NO820983L - Alfa-dien 16-hydroksyprostansyrederivater og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Alfa-dien 16-hydroksyprostansyrederivater og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO820983L
NO820983L NO820983A NO820983A NO820983L NO 820983 L NO820983 L NO 820983L NO 820983 A NO820983 A NO 820983A NO 820983 A NO820983 A NO 820983A NO 820983 L NO820983 L NO 820983L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trans
hydroxy
methyl
cis
hept
Prior art date
Application number
NO820983A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul W Collins
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of NO820983L publication Critical patent/NO820983L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/04—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/16—Saturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/207—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon triple bonds as unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår visse nye organiske forbindelser. Mer spesielt angår oppfinnelsen visse nye prostansyrederivater med formel I slik disse er vist på
skjema A.
De nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viser verdifulle farmakologiske egenskaper, såsom en evne til å hindre mavesyreutskillelse, f.eks. stimulert av forbindelser som histamin og pentagastrin. I tillegg til dette har forbindelsene en bemerkelsesverdig evne til å beskytte slimhinnen i mavesekken mot skadelige effekter av forbindelser, såsom metanol og aspirin. Denne effekt er ofte blitt betegnet cytobeskyttelse (se A. Robert et al Gastroentero-
logy 77433 (1979) . Videre har forbindelsene en overraskende fordel ved at de mangler de sterke uønskede sideeffekter,
såsom diare og urinutskillende stimulerende aktivitet, som man finner hos nærstående forbindelser. Den mavesyreanti-sektretoriske aktiviteten blir bestemt ved hjelp av standard laboriatorieprøver.
Mavesyreantisekretoriske midler kan brukes for å behandle slike sykdommer som for sterk utskillelse av mavesyre samt mavesår. Det er utviklet en rekke fremgangsmåter for å regulere slike lidelser, f.eks. kan man utføre en behandling med mavesyreanticider, antimuskarinforbindelser, r^-reseptorblokkerende forbindelser og prostoglandiner (PGE). Se Goodman og Gilman, sjette utgave 1980, sidene 997, 632, 995-997 og 678.
Alle PGE analoger er kjent for å gi sideeffekter,
da spesielt diare. Deres evne imidlertid, til å nedsette utskillelsen av mavesyre er meget godt kjent.
Prostansyre er velkjent og har den struktur som er angitt med formel II på skjema A.
Mer spesielt er forbindelsene derivater av PGE^som oppnås fra pattedyrvev. For en bakgrunn omkring prostaglan-diner, se f.eks. Bergstrøm et al Pharmacol Rev. 20, 1 (1968). For nærstående forbindelse se Pace-Asciak et al, Bichem. 10, 3657 (1971).
Farmakologisk aktive prostasyrederivater er velkjente, og brukes for en rekke formål. U.S. patent nr. 3.965.143 beskriver visse 16 oksygenerte prostansyrederivater som viser mavesyreantisekretoriske egenskaper.
Foreliggende oppfinnelse angår en forbindelse med formel I: hvor n er et tall fra 1 til 3, hvor m + p er tall fra 0 til 2, og hvor m og p enten er det samme eller forskjellige, og hvor q er et tall fra' 2 til 4, hvor X og Y er cis eller trans vinylen, og hvor X og Y enten er den samme eller forskjellige;
hvor R er:
(a) hydrogen
(b) alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
hvor er:
(a) hydrogen
(b) alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer;
(c) vinyl
(d) etynyl
(e) cyklopropyl
(f) -CH2Z
(g) -CH(Z)2
(h) -CZ3
hvor Z er:
(a) klor
(b) fluor, og
hvor tegnet (-) når det refererer seg til forbindelse med formel I, så betyr det speilbildet av formelen eller blandingen av racemater, under den forutsetning at summen av n, m og p ikke overstiger 3, og under den forutsetning at y alltid er trans-vinylen når P er lik 0.
Eksemplet på alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer er metyl, etyl, propyl, butyl , pentyl og heksyl og isomeriske former av disse grupper.
Foreliggende oppfinnelse angår også de individuelle stereoisomeriske former, eller blandinger av isomerene hvor a og B isomerblandingen er representert ved bølgete streker i alle formler.
Videre er a konsentrasjonen angitt ved en stiplet linje, mens 3 konfigurasjonene er angitt ved en heltrukken linje i alle formler.
Den spesifikke prøve som ble brukt for å påvise mave-syreantisekretorisk aktivitet, kan beskrives på følgende måte: I voksne hunlige beagle-hunder som veide fra 13-20 kg, ble det innoperert fundiske Heidenhain-poser. Etter en rekonvalsensperiode på minst fire uker, ble dyrene fastet i ca. 20 timer og så plassert i et Pavlov-stativ og intra-venøst infusert med saltoppløsning. De utskilte sekresjoner ble oppsamlet hvert kvarter og målt for volum og total syre-mengde ved titrering med 0,1 natriumhydroksyd til pH 7,0. Etter en 30 min. basal sektesjon ble hundene infisert med en saltoppløsning av histamindihydroklorid i en dose på 1.0 mg/ time. Diffusjonsvolumet ble holdt på ca. 13 ml/time. Man fikk et konstant nivå med hensyn til maveutskillelse ca. 1 time etterat histamininfusjonen var startet, og deretter ble prøveforbindelsen oppløst i en etanolisk iso-osmotisk fosfat-bufferoppløsning tilført i en enkelt intravenøs injeksjon. Varigheten av de anti-sekretoriske effekter ble bestemt og det ble notert hvis det opptrådte sideeffekter. Forbindelsen ble bedømt som aktiv hvis man fikk en statistisk signifikant hemning av de sekretoriske parametre etter behandlingen med forbindelsen.
På grunn av sin anti-mavesyresekretoriske aktivitet kan forbindelser med formel I brukes for behandling av visse typer symptomer hos mennesker og dyr. En lege eller en veterinær vil lett kunne diagnostisere en pasient som har slike symptomer. Uansett hvilken tilførselsvei man ønsker,
så vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse bli opp-arbeidet i farmasøytisk akseptable doseringsformer på vanlig kjent måte.
Forbindelsene kan således tilføres i orale enhets-dosformer som tabletter, kapsler, piller, pulvere eller granulater. De kan også tilføres rektalt, vaginalt i form av suppositorer eller liknende, eller kan kan tilføres i form av øyedråper, interparentialt, subkutanalt eller intramusku- lært i form at injiserbare oppløsninger. Den foretrukne form til tilførsel er oralt.
En effektiv, men ikke-toksisk mengde av forbindelsen brukes under behandlingen. Det dosenivå man bruker for å
hindre eller behandle symptomer ved hjelp av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, vil være avhengig av pasi-entens alder, vekt, kjønn og den tilstand som skal behandles, tilførselsveien og den spesielle forbindelse som brukes. En vanlig lege eller veterinær vil lett kunne bestemme den effektive mengde som er nødvendig for å hindre eller be-
handle den tilstand man ønsker å kurere. Vanligvis vil legen eller veterinæren først bruke relativt lave doser og der-
etter øke dosene inntil man får den ønskelige reaksjon.
De første doser av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse ligger vanligvis i området fra 0,1 yg/kg og opp til 4 yg/kg kroppsvekt gitt oralt. Når man bruker andre tilførselsveier må man tilføre ekvivalente doser.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også tilføres
som farmakologisk akseptable alkalimetallsalter, f.eks. av metaller som litium, natrium og kalium og liknende. Videre kan forbindelser ifølge oppfinnelsen tilføres i en egnet hydratisert form.
Egnede utgangsforbindelser som kan brukes for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er syklopent-l-alkenoinsyre og estere med'formelen III vist på skjema A, hvor n, R og X er som definert ovenfor; R<1>er en beskyttende gruppe såsom tri (lavere alkyl), silyl, tetra-hydropyranyl og tetrahydrofuranyl og hvor sistnevnte forbindelse er foretrukket, og q er et tall fra 2 til 4. Summen av n og q må ikke overstige 5.
Syntesen av forbindelsen hvor n=l C=cis-venylen,
q=3 og R=CH3, er beskrevet av P.W. Collins et al i J. Med. Chem. 20 1152 (1977).
Fremstillingen av andre cyklopent-l-en alkaninsyre-estre som brukes i foreliggende oppfinnelse, er beskrevet i eksemplene og angitt ved hjelp av det reaksjonsskjerna som er vist på skjema B.
Innføringen av den oksygenerte trans-vinylsidekjeden
i 2-sti11ingen i cyklopentanringen, utføres ved reaksjon med en egnet organ- og kobberreagens. De oksygenerte trans-vinyl-sidek jedegruppene fremstilles fra de tilsvarende acetylener ved hjelp av den framgangsmåte, som er beskrevet av Pappo et al. i Chemistry, Biochemistry and Pharamcological Activity of. Prostanoids, side 17-26, (1979). Eksempel 2 beskriver fremstillingen av en trans-vinylstannan utgangsforbindelse fra det tilsvarende acetylen.
Etter innføringen av den lavere sidekjeden, vil de resulterende prostalandinger bli steroselektivt redusert til de tilsvarende TP^ 0- analoger og deretter egnet beskyttet med en tri (lavere alkyl) silylgruppe. (Eksemplene 4 og 5).
Innføringen av den andre dobbeltbindingen utføres ved at man danner et fenylseleniderivat ved karbonatom 2 i prostaglandinet fulgt av en oksydasjon til selenoksyd, som lett elimineres, hvorved man får en 2,3 transdobbeltbinding (eksemplene 6 og 1)..
Denne dobbeltbinding kan isomeriseres med litium-isopropylcykloheksylamid ved lave temperaturer, hvorved man får en blanding av 3,4 cis og 3,4 transisomerer (eksempel 10).
Omdannelser til de forønskede 9-ketoforbindelser utføres ved selektiv hydrolyse av den C-9 beskyttende gruppe fulgt av en oksydasjon av den frie hydroksygruppen til det tilsvarende keton, og deretter fjernes en C-ll beskyttende gruppen, (eksemplene 8 og 9) .
Separasjon av blandingen av cis og transisomerene ved C 3-4 kan utføres ved høytrykks væskekromatografi.
Når en oppløst lavere sidekjede brukes i stedet for en rasemisk lavere sidekjede, så får man dannet en blanding av diasteromeriske former. Denne blanding kan så kromatiseres hvorved man får de individuelle stereoisomere former.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, og
er kun gitt som en illustrasjon, og må ikke ansees å være begrensende for oppfinnelsen som sådan. I disse eksempler er temperaturene gitt i grader (°C) og mengden er gram og milliliter hvis intet annet er angitt.
Beskrivelse av foretrukne utførelser.
Eksempel 1
Metyl 7-)3(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy-5-oksycyklo-l-en)
hept-5-cis enoat..
En oppløsning av 2.88 g metyl 4-(3(RS hydro-5-oksy-cyklyjæni-ri-ien hept-5-cis-enoat, i 36 ml eter ble tilsatt 50 mg p-toluolensulfonsyre og 1.1 g dihydropyran. Reaksjonsblandingen ble hensatt i romtemperatur i 2 4 timer, fortynnet med eter, vasket suksessivt med 5% vandig kaliumkarbonat og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsnings-middel under redusert trykk. Residuene ble kromatografert på siliciumdioksydgél idet man bruke 2 5% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk fremstilt tittelforbindelsen. Eksempel 2 Transvinyltannan.
2.12 g 4(RS)-trimetylsiloksy-4-metyl-l-oktyn og
3.0 g tri-n-butyltinhydrid ble blandet og bestrålet under argon ved hjelp av en sollampe ved 0°C i 2 timer og så ved 55°C i 2 timer. Den resulterende tittelforbindelsen ble brukt direkte i eksempel 3.
Eksempel 3
Rasemisk metyl 7-[3a-tetrahydropyran-2-yloksy-2g-(4 (RS)-4-trimetylsilyloksy-4-metyl-l-trans-oktenyl) -5-oksy-syklopentan]-l a-hept-5-cis-enoat.med formel XXI på skjema C.
5 g av transvinylstanrønprodukter fra eksempel 2
ble oppløst i 15 ml tørr tetrahydrofuran, avkjølt til -60° under argon og behandlet med 4.35 ml av en 2.3 molar oppløs-ning av n-butyllitium i heksan. Oppløsningen ble rørt ved
-60° i 1 time og så behandlet med en oppløsning av 1.31 g
iQkobber 1-pentynilid og 3.2 g heksametylfosfortriamid i 15 ml eter. Oppløsningen ble rørt i et kvarter, hvoretter man dråpevis tilsatte 2 g av produktet fra eksempel 1 i 15 ml eter. Etter ca. 1 time ble oppløsningen helt over i en blanding av eter og IN saltsyre. Eterlaget ble utskilt, vasket med vann
to ganger, filtrert og tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel. Residuet ble kromografert på siliciumdioksydgél idet man brukte 15% etylacetat i heksan som eleveringsmiddel, hvorved man fikk fremstilt tittelpoduktet.
Eksempel 4
Rasemisk metyl 7-[3a-tetrahydropyran-2-yloksy-2B-(4(RS)-4-trimetylsilyloksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5a hydroksy-cyklopentan]-la-hept-5-cis-enoat med formel XXII på skjema C.
2.3 g av produktet fra eksempel 3 ble oppløst i
40 ml tørr tetrahydrofuran, avkjølt til -60° under argon og dråpevis behandlet med 9,2 ml av en 0,5 molar oppløsning av litium-perhydro-9-b- borafenalylhydrid. Reaksjonsblandingen
ble rørt ved -60 i en halv time og så helt over i en blanding av eter og vann. Det organiske lag ble utskilt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for opp-løsningsmiddel under redusert trykk. Residuet ble kromatisert^på silisiumdioksydgel med 20% etylacetat i heksan som eluer-
ingsmiddel , hvorved man fikk tittelproduktet.
Eksempel 5
Rasemisk metyl 7-(3a-tetrahydropyran-2-yloxy-28-(4(RS)-4-trimetylsilyloksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5a-triety1-silyloksycyklopentan]-la-hept-5-cis-enoat med formel XXIII på
skjema C.
1.2 g av produktet fra eksempel 4 ble oppløst i 10 ml dimetylformamid og ved romtemperatur behandlet med 300 mg imidazol og så med 500 ml trietylklorsilan. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur fra 10-15 min. og så helt
over i en blanding av eter og vann. Det organiske lag ble utskilt, vasket med tre ganger, tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på siliciumdioksydgél idet man Jorukte 10% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, hvorved
man fikk tittelproduktet.
Eksempel 6 Formel XXIV på skjema C.
En oppløsning av 169 mg isopropylcykloheksylamin i 3 ml tørr tetrahydrofuran ved -60° under argon ble tilsatt393,52 ml av en 2.3 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan. Etter røring i ca. 1 time ble oppløsningen dråpevis i løpet av 1 time, behandlet med en oppløsning av 650 mg av produktet fra eksempel 5 i 3 ml tørr tetrahydrofuran. Etter 15 min. ytterligere røring, tilsatte man dråpevis en oppløsning av 312 mg difenyldiselenid i 1 ml tørr tetrahydrofuran. Deretter ble blandingen rørt i 15 min, og oppløsningen hensatt for oppvarming til 0° og så helt over i en blanding av eter og vann. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og renset for oppløsnings-middel under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på en dioksyddel idet man brukte 5% etylacetat i heksan som eleveringsmiddel, hvorved man fikk tittelproduktet.
Eksempel 7
Rasemisk metyl 7-[3a tetrahydropyran-2-yloksy-23-(4(RS)-4-trimetylsilyloksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5a-tri-etylsilyloksy-cyklopentan]-la-hept-2-trans-5-cis-dienoat med formel XXV på skjema C.
En oppløsning av 570 mg av produktet fra eksempel 6
i 25 ml etanol ble dråpevis under røring og ved romtemperatur, behandlet med en oppløsning av 1.1 g natriumperiodat i 12 ml vann og 25 ml etanol.Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer, og så helt over i en blanding av eter og vann. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel. Residuet ble kromatografert på siliciumdioksydgél idet man brukte 5% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelproduktet. Eksempel 8 Formel XXXI på skjema D.
En oppløsning av 470 g av produktet fra eksempel 7
i ca. 5 ml av en 3:1:1 blanding av eddiksyre, vann og tetra-hydrof uran, ble rørt i 15-2 0 min. ved romtemperatur og så helt over i en blanding av eter og vann. Det organiske lag ble utskilt og vasket med vann 3 ganger, tørket over natrium-sulf at og renset for oppløsningsmiddel. Produktet som har formel XXXI på skjema D, ble brukt direkte i eksempel 9.
Eksempel 9
Rasemisk metyl 7-[3a hydroksy-23-(4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la hept-2-trans-5
-cis-dieonat med formel XXXII på skjema D.
Produktet fra eksempel 8 ble oppløst i ca. 6 ml metylenklorid og ble,ved romtemperatur, behandlet under røring med ca. 150 mg pyridiniumklorkromat. Blandingen ble rørt i 1 time og så helt over i en blanding av eter og vann. Det organiske lag ble vasket med vann 2 ganger, filtrert, tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel. Residuet ble oppløst i en 3:1:1 blanding av eddiksyre:vann: tetrahydrofuran, og så holdt ved romtemperatur i fra 18-24 timer. Oppløsningen ble fortynnet med eter og vasket 3-4 ganger med vann, tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel. Residuet ble kromatografert på- siliciumdioksydgél idet man brukte 100% etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelproduktet.
Eksempel 10
Rasemisk metyl 7-[3a-tetrahydropyran -2-yloksy-23~
(4(RS)-4-trimetylsilyloksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5a tri-etylsilyloksycyklopentan]-la-hept-3cis/trans-5-cis-dienoat med formel XXXIII på skjema D.
Ved -30° ble en oppløsning av 104 mg isopropylcykloheksylamin i 4 ml tørr tetrahydrofuran tilsatt 144 mg heksa-metyl-fosfortriamid fulgt av 0,32 ml av en 2,3 molar opp-løsning av n-butyllitium i heksan. Etter røring i ca. 1 time ved -30°, ble oppløsningen avkjølt til -60°, hvoretter man dråpevis i løpet av 1 time tilsatte en oppløsning av 4 70 mg av produktet fra eksempel 7 i 5 ml tørr tetrahydrofuran. Ca. 15 min. etterat tilsetningen var ferdig, ble blandingen tilsatt 3 dråper eddiksyre i 1 ml tetrahydrofuran. Den ble så helt over i en blanding av eter og vann, det organiske lag ble utskilt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel. Kromatografi av residuet på siliciumdioksydgél idet man brukte 10% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, gir tittelproduktet.
Når produktet fra eksempel 10 brukes i eksemplene
8 og 9, så fikk man en omtrentlig 1:1 blanding av rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-2 6-(4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl) -5-oksocyklopentan] - la he.pt-3-trans-5-cis-dienoat med formel XXXIV på skjema D, og rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-2B-(4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5- okso-cyklopentan]-la-hept-3-c'is-5-cis-dienoat med formel XXXV
på skjema D.
Eksempel 12
Når en blanding av produktene fra eksempel 11 ble underkastet høytrykksvæskekromatografi idet man brukte en Lichrosorb Si 60-kolonne og en mobil fase bestående av 97% 2,2,4-trimetylpentan og 3% etanol, så fikk man som separate forbindelser rasemisk metyl 7(3a-hydroksy-28-[4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-3-trans-5-cis-dienoat med formel XXXIV på skjema D, og rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-26 (4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-1-trans-otenyl)-5-oksocyklopentan] -la-hept-3-cis-5-cis-dienoat med formelen XXXV på skjema D.
Eksempel 13
Rasemisk metyl 7-[3a hydroksy-28(4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklo-pentan]-la-hept-3-trans-5-trans-dienoat med formel XLIII på skjema E.
En oppløsning av 200 mg av produktet av eksempel 10
i 4 ml karbontetraklorid inneholdene 0,5 mg jod blir ekspon-ert over for indirekte sollys i ca. 24 timer. Oppløsningen ble renset for oppløsningsmiddel, og når residuet ble brukt i fremgangsmåtene fra eksemplene 8 og 9, så fikk man fremstilt tittelforbindelsen..
Eksempel 14
5-brom-2-pentanon-etylenketal med formel XLIV på skjema E.
4.0 g 5-klor-2-2-peri1anonetylenketal ble blandet med 9,0 g litiumbromid og 2,0 g diisopropyletylamin i 30 ml tetra-hydrof uran som var destillert ut fra litiumaluminiumhydrid.
Blandingen ble kokt under tilbake løp under nitrogen i 4 8 timer, avkjølt og helt over i en blanding av eter og vann for ek-straksjon. Eterlaget ble vasket to ganger med vann, så en gang med IN saltsyre og så igjen to ganger med vann. Eterlaget ble så tørket over natriumsulfat og fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk tittelproduktet.
Eksempel 15
2-tetrahydropyranyl-4-pentynyl med formel XLV på skjema E.
0,1 g p-toluensulfonsyre ble tilsatt en rørt blanding av 4.2 g 4-pentyl-l-ol og 5.0 g dihydropyran. Etter ca. 30 min. ble blandingen behandlet med 0,5 g trietylamin og vakuumdestillert til tittelproduktet.
Eksempel 16
Dekynylketal med formel LI på skjema F.
En oppløsning inneholdende 18.5 g 2-tetrahydropyranyl-4-pentynyleter fra eksempel 14 i 125 ml tetrahydrofuran som var nylig destillert fra litiumaluminiumhydrid, ble avkjølt i ca. -30°C og behandlet med 46 ml av en 2.4 molar n-butyl-litiumoppløsning.i heksan. Oppløsningen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur. Etter ca. \ time ved romtemperatur tilsatte man 21 g 5-brom-2-pentanonetylenketal fra eksempel 13, og deretter 30 ml heksametylfosforsyretriamid under røring. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen helt over i en blanding av eter og IN saltsyre. Eterlaget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og renset for oppløs-ningmiddel i vakuum, hvorved man fikk tittelproduktet som en fargeløs, viskøs væske.
Eksempel 17
30 g av dekynylketalet fra eksempel 15 ble oppløst
i en blanding av 150 ml IN saltsyre, 200 ml tetrahydrofuran og 50 ml metanol. Oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 48 timer og så kokt under tilbakeløp fra 5-6 timer. Opp-løsningen ble så avkjølt ved romtemperatur og fast kaliumkarbonat ble tilsatt inntil pH nådde 7. Oppløsningen ble så redusert til halvparten av volum ved avdestillering, for-
tynnet med vann og ekstrahert med eter to ganger. Eter-ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel, hvorved man fikk 9-oksodec-4-yn-l-ol som ble brukt uten ytterligere rensning i eksempel 14.
Eksempel 18
9-oksodec-4-yneyre.
20 g 9-oksodec-4-yn-l-ol fra eksempel 16 ble oppløst i 200 ml aceton og avkjølt til 0°. Den kalde oppløsning ble rørt og dråpevis behandlet med 90 ml av 2,67 molar Jones reagens (kromsyre i svovelsyre og vann). Acetonoppløsningen ble helt. i defaste kromsaltene, som så ble renset og vasket med fersk aceton. Acetonoppløsningene ble slått sammen og helt over en blanding av eter og vann. Eterlaget ble skiftet ut fra vannet, vasket 1 gang med vann og så ekstrahert tre ganger med 5% kaliumkarbonatoppløsning. De alkaliske ekstrakter ble slått sammen, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert to ganger med eter og en gang med etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen, tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel, hvorved man fikk det rene tittelproduktet.
Eksempel 19
Cis-9-oksodec-4-ensyre.
10 g av den nevnte 9-oksodec-4-ynsyre fra eksempel 18 ble ved romtemperatur hydrogenert i toluen inneholdende ca. 0.5% kinolin med 5% palladium på bariumsulfat som katalysator. Toluenoppløsning blir vasket med IN saltsyre og med vann. Den blir så tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel, hvorved man fikk tittelproduktet som en gul olje.
Eksempel 2 0
7-(2,3,5-trioksy-4-metoksalylcyklopentan)hept-4-cis-ensyre med formel LII på skjema F.
3.2 g kaliummetall ble tilsatt 50 ml t-butylalkohol og kokt under tilbakeløp under argon. Etterat kaliumet var
oppløst, tilsatte man dråpevis i løpet av 1 time en oppløs-ning av 2.52 g cis-9-okosodec-4-ensyre og 4.85 g dimetyl-oksalat i 25 ml t-butylalkohol, og hvor sistnevnte forbindelse var omkrystallisert fra heksan. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i ytterligere 2 timer, avkjølt til romtemperatur og filtrert under argon, hvorved man fikk en orange filterkake. Denne ble tilsatt en blanding av kloro-form og IN saltsyre. Kloroformlaget ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning, tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel, hvorved man fikk tittelproduktet og dets forskjellige tautomeriske enolformer.
Eksempel 21
7-(2,3,5-trioksocyklopentan) hept-4-cis-ensyre med formel LIII på skjema F.
4.0 g av nevnte 7-(2,3,5-triokso-4-metoksalylcyklo-pentan) hept-4-cis-ensyre fra eksempel 20 ble tilsatt 100 ml IN saltsyre og kokt under tilbakeløp og under argon i 3 timer. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og ekstrahert to ganger med en mettet natriumkloridoppløsning, tørket og renset for oppløsningsmiddel, hvorved man fikk en rød olje. Denne ble kromatografert på siliciumdioksydgél
(60% etylacetat, 39% heksan og 1% eddiksyre som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelproduktet og dets forskjellige tautomeriske enolformer som et gult, fast stoff, smeltepunkt 78-80°.
Eksempel 22
(+)7-(2, 5-diokso-3-hydroksycyklopentan) hept-4-cis-ensyre med formel LIV på skjema F.
1.15 g 7(2,3,5-trioksocyklopentan) hept-4-cis-ensyre oppløst i 35 ml etanol og 30 ml vann ble avkjølt til 0°C,
og dråpevis tilsatt 0.55 g natriumborhydrid oppløst i 5.0 volumdeler vann. Deretter ble oppløsningen rørt ved 0° i en halv time, helt over i etylacetat og IN saltsyre. Det vandige lag ble ekstrahert tre ganger med ytterligere etylacetat.
De samlede etylacetatekstrakter ble vasket 1 gang med en mettet natriumklorid, tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel, hvorved man fikk tittelproduktet og dets forskjellige enolformer som er viskøs gul olje.
Eksempel 2 3
(+)metyl 7-(4-hydroksy-2-metoksy-5-oksocyklopent-l-en) hept-4-cis-enoat med formel LV på skjema F.
En oppløsning av 2,0 g (+)7-(2.5-dioksy-3- hydroksy-cyklopentan)hept-4-cis-ensyre i 30 ml tørr metanol ble tilsatt 10 ml 2,2-dimetoksypropan og 4 ml 1% metanolis hydrogen-klorid. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 48 timer og så destillert til tørrhet ved romtemperatur under redusert trykk. Ca. 4 ml eter ble tilsatt, og blandingen hensatt ved romtemperatur i ytterligere 2 døgn. Den faste blanding ble oppløst i toluen inneholdende. 1% trietylamin, og den ble så vasket suksessivt med fortynnet kaliumkarbonat og vann,
tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel. Residuet ble omkrystallisert ved eter og man fikk et hvitt, fast stoff, dvs. tittelproduktet, med et smeltepunkt på 82-84°C.
Eksempel 24 ,
(-)metyl 7-(3-hydroksy-5-oksocyklopent-l-en) hept-4-cis-enoat med formel LXI på skjema G.
100 ml tørr toluen ble tilsatt en trehalskolbe og avkjølt til -70° i et isopropylalkohol-tørrisbad. I separate dråpetrakter ble det plassert 15.5 ml av 1,8 3 molart natrium-dihydrobis-(2-metoksyetoksy)aluminat fortynnet med 100 ml toluen og en oppløsning av 6,92 g (-) metyl 7-(4-hydroksy-2~metoksy-5-oksocyklopent-l-en) hept-4-cis- enoat i 200 ml toluen. De to oppløsninger ble dråpevis og samtidig tilsatt kolben. Temperaturen i kolben ble holdt under -60° under til-setningene. Blandingen ble så rørt ved -70°C i 3% time og så ved 0° i et kvarter, hvoretter reaksjonen ble stoppet med en oppløsning av 5.0 ml metanol i 100 ml toluen, hvorpå blandingen ble surgjort med 150 ml med.IN saltsyre. Det organiske lag ble skilt ut, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel. Residuet ble kromatografert på siliciumdioksydgél (70% etylacetat og 30%
heksan), hvorved man fikk tittelproduktet som en viskøs olje.
Eksempel 25
Rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-2 3-(4(RS)-4-hydroksyl-l-hept-2-trans-4-cis-dienoat med formelen LXII på skjema G.
Når rasemisk metyl 7-(3-hydroksy-5-oksocyklopent-l-en) ble brukt i eksempel 1, og man anvendte fremgangsmåtene som beskrevet i eksemplene 3,4,5,6,7,8 og 9, så fikk man fremstilt tittelproduktet.
Eksempel 2 6
Rasemisk metyl 8-(3-tetrahydropyran-2-yloksy-5-okso-cyklopent-l-en)-oct-5-cis-enoat med formelen LXIII på skjema
G.
Når 5-heksyn-l-ol ble brukt i fremgangsmåten fra eksempel 15 og ellers ført gjennom de fremgangsmåter som er beskrevet i eksemplene 16,17,18,19,20,21,22,23 oh 24 og 1,
så fikk man fremstilt tittelpoduktet.
Eksempel 27
(-) 4-hydroksy-e-n-propyl-l-oktyn.
14 g pylverisert (50 mesh) magnesiummetall ble sus-pendert i 80 ml eter og aktivert ved tilsetning av 200 mg kvikksølvklorid. En oppløsning av 38.4 g 4-oktanon og 36.6 g propargylbromid i 120 ml eter og 50 ml benzen ble tilsatt dråpevis slik at man fikk en forsiktig koking under tilbake-løp. Deretter ble blandingen rørt i flere timer og så helt over i 500 ml kald 5% svovelsyre. Det organiske lag ble skilt ut, vasket med vann to ganger, tørket og natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel. Residuet ble destillert under vakuum, hvorved man fikk tittelproduktet.
Eksempel 28
(-) 4-trimetylsilyloksy-4-propyl-l-oktyn.
16.8 g 4-hydroksy-4-n-propyl-l-oktyn ble oppløst
i 100 ml dimetylformamid og behandlet med 8 g imidazol og
med 12 g trimetylklorsilan. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så helt over i en blanding av eter og vann. Det organiske lag ble vasket med vann 3-4 ganger, tørket over
natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel. Destillasjon av residuet ga tittelproduktet som en fargeløs væske.
Eksempel 29
Rasemisk metyl 8-[3a hydroksy-2 8-(4(RS)-4-hydroksy-4-n-propyl-l-trans-oktenyl-5-oksocyklopentan-la oct-2-trans-5-cis-dienoat med formel LXIV på skjema G.
Når (-)-trimetylsilyloksy-4-n-propyl-l-oktyn ble brukt i eksempel 2, fikk man fremstilt et tilsvarende trans-vinylstannanderivat.
Når dette produkt blir brukt sammen med produktet
fra eksempel 2 6 i fremgangsmåten fra eksempel 3, og produktet fra denne fremgangsmåte brukt i fremgangsmåten fra eksemplene 4,5,6,7,8 og 9, fikk man fremstilt tittelproduktet.
Eksempel 30
Når trans-vinylstannahproduktet fra eksempel 2 9 og produktet fra eksempel 2 6 blir brukt i fremgangsmåten fra eksempel 3, og produktet fra denne fremgangsmåten ført gjennom fremgangsmåten i eksemplene 4,5,6,7 og 10 og så brukt i eksemplene 8 og 9, så fikk man en ca. 1:1 blanding av rasemisk metyl-[3a-hydroksy-2B-(4(RS)-4-hydroksy-4-n-propyl-l-trans-oktenyl)-5oksocyklopentan] la-oct-3-trans-5-cis-dienoat med formelen LXV på skjema G, og rasemisk metyl 8-[3a-hydroksy-2 8-(4(RS)-4-hydroksy-4-n-propyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklo-pentan]-l-oct-3-cis-5-cis-dienoat med formel LXVI på skjema G. Eksempel 31
4-brom-2-butanol.
70 g metylvinylketon ble oppløst i 400 ml eter og avkjølt til 0°. Vannfri hiydrogenbromid ble boblet langsomt inn i oppløsningen inntil ca. 86 g var absorbert. Kolben ble lukket og hensatt ved romtemperatur over natten. Opp-løsningen ble renset for oppløsningsmiddel og residuet destillert under redusert trykk til tittelproduktet.
Eksempel 32
4-brom-2-butanonetylenketal.
En blanding av 75 g 4-brom-2-butanon, 40 g etylen- glykol, 250 mg p-toluensulfonsyre og 500 ml toluen ble kokt under tilbakeløp i ca. 4-6 timer under en Dean-Stark vann-felle. Blandingen ble avkjølt, helt over i etylacetat og fortynnet kaliumkarbonatoppløsning. Det organiske lag ble skilt ut og vasket med vann, tørket over natriumsulfat, renset for oppløsningsmiddel, hvoretter residuet ble destillert under redusert trykk til tittelproduktet.
Eksempel 33
Rasemisk metyl 6-(3-tetrahydropyran-2-yloksy-5-oksocyklopent-l-en:). hex-4-cis-enoat med formel LXXI på skjema
H.
Når 4-brom-2-butanon-etylenketal ble brukt i fremgangsmåten fra eksempel 16, og produktet derfra ført gjennom fremgangsmåten fra eksemplene 17-24 og deretter i fremgangsmåten fra eksempel 1, så fikk man fremstilt tittelproduktet. Eksempel 34
l-nonyn-4-ol.
Når 1-heksanal blir brukt i stedet for 4-oktanon i eksempel 27,. så får man fremstilt tittelproduktet.
Eksempel 35
l-nonyn-4-on.
En oppløsning av 14 g l-nonyn-4-ol i 100 ml aceton ble avkjølt til 0° og dråpevis behandlet med 70 ml 2.67 molar Jones reagens under røring. Blandingen ble så helt over i
en blanding av heksan og vann, det organiske lag ble skilt ut og vasket med vann, tørket over natriumsulfat, renset for oppløsningsmiddel og residuet destillert til tittelproduktet.
Eksempel 36
4-vinyl-nonyn-4-ol.
En oppløsning av 130 ml 2.3 molart vinylmagnesium-klorid i 100 ml eter ble avkjølt til 0° og dreåpevis tilsatt 14 g l-nonyn-4-on i 50 ml eter. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og så helt over i eter og fortynnet saltsyre. Det organiske lag ble skilt ut, vasket med vann, tørket over natriumsulfat, renset for oppløsning- middel, hvoretter residuet ble kromatografert på siliciumdioksydgél med 20% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, hvorved man fikk tittelproduktet:
Eksempel 2 7
Trans vinylstannan med formel LXXII på skjema H.
Når 4-vinyl-l-nonyn-4-ol blir brukt i fremgangsmåten fra eksempel 28 og så i eksempel 2, så får man fremstilt tittelproduktet.
Eksempel 38
Rasemisk metyl 6-[3a -hydroksy-28-(4(RS)-4-hydroksy-4-4viny1-1-trans-nonenyl)-5-oksy-cyklopentan]-la-heks-2-trans-4-cis-dienoat, med formel LXXIII på skjema H.
Når produktene fra eksemplene 33 og 37 blir brukt i fremgangsmåten fra eksempel 3 og produktet fra denne fremgangsmåte anvendt i fremgangsmåten i eksemplene 4,5,6,7,8
og 9, så får man fremstilt tittelproduktet.
Eksempel 39
Når 4-brom-2-butanonetylenketal og tetrahydropyranyl-eteren av 5-heksyn-l-ol blir brukt i fremgangsmåten fra eksempel 16, så får man fremstilt den ketaleteren som har formel LXXIV på skjema H.
Eksempel 4 0
1 g litiummetall ble tilsatt 150 ml vannfri ammoniakk i trehalåkolbe utstyrt med en tørriskjøler og nedsatt i et tørris-isopropanolbad. 15 g av produktet fra eksempel 39 og 5 ml t-butanol ble blandet og dråpevis tilsatt ammoniakk-oppløsningen. Reaksjonsblandingen ble så rørt i to timer. Kolben ble fjernet fra isbadet, og reaksjonsblandingen tilsatt fast ammoniumklorid. Eter ble så tilsatt for å;la ammoniakken fordampe. Oppløsningen ble så helt over i eter og fortynnet saltsyre. Eterlaget ble utskilt, vasket 2 ganger med fortynnet saltsyre, så med vann, tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel, hvorved man fikk et produkt med formel LXXV på skjema H.
Eksempel 41
Rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-26-(4(RS)-4-hydroksy-4- metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-2-trans-5- transdienoat, med formelLXXVI på skjema H.
Når produktet fra eksempel 4 0 ble brukt i eksempel
17 og deretter ført gjennom fremgangsmåten for eksemplene 18,20,21,22,23,24,1,3,4,5,6,7,8 og 9, så fikk man fremstilt tittelproduktet.
Eksempel 42
Isopropyl 7- (3(RS)-hydroksy-5-oksocyklopent-l-en) hept-5-cis-enoat med formel LXXXI på skjema I.
500 mg metyl 7-(e(RS)-hydroksyd-5-oksocyklopent-l-
en hept-5-cis-enoat ble oppløst i 7 ml aceton og behandlet med 7 ml IN saltsyre. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 48 timer, hvoretter mesteparten av acetonen" ble fjernet under redusert trykk.Den vandige oppløsning ble ekstrahert flere ganger med etylacetat, og ekstraktene ble slått sammen, vasket en gang med mettet natriumkloridoppløsning og så
tørket over natriumsulfat og igjen renset, hvorved man fikk cyklopentensyren.
En oppløsning av 500 mg av cyklopentsyren og 600 mg imidazol i 8-10 ml dimetylformamid ble ved romtemperatur under røring tilsatt 800 mg t-butyldimetylsilylklorid. Etter en time ble blandingen helt over i en til en blanding av heksan og eter og vann. Det organiske lag. ble vasket med vann 3 ganger, tørket over natriumsulfat og renset, hvorved man fikk en olje. Kromatografi idet man brukte 10% etylacetat og 90% av heksan som et elueringsmiddel på siliciumdioksydgél, ga 600 mg av det rene produkt, en bissilyleter. 600 mg av dette produkt ble oppløst i 5 ml metylenklorid og så avkjølt til 0° på et isbad. Oppløsningen ble behandlet med 2-3 dråper metylformamid og så med 200 mg oksalylklorid i en ml etylenklorid. Reaksjonsblandingen ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur, og etter 1 time ble den tilsatt 1 ml tørr isopropanol. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en halv time, fortynnet med eter og vasket med vann 3 ganger, tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel, hvorved man fikk tittelproduktet.
Eksempel 4 3
Rasemisk isopropyl 7-[3a-hydroksy-2g-(4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-okso-cyklopentan] -la-hept-2-trans-5-cis-dienoat, formel LXXXII på skjema I.
Når produktet fra eksempel 42 ble brukt i fremgangsmåten fra eksempel 1 og produktet derfra brukt i fremgangsmåtene for eksemplene 3,4,5,6,7,8 og 9, så fikk man fremstilt tittelproduktet.
Eksempel 44
Rasemisk 7-[ 3ct-hydroksy-2g- (4 (RS) -4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-l-hept-2 trans-5-cis-diensyre, formel LXXXIII på skjema I.
100 mg rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-2B~(4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-1-hept-2-trans-5-cis-dienoat oppløst i 5 ml 95% etanol ble tilsatt 30 ml av en 7.8 pH TRIS(2-amino-2-hydroksymetyl-l-,3-propandiol)buffer. Blandingen ble behandlet med 15 mg svine-leverestrase (Sigma Chemical Co. No. E-3128) og økt fra 3 til 4 timer ved romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med eter, vasket med IN saltsyre, så med vann, derpå tørket over natriumsulfat og renset for oppløsningsmiddel. residuet ble kromatografert på siliciumdioksydgél (100% etylacetat som elueringsmiddel), hvorved man fikk tittelproduktet. Eksempel 45
2.12 g (4S)-4-trimetylsilyloksy-4-metyl-l-oktyn
som ble fremstilt ved den fremgangsmåte, som er beskrevet i "Recent Developments in the Synthesis of Antisecretory Prostaglandins" av R. Pappo et al i Chemistry, Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids, 1979, og 3.0 g tri-n-butyltinnhydrid ble blandet og bestrålet under argon ved hjelp av sollampe ved 0° i 2 timer, og så ved 55° i 2 timer. Det resulterende produkt ble brukt direkte i eksempel 6.
Eksempel 46
Når produktet fra eksempel 45 blir brukt i fremgangsmåten fra eksempel 3 og produktet fra denne fremgangsmåten brukt i fremgangsmåten for eksemplene 4,5,6,7,10,8 og 9,
så fikk man fremstilt en blanding av diastomeriske forbindelser som ble skilt ved kromatografi på hydroksyapatit (6% n-butanol, og 94% cykloheksan som eleveringsmiddel), hvorved man fikk produktene metyl 7(3(S)-hydroksy-28-4(S)-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-1-hept-3 trans/ cis (1:1)-5-cis-dienoat med formel LXXXIV på skjema I, og metyl 7-(3(R)-hydroksy-28-4(S)-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-3-trans/cis (l:l)-5-cis-dienoat med formel LXXXV på skjema I.
Når den sistnevnte blanding av produkter ble underkastet høytrykksvæskekromatografi, idet man brukte en Lichrosorb Si 60 kolonne og en mobil fase bestående av 97% 2,2,4-trimetylpentak og 3% etanol, så fikk man fremstilt som separate forbindelser metyl 7(3(R)-hydroksy-28-4(S)-hydroksy-4-metyl-trans-kotenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-3-trans-5-cis-dienoat med formel XCI på skjema J og metyl 7-(3(R)-hydroksy-2 8-4(S)-hydroksy-4-metyl-l-trans-kotenyl)-5-okso-cyklopentan]-l-hept-3-cis-5-cis-dienoat med formel XCII på skjema J.
Eksempel 4 7
(-) 4-trimetylsilyloksy-4-trifluormetyl-l-oktyn,
med formel XCIII på skjema J.
Når n-butyltrifluormetylketon (fremstilt ved en fremgangsmåte som er beskrevet av H.F. Bluhm et al, J.Am.Chem. Soc. 77 4406 (1955) ble brukt i fremgangsmåten fra eksempel 2 7 og produktet fra denne fremgangsmåte igjen brukt i fremgangsmåten fra eksempel 28, så fikk man fremstilt tittelproduktet .
Eksempel 48
Når (-) 4-trimetylsilyloksy-4-trifluormetyl-l-oktyn-ble brukt i eksempel 2, så fikk man fremstilt det tilsvarende trans-vinylstannanderivat. Når dette trans-vinylstannanprodukt blir brukt i fremgangsmåten for eksemplene 3 og produktet derfra ført gjennom fremgangsmåten for eksemplene 4,5,6,7, 10,8 og 9, så fikk man fremstilt en omtrentlig 1:1 blanding av rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-2 B-(4(RS)-4-hydroksy-4-trifluormetyl-l-trans-oktenyl) 5-oksocyklopentan]-l-hept-3-trans-5-cis-dienoat med formel XCIV på skjema J og rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-28-(4(RS)-4-hydroksy-4-trifluormetyl-l-trans-oktenyl ) -5-oksocyklopentan] -lct-hept-3-cis-5-cis-dienoat med formel XCV på skjema J.
Eksempel 4 9
Rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-23[3a-hydroksy-28 (4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklo-pentan]-la-hept-3-cis-5-trans.
Ved å bruke produktet fra eksempel 4 0 i fremgangsmåten fra eksempel 17, og fremgangsmåten i eksemplene 18-24 og deretter fremgangsmåten i eksemplene 1,3,4,5,6,7,10,8 og 9, fikk man fremstilt tittelproduktet.

Claims (20)

1. Kjemisk forbindelse,karakterisertved formel I, hvor: n er et tall fra 1 til 3, hvor m og p er tall fra 0 til 2, m og p er enten det samme eller forskjellige, hvor q er et tall fra 0 til 2, hvor X og Y er cis eller trans vinylen, og hvor X og y enten er de samme eller forskjellige; hvor R er: (a) hydrogen eller (b) alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, hvor R, er: (a) hydrogen, (b) alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer, (c) vinyl, (d) etynyl, (e) cyklopropyl, (f) -CH2Z (g) -CH(Z)2, eller (h) -cz3, hvor Z er: (a) klor eller (b) fluor, og hvor tegnet (-) refererer seg til strukturen på forbindelsen med formel I, dets speilbilde eller blandingen av racemater, under den forutsetning at summen av n, m og p' ikke overstiger 3, og under den forutsetning av y alltid er trans-vinylen når p er lik 0.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertv e d at X er cis vinylen.
3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisertved at n er et halvt fra 1 til 2, og hvor m og p er fra 0 til 1, og hvor m og p enten er de samme eller forskjellige.
4. Forbindelse ifølge krav 3,karakterisertv e d at er metyl.
5. Kjemisk forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedå være rasemisk metyl 7-[3a hydroksy-28 (4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan] -la-hept-3-trans-5-cis-dienoat og rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-28 (4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-l-hept-3-cis-dienoat i en omtrentlig 1 til lblanding.
6. Kjemisk forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedå være rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-28 (4(RS) -4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan] -la-hept-3-trans-5-cis-dienoat.
7. Kjemisk forbindelse ifølge krav 4,karakterisert ved-å være rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-28-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-3-cis-5-cis-dienoat.
8. Kjemisk forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedå være rasemisk metyl 7-[ 3a-hydroksy-2 8 .. (4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl-5-oksocyklopentan]-la-hept-2-trans-5-cis-dienoat.
9. Kjemisk forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedå være rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-28-(4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan] -la-^hept-2 trans-4-cis-dienoat.
10. Kjemisk forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedå være rasmisk 8-[3a-hydroksy-2g(4(RS)-4-hydroksy-4-mety1-1-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-okt-3- trans-5-cis-dienoat.
11. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedå være rasemisk metyl 6-[3a-hydroksy-28 (4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan] -la-hex-2-trans-3-cis-5-cis-dienqat.
12. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat X er trans-vinylen.
13. Kjemisk forbindelse ifølge krav 11,karakterisert vedat n er 1 eller 2, hvor m og p er 0 eller 1, og hvor m og p enten er like eller forskjellige.
14. Kjemisk forsbindelse ifølge krav 12,karakterisert vedat R^ er metyl.
15. Kjemisk forbindelse ifølge krav 14,karakterisert vedå være rasemisk metyl 7-[3a-hydroksy-28 (4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan] -la-trans-3-trans-5-trans-dieanoat.
16. Kjemisk forbindelse ifølge krav 14,karakterisert vedå være metyl-[3a-hydroksy-28(4(RS)-4-hydroksy-4- metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la hept-3-cis-5-trans.
17. Kjemisk forbindelse ifølge krav 14,karakterisert vedmetyl -[3a-hydroksy-28~(4(RS)-4-hydroksy-4-metyl-l-trans-oktenyl)-5-oksocyklopentan]-la hept-2-trans-4-trans-dianoat.
18. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedå være metyl 7-(3(R)-hydroksy-28-4(S)-hydroksy-4-metyl-l-transoktenyl)-5-oksocyklopentan]-la-hept-3-trans-5-cis dienoat.
19. Kjemisk forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedå være 7-(3(R)-hydroksy-28-4(S)-hydroksy-4-mety1-1-trans-oktenyl)-5-pksocyklopentan]-la-hept-3-cis-5-cis-dienoat.
20. Fremgangsmåte for'.fremstilling av forbindelser ifølge kravene 1-19, i alt vesentlig som beskrevet her.
NO820983A 1981-03-25 1982-03-24 Alfa-dien 16-hydroksyprostansyrederivater og fremgangsmaate til deres fremstilling NO820983L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/247,453 US4312994A (en) 1981-03-25 1981-03-25 α Chain dienic prostanoic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO820983L true NO820983L (no) 1982-09-27

Family

ID=22935002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820983A NO820983L (no) 1981-03-25 1982-03-24 Alfa-dien 16-hydroksyprostansyrederivater og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4312994A (no)
EP (1) EP0061197B1 (no)
JP (1) JPS57175161A (no)
AU (1) AU549996B2 (no)
CA (1) CA1250835A (no)
DE (1) DE3271238D1 (no)
DK (1) DK134082A (no)
ES (2) ES510819A0 (no)
FI (1) FI821042L (no)
GR (1) GR81539B (no)
IE (1) IE52349B1 (no)
IL (1) IL65355A (no)
NO (1) NO820983L (no)
NZ (1) NZ200116A (no)
PH (1) PH17480A (no)
PT (1) PT74635B (no)
ZA (1) ZA821996B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1215975A (en) * 1981-11-02 1986-12-30 Paul W. Collins Process for preparing delta 2,3 and delta 3,4 prostaglandins
US4578505A (en) * 1984-09-04 1986-03-25 G. D. Searle & Co. Allenic prostanoic acid derivatives
DE3724877A1 (de) * 1987-05-13 1988-11-24 Bayer Ag Substituierte propargylketone, deren herstellung und verwendung zur prostaglandinsynthese sowie die herstellung von homopropargylalkoholen aus propargylketonen
DK0444844T3 (da) * 1990-02-26 1995-04-03 R Tech Ueno Ltd Hidtil ukendte 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandiner
US5218139A (en) * 1990-12-27 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Method for inhibiting IgE production

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4087620A (en) * 1975-07-17 1978-05-02 Ono Pharmaceutical Company 15-Cycloalkyl-prostaglandin derivatives
US4191699A (en) * 1976-07-19 1980-03-04 American Cyanamid Company Various- 15-deoxy-16-hydroxy-16-ethynyl and 16-ethynylsubstituted prostaglandins
US4271314A (en) * 1979-11-28 1981-06-02 G. D. Searle & Co. 4,5-Unsaturated prostanoic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0061197B1 (en) 1986-05-21
ES8402267A1 (es) 1984-01-16
IL65355A0 (en) 1982-05-31
PH17480A (en) 1984-09-03
IE52349B1 (en) 1987-09-16
ZA821996B (en) 1983-04-27
EP0061197A1 (en) 1982-09-29
FI821042A0 (fi) 1982-03-24
FI821042L (fi) 1982-09-26
DK134082A (da) 1982-11-08
AU8186882A (en) 1982-09-30
ES524635A0 (es) 1984-12-01
GR81539B (no) 1984-12-11
AU549996B2 (en) 1986-02-27
IE820686L (en) 1982-09-25
NZ200116A (en) 1986-01-24
JPS57175161A (en) 1982-10-28
IL65355A (en) 1985-12-31
PT74635B (en) 1983-10-20
PT74635A (en) 1982-04-01
JPH0314017B2 (no) 1991-02-25
DE3271238D1 (de) 1986-06-26
ES510819A0 (es) 1984-01-16
US4312994A (en) 1982-01-26
ES8501743A1 (es) 1984-12-01
CA1250835A (en) 1989-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2902442A1 (de) 9-deoxy-9a-methylen-isostere von pgi tief 2 , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel
NO146200B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 16-oksygenerte prostansyrederivater
NO155537B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner.
CH631145A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen polyprenylderivaten.
CH628028A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.
HU181840B (en) Process for preparing 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituted prostanoic acids
US4033989A (en) 9-Deoxy-PGF2 Analogs
EP0142158B1 (en) Omega-cycloalkyl prostaglandins
US4271314A (en) 4,5-Unsaturated prostanoic acid derivatives
DE2627675A1 (de) 1,9-lactone von prostaglandinderivaten und verfahren zu ihrer herstellung
DE2629644A1 (de) 16,16-spirocycloalkylprostaglandine und verfahren zu ihrer herstellung
NO820983L (no) Alfa-dien 16-hydroksyprostansyrederivater og fremgangsmaate til deres fremstilling
CA1261827A (en) Tetraenyl prostaglandins
US4820728A (en) Tetraenyl prostaglandins
US4091015A (en) 15-Substituted prostanoic acids
US4322543A (en) 4,5-Unsaturated prostanoic acid derivatives
DE2813342A1 (de) 15-deoxy-16-hydroxy-16-substituierte-prostansaeuren, derivate hiervon und verfahren zu ihrer herstellung
US4863961A (en) Tetraenyl prostaglandins
EP0086404B1 (de) Neue Carbacycline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IE41470B1 (en) (3 -hydroxy-2 -(substituted 1-alkenyl)-5-oxo-1 -cyclopentyl)heptanoic acids
US4847293A (en) Tetraenyl prostaglandins
US4754059A (en) Omega cycloalkyl prostaglandins
US4033992A (en) Novel compounds of the 11-deoxyprostaglandin E3, R3.sub.α, and F3.sub.β series
DE2704960A1 (de) Prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14 und verfahren zu ihrer herstellung
DE3147714A1 (de) Neue prostacycline und verfahren zu ihrer herstellung