NO821002L - Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrroler - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrrolerInfo
- Publication number
- NO821002L NO821002L NO821002A NO821002A NO821002L NO 821002 L NO821002 L NO 821002L NO 821002 A NO821002 A NO 821002A NO 821002 A NO821002 A NO 821002A NO 821002 L NO821002 L NO 821002L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- solvent
- alkyl
- reaction
- formula
- dicarboxylate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- -1 alkyl ketone Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical group ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 claims 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- YWLMDVDPKZKLNL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1,4-dimethylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=CN1C YWLMDVDPKZKLNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpyrrole Chemical compound CN1C=CC=C1 OXHNLMTVIGZXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDXUPKVDBZOPR-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidin-2-ol Chemical compound OC1CCCN1O SXDXUPKVDBZOPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVUHUYQEAGMUNJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-2-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CN1 GVUHUYQEAGMUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKWWZCCJDUWLY-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyrrole Chemical compound CC=1C=CNC=1 FEKWWZCCJDUWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LTHBVKYJKPAAHC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1,5-dimethylpyrrole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC1=C(C(=O)OCC)C=C(C)N1C LTHBVKYJKPAAHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for.. fremstilling av substituerte pyrroler, spesielt pyrrol-2-eddiksyrer og deres -dérivat.ér. Således oppnås 1 , 4-di-lavere-
alkyl-3-vlavere--a]JvOksykarbonyl-py.rroi-2--acetat -som er et nyttig mellomprodukt for analgetis.ke og anti-inflammatoriske farmasøytika. ■
På grunn :av sterisk hindring og'ring-deaktivering,. har det'hittil vært vanskelig å substituere pyrrolringer i 4-stillingcri..når disse allerede inneholder substituenter i' ' andre posisjoner. Etter Carson ;'■ U . S . patent nr. 3.752.826 og U.S. '3.865,84 0, kan det fremstilles, visse 4-substituerte 5-ar'oyl-pyrrolalkansyrer og de' korresponderende salter, esters;
■hitriler, amider og substituerte airiider' av disse representert ved formlene:
hvor: . Ar er en fenyl, monosubstituért;fenyl eller polysubstitu-ert feny1-gruppe, hvor den eventuelle fenylsubstituent er .halogen eller en. lavere alkyl eller lavere alkoksy-gruppc ;
Ar^er fenyl, tiehyl, 5-rnety 1 tieny 1, mono- eller poly--substituert fenyl, hvor de eventuelle fenylsubstituenter
er halogen, eller en lavere alkyl, tri.fluormetyl, lavere • aikoksy, nitro, amino, cyano eller mety-ltio-gruppe;
R er COOII, COO-(lavere 'alkyl) ,'CON!^., CONH-(lavere alkyl) og CON-(lavere alkyl)^'-gruppe;
er en. lavere a IkyIgruppé;
R0er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, idet det. :.
forutsettes at R2er/hydrogen.hår Ar i formel Ili-er en •nitrosubstituert f enyi-gruppe ;
Me er' .metyl;
og deres ugiftige, terapeutisk akseptable salter.'I' henhold •til de nevnte Carspn-referanser, må de 4-substituerte 5-' aroyl--pyrrol~alkansyrer fremstilles ved kondensasjon, av et passende. 1-aryl-1 ,2 , 3-butantrion-2-oksini og "et .korresponderende/ dialkyl-acetondikarboksylat . som utdangsrnaterialer for å oppnå • den korresponderende ringsl.uttede pyrrol, alkyl-5-arpyl.-3-<:>
alkoksy-karbonyl-4-metylpyrrol-2-acetat; eller ved kondensasjon av .et passende klormetyl-lavere-alkylketon. til en blanding av
.et passende di-lavere-alky1-acetondikarboksylat, fortrinnsvis dietylesteren, og et lavere ålkylamiri for å oppnå den ring-sl.uttede pyrrol, alkyl-1,4-di-lavere-alkyl-3-alkoksy-karbonyl-pyrrol-2-acetat .• Disse pyrrol-mellorn.produkter behandles, deretter som, beskrevet i U.S. patentene 3.. 752 . 826 . og 3 . 865 .84 0
for å oppnå.deønskede 5-aroyl-4-lavere-alkyl-pyrrol-2-alkån-.syrer og syréderivater,av disse som er nyttige som anti-inf lammatoriske midler..-
Kondenseringen av klormetylketbh, ammoniakk og hydroksy-krotonsyre-ålky les ter via en ant i-krotonsyre-e.s ter er beskrevet av Fischer og Orth, Die .CHemie des Pyrroles, på sidene. 5-6 og 233-234 , Edward Brothers, Inc.,,Ann Arbor, Michigan ,. 1 9.4 3:. Hverken 4-alkyls.ubstituenten eller diester-funksjonen er imidlertid vist.i denne referanse.
Én annen pyrrol-ringslutnings-syntese, kjent som Hantzsch' pyrrolsyntese, kan benyttes til omsetning av alfa-kloralde-hyder eller, ketoner med beta-ketoestere .og ammoniakk, eller,
aminer, til. pyrroler, Gowah og Wheelér, Na me Index of Org.anic Reactions, s; 1 1 6, .Longmans,.Green and Co., .Ltd., New York,
N.Y., 1060..
Likeledes er -reaksjonen'av kloracoton med et salt frem-stillet ved omsetning av metylamin og .dietylaceton-dikarboksylat,. til 4-metylpyrrol beskrevet, Jones dg Dean,. The. Chernistr.y of Pyrroles, s. 5 9, 1 0 4 , Academ.ic Press Inc., Nev; York, 1 977. Pyrrolsyntesen fra klorine ty i.ketoner og beta-ketokarboksylsyre- estere med ammoniakk eller aminer er også kjent, Krauch og Kunz, Organic Name Reactions, s. 211, John Wiley and Sons,
Inc., New York, 1964. Referansene antyder imidlertid ikke. '. muligheten av pyrroldiester-forbindelser eller noe mer enn hva som er kjent ifølge ovennevnte Carson-referanse som de er basert på.
I henhold til' U.S..patent nr. 3.752.826 og 3.865,840,
blir den resulterende reaksjonsblariding av f.eks. vandig metylamin etter omsetning .med dietylacetoh-dikarboksylat og til-setning av kloraceton i løpet av 2 timer ved en temperatur like under 60°C, helt over i en is-saltsyreblanding. Syre-behandlingen■har til hensikt.å dehydrere det intermediære dihydroksypyrrolidin til det ønskede pyrrol. Reaksjonen fører imidlertid til faste mellomprodukter som er vanskelige å omrøre, og omdannelsen av mellomproduktet til det ønskede produkt fører til en eksoterm reaksjbhsom i' større' skala er vanskelig . å styre. Reaksjonen kunne, således forbedres slik a.t. faststoff- . dannelsen, kom under kontroll, og den eksoterme reaksjon ble' • moderert.
Under utvikling av forbedrede fremgangsmåter for omsetning av et lavere-alkylamin med et di-lavere-alkylaceton-dikarboksylat i' vandig løsning, ble det registrert at reaksjonen foregår i den organiske og ikke i den vandige fase. Derfor ble det antatt at et reaksjdnsmedium som.hadde lavere opp-løsningsevne for aminet enn. for det di-lavere-alkylaceton-dikårboksylat, ville begrense reaksjonshastighéten og således-både senke vårmebelastningen og bidra til oppløsning av
■mellomproduktet. Uten at det skal,begrense den foreliggende-
og forbedrede fremgangsmåte' tii noen teori eller réaksjons-mekanisme, er det nå fastslått at .visse organiske løsnings-.-midler har de nødvendige egenskaper som trengs for den forbedrede' fremgangsmåte. Oppfinnelsen gir således én fremgangsmåte for fremstilling av et lavere-ålkyl-1,4-di-lavere-alky1-3-laveré-alkoksykarbonyl-pyrrol-2-acetat med formel:
ved omsetning av en blanding av kiqrmetyl-iavere-alkylketon' med formel: Cl-CH2~CO-R4,-med et di-lavere-alkylaceton-dikarboksylat med formel:
og en'vandig oppløsning av et lavere-alkylamin med formeir R^NH2,'hvor R^og R^representerer en lavere alkylgruppe;
hvor forbedringen består i åt reaksjonen utføres i nærvær av' et tilsatt med-løsningsmiddel hvor det lavere alkylaceton-dikarbok.sylat er løselig; og som kan ekstrahere det.nevnte lavere-alkylamin fra den. vandige.fase med en slik ha<s>tighet, at den. eksoterme reaksjon- modereres og' produktet forblir i løsning'..
Med uttrykkene "la<y>ere-ålkyl" og "lavere-alkoksy" menes
i denne forbindelse et rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbon med 1-6 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, propyl, isobutyl, isopropyl, buty 1,; pentyl, heksyl og
.lignende alkyler og de respektive korresponderende, alkoksy-forbindelser som metoksy, étoksy, propoksy, isopropoksy.og
lignende..
•Det lavere-alkyl-1,4-di-lavere-alkyl-3-lavere-alkoksy-karbonyi-pyrrol^-2-acétat i henhold til. foreliggende oppfinnelse, fremstilles fortrinnsvis fiår klormetyl-lavere-alkylketonet. er et kloraceton.. Kloraceton er et lett tilgjengelig og relativt billig keton. Dikarboksylatet er for- • trinhsvis dimetyl eller dietylaceton-dikarboksylat som kan fremstilles, e-tter kjente fremgangsmåter. Den andre reaktant'
er et lavere-alkylamin, fortrinnsvis metylamin,' for a oppnå, ét 1-metyl-pyrrol. Ønskes andre 1-substituerte pyrroler, er også andre aminer sorn arylaminer eller alkylaminer egnede reaktanter. For fremstilling av , 1,4-di-lavere-alkylpyrroi-forbindelsen er imidlertid' metylamin foretrukket. Mes.t hensiktsmessig benyttes en" løsning' av 4 0% metylamin-, for-^-■ .<->.... ■ >
•trinnsvis i vann, da denne er lett tilgjengelig.' Det tilsatte med-løsningsmiddel er .et organisk'lesnings-
middel med høy grad av løselighet for,dialkylaceton-dikarboksylatet og det cykliserte, substituerte pyrrol-produkt.
I tillegg må det tilsatte■méd-løsningsmiddel være relativt uløselig i vann og egnet til å ekstrahere det- lavere-alkyl-
amin fra den vandige løsning for reaksjonen i den organiske fase.
Det har vist seg åt forskjellige typer organiske løsningsmidler er velegnet for foreliggende fremgangsmåte.
Hålogenerte. organiske løsningsmidler' som aromatiske og alifatiske hydrokarbon-forbindelsér og lignende, med kokepunkter fra ca. 30 til ca. 2.0 0°C ' ved • normaltrykk , er. spesielt egnet, da de foruten å .hindre faststoff dannelse- ved løsning av reaktanter og produkter, oigså utgjør et middel til hensiktsmessig kjøling under tilbakeløp.. Eksempler på egnede løsningsmidler er karbontetråklorid,'. karbontetrabromid, kloroform, - bromofOrm, metylehklorid>' metylenbromid-, tetra-kloretan, etylendiklorid, etylendibromid, klorbenzen, brom-benzen, o-diklorbenzen ,og lignende. Som særlig foretrukket,<;>kombinerer metylenklorid egenskapene med hensyn til løselighet, kjøle-effekt, lav blandbarhé't med vann, tilstrekkelig inerthet overfor reaktanter og produkter, og lave omkostninger. Selv om metylenklorid er foretrukket, kan ethvert løsnings-middel med lignende fordelaktige egenskaper benyttes. Det er bare nødvendig at di-lavere-alkylaceton-dikarboksylatet og den
substituerte pyrrol holdes i løsnincj samtidig som det lavere-alkylamin ekstraheres fra vandig.oppløsning.
Organiske løsningsmidler som er aromatiske hydrokarbon-forbindelse- r ■ og - har kokepunkter fra ca. 75 til < ca. 15- 0 oC ved normaltrykk, er også velegnet då slike forbindelser i tillegg til å forhindre faststoffdannelse ved løsning åv reaktantené og produktene, også muliggjør.kjøling ved tilbakeløpsteknikk. Enkle aromatiske hydrokarboner som benzen, xylen og toiuen
er spesielt egnet som praktiske med-løsningsmidler for prosessen. Særlig foretrukket .ér tpluen-, som- forbinder egenskapene med hensyn til oppløse.lighet ? kjøling, manglende blandbarhet med vann-, tilstrekkelig inerthet overfor reaktanter og produkter og lav pris. Selv om toiuen .er foretrukket, kan et'hvilket sorn helst aromatisk hydrokarbon med lignende fordelaktige egenskaper benyttes.
■ Eksempel 1"
• Til en løsning av' 2,15 g dietylaceton-dikårboksylat og-, 1,92. g kloraceton i 20 ml metylenklbrid, ble det tilsatt 11 ml 40 vektprosent vandig metylamin i en porsjon..
■ o • 1 o ■ ■ ■ Temperaturen steg fra 25 C til 35 C i løpet -av 4-5 minutter..
Blandingen ble omrørt uten oppvarming i 4 5 minutter fra tilsetningen av metylamin. 11 ml HC1 ble deretter tilsatt.
■ . it.' • ■ Det resulterende produkt ble ekstrahert tre ganger med kloroform og ékstraktet inndampet for å oppnå etyl-1,4-.. dimetyl-3-etoksykarbonyl-pyrrol-2-acet'at i et utbytte på
*66% ifølge gasskromatografi (10% CE-52 kol. A, 100° ved 10°</>mih)' med intern standard, 3% ety 1-1 , 4-dirhety 1-3-etoksykarbonyl-pyrrol-2-åcetamid og 6%.etyl-5,4-dimetyl-3-etoksykarbonyl-2-acetat som totalt gir 75% utbytte av substituerte pyrroler. ;På lignende måte ble en rekke andre eksempler utført. ;Resultatene av disse eksperimenter med.varierende molkonsentra-sjoner, reaktantforhold bg reaksjonstider ér vist i følgende tabell: Foruten å løse produktet' alkyl-1 , 4-dimetyl-3-e.toksy-karbonylpyrryl-2-acetat, vil aromatiske hydrokarboner avvise slike forurensninger som ucykliserte mellomprodukter og ioniske komponenter. De aromatiske løsningsmidler er. dessuten'lettere enn vann slik at med-løsningsmidlet befinner seg som det øvre skikt etter, at fasene har satt seg.. ;Ved bruk av utstyr for produksjon i'kommersiell skala kan det vandige nedre, skikt, som inneholder uomsatte materialer og forurensninger, ganske.enkelt tappes av. Gjennom bruk av et aromatisk hydrokarbon som med-løsningsmiddel oppnås således.et visst rense- og separasjbns-trinn midt i' prosessen ;når de fremstilledé pyrrolér behandles videre for fremstilling, av analgetiske og anti-inflammatoriske farmasøytika. ;Omsetningen åv f.eks. dietylaceton-dikarboksylat, metylamin og kloraceton skjer ved at en vandig løsning av metylamin tilsettes til eh løsning av de,øvrige reaktanter f.eks. i metylenklorid. Selv om det ikke er noen foretrukket fremgangsmåte, kan- tilsetningen også foretas omvendt, dvs. ved å tilsette en løsning av dietylaceton-dikarboksylat og kloraceton. til en løsning av vandig metylamin. Temperaturene,, som avhenger av med-løsningsmidlets egenskaper, vil variere fra en begynnelses-temperatur på ca. 25°C opp til kokepunktet for løsningsmidlet. Reaksjonen får løpe inntil fullstendig omsetning, hvoretter den'resulterende løsning gjøres sur eller cykliseres termisk for å oppnå produktet. temperaturen holdt ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca..5 minutter, hvorpå den organiske fase ble inndamp.et tii tørrhet ved hjelp av en rotasjonsfordamper (Rotovap.) og tørket over natten i en vakiiumovn. Analyse av den organiske fase viste 53>7% utbytte av etyl-1 M-dimetyl-3-etoksykarbonyi-pyrryl-2-acetat.• Vekten av tørt faststoff indikerte et utbytte på 52,4% av et 89,6% rent produkt. ;Eksempel 17;Til en egnet reaksjonskolbe ble' det tilsatt 333 g toiuendg deretter 76 g dietylaceton-dikarboksylat og 70 g klor- . aceton. Blandingen .ble avkjølt til 25°C og 256 g 40% vandig ;metylamin overført til. kolben i løpet av 1/2 time. Temperaturen ble holdt ved 39-40 C under tilsetningen og omrøringen fort-satt i.ytterligere 1/2 time etter ehdt metylamintilførsel. ;Etter, avkjøling til 15°C, ble 340 g konsentrert (37%) saltsyre tilsatt så raskt som mulig til reaksjonsblandingen under opprettholdelse av eri temperatur på 1'5°C;. Fasene .ble deretter separert og toiuen fra den organiske, fase fjernet ved inndampning ved 50-80°C, hvilket resulterte i etyl-1,4-dimetyl-3-etoksykarbonylpyrryl-2-acetat i et utbytte på. 57,2% ifølge VPC-analyse. ;Eksempel 18;Til en is-avkjølt løsning av 50 ml 40 vektprosent vandig metylamin, ble det tilsatt en løsning av 13,3 g dietylaceton-karboksylat i 40 ml toiuen i løpet av ca. ;1 minutt..Deretter ble det. tilsatt 11,9 g kloraceton. Den ;resulterende eksoterme-reaksjon hevet temperaturen fra 22 til ;42°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved rom-temperatur og deretter oppvarmet tii 80°C i.løpet av 20 minutter. Toluenfasen ble fraskilt og analysert ved gass-. fasekromatografi (VPC) med intern standard. På basis av analysen ble utbyttene beregnet til 55% etyl-1,4-dimetyl-3-etoksykarbonylpyrrol-2-acetat, 2% metyl-1 , 4-d-imetyl-3-■■■'.. : ..<.>etoksykarbonylpyrrol-2-acetamid og 4% etyl-1,5-dimety1-3-etoksykarbonylpyrrol-2-åcetat. ;Til sammenligning ble det i et annet eksempel boblet vannfri gassformig metylamin gjennom en blanding av dietylaceton-dikarboksylat og kloraceton i metylenklorid - i cå. ;■5 minutter, hvorved temperaturen steg fra 25 til ca. 40°C. •Etter omsetning i 1/2 time ble- vann tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 90°C i ca. 1/2 time. Ekstraksjon med. kloroform førte til én- mørk olje<*>som inneholdt det ønskede etyl-1,4-dimetyl-3-etoksykarbonylpyrrol-2-åcetat i 23% utbytte.
Det er således klårt at' både et med-løsniirgsmiddel og vann må tilsettes for å oppnå de fordelaktige trekk ved foreliggende oppfinnelse. Som nevnt ovenfor, kan også andre løsningsmidler benyttes med gunstige resultater. Således- kan f.eks. lignende resultater oppnås om benzen og xyleh benyttes på lignende måte som toiuen.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et lavere-aikyl-1,4-di-iavere-alkyl-3-lavere-alkok.sykarbonyl-pyrrol-2-acetat med formel:
ved omsetning av en blanding av klormetyl-lavere-^alkylketon med formel: Cl-CH2 -CO-R4 , med et di-lavere-alkylåceton-dikarboksylat med formel:
og en vandig oppløsning av et lavere-alkylamin med formel: R^NH2, hvor R^ og R^ representerer en lavere alkylgruppe, karakterisert ved at omsetningen foretas i
nærvær ay et tilsatt, med-løsningsmiddel som ikke er bland-bart med vann, men hvor det lavere-alkylaceton-dikarboksylat er løselig, og som kan ekstrahere det nevnte'lavere-alkylamin fra den vandige fase med én slik hastighet at den eksoterme reaksjon modereres og produktet forblir i lø sning, idet det tilsatte med-løsningsmiddel er (1) et klorert elier bromert alifatisk elier aromatisk hydrokarbon med^ et.kokepunkt fra ca. 30° til.ca. 200°C, eller (2) et aromatisk hydrokarbon med et kokepunkt i området 75-1 50°C...
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1>karaktérir, s é r t v e d at med-løsnihgsmidlet er valgt blant karbontetraklorid, karbontetråbromid ■, kioroform, bromofor.m, metylenkiorid, etylenklorid,.symmetrisk tetrakioretan, monoklorbehzen og diklorbenzen.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at med-løsningsmidlet eir metylenkiorid..
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,ka' rakteri-
•'sert ved at med-løsningsmidlet er benzen, toiuen eller xylen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO821002A NO821002L (no) | 1982-03-25 | 1982-03-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrroler |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO821002A NO821002L (no) | 1982-03-25 | 1982-03-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrroler |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO821002L true NO821002L (no) | 1983-09-26 |
Family
ID=19886505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO821002A NO821002L (no) | 1982-03-25 | 1982-03-25 | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrroler |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO821002L (no) |
-
1982
- 1982-03-25 NO NO821002A patent/NO821002L/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100917698B1 (ko) | 레트로졸의 제조를 위한 개선된 방법 | |
| NO170634B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av ved metylaminonitrogenet substituerte derivater av staurosporin | |
| DK146720B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-substituerede-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer af deres tilsvarende nitriler | |
| SU578873A3 (ru) | Способ получени 5-фторцитозина | |
| JPH0621089B2 (ja) | 芳香族エ−テルまたはチオエ−テル化合物の製造方法 | |
| NO821002L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte pyrroler | |
| FI91255B (fi) | Menetelmä isotiatsolonien valmistamiseksi | |
| KR100244880B1 (ko) | 2-클로로-5-알킬아미노메틸-피리딘의제조방법 | |
| Gautun et al. | Synthesis of bis ((-alkylaminobenzylidene) hydrazines and their transformation into 4-alky-4H-1, 2, 4-triazoles | |
| JPS58177964A (ja) | 置換ピロ−ル類の製法 | |
| US5969188A (en) | Process for producing trifluoromethylacetophenones | |
| CA1146568A (en) | Process for producing substituted pyrroles | |
| NO145138B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benz(f)-2,5-oksazociner | |
| NO179790B (no) | Fremgangsmåte ved fremstilling av 2,3,5,6-tetraklorpyridin | |
| US4565879A (en) | Process for producing substituted pyrroles | |
| JP3566297B2 (ja) | Ｄ−（＋）−ビオチン中間体の改良された製造方法 | |
| Silva et al. | A simple preparation of N, N-dimethyl-N′-alkyl (aryl) sulfonylformamidines | |
| EP0089393A1 (en) | Process for producing substituted pyrroles | |
| CN109879865A (zh) | 一种2-芳基-5-(2-喹啉基)-1,3,4-噁二唑类化合物的制备方法 | |
| CN113121435B (zh) | 一种2,4-二氯喹啉类化合物的合成方法 | |
| EP0569892B1 (en) | Oxidation process | |
| US20030162975A1 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-n-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| EP0072441A1 (en) | Process for producing substituted pyrroles | |
| NO120992B (no) | ||
| KR100484265B1 (ko) | 2-(2,4-디히드록시페닐)-4,6-비스(2,4-디메틸페닐)-s-트리아진의제조방법 |