt tilsatt til 800 ml is-vann under omrøring, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Deretter ble den utfelte cyanoforbindelse hydrolysert med vandig ethanolisk natriumhydroxyd under dannelse av (I) som beskrevet i eksempel 48.

Alternativt kan 2-klormethylforbindelsen omdannes til (I) ved omsetning med magnesium.og behandling av det resulterende Grignard-reagens med carbondioxyd (Can. J. Chem. 42 (1964) 1488), eller ved andre metoder vel kjent innen faget.

Den tilsvarende brommethyl, tosyl- og mesylforbin-delse kan anvendes i stedet for (M).

Eksempel 4 4

Til en omrørt blanding av 5/7 .g (0,025 m) 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol (N), 0,1 g bronsepulver og en inert fortynner (f.eks. decan) og under nitrogenatmosfære ble oppvarmet til 135° C. 2,3 g (0,02 m) ethyldiazoacetat ble deretter langsomt tilsatt. Etter at reaksjonen var fullført ble . reaksjonsblandingen avkjølt og fortynnet med methylenklorid. Blandingen ble om-rørt i 10 minutter før den ble filtrert og konsentrert i vakuum til et residuum. Kromatografi på silicagel under anvendelse av methylenklorid som elueringsmiddel ga ethylesteren av (I) som i sin tur ble hydrolysert på vanlig måte til (I).

Alternativt omdannes (N) til (I) via omsetning med ethyloxalylklorid under Friedel-Crafts-betingelser etterfulgt av reduksjon av den resulterende a-ketogruppe og etterfølgen-de hydrolyse av ethylesteren.

Ennvidere gir behandling av (N) med maleinsyre i nærvær av bortrifluorid etterfulgt av décarboxylering 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-(a-methyl)-eddiksyre. ( Ann. 486 (1931) 211).

Endelig gir direkte alkylering med haloeddiksyrer slik som kloreddiksyre i nærvær av egnede katalysatorer slik som KBr eller KBr/Fe203eddiksyreesteren direkte ( J. Am. Chem. Soc. 72 (1950) 4302; Syn. (1970) 628).

Eksempel 4 5

Til en omrørt, avkjølt (0° C) løsning av 12,5 g (0,124 m) diisopropylamin i 40 ml tørr tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære ble tilsatt 0,124 m N-butyllithium, og løs-ningen ble omrørt i 10 minutter, etterfulgt av avkjøling til -78° C. En blanding av 31,3 g (0,12 m) 7-klor-l,2-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol, 11,7 g (0,13 m) dimethylcarbonat og 50 ml tetrahydrofuran ble deretter dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter. Badet ble deretter fjernet og blandingen.fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. 50 ml vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Vandig natriumhydroxyd ble deretter tilsatt og blandingen ble filtrert. Filtratet ble surgjort under dannelse av 7-klor-4,10-dihydro-l-methyl-10-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-eddiksyre.

Ekse mpel 46

Til en omrørt blanding av 2,65 g (0,01 m) 1,7-dimethyl-4 , lO-dihyciro-lO-oxo-2-propargyl-lH [1] benzoxepino-[4,3-b]pyrrol (0), 300 ml dioxan og 25 ml vann ble ved 0 - 5° C dråpevis tilsatt en vandig løsning av 3,2 g (0,02 m) kaliumpermanganat. Blandingen ble omrørt. ved omgivende temperatur inntil reaksjonen er fullført. Etter at overskudd av permanganat var ødelagt med bisulfitt ble blandingen gjort basisk med 2N natriumhydroxyd, fortynnet med vann, filtrert og filtratet surgjort med 2N saltsyre under dannelse av (I).

Omdannelse av (0) til (I) kan også utføres etter andre metoder kjent innen faget, f.eks. ved splittings-oxydasjon ved ozon, Carbohvdrate Res. (1966) 2 315; og oxydas jon med peroxy trif luoreddiksyre, J. Am. Chem. Soc. 8^6

(1964) 4866).

Eksempel 47

En omrørt del av 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-1H[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-malonsyre (P) ble langsomt oppvarmet på et oljebad under en inert atmosfære inntil utviklingen av carbondioxyd startet. Blandingen ble holdt ved denne temperatur inntil carbondioxydutviklingen stanset. Residuet ble avkjølt og renset ved krystallisering fra isopropanol-vann under dannelse av (I) .

Andre velkjente metoder for å decarboxylere (P) innbefatter oppvarming i en fortynnet vandig syre/coløsnings-middelblanding; percolering gjennom en ionevekslerkolonne (sur) med et egnet løsningsmiddel; oppvarming i et inert løsningsmiddel eller et egnet inert fast materiale.

Eksempel 4 8

En blanding av 2,7 g (0,01 m) 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-10-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-acetonitril, 50 ml ethanol og 4,0 g (0,1 m) vandig natriumhydroxyd i 20 ml vann ble oppvarmet ved 80 - 85° C i en inert atmosfære i fra 4 til 6 timer. Løsningen ble avkjølt og helt over i 350 ml av en omrørt is-vannblanding. Den resulterende blanding ble filtrert ved romtemperatur og filtratet surgjort med fortynnet saltsyre under dannelse av (I).

2-acetonitril-utgangsmaterialet kan også omdannes til den tilsvarende syre ved velkjente metoder, f.eks. syrehydrolyse; omdannelse til en iminoether etterfulgt av hydrolyse, omdannelse til et aldehyd etterfulgt av mild oxydasjon; og omdannelse til en ortho-ester etterfulgt av hydrolyse under milde betingelser.

Eksempel 49

En omrørt blanding av 3,13 g (0,01.m) ethvl-1,7-dimethyl-4,10-dihydro-l0-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-acetimidat, 50 ml ethanol og 4,0 g (1,0 m) vandig natriumhydroxyd i 20 ml vann ble oppvarmet til 80 - 85° C i en inert atmosfære i 5 timer. Reaksionsblandingen ble avkjølt oq helt over i 250 ml av en omrørt is-vannblandinq. Blandingen ble filtrert ved romtemperatur oq filtratet ble surqjort med 2N saltsyre under dannelse av (I).

2-acetimidatet'-.:kan også hydrolyseres i sure media

til den tilsvarende ethylester, som i sin tur kan hydrolyseres under milde, basiske betingelser til (I).

Eksempel 50

4,3 g (0,02 m) kvikksølvoxyd ble tilsatt i små porsjoner til en forsiktig tilbakeløpskokende blanding av 3,3 g (0,02 m) ethyl-1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH-t1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-thlolacetat, kvikksølvklorid

og vandig 70 %-ig aceton (50 ml)..; Den resulterende blanding ble holdt i 1 time ved romtemperatur. Eiter avkjøling ble overskudd av fortynnet natriumhydroxydløsning tilsatt og blandingen ble omrørt og deretter filtrert. Filtratet ble surgjort med 2N saltsyre under dannelse av (I).

Eksempel 51

, En kald løsning av natriumhypobromitt ble fremstilt fra 1,6 g natriumhydroxyd, 3,2 g brom og 10 g is og vann.

Til denne løsning ble tilsatt under omrørinq 1,5 q (0,005 m) 1-[7-klor-4,10-dihvdro-l-methvl-lO-oxo-lH[11benzoxe<p>ino-. [4.3-b]pvrrol-2-vll-propan-2—on (Q) mens temperaturen ble holdt under.10° C. Den resulterende blandina ble omrørt ved lav temperatur i ytterligere 4 timer fdr vann og ether ble tilsatt. Lagene ble fraskilt:og det vandige lag behandlet med en tilstrekkelig mengde natriumbisulfitt. Det behandle-

de vandige lag ble filtrert og filtratet surgjort med 2N saltsyre.under dannelse av urent 7-klor-4,10-dihydro-l-methyl-10-oxo-lH [1] benzoxepino [ 4 , 3-"b] pyrrol-2-eddiksyre .

(Q) kan også.omdannes til 7-klor-4,10-dihydro-l-^" methyl-10-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-eddiksyre ved andre prosedyrer vel kjent innen faget, f.eks. ved selektiv a-oxydasjon av 2-propanonsidekjeden. til . a-ketoaldehydet etterfulgt av oxydasjon.

Eksempel 52

Til en omrørt blanding av 3,3 g t-butyl-1,7-dimethyl-4,10-dihydro-lO-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol- 2-acetat (R) i 50 ml tørr benzen ble tilsatt noen få små krystaller av vannfri p-toleunsulfonsyre. Den resulterende blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling og under nitrogen inntil utviklingen av isobutylen stanset. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med petroleumether eller hexan (75 ml). Etter henstand ble blandingen filtrert under dannelse av (I).

I stedet for p-toluensulfonsyre kan raethansulfon-syre eller andre egnede syrer anvendes.

t-butylesteren kan også fjernet ved omrøring av

(R) i trifluoreddiksyre (med eller uten et inert løsnings-middel;som fortynningsmiddel) ved - omgivende temperatur.

Eksempel 53

En omrørt blanding av 3,4 g (0,01 m) ethyl-2-[1,7-dimethyl-4,10-dihydro-l0-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol- - 2-yl]-cyanoacetat, 50 ml ethanol og 5,6 g (1,0 m) vandig kaliumhydroxyd i 20 ml vann ble oppvarmet i en inert atmosfære i 6 timer til 85° C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt fortynnet med vann og filtrert. Filtratet ble surgjort med saltsyre under dannelse av et bunnfall som ble oppsamlet og vasket grundig med vann. Det ble tørket og oppvarmet langsomt under omrøring og under en nitrogenatmosfære inntil carbondioxydutviklingen startet. Materialet ble deretter oppvarmet ved denne temperatur, inntil carbondioxyd-utviklingen stanset. Krystallisering av det urene produkt fra i-propanol-vann ga rene(I).

Alternativt kan et inert fortynningsmiddel eller løsningsmiddel og/eller en kobberkatalysator anvendes under decarboxyleringen.

Eksempel 54

En omrørt, avkjølt løsning av 3,2 g 2,[1,7-dimethyl-4,10-dihydro-l0-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-methylen]-4,4,6-trimethyl-5,6-dihydro-l,3-4H-oxazin i 100 ml dioxan ble behandlet med 20 ml 10 %-ig saltsyre i løpet av 20 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt ved omgivende temperatur, .inntil reaksjonen var fullført. Fortynning av reaksjonsblandingen med vann etterfulgt av filtrering ga (I).

Eksempel 55

En blanding av 3,75 g (0,01 m) benzyl-1,7-dimethyl-4 ,10-dihydro-l0-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-acetat,

50 ml ethylacetat, 2,0 g vannfritt magnesiumoxyd og 0,2 g

10 %-ig palladium-på-carbon ble omrørt i en hydrogenatmosfære (1 atmosfære) ved 20° C inntil den teoretiske mengde av hydrogen (0,01 m) var absorbert. Blandingen ble filtrert, de flyktige bestanddeler fjernet i vakuum (5) og residuet oirikrystallisert fra i-propanol-vann under dannelse av (I).

■Alternativt kan benzylesteren hydrolyseres i en vandig alkoholisk base slik som kaliumhydroxyd/ethanol etterfulgt av surgjøring.

Eksempel 56

Til en omrørt, kald (10 - 15° C) blanding av 20 ml bortrifluorid-methanolkompléks inneholdende 1,7 g (0,00 6 m) sølvcarbonat ble tilsatt 3,5 g (0,01 m) 2-(bromacetyl)-1,7-dimethyl-4,10-dihydro-l0-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol (T) og reaksjonsblandingen ble omrørt inntil det ikke var noe utgangsmateriale tilbake. Flyktige bestanddeler ble fjernet i vakuum og residuet ble hydrolysert i vandig methanolisk kaliumhydroxyd. Den resulterende.blanding ble fortynnet med vann, filtrert og filtratet surgjort med fortynnet saltsyre under dannelse av (I).

(T) kan også omdannes til I ved andre velkjente metoder, f.eks. ved reduksjon av 2-bromgruppen til 2-acetyl-gruppen, etterfulgt av omdannelse til I som beskrevet i eksempel 25.

Eksempel 5 7

Til en omrørt blanding av 6,2 g (0,025 m) 1,7-dimethyl-4,10-dihydro-2-ethynyl-10-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]-pyrrol i 60 ml tørr tetrahydrofuran ved -15° C ble tilsatt 9,6 ml av 1,96M boran i samme løsningsmiddel. Under tilsetningen ble temperaturen holdt ved 0 + 5° C. Etter fullførel-se av borantilsetningen ble blandingen omrørt i ytterligere 1 time ved 3.+ 2° C, etterfulgt av tilsetning av 2 ml methanol og avkjøling i et tørris/acetonbad. Under opprettholdel-se av en reaksjonstemperatur på -20 til 0° C ble én løsning av 16,7 g (0,083 m) m-klorperbenzoesyre i 10 ml tetrahydro furan dråpevis tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 'time ble reaksjonsblandingen gjort basisk med 3N natrium-hydroxydløsning, ble fortynnet med vann og filtrert. Filtratet ble surgjort med fortynnet saltsyre for å utfelle det urene produkt som ved krystallisering ga ren (I) .

Omdannelse av ethynylutgangsforbindelsen kan også utføres ved andre metoder velkjent innen faget, f.eks. ved prosedyren ifølge McDonald og Schwab, J. Am. Chem. Soc. 86 1964) 4866) eller ved den prosedyre som er beskrevet i Annales de Chimie 16 (1931) 309.

Det er funnet at forbindelsene av formel I utviser anti-inflammatorisk-, antipyretisk- og analgesisk aktivitet. I særdeleshet er de effektive til å forhindre og .inhibere ødem og granulomavevdannelse som vist ved den flogistisk fremkalte rottefotødemtest.

Nærmere bestemt er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendbare til å redusere inflammasjon og lindre smerte i et utall av sykdommer, f.eks. rheumatoid arthritis, osteoarthritis, gikt, infektiøs arthritis og giktfeber. Ved like doseringsnivåer er de like effektive som zomepirac-type forbindelser kjent innen faget, men utviser en lavere forekomst av bivirkninger.

Rottefot-ødemtesten for bestemmelse av anti-inf lammatorisk aktivitet er basert på forbindelsenes av formel I evne til å inhibere det ødem som fremkalles.ved injeksjon av et inflammatorisk (flogistisk) middel inn i vevet i poten av en rotte. Flere grupper på 6 hannrotter (Sprague Dawley-stamme, 150 + 30 g hver) ble gitt oralt forbindelsene som skulle testes 1 time før 0,1 ml av en 1 %-ig suspensjon av carragenin i 0,5 % methocel ble injisert i fotflaten av hver rottes høyre bakpote. Umiddelbart etter og igjen 3 timer senere, ble fotvolumet målt og nedtegnet. Forskjellen mellom begynnelses- og sluttvolumer er et mål på det dannede ødem. Vanligvis er de forbindelser som testes suspendert eller løst i 0,5 % methocel, og deres aktiviteter måles mot hva som fremkalles av et kjent anti-inflammatorisk middel, f.eks. zomepirac (US-patent 3 952 012) etter standard prosedyre. Aktiviteten av en testet forbindelse sammenlignes også med den som fremkalles av en "kontroll" rotte som mottar bare methocel-løsningen. n test på 3 mg/kg, 10 mg/kg pluss en dose på 30 mg/kg gies vanligvis.

Resultatene av disse tester er som følger:

Oppfinnelsen angår også en metode for behandling

av inflammasjon omfattende administrering av en forbindelse av formel I som den aktive bestanddel.

De aktive forbindelser av formel I og farmasøytiske preparater derav er funnet å være bedre enn Zomepirac og beslektede analgesisk/anti-inflammatoriske midler i Gastric Hemorrhage Lesion Formation Assay (GHLF). Med andre ord bevirker de mindre mageirritasjon enn Zompirac. GHLF-testen utføres etter følgende prosedyre: • Rotter (Sprague-Dawley, hannrotter, 120 - 180 g) ble fastet over natten og gitt oralt legemidlet suspendert i 0,5 % methylcellulose. Legemiddelkonsentrasjonen justeres slik;at hvert dyr mottar 1,0 ml/100 g kroppsvekt. 4 timer senere avlives dyrene ved kvelning i carbondioxyd, magesekkene fjernes, åpnes og vrenges. Slimhinnen vaskes og undersøkes under 3 ganger forstørrelse. Lesjonene identifiseres som perforeringer av magesekkslimhinnen, og mange av disse per-forerer tvers igjennom veggen i magesekken.

Resultatene er uttrykt på to måter, det midlere antall lesjoner pr. magesekk, og antall dyr i gruppen som utviser minst én lesjon.

For behandling av inflammasjon kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres oralt, parente-ralt, topisk eller rectalt til en pasient med behov for slik behandling i doseenhetsformuleringer inneholdende en ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel bærer, fortrinnsvis i tablett- eller kapselform. Uttrykket parenteral som anvendt ovenfor, innbefatter subcutan, intravenøs, intramuskulær eller intrasternal injeksjon eller infusjonsteknikker.

De farmasøytiske preparater inneholdende den aktive bestanddel kan være i en form egnet for oral bruk, f.eks.

som tabletter, pastiller, vandige eller oljeaktige suspensjoner, dispergerbare pulvere eller granuler, emulsjoner, harde eller myke kapsler, eller siruper eller eliksirer. Preparater beregnet for oral bruk kan fremstilles efter en hvilken som helst kjent metode innen,faget for farmasøytiske preparater, og slike preparater kan inneholde én eller flere midler valgt fra gruppen bestående av søtningsmidler, smaksgivende midler, farvemidler og konserveringsmidler for å gi et farmasøytisk elegant og .-velsmakende preparat. Tabletter, inneholder den aktive bestanddel i blanding med ikke-toksis-ke farmasøytisk akseptable excipienter som er egnet for fremstilling av tabletter. Disse excipienter kan for eksempel være inerte fortynningsmidler slik som calsiumcarbonat, natriumcarbonat, lactose, calsiumfosfat eller natriumfosfat; granulerende eller oppbrytende midler, f.eks. maisstivelse eller alginsyre, bindemidler, f.eks. stivelse, gelatin eller acacia, og smøremidler, f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum. Tablettene kan være ubelagt eller, de kan be-legges ved hjelp av kjente teknikker for å forsinke oppbryt-ning av absorpsjon i den gastrointestinale traktus og derved gi en forlenget virkning over en lengere periode. Eksempelvis kan et forsinkningsmateriale slik som glycerylmonostearat eller glyceryldistearat anvendes.

Formuleringer for oral bruk kan også presenteres som harde gelatinkapsler hvori den aktive bestanddel er blandet med et inert fast fortynningsmiddel, f.eks* calsium-/—a rhnn a ■)- pal oi nm fnef a+- ol lor tani in ol lor com nmzV o rro 1 afin- et oljemedium, f.eks. peanøttolje, flytende paraffin eller olivenolje.

Vandige suspensjoner inneholder de'aktive materialer i blanding med excipienter egnet for fremstilling av vandige suspensjoner. Slike excipienter er suspenderingsmidler,- f.eks. natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, natriumalginat, poly-vinylpyrrolidon, gummitragakant, og gummiacacia; dispergerings- eller fuktemidler kan være et naturlig forekommende fosfatid, f.eks. lecithin, eller kondensasjonsprodukter av et alkylenoxyd med fettsyrer, f.eks. polyoxyethylenstearat, eller kondensasjonsprodukter av ethylenoxyd med langkjedede alifatiske alkoholer, f.eks. heptadecaethylenoxycetanol, eller kondensasjonsprodukter av;ethylenoxyd med partielle estere avledet fra.fettsyrer og en hexitol slik som polyoxy-ethylensorbitolmonooleat, eller kondensasjonsprodukter av ethylenoxyd med partielle estere avledet fra fettsyrer og hexitolanhydrider, f.eks. polyoxyethylensorbitanmonooleat. De angitte vandige suspensjoner kan også inneholde én eller flere konserveringsmidler, f.eks. thyl, eller n-propyl, p-hydroxybenzoat, én eller flere farvemidler, én eller flere smaksgivende midler og én eller flere søtemidler slik som sucrose eller saccharin.

01jesuspensjon kan formuleres ved suspendering av den aktive bestanddel i en vegetabilsk olje, f.eks. arachisolje, olivenolje, sesamolje eller kokosnøttolje, eller i en mineralolje slik som flytende paraffin. De oljeaktige suspensjoner kan inneholde et fortykningsmiddel, f.eks. bivoks, hard paraffin eller cetylalkohol.. Søtemidler som de ovenfor angitte og smaksgivende midler kan tilsettes for å gi et velsmakende oralt preparat. Disse preparater kan konserveres ved tilsetning av en antioxydant slik som ascorbinsyre.

Disperberbare pulvere og granuler etnet for fremstilling av en vandig suspensjon ved tilsetning av vann til-veiebringer den aktive bestanddel i blanding med et dispergerings- eller fuktemiddel, suspenderingsmiddel og én eller flere konserveringsmidler. Egnede dispergerings- eller fukte- og suspenderingsmidler er eksemplifisert ved de som allerede er angitt ovenfor. Ytterligere excipienter, f.eks. søtemidler, smaksgivende og farvegivende midler kan også være tilstede.

De farmasøytiske preparater fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også være i form av olje-i-vannemulsjoner. Oljebasen kan være en vegetabilsk olje, f.eks. olivenolje eller arachisolje, eller en mineralolje, f.eks. flytende paraffin eller en blanding av disse. Egnede emulgeringsmid-ler kan være naturlig forekommende gummier, f.eks. gummiacacia eller gummi-tragacanth, naturlig forekommende fosfa-tiner, f.eks. soyabønne-lecithin, og estere eller partielle estere avledet fra fettsyrer og hexitolanhydrider, f.eks. sorbitanmonooleat, og kondensasjonsprodukter av angitte partielle estere med ethylenoxyd, f.eks. polyoxyethylensorbitanmonooleat. Emulsjonene kan også inneholde søtemidler og smaksgivende midler.

Siruper og eleksirer kan formuleres med søtemidler, f.eks. glycerol, sorbitol eller sucrose. Slike formuleringer kan også inneholde et lindrende middel, et konserveringsmid-del og smaksgivende og farvegivende middel.. De farmasøytis-ke preparater kan være i form av et sterilt injiserbart

preparat, f.eks. som en steril, injiserbar vandig eller olje-aktig suspensjon. Denne suspensjon kan formuleres etter kjente metoder innen faget for anvendelse av de egnede dispergerings- eller fuktemidler og suspenderingsmidler som er blitt tidligere angitt.: Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk parenteral akseptabelt fortynningsmiddel eller løsningsmiddel, f.eks. som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable bærere og løsningsmidler som kan anvendes er vann, Ringer's løsning og isotonisk natriumkloridløs-ning. I tillegg anvendes sterile, bearbeidede oljer som et løsningsmiddel eller suspenderingsmedium. For dette formål kan enhver mild olje anvendes, innbefattende syntetiske mono-eller di-glycerider. I tillegg.kan fettsyrer slik som olje-syre finne anvendelse ved fremstilling av injiserbare preparater.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av stikkpiller for rectal administrering av legemidlet. Disse preparater kan fremstilles ved å blande legemidlet med en egnet ikke-irriterende exci-pient som er fast ved vanlig temperatur, men væskeformig ved rectal-temperaturen og som derfor vil smelte i rectum og frigi legemidlet. Slike materialer er kakaosmør og poly-ethylenglycoler.

For topisk bruk kan kremer, salver, geler, løs-ninger eller suspensjoner inneholdende de anti-inflammatoriske midler anvendes.

Doseringsnivåer i størrelsesordenen 0,2 mg til 140 mg pr..kg kroppsvekt pr. dag er anvendbare ved behandling av de ovenfor angitte tilstander 10 mg til 7 g pr. pasient pr. dag). Eksempelvis behandles inflammasjon effektivt og antipyretisk og analgetisk aktivitet fastslås ved administrering av fra 0,5 til 50 mg forbindelse pr. kg kroppsvekt pr. dag (25 mg til 3,5 g pr. pasient pr. dag). Daglige doser på fra .2 mg til 20 mg pr. kg kroppsvekt gir meget effektive resul-tater (100 mg til 4 g pr. pasient pr. dag).

Mengden av den aktive bestanddel som kan kombine-res med bærematerialene for å gi en enkel doseform vil variere avhengig av den pasient som skal behandles og den bestemte administreringsmåte. En formulering beregnet for oral administrering til mennesker kan f.eks. inneholde fra 5 mg til 5 g aktive bestanddeler sammensatt med en egnet mengde bære-materiale som kan variere fra 5 til 95 % av det totale preparat. Enhetsdoseringsformer vil generelt inneholde mellom 25 mg og 500 mg aktiv bestanddel.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av strukturformel:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester, amid eller en bioekvivalent derav hvori -COOH-gruppen i formel (I) er erstattet med -CHO, -CH2 OH eller -CN hvori det er 0-4 R-grupper og R er (a) hydrogen, (b) lavere alkyl, (c) halo-lavere alkyl, (d) hydroxy eller lavere alkoxy, (e) halo, (f) lavere alkylthio, (g) lavere alkylsulfinyl, (h) lavere alkylsulfonyl, (i) lavere alkenyl, (j) fenyl, (k) substituert fenyl,

(1) carboxy, (m) carbalkoxy, (n) cyano, (o) lavere-alkylamino eller amino, (p) di(lavere-alkyl)amino, (q) lavere-alkanoyl eller (r) benzoyl eller substituert benzoyl; R er ]a) hydrogen, (b) lavere alkyl, (c) lavere alkenyl, (d) lavere alkanoyl, (e) fenyl eller substituert fenyl, (f) benzoyl eller substituert benzoyl, (g) benzyl eller substituert benzyl, (h) lavere alkoxy, (i) lavere alkylamino, (j) di (lavere-alkyl)amino eller (k) hydroxy C^ _g-alkyl; Z er (a) -(CH2 )0 _n , n er 0-10; (b) -CO(CH2 )1 _n -; (c) - (CH2)1_n-CO-; eller (d) -CH-(CH2 )0 _n ; OH R2 er (a) hydrogen, (b) lavere alkyl, (c) lavere alkenyl, (d) lavere alkoxy, eller (e) -CH2 OH; (f) halo, eller (g). fenyl eller substituert fenyl; R 3 er hydrogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy eller halo; og X-Y er 4 5 R RD (a) -C' H-C1 H hvori R og R uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halo; (b) -R <4> =C R <5-> , (cl -0-CH2 -, (d) -CH2 -0-, (e) -S-CH2 -, (f) -CH2 -S-, (g) -CO-O-, (h). -O-CO-, (i) -CO-NH- eller (j) -NH-CO-. karakterisert ved at en disyreforløper av strukturformel

eller den tilsvarende t-butyl eller benzhydrylester derav behandles med en syre.

2. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) ifølge krav 1:

eller et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller amid derav hvori det er 0-4 R-grupper R er (a) hydrogen, (b) lavere alkyl, (c) halo-lavere-alkyl, (d) hydroxy eller lavere-alkoxy, (e) halo, (f) lavere alkylthio, (g) lavere alkylsulfinyl, (h) lavere alkylsulfonyl, (i) lavere alkenyl, (j) fenyl, (k) substituert fenyl,

(1) carboxy, (m) carbalkoxy, (n) cyano, (o) lavere-alkylamino eller amino,

(0 ) di(lavere-alkyl)amino, (p) di(lavere-alkyl)amino, (q) lavere alkanoyl eller (r) benzoyl eller substituert benzoyl; R1 er, (a) hydrogen, (b) lavere alkyl, (c) lavere alkenyl, (d) lavere alkanoyl, (e) fenyl eller substituert fenyl, (f) benzoyl eller substituert benzoyl, (g) benzyl eller substituert benzyl, (h) lavere alkoxy,

(1) lavere alkylamino, (j) di(laverealkyl)amino; eller (k) hydroxy C^ _g-alkyl; Z er (a) -(CH9) , n er 9-10; ^ o—n (b) -CO(CH2) x_n-, (c) -(CH9), -CO-, eller ^ _i_ n (d) -CH- (CH2V ; i. o—n OH R <2> er (a) hydrogen, (b) lavere alkyl, (c) lavere alkenyl, (d) lavere alkoxy, eller (e) -CH2 OH, (f) halo, eller (g) fenyl eller substituert fenyl; R 3er hydrogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy eller halo; og X-Y er R R° 11 4 5 (a) -CH-CH hvori R og R uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy eller halo; (b) -CR <4> =CR <5-> , (c) -0-CH2 -, (d) -CH2 -0-, (e) -S-CH2 -, (f) -CH2 -S-, (g) -CO-0-, (h) -0-CO-, (i) -CO-NH- eller (j) -NH-CO-, karakterisert ved at en esterforløper av struk-turf ormel

12 3 hvori R, R , R , R og X-Y- er som tidligere definert og R er lavere alkyl eller en syre-fjernbar beskyttende gruppe, behandles med vann og en syre eller en base.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at forbindelsen er 4,10-dihydro-l,7-dimethyl-10-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]pyrrol-2-eddiksyre; eller 7-methoxy-4,10-dihydro-l-methyl-lO-oxo-lH[1]benzoxepino[4,3-b]-pyrrol-2-eddiksyre.

4. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av strukturformel I ifølge krav 1, karakterisert ved at en forløper av strukturformel

hvor R er (a) -CH2 CON <H>2 , (b) -CH2 C0C1, (c) -CHCX3 , (d) -CH2 C(OE t)3 , (e) -CH2<C=NH> ' NH2 (f) -CH2 -C OCCR°, i i o o (g) -CH2COC H2 COOR°, (h) -CH.(COOH)2 , (i) -CH2<CN> ' (j) -CH2 C=NH, OEt (k) -CH2 COSR°,

(1) -CH2 COCH3 , (m) -CH2 COOt-Bu, (n) -CHCOOR°, eller CH

behandles med vann i nærvær av en katalysator.

5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av strukturformel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forløper av strukturformel

hvori Rx er (a) -CH2 CH2 OH, (b) -CH2 CHO, (c) -CH2 COCOOH, (d) -CH2 COCHO, (e) -CH2 COCOCH3 , (f) -CH2CH (OH)COCH3, (g) -CH2 COCH(OH)CH3 , (h) -CH2 (CHOH)2CH3, (i) -CH2 CH(OH)CH(NH2 )CH3 , (j) -CH2C H(NH2 )CH(OH)CH3 , (k) -CH2 CH=CH2 ,

(1) -COCH2 COOH, (m) -CH2CH (OH).COOH, (n) -CH2 CH(NH2 )COOH, eller (o) -CH2 C=CH, behandles med et oxydasjonsmiddel.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av strukturformel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forløper av strukturformel

hvori Rx er (a) -CH=CH2 , eller (b) -CH=CH, behandles med et hydroboreringsreagens etterfulgt av behandling med et oxydasjonsreagens.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av strukturformel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at en forløper av strukturformel

hvori RX er behandles med hydrogen.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av strukturformel (Ila)

hvori R er (a) hydrogen, (b) lavere alkyl, (c) halo-lavere-alkyl, (d) hydroxy eller lavere alkoxy, (e) halo, (f) lavere alkylthio, (g) lavere alkylsulfinyl, (h) lavere alkylsulfonyl, (i) lavere alkenyl, (j) fenyl, (k) substituert fenyl,

(1) carboxy, (m) carbalkoxy, (n) cyano, (o) laverealkyl amino eller amino, (p) di-(laverealkyl)amino, (q) lavere alkanoyl, eller (r) benzoyl eller substituert benzoyl; karakterisert ved at en forløper av strukturformel

hvori B er H eller lavere alkyl og R er som tidligere definert, behandles med et cykliseringsmiddel.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av strukturformel (Ilb)

hvori R er (a) hydrogen, (b) lavere alkyl, (c) halo-laverealkyl, (d) hydroxy eller lavere alkoxy, (e) halo, (f) lavere alkylthio, (gl lavere alkylsulf inyl, (h) lavere alkylsulfonyl, (i) lavere alkenyl, (j) fenyl, (k). substituert fenyl,

(11 carboxy, (m) carbalkoxy, (n) cyano, (o) laverealkylamino eller amino, (p) di-(laverealkyl)amino, (q) lavere alkanoyl eller (r) benzoyl eller substituert benzoyl; B er hydrogen eller lavere alkyl, karakterisert ved at en forløper av strukturformel behandles med et reagens av formel

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel

hvori Y er 0 eller S; n er et helt tall fra 1 til 4; R er (a) hydrogen, (b) lavere alkyl, (c) halo-laverealkyl, (d) hydroxy eller laverealkoxy, (e) -OCH2 O- når n er 2 og de to R danner sammen methylendioxygruppen; (f) J.halo, (g) lavere alkylthio, (h) lavere alkylsulfinyl, (i) lavere alkylsulfonyl, eller (j) lavere alkenyl; R <1> er (a) hydrogen, (b) lavere alkyl, (cl lavere alkenyl, (d) aralkyl, og R <2> er (a) hydrogen, (b) lavere alkyl, (cl halo, eller (dl laverealkoxy; karakterisert ved at

(1). en forbindelse av formel (III)

hvori R"*" er som tidligere definert og R 3 er lavere alkyl, halogeneres;;(2) det resulterende 4-halomethyl-derivat fra trinn (1) behandles med en forbindelse av formel ;hvori R, n og Y er som tidligere definert og M er et alkali-metallkation;;(3) det resulterende 4-(R) C,HC -Y-CH0-derivat fra n 6 b-n z trinn (2) hydrolyseres til en disyre av formel (V) ; (4) disyren underkastes intramolekylær ringlukning ved behandling med et kondensas jonsmiddel ..under dannelse av en tricyklisk carboxylsyre med formel (VI),; ; (51 kjeden i den tricyliske carboxylsyre (VI) forlenges.;11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel ;hvori Y er 0 eller S; n er et helt tall fra 1 til 2; R er (al hydorgen, (bl lavere alkyl, (c) halo-laverealkyl, (d) hydroxy eller laverealkoxy, (e) -OCH2 0- når n er 2 og de to R sammen danner methylendioxygruppen; (f) halo, (g) lavere alkylthio, (h) lavere alkylsulfinyl, (i) lavere.alkylsulfonyl, eller (j) lavere alkenyl; R^" er lavere alkyl,;<2> er R er (a) hydrogen, (b) lavere alkyl, (c) halo, eller (d) lavere alkoxy; karakterisert ved at;(1) en 1,4-dialkylpyrrol-2-carboxylsyreester behandles med en forbindelse av formel ;i nærvær av en Lewis-syre;;(2) produktet fra trinn (1) omdannes til en forbindelse av formel IX ;hvori X er halo; ved halogenering og etterfølgende ethersplitting katalysert med en Lewis-syre;;(3) forbindelse IX underkastes intramolekylr ringlukning ved at den omsettes med en sterk base under dannelse av den tricykliske forbindelse av formel (X) ; (4) den tricykliske forbindelse av formel (X) omdannes til den * tilsvarende syre ved hydrolyse; og

(5) kjeden i den tricykliske carboxylsyre fra trinn (4) utvides.