NO820870L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater

Info

Publication number
NO820870L
NO820870L NO820870A NO820870A NO820870L NO 820870 L NO820870 L NO 820870L NO 820870 A NO820870 A NO 820870A NO 820870 A NO820870 A NO 820870A NO 820870 L NO820870 L NO 820870L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
radical
formula
alkyl
ring
compound
Prior art date
Application number
NO820870A
Other languages
English (en)
Inventor
Derrick Fleet Jones
Keith Oldham
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO820870L publication Critical patent/NO820870L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling-
av heterocykliske derivater.. som er histamin H-2 antagonister og som- hemmer mavesyre-sekresjon..
Det antas at den fysiologisk aktive forbindelse histamin, som forekommer naturlig i dyrekroppen, kan, under utøvelse av sin aktivitet, forbinde seg med visse spesifikke reseptorer, hvorav det finnes minst to forskjellige og adskilte typer.
Den første er betegnet som H-l reseptoren' (Ash og Schiid, Brit.'J. Pharmac. 1966, 21_, 427) og virkningen av histamin på denne reseptor blokkeres (motvirkes) av klassiske "anti-histamin"-medikamenter så som mepyramin. Den annen histamin-reseptor er betegnet som H-2 reseptoren (Black et al., Nature, 1972, 2 36,385), og virkningen av histamin på denne reseptor blokkeres av slike medikamenter som cimetidin. Det er kjent- at et av resultatene av' blokkeringen av virkningen av histamin på H-2 reseptoren er hemning av mavesyresekresjon, og en forbindelse som har denne evne-, er • der f or..nyttig ved behandling av. peptiske sår og 'andre tilstander som forårsakes eller forverres av surhet i maven.
I britiske patentansøkningér GB2052478A" og GB2055800A
er beskrevet histamin H-2 reseptor-antagonister som er 2-guanidirio- r tiazol-derivater som i 4-stilling bærer en sidekjede som i sin ende har bundet en substituert amidingruppe. Det er nu funnet at en halogenalkylguanidino-heterocyklisk forbindelse som bærer en sidekjede som i sin-ende er bundet til. en eventuelt substituert amidin-gruppe, er en kraftig histamin H-2 reseptor-antagonis t.
Ifølge'oppfinnelsen fremstilles guanidin-derivater med fo rmeIT:
12 hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller forgrenede eller uforgrenede 1-10 C alkyl-,
3-8 C cykloalkyl- eller 4-14 C cykloalkylalkyl-radikaler, hvor-hvert alkyl-,.cykloalkyl- eller cykloalkyialkyl—radikal
eventuelt er substituert med ett eller flere halogehatomer valgt fra. fluor-, klor- og bromatomer,-. forutsatt at minst én a<y>12'''
Rdg R . er -et halogensubstituert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkylradikal, og forutsatt at det ikke er noen halogen-substituent på det karbonatom i alkyl-, cykloalkyl- eller' cykloalkylalkyl-radikalet som er direkte.bundet til nitrogen-2 1 atomet, eller R er et hydrogenatom, og R er et radikal med
forme 1. II:
hvor W er en uforgrenet 2-6 C .alkylenkjede som eventuelt er substituert med ett eller' to 1-4 C alkylradikaler, E er et oksygen- ,eller svovelatom, et sulfinyl- eller sulfonylradikal, 6 6 eller et radikal med formelen NR hvor R . er et hydrogenatom . elier et 1-6 C alkylradikal,- R~* er et hydrogenatom eller et uforgrenet 1-6 C alkylradikal som eventuelt er substituert med. ett eller to 1-4 C alkylradikaler, eller R 5 og R 6er forbundet for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazin- eller N-métyl-piperazin-ring; i. ringen X er den prikkede linje en dobbeltbinding på den ene side. av nitrogenatomet, og Z er et karbon- eller nitrogenatom slik at ringen X er én 5- eller 6--leddet aromatisk, heterocyklisk ring som inneholder minst ett nitrogenatom og som kan inneholde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, hvor den heterocykliske ring kan,
når det er mulig, bære én eller to eventuelle substituenter, idet de' eventuelle substituenter på ringen X er valgt fra fluor-, klor- og bromatomer og 1-6 G alkyl, 1-6 C alkoksy-,. tri fluormetyl-, hydroksy- og aminoradikaler;
A er et fenylen- eller 5-7 0 cykloalkylenradikal eller en
1-8 C alkylenkjede som eventuelt ér substituert med ett eller to 1-3 C alkylradikaler og hvor det eventuelt er innskutt, sbm.et ledd av selve kjeden, én eller to grupper" valgt■fra oksygen-' og svovelatomer. og NH-, 1-6 C N-alkyl-, cis- og trans-vinyleh-, etynylen-, fenylen- og 5-7 C cykloalkylen-radikaler,
'43 forutsatt at det korteste ledd mellom ringen X og C(R )=NR er på minst 3 atomer, forutsatt at når. det'eventuelt inngår en
innskutt gruppe i kjeden A slik at den innskutte gruppe er direkte bundet til.C(R 4 )=■ NR ■ 3, er den innskutte gruppe forskjellig fra.et NH- eller N-aikyl-radikai, og forutsatt at ikke t<q>innskutte grupper valgt fra oksygen- og svovelatomer og NH- og N-alkyl-radikaler.er direkte bundet til hverandre;
3
R er et hydrogenatom eller et 1-6 C alkyl-, 3-8 C cykloalkyl-, . 4-14 C cykloalkylalkyl-, 1-6 C.halogenalkyl-, -1-6 C hydroksy-aikyl-, 1-6 C. amino.alky 1-, 2-10 C alkylaminoålky1-, 3-14 C dialkyl-aminoalkyl-, 2-6 C karboksyalkyl-, 1-6 C alkanoyl-, 7-11 C aroyl-,
■6-10 C 'aryl-,.7-11 C arylalkyl-, 2-6 C alkenyl-, 2-6 C alkynyl-,'
2- 6 C halogenalkano.yl-, 1-6 C tioalkanoy 1-, 7-11 C tioaroyl-, cyano-, karbamoyl-, tio.karbamoyl-, 2-6 C alkylkarbamoyl-,
3- 10 C dialkylkafbamoyl-, 2-6 C alkyltiokarbamoyl-, 3-^-10 C dialkyi-tiokarbamoyl-, karboksy-, 2-6 C alkoksykarbonyl-,. 2-6 C alkoksy-tiokarbonyl-, oksamoyl-, sulfamoyl-, l'-6 C alkylsulfamoyl-, 2-10 C dialkylsulfamoyl-, 6-10 C arylsulfamoyl-, 7-11 C aralkyl-sulfamoyl-, 1-6 C alkansulfony1-, 6-10 C arensulfonyl-, hydroksy-;
1-6 C alkoksy-, amino-, 1-6 C.alkylamino-, 2-10 C dialkylamino-, 6-10 C arylamino-^, 2-6 C alkoksykarbonylamino-, -7-11 C aryloksy-karbonylamino-, 1-6 C alkanoylajnino-,■ 7-11 C_ aroylamino-, .1-6 C tioalkanoylamino-, 7-11 C tioaroylamino-, heteroaryl-karbonylamino-, -heteroaryl-(1-6 C)-alkylkarbonylamino-,
1-6 C alkansulfbnylamino-/6-10 C arensulfohylamino-, ureido-, tioureido-, oksamoylamino-, heteroaryl.- eller heteroaryl-
(1-6 C)-alkyl-radikal; ■
4 7 7
R er et radikal med- formelen NHR hvor R er.et hydrogenatom
eller et 1-6 C alkyl-, 2-6 C alkenyl-,. 2-6 C alkynyl-,, cyario-,
1-6 C alkanoyl-,'. karbamoyl-, 2-6 C alkylkarbamoyl- eller 1-6. C alkanoylamino-radikal;
3-7 •
eller R og R er forbundet for a danne, sammen med'N-C=N- .
kjeden som de er bundet til, et monocyklisk eller bicyklisk-heterocyklisk ringsystem bestående av 5- og/eller 6-leddete ringer,, hvor ringsystemet' kan være delvis umettet- eller fullstendig umettet, hvor ringsystemet eventuelt kan inneholde ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, og hvor ringsystemet kan, når det er mulig, bære én,
tb eller, tre eventuelle substituenter valgt frå fluor-, klor-og bromatomer og 1-6 C alkyl-, 1-6 C alkoksy-,,1-6 C alkyltio-, tri f luo.rmetyl-, hydroksy-, amino-, 6-10 ..C aryl-, -7-11 'C aryl-
alkyl-, karboksy-, 2-6 C karboksyalkyl-, 2-6 C alkoksykarbonyl-, 3-10 C alkoksykarbonylalkyl-, 1-6 C hydroksyalkyl—, hetero.aryl-(■1-6 C)alkyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyi-, oksazolyl-, . imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl-og pyrimidy1-radikaler;
eller R"^ er et hydrogenatom eller et' 1-6 C alkyl-, 2-6 C alkenyl-eller 2-6 C alkynyl-radikal, og R 4 er et karboksy-radikal;
og hvor, når R 3 er eller inneholder et heteroary1-radikal og når R 3 og R<7>, når de er forbundet, er substituert med et heteroarylradikal, er dette.heteroarylradikal en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder 1,' 2, 3 eller 4. heteroatomer valgt frå oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, idet en slik ring eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt- fra metyl- og amino-radikaler;
eller R og R er forbundet for å .danne,, sammen med N-C = N-kjeden som de er bundet, til, en ring med forme i III:
8 hvor R er et hydrogenatom eller et 1-4 C alkylrad.ikal ; og 9 R ér et furan-2-yl- eller tien-2-yl-r'adikal. substituert i . 5-stilling, et fenylradikal substituert i 3- eller 4-stilli"ng, et pyrid-3-yl-radikal substituert i 5- eller 6-stiIling; et pyrid-4-yl-radikal substituert i 2-stilling, eller et pyrid-2-yl-radikal ' substituert' i 4-' eller 5-stilling, .idet substituenten på R' 9 er et radikal med formel ' IV:
hvor R^ og R er 1-4 C alkylradikaler, eller R^ dg er forbundet for å danne, sammen med nitrogenatomet som .de er bundet- til, en pyrrolidin-, piperidin- eller morfo,lin-ring, og m er 1 til 4;
og de'farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav.
Det skal forstås at i den ovenstående formel I og i
hele beskrivelsen, selv om dobbeltbindingen i begge grupper bundet til ringen X er angitt i spesielle stillinger, er andre tåutomere former mulig, og de angitte formler omfatter slike tautomeré former, både når det gjelder de- fremstilte forbindelser og fremgangsmåten for deres fremstilling.<*>Likeledes,, når R 3og R 7 ér forbundet for å danne en heterocyklisk ring som er substituert med et.hydroksyradikal, kan dette radikåi eksistere i den tautomeré keto-form. Det. skal også forstås at når A. er. eller inneholder et cykloalkylen-radikal, kan gruppene-bundet til dette radikal være i cis- eller trans-konfigurasjon. Når A er eller inneholder et cykloalkylen-radikal og/eller når A er en alkylenkjede substituert med ett eller to alkylradikaler, vil forbindelsen med formel I i de fleste tilfeller inneholde minst ett asymmetrisenter. I slike .tilfeller vil forbindelsen med formel I derfor eksistere i minst to enantiotnere former, idet det nøyaktige antall bestemmes av antall asymmetrisentere. Den biologiske aktivitet, som definert nedenfor, for disse enantiomere former kan variere, og det skal derfor forstås at oppfinnelsen omfatter fremstilling • av racemater- med formel I, innbefattet mulige dias.tereoisomere former, og eventuelle enantiomere former som er i besittelse av den angitte biologiske aktivitet, idet det er vanlig kjent hvordan man skal separere diastereoisomere former og hvordan man skål separere et racemat i sine enantiomerer og béstemme den biologiske aktivitet for hver av disse.
"12
En særlig betydning for R eller R når den er et halogensubstituert alkylradikal, er 2,2,2-trifluoretyl, 2,2,2-triklor-. etyl, 2-klor-2,2-difluoretyl, 2,2-diklor-2-fluoretyl, 2-brom-2,2-difluoretyl, 2,2-dibrom-2-fluoretyl, 2-fluoretyl, 2-kloretyl, 2,2-difluoretyl, 2,2-dikloretyl, 2-klor-2-fluoretyl, 2-brom- . 2-f luoretyl, 2', 2 , 3 , 3-tetraf luorpropy 1, 2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentaf luorpropyl, 1,1,1,3,3,3-heksafluorisopropy1, 1,3-diklor-l,1,3,3-tetraf luorisopropyl., 1-klor-l ,1,3,3, 3-pentaf luorisopropy 1, 1, 3-dif luoriso.propyl eller 2 , 2 , 3 , 3 , 4 , 4 , 4-héptaf luorbutyl.
En særlig betydning f■ or R 1 • eller R 2 n- år den er et halogensubstituert cykloalkylradikal, er 2,2,3,3-tétrafluorcyklopropy1, 2-klor-2,3,3-trifluorcyklopropy1, 2,2-difluorcyklopropy1, '2-klor-3, 3-dif luorcyklopropy 1,. 2 , 2 ,3 , 3 ,-4-, 4-heksaf luorcyklobuty 1 eller 2-klor-2,3,3,4,4-pentafluorcyklobuty1.•
■1 2 . En særlig betydning for R eller R nar den er et halogensubstituert cykloalkylalkyl-radikal, er (1,2,2,3,3-pentafluorcyklopropy1)metyl, (2-klor-l,2,3,3-tetrafluorcyklo-propyl)metyl, ' (1,2,2,3,3,4,4-heptafluorcyklobutyl)metyl eller (2-klor-l,2,3,3,4,4-heksafluorcyklobuty1)metyl.
En særlig betydning for R 1 ' og R 2nar den er et alkyl-radikal, er metyl, etyl, propyl,. isopropyl eller butyl.
2
En særlig betydning for R eller R når. den er et cykloalkyl-rådikal, er cykiopropyl eller cyklobutyl.
• 1 2
En særlig betydning for R eller R når den er et cykld-alkylalkylradikal, er cyklopropylmetyl eller cyklobutylmetyi.
En.særlig betydning for den eventuelle substituent på W
er et metylradikal.
5 En særlig betydning for R er et hydrogenatom eller et metyl-radikal.
En særlig betydning for R^ er et hydrogenatom eller et metylradikal..
Én særlig betydning for radikalet med formel II er . • 2-me.toksyetyl, 2-hydroksyetyl, ■ 2-metyltioetyl eller 2-dimetyl-aminoetyl.
En særlig'betydning for ringen X er en oksazol-, tiazol-, imidazol-, 1,2,4-tiadiazol-, 1,2,4-oksadiazol-, 1,2,3-triazol-, 1,2,4-triazol-, pyrazol-, pyrazin-, pyridin-, pyrimidin- eller 1, 3 , 5-triazin-rihg, id'et-hver eventuelt er substituert, når dette er mulig, med en eller to substituenter valgt fra fluor-, klor-og brom-atomer og. metyl-, metoksy-, trifluormety.l-, hydroksy-
og amino-radikaler. -... ' '
En særlig verdi for. -A- er et fenylen-, cyklopentylen-, cykloheksylen-, trimetylen-, tetrametylen-, pentametylen-, tioetylen-,' tiotrimetylen-, tiotetrametylen-,. tiopentametylen-, oksyetylen-, oksytrimetylen-, oksytetrametylen-, metylentio-metylen-,. metyléntioetylen-, metylentiopropyl.en-, metylerioksy-metylen-, metylenoksyetylen-,. etylenoksyetylen-, oksy-2-metyl-etylen-, tiopropy.lentiometylen-,. oksypropylenoksy-, oksyetylen-oksymetylen-,. oksyetylentio-, oksypropy len tio-, iminoetyleri-, iminopropylen-, ■ vinylenpropylen--., oksymetylenvinylen-, 1, 3-fenylen- , 1, 3-cyklopentylen-, metylen-1, 4-fenylen-, e.tylen-oksymetyien-1,4-fenylen-, oksy-1,3-fehylenmetylen- eller tiometylen-etynylenmetylen-radikal. Disse betydninger for -A- er skrevet for å bli lest fra venstre .til høyre i formel I slik at -den først angitte del .av radikalet ér bundet til .ringen X, og den sist angitte del av radikalet er bundet til C(R 4 ) =NR 3■•■ Når således f.eks. A er et tiotrimetylenradikal, inneholder forbindelsen med formel I delstrukturen V:..
En særlig betydning for R""<*>er et hydrogenatom eller metyl, cykloheksyl, cyklobutylmetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 2^hydroksyetyl, 2-am.inoetyl, 2-metylaminoetyl, 2-dimet-ylaminoetyl, 2-karboksyety 1, acetyl,, benzoyl, fenyl, benzyl,-allyl;propargyl, trifluoracetyl, tioacetyl, tiobenzoyl, cyaho, karbamoyl, tio-karbamoyl-, metylkarbamoyl, dime-tylkarbamoyl, me.tyltiokarbamoy 1, dimetyltiokarbamoyl, karboksy, metoksykarbony 1., metoksytio-karbonyl, oksamoyl, sulfamoyl, metylsulfamoyl, dimetylsulfamoyl, fenylsulfamoyl, benzylsulfamoyl; metansulfonyl, benzensulfonyl, hydroksy, metoksy, amino, metylamino, dimetylaminp, fenylamino, metoksykarbonylamino, fenoksykarbonylamino, acetylamino, benzoylamino, tio.acetylamino, tiobenzoylamino, heteroaryl--karbonylamino, heteroarylacetylaminov .-metansulf onylamino, benzensulfonylamino, ureidp, tioureido, oks-amoylamino, heteroaryl elier heteroarylmety1 hvor heteroaryl-delen er et furyl-, tienyl-, pyrrolyi-, tiazolyl-, ok-saz.olyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazoly1-, triazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-eller pyrimidyl-radikal som eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra metyl- og amino-radikaler. 4 7 En særlig betydning for R er et radikal med formelen NHR hvor R<7>er et hydrogenatom eller et metyl-, allyl-, propargyl-, cyano-,. acetyl-, karbamoyl-, metylkarbamoyl- eller acetylamino-4 radikal. En annen særlig betydning for R er et karboksyradikal når R 3er et hydrogenatom eller et .metyl-, allyl- eller. propa.rgyl- radikal. 3 7 En særlig betydning for ringsystemet dannet når R og R er forbundet, er et imidazol-, imidaz.olin-, triazol-, pyrimidin-, . oksadiazol-, tiadiazol-, 1, 3 , 5-tria'z in-,' 1, 2 , 4^triaziji-, benzimidazol-, kinazolin- eller pyrin- (tilknyttet gjennom 2- eller 8-stillingen) ringsystem, hvor hvert ringsystem kan,
når det er mulig, bære én, to eller tre eventuelle substituenter
valgt fra fluor-, klor- og bromatomer og metyl-, etyl-, propyl-, butyl-,. metoksy-, metyltio-, trif luormetyl-, hydroksy-, amino-,
fenyl-, benzyl-, karboksymetyl-, metoksykarbonyl-, metdksy-karbonylmety1-, hydroksymetyl-, furyl-, tienyl--, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imisazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazdlyl-, triazolyl-, pyrazolyl- og pyrimidyl-radikaler og heterOarylmetyl-og 2-hetero.aryletylradikaler hvor heteroary 1-delen er et furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl-, pyridyl-eller pyrimidyl-radikal, hver eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra metyl- og amino-radikaler.
En ytterligere særlig betydning for ringen dannet når
R og R er forbundet, er en ring med formel III som angitt 8
ovenfor hvor R er et hydrogenatom eller et metylradikal, og
9 ,
R er et furan-2-yl- eller tien-2-yl-radikal substituert i 5-stiliingen, et fenylradikal substituert i 3- eller 4-stillingen, et pyrid-3-y1-radikal substituert 1 5- eller 6-stillingen>
et pyrid-4-yl-radikal substituert i' 2-stillingen eller et pyrid-2-yl-radikal substituert i 4- eller 5-stillingen, idet substituenten på R 9 er et radikal med formel IV angitt .ovenfor hvor
R"^. og R''"'"'" er metylradikaler eller'er, forbundet for å danne, sammen med nitrogenatomet som de. er bundet til, en' pyrrolidin-,
piperidin- eller.morfolin-ring, og m er 1 tii 4, fortrinnsvis 1.
I det følgende er angitt tolv foretrukne trekk ved guanidin-derivatene med formel I. Når et ^hvilket som helst av disse
• trekk tas, enten alene eller i kombinasjon, sammen med andre generelle eller spesielle trekk ved guanidin-derivatene med formel I angitt ovenfor, oppnås foretrukne undergrupper av forbindelser som faller inn under den ovenstående generelle definisjon.. 3 4
1. R. er et cyan-radikal, og R er et radikal med formelen
7 7 ' ■
■NHR hvor R er et hydrogenatom.
2. ' R og R er forbundet for-å danne en eventuelt substituert.
.imidazol-, triazol- eller pyrimidin-ring.'
■3. R 3 ■ og R er forbundet for å danne en usubstituert imidazol-ring, en triazolring substituert i 5-stillingen med. et 1-6 C alkylradikal, eller en pyrimidin-ring substituert i 4-stillingen.méd et hydroksyradikal og i 5-stillingen med et 1-6 C alkylradikal. 4. R 3 og R7., er.forbundet for å danne en triazolring substi-.. tuert i 5-stillingen med et metylradikal, eller en pyrimidinring substituert i 4-stillingen med et hydroksy-radikal og i 5-stillingen med et metyl- eller etylradikal. 5.. R-er et hydrogenatom, og R er et 2,2,2-trifluoretyl-eller 2 , 2 , 3 , 3-tetraf luorpropyl-rad.ikal. 6. Ringen X bærer ingen■eventuell substituent. "7. Ringen X.er en pyrazol-, 1,2,3-triazol-, pyridin- eller
pyrimidin-ring hvor A er knyttet til' 2-stillirigen.
8. -A-' er et. tetrametylen-, pentametyTen-,. oksy trimetylen-, pksytetrametylen-, tiotrimetylen- eller tiotetrametylen-radikal. 9. -A-, er et tetrametylen-, oksytrimetylen- eller tiotrimetylen-radikal.
10. Ringen X er en pyridinring, eller en'pyrimidinring hvor
A er knyttet til 2-stillingen, og A er et tiotrimetylenradikal. 11. Ringen X ér en pyrimidin-ring hvor A er knyttet til 2-stillingen, og A er et oksytrimetylen-radikal. •
12. Ringen X er.én pyrazol- eller 1,2,3-triazol-ring, og
A "er et tetrametylen-radikal .• Spesielle forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er beskrevet i eksemplene. I det følgende er.angitt en foretrukket gruppe forbindelser: 3- metyl-5- (4- [3- (2^ [2 , 2 , 2-trif luoretyl ] guanidino.) -pyrazol-l-yl]' butyl)-1,2,4-triazol (eksempel 7); 2-(4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]-butyl)imidazol (eksempel 8);
4- hydroksy-5-metyl-2-(4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triåzol-2-yl]butyl)pyrimidin (eksempel 9);
5- metyl-3-(4-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)-1,2,3-, triazbl-2-yl] butyl.)-1, 2 , 4-triazol (eksempel 10); 4-hydroksy-5-metyl-2-(3-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrid-6-yltio] propyl) pyrimidin (eksempel 11) ;
4-hydroksy-5-métyl-2-(4- [4- (2- [2 , 2 ,2-trifluoretyl]guanidino)-. pyrimid-2-yl]butyl)pyrimidin (eksempel 12);
4-Kydroksy-5-etyl-2-i(4-[4-(2-[2 ,2 , 2-trif luoretyl] guanidino)-pyrimid-2-yl]butyl)pyrimidin (eksempel 42);
4-hydroksy^'5-etyl-2-(3-[4-(2-[2, 2, 2-trif luoretyl] guanidino) - pyrimid-2-yloksy] propyl) pyrimidin (eksempel 5.9);
4-hydroksy-5-m'etyl-2- (4-[3-(2- [2,2, 2-trif luoretyl] guanidino) - pyrazol-l-yl]butyl)pyrimidin (eksempel 61);
3-metyl-5-(3- [4 - (2 - [ 2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl-tio]propyl)-1,2j4-triazol (eksempel 88); 3-metyl-5-(3-[4-(2-[2,2 ,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)pyrimid-2- yltio]propyl)-1,2,4-triazol (eksempel 90); 3- mety1-5-(4 - [4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]butyl)-l,2,4-triazol (eksempel 103); N-cyano-4- [3- (2 - [2 , 2 , 2-trif.luoretyl] guanidino) pyrazol-l-yl] butanamidin (eksempel. 135) ;
N-cyano-4- [4- (2- [2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) -1,2 , 3-tri.azol-2-yl>] butanamidin (eksempel 137); og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjohssalter derav.
Av denne gruppe forbindelser foretrekkes forbindelsene ifølge eksemplene 7, 9, 10 og 61.
Et egnet farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av guanidin-derivatene med formel I er f.eks. et salt dannet med saltsyre, bromhydrogensyre ,. f osforsyre ,• svovelsyre , eddiksyre., sitronsyre eller maleihsyre. '
De nye guanidin-derivater fremstilles ved fremgangsmåter
hvor de anvendte kjemiske reaksjoner i og for.seg .er kjente.
I dé følgende fr' emgangs' måter har R 1 , R 2 , R 3 , R 4, A og
ringen X de ovenfor angitte betydninger hvis ikke annet er' angitt.
Frémgangsmåten ifølge oppfinnelsen karakteriseres ved
at
(a)- for ' frem• st■ illing av de forbindelser hvor R 4er et
7 3 7
radikal med formelen NHR , og R<p>g R ikke er forbundet,
omsettes en. forbindelse med formel VI:
12 3
hvor R har en av de ovenfor angitte betydninger for R eller
7 13
R , og R er et utskiftbart radikal, med en forbindelse med formel VII:
14-''
hvor R har en av de ovenfor angitte betydninger for henholds-7 3 14
vis R .eller R . Når R er et hydrogenatom, det vil si at forbindelsen med formel VII er ammoniakk, er det hensiktsmessig å anvende den i form av et salt så som ammoniumklorid.
. 13
R kan f.eks. være et 1-6 C alkoksyradikal, f. eks. metoksy. eller etoksy.. Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. metanol eller etanol. Omsetningen finner generelt sted ved omgivelsestemperatur, men kan i visse tilfeller kreve akselerering eller fullførelse ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynnings-.midlets eller oppløsn.ingsmidlets kokepunkt.
(b) for frems' tilling av de forbindelser hvor R 4er et
7 3 " •' 7
radikal med formelen NER. hvor R og.R er forbundet.for å danne et heterocyklisk ringsystem, omsettes .en forbindelse med formel VIII.:
13
hvor R •er et utskiftbart radikal, med en forbindelse inneholdende en kjede med 2,- 3 eller 4 atomer, idet to nabostilte av disse kan inngå i en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eller heterocyklisk ring, og hvor kjeden er funksjonalisert.på en slik måte at • et ringsluttet amidin dannes. R 13. kan f.eks. være. et amino- eller 1-6 C alkoksy-, f.eks. metoksy- eller'etoksy-,
radikal. De følgende eksempler illustrerer denne generelle reaksjon for spesifikke ringsystemer. Når ringen som skal dannes, ér en -eventuelt' substituert imidazol-ring, blir forbindelsen med formel VIII hvor R er et utskiftbart radikal, omsatt med en forbindelse med formel IX:
hvor R^, R"^ og R"^ er. hydrogenatomer eller de eventuelle ■ ■ -j 7 18 substituenter på det heterocykliske ringsystem, og R og R er '1-6 C-alkylradikaler, f.eks. metyl eller etyl,.eller 17 18 R og R , er,forbundet for å danne et etylen- eller propylen-radikal, f.eks. som illustrert i eksemplene 3, 8, 34, lii til 120-og 123. Når ringen som skal dannes, er en eventuelt substituert 1-lmidazolin-ring, blir forbindelsen med formel VIII hvor R 13 er et utskiftbart 'radikal, omsatt med en forbindelse med formel X:
hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, f.eks. som illustrert i eksempel . 16.....Når ringen som skal dannes, er en eventuelt substituert- pyrimidin-ring som bærer et hydroksyradikal i 4-stillingen, blir forbindelsen med 13 • ' formel VIII hvor R er et aminoradikal, omsatt med en for bindelse med formel XI:
hvor R"^, R"^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, f. eks. som illustrert i eksemplene'5, 9, 11, 12,- 23 , 24, 29, 32 og
.35.-66. Når ringen som skal dannes, er en pyrimidinring som bærer et aminoradikal i 4-stillingen,' blir' forbindelsen med
■ 13 ..
formel VIII hvor R er et aminoradikal, omsatt med 2-klpr-akrylnitril. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel,' så som metanol eller etanol, og kan akselereres eller f -ull-f øres ved . anvendelse
av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt... Ved anvendelse av forbindelsen med formel IX-kan omsetningen hensiktsmessig utføres i to trinn, idet annet•trinn'igangsettes ved tilsetning av en miheralsyre, f.eks. HC1. Ved anvendelse av'2-klorakrylnitril som utgangs-ma.teriale, kan omsetningen utføres i nærvær av trietylamiri.
(c) for fremstilling av de forbindelser hvor R 4 er et 7 3 7 radikal med formelen.NHR hvor R og R er forbundet for å danne en 1,2,4-triazOl-ring substituert i 5-stilling med et alkyl-, trifluormetyl-, hydroksy-, aryl-, arylalkyl-, karboksyalkyl-, alkoksykarbonylalky1-, hydroksyalkyl-, heteroarylalkyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal, ringsluttes en forbindelse med formel XII
hvor R er.et .1-6 C alkyl-, trifluormetyl-, hydroksy-,
1-6 C. aikoksy-, 6-10 C .aryl-,- 7-11 C arylalkyl-, .2-6 C karboksyalkyl-, 2-6 C alkoks.ykarbonyl-, 3-10 C alkoksykarbonylaiky 1-, 1-6 G hydroksyalkyl-, heteroaryl^(1<->6-'<C>) -alkyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-', tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-,'tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal. Fremgangsmåten kan utføres ved oppvarmning av forbindelsen med formel XII i fravær av et fortynningsmiddel eller, oppløsningsmiddel, f.eks. ved en temperatur.mellom: 50 og 200°C. Alternativt kan fremgangsmåten utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol,. ved fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt. (d) for fremstilling av de forbindelser hvor R 3 er et karbamoylradika.1, hydrolyseres den tilsvarende forbindelse hvor R 3 .er et cyanoradikal. Fremgangsmå0te<n>kan f.eks. utføres i et alkoholisk fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så som metanol eller etanol-, eller blandinger av disse med kloroform, inneholdende oppløst HCl-gass,<p>g i nærvær av minst éh ekvivalent vann..."•'•.'
(e) for fremstilling av de forbindelser hvor gruppen som
er innskutt i A, er et oksygen- eller svovelatom eller et
. NH- eller N-alkyl-radikal, omsettes en forbindelse med formel XIII eller XIV:
med en forbindelse med henholdsvis formel XV eller XVI:
hvor G er et oksygen- eller.svovelatom eller et NH- eller
1312N-alkyl-radikal, R er et utskiftbart radikal, og A og A
er fragmenter av A, innbefattet direkte bindinger, og er slik
1 2
åt A -G-A faller inn under den ovenfor angitte generelle definisjon av A. R 13er f .eks. et halogenatom så som et klor-., brom-, eller jodatom.. Nar R 13er direkte knyttet til ringen X,
13
kan R f.eks. være. et metylsulfinyl-.eller metylsulfony1-radikål. Fremgangsmåten kan utføres i.et fortynningsmiddel eller 'Oppløsningsmidd.ei , f.eks. t-butanol, og omsetningen kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved. oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt. Når G er et oksygen- eller, svovelatom,..er det hensiktsmessig å utføre omsetningen i nærvær av en base. Når
fortynningsmidlet eller oppløsningsmidlet er t-butanol, kan basen være natrium-t-butoksyd.
(f) for fremstilling av de forbindelser hvor R 4 .er et 7 7
radikal med formelen NHR hvor R er et hydrogenatom, omsettes én forbindelse med formel XVII:
med en forbindelse med formel XVIII':
Omsetningen kan utføres i et fortynningsmiddel eller opp-løsningsmiddel, f . eks .''n-propanol eller t-butanol , og kan
akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets
.kokepunkt.
(g) for fremstilling av de forbindelser hvor Z er et nitrogenatom, omsettes en forbindelse med formel XIX:
med en forbindelse med'formel XX:
13 13
hvor R13 er et. utskiftbart radikal. R13 er f.eks. et halogen^
atom så som et klor-, brom- eller jodatom.
(h) guanidin-radikalet bundet til ringen X bygges opp
ved omsetning av det passende tiourinstoff eller et 1-6 C S-alkyl- (f.eks. S-metyl-) eller S-benzy 1-deriv.at derav, eller et salt av et slikt derivat, med det passende amin. Guanidin-radikalet. i forbindelsene med formel I inneholder tre nitrogen-atomer. som hver bærer forskjellige substituenter. Det passende amin for anvendelse ved denne omsetning kan derfor
1- 2 være ammoniakk, et amin med formelen R R NH eller et amin med formelen XXI:
Omsetningen kan utføres i et fortynning-smiddel eller opp--løsningsmiddel så som metanol eller etanol.. I mange tilfeller er det hensiktsmessig å anvende en katalysator så som blyoksyd, kvikksølv(II)oksyd eller natriumhypokloritt. Omsetningen kan
utføres ved' omgivelsestemperatur eller den kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av varme, f.eks..ved oppvarmning til , fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets kokepunkt..
(r) guanidin-radikalet bundet til ringen X bygges opp ved omsetning av det passende cyanamid med det passende amin.
Eftersom guanidin-radikalet i forbindelsen med formel I inneholder bare ett usubstituert nitrogenatom, er det to passende
12
aminer, nemlig aminet med formelen.R R NH eller med formel XXI angitf ovenfor..
(j) for. fremstilling av -de forbinde. ls' er hvor R 4er et
' 7 3 7
radikal med formelen NHR hvor R og R er forbundet for å
danne en 1, 2, 4-triazo.l-ring substituert i 5-stillingen med
et amino- eller hydroksy-radikal, eller en 1, 3 , 5-triazin-r.ing substituert i 4-stillingen med et amino- eller hydroksyradikal og i 6-stillingen med et hydrogenatom eller et alkyl-, trif luor-metyl-, aryl-, arylalkyl-, alkoksykarbonylalky1-, hydroksyalkyl-/heteroarylalky1-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-,
osazolyl-, imidazolyl--, tiadiazolyl-,. oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal, omsettes en forbindelse med formel XXII:
hvor R 13 er ét utsk.iftbar<t>radikal, med henholdsvis hydrazin eller med en forbindelse med formel XXIII: 20 hvor"R er et hydrogenatom eller et 1-6 C alkyl-, trif luormetyl-,■ 6-10 C aryl-.,- 7-11 C arylalkyl-,. 2-6 C alkoksykarbonylalkyl-,. 1-6 C hydroksyalkyl-, heteroaryl-(1-6 C) alkyl-.,. furyl-, tienyl-,'pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal, hvorefter eventuelt aminoradikaiet på den således dannede 1,2,4-triazol- eller 1,3,5-triazin-ring overføres til et hydroksy-radikal ved standård-metoder. R""/3 kan. f. eks. være et 1-6 C alkoksy-radikal så som.et metoksy-radikal. Den på-følgende omdannelse av et amino-radikal til et hydroksyradikal kan f.eks. utføres ved hydrolyse eller ved diazotering efter-fulgt av hydrolyse.. (k) for fremstilling av de forbindelser hvor ringen X er en tiazol-ring, omsettes en forbindelse med formel XXIV: ' med ..en forbindelse med' formel. XXV:
' • '•■•'■' 21 hvor Hal er et klor- eller brom-atom, og R er et.hydrogenatom eller den eventuelle substituent på tiåzol-ringen. Omsetningen
kan utføres i et fortynningsmiddel eller oppløsningsmiddel så
som aceton, og kan akselereres eller fullføres ved anvendelse av-varme, f.eks. ved oppvarmning til fortynningsmidlets eller oppløsningsmidlets. kokepunkt.'
Når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fører til en forbindelse med formel I i form av den frie base og et syre-addisjorissalt ønskes, omsettes forbindelsen med formel li
fri baseform med en syre som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion... Et kritisk mellomprodukt for fremstilling av utgahgs-materialene for.flere av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen,
er utgangsmaterialét med formel XVII for anvendelse ved fremgangsmåte (f). Dette utgangsmateriale kan fremstilles ved separat oppbygning av de to sidekjeder på den ønskede ring X. Således kan sidekjeden på venstre side bygges opp ved
reduksjon av en nitrogruppe-til en aminogruppe,- omsetning av
12 - denne aminogruppe med et' isotiocyanat med formelen R: R N=C=S, og' til slutt omsetning av det resulterende tiourinstoff med
.ammoniakk i nærvær av .kvikksølv(II)oksyd. Den metode som anvendes for oppbygning av sidekjeden på høyre side, kan variere avhengig av arten av ringen X, arten av det atom i ringen X som- A.er knyttet til (karbon eller nitrogen) og tilstede-værelse eller fravær av innskutte atomer eller grupper i kjeden A.' Når A ikke. inneholder noen. innskutt gruppe eller
når den innskutte grupper er et fenylén-radikal og Z er et karbonatom, foretrekkes det å bygge opp ringen X med den høyre
sidekjede allerede på plass. Når således f.eks. ringen X er
en pyrimidin-ring, kan den dannes ved omsetning.av et passende substituert amidin med 2-klorakrylnitril for å danne det tilsvarende 4-åmino-pyrimidin-derivat, f.eks. som illustrert i eksemplene 12 og 21.. Når den innskutte gruppe i A ér et cykloalkylen-radikal, kan kjeden A bygges opp ved en konjugåt-addisjon til det tilsvarende cykloalk-2-enon. Når den innskutte
gruppe i A er et vinylen- eller etynylen-radikal, kan A inn-føres ved dannelse av dobbelt-" eller trippelbindingeri ved standard koblingsmetoder. Når-den innskutte gruppe i A er et oksygen- eller svovelatom eller et NH- eller N-alkyl-rad.ikal, kan høyre sidekjede bygges opp ved en fremgangsmåtetlik den som er beskrevet i fremgangsmåte (e), f.eks. som illustrert i
eksemplene 1, 2, 11, 24, 32 og 34. Når Z er et nitrogenatom, kan den høyre sidekjede dannes ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i fremgangsmåte (g),'f.eks. som'illustrert i eksemplene 6, 8, 27<p>g 29.
Utgangsmaterialet med formel VI for anvendelse ved
12 13 fremgangsmåte (a) hvor R er.et hydrogenatom og R er et ■. alkoksy-radikal, eller med formel .VIII for anvendelse ved
13
fremgangsmåte (b) hvor R er et alkoksyradikål, kan frem- .
stilles fra utgangsmaterialet med formel XVII ved behandling med vannfritt HCl i et fortynningsmiddel eller, oppløsnings-13
middel med formelen R OH, f.eks. som illustrert i eksemplene 1, 3,4, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 21, 23, 24, 2 6, 2 9, 3 2 og 34 .'
Utgangsmaterialet med formel XII for anvendelse ved fremgangsmåte (c) kan fremstilles ffa utgangsmaterialet med
13 .. formel VIII hvor R er et utskiftbart radikal, ved omsetning med en forbindelse med formel XXVI: . Utgangsmaterialet med formel XIII eller XIV for anvendelse ved fremgangsmåte (e) og utgangsmaterialet med formel XIX for
anvendelse ved 'fremgangsmåte (g), kan fremstilles ved opp—.
■ bygning av det substituerte guanidin—radikal på en passende substituert ring X.....
Utgangsmaterialet' med formel XXI' for anvendelse ved fremgangsmåte (h) eller (i) kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene med formel-VI eller VIII hvor den høyre sidekjede bygges opp først, fulgt av anvendelse av en av fremgangsmåtene (a) eller (b). Cyanamidet svarende til aminet med formel XXI for• anvendelse ved fremgangsmåte (i) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel XXI med: bromcyan.
Utgangsmaterialet med formel XXII•for anvendelse ved
■fremgangsmåte (j) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen 12
med formel VI hvor R er et hydrogenatom og nitrogenatomet som det er bundet til, er i protonert form, med cyanamid.
Som angitt ovenfor er guanidin-derivåtene fremstilt ifølge oppfinnelsen H-2 antagonister, hemmer sekresjonen av mavesyre i varmblodige dyr og er: derfor nyttige til behandling■av peptiske sår pg andre tilstander som forårsakes eller forverres av surhet i maven, innbefattet stress-sår og gastrointestinal blødning som skyldes skader.
Histamin H-2 antagonist-åktiviteten kan demonstreres ved standard forsøk, f.eks. ved evnen som en forbindelse med .
formel I hår til å hemme den histamin-fremkalte, positive kronotropiske reaksjon hos et spontant slående høyre forkammer fra marsvin, eller ved dens evne til å hemme den histamin-fremkåite opptagelse av aminopyrin i syrerommet i parietale celler...
Marsvin-forkammer-prøven utføres som følger: Et høyre forkammer fra marsvin suspenderes ved 1 g strekk (isometrisk) i et termostat-regulert (30°C) vev-bad- (25- ml) inneholdende oksygenert (95% 0^, 5% CC^) Krebs-Henseieit buffer (pH 7,4). Vevet får stabilisere seg i løpet av 1 time, i løpet av hvilken tid det vaskes 2- 4 ganger. Individueile sammentrykninger nedtegnes med 'en kraftforskyvnings-transduser gjennom en def ormas j onsmålerkoblihg , og' momeritanverdier over-våkes med ét .cardiotakometer. En kontrollreaksjon overfor 1 >M histamin blir bestemt, hvorefter vevet vaskes tre ganger og får komme til likevekt til•grunnverdien. Efter ny likevekts- innstilling i 15 minutter tilsettes prøveforbindelsen til den ønskede sluttkonsentrasjon. 10 minutter efter tilsetning av forbindelsen tilsettes histamin (1 pM) påny, og reaksjonen overfor histamin i nærvær av antagonist sammenlignes, med histamin-kontrollréaksjqnen.. Resultatet uttrykkes som prosent av histamin-kohtroll-reaksjonen. Derefter bestemmes.den til-synelatende dissosiasjonskonstånt for H-2 antagonisten ved standard metoder. '^jninopyrintesten utføres som følger: . Mavesekk-slimhinne fra New Zealand hvit kanin fjernes fra den underliggende muskel og vaskes i Buffet 1 (inneholdende
pr. liter Nåd (8,007 g) , KC1 ' (0, 201 g), Na2HP04(0,113 g) , KH2P04(0,204 g), CaCl2•2H20 (0,132g), MgCl2(0,101 g) og glukose (1 g), regulert til pH 7,4 med NaOH). Vevet finhakkes, suspenderes i Buffer 1 og vaskes tre ganger med Buffer .1.
Vevet suspenderes derefter i et dispersjonsmedium [kollagenase (Sigma Chemical. Co. , Type V, 100 mg) og storfeserumålbumin (Miles Laboratories Ltd., Fraction V, 100 mg) i Buffer 1
(100 ml);. 50 ml pr. 10 g nettovekt av vev] og inkuberes ved 30°G og pH 7,4 (opprettholdt ved kontinuerlig overvåkning) med omrøring under en oksygenatmosfære. Efter 30. minutter får vevet avsette seg, og væsken på toppen fjernes. Friskt dispersjonsmedium (50 ml pr. 10 g våt vekt av vevet) tilsettes,
<p>g inkubering fortsettes med vevet i stor utstrekning fordelt i kjertler og hele celler efter 40-60 minutter. Eventuelle, gjenværende store vevstykker fjernes ved filtrering gjennom nylonsikt. Blandingen av kjertler-og celler oppsamles ved sentrifugering. ved .200 x. g og suspenderes i Buffer 1 inne-
holdende 1% storfeserumålbumin (Miles Laboratories Ltd.,
Fraction V). Til slutt vaskes cellene og kjertlene tre ganger med Buffer 1 og suspenderes i Buffer 2 [inneholdende. Eagles MEM (500 ml), Aprotinin (Sigma Chemical Co., 10 mg) og HEPES (2-[4-(2-hydroksyetyl) piperazin-l-yl] etansulf onsyre ',' 150 mM,
20 ml) regulert til pH 7,4 med NaOH; 150 ml pr. 10 g nettovekt
av vev] . Vev-suspénsjonen omrøres under en -oksygenatmosfære ved 32°C i minst 1 time før bruk. Vev-suspensjonén inkuberes
14
med prøveforbindelsen og aminopyrin (10 mM) merket med C på dimetylaminogruppen (0,1 MCi/ml) i 20 minutter.- Opptagelsen av aminopyrin stimuleres derefter ved.• tilsetning av histamin-og fosfodiesterase-inhibitpr ICI 63197 (Bi<p>chem. Sec. Special Publication 1,.1973, s. 127-132) til slutt-konsentrasjoner på
-5 -7 henholdsvis 10 M og 5 x 10 M. Efter 18 minutter separeres -cellene/kjertlene fra inkuberingsmediet ved filtrering av suspensjonen gjennom glåssmikrofiber-filtere. Cellene/kjertlene vaskes raskt (< 10 sekunder) tre ganger med iskald Buffer 1. . C -14 aminopyrin som-holdes tilbake av vevet, måo les på a en scintillasjons-teller, og prøveforbindelsens hemning av opptagelsen beregnes ved referanser til\en.kontrollprøve. Den konsentrasjon av prøveforbindelsen som medfører 50% hemning, beregnes derefter grafisk fra en serie av forsøk ved forskjellige konsentrasjoner.
Alle forbindelsene som her. er eksemplifisert, ble under-
søkt enten 'ved marsvin-forkammer-prøven eller aminopyriir-prøven. Alle de som ble undersøkt ved- marsvin-forkammer-prøve^n, er
aktive ved eller under en badkonsentiras jon på 10 mM, og de mer
.aktive forbindelser viser fullstendig hemning av reaksjonen ved denne konsentrasjon. Alle de•som er undersøkt ved'aminopyrin-■ testen, ga en 50% hemning av opptagelsen av aminopyrin ved. eller under en konsentrasjon på 3 ' nM.'
Hemningen av mavesyres-ekresjon kan påvises' ved standard prøver, f.eks. ved den evne som forbindelsen med formel I har, når den doseres intravenøst, intragastrisk -eller oralt, til.
å hemme sekresjonen av sur mavesaft i f.eks. rotter eller hunder som har mavefistler eller fundus-punger uten nerver, og hvis mavesyresekr.esjon stimuleres ved administrering av et sekresjonsfremmende middel, f.eks. histamin, pentagastrin, betanekol eller mat. '
Testen i rotter utføres som føiger:
Hunnrotter (200-230 g) bedøves ved intramuskulær administrering av urétan (1,5 g/kg), og luftrøret kahyleres. Et mykt rør føres ned gjennom spiserøret til maven og. sikres ved en knute i halsområdet.' Et plastrør med flere åpninger (3 mm diameter) føres inn i antral-området av maven via et- innsnitt i- tolvfingértarmen og bindes på. plass ved hjelp av en ligatur rundt pylorus.. Saltoppløsning (9 g/l NaCl) perfuseres gjennom maven via spiserøret i en mengde på 7 ml/minutt og oppsamles i begere fra pylorus-utløpet over perioder på 10 minutter. Syré-sekresjon stimuleres ved subkutan administrering av den spesifikke H-2■ agonist dimaprit i en- begynnelsesdose på 10 mg/kg fulgt av en infusjon av 30 mg/kg/time. Syre-.produksjonen beregnes ved titrering av 10 minutters prøver til et sluttpunkt på pH 6,4 med 20 mM NaOH..Når sekresjonen har nådd et platå (tre påfølgende avlesninger innenfor. 5%), administreres prøvef.orbihdelsen intravenøst via en kanyle anbragt i den venstre ytre-ha.lsvene. Sekresjon måles derefter i ytterligere 2.timer. En lageroppløsning av hver prøve-forbindelse fremstilles (10 mg/ml i DI4S0) , og passende fortynning foretas med saltvann for å kunne injisere i et dosevolum på
1 ml/kg (DMSO < .2%) .
Forsøkene på hunder . forsynt med'kroniske fistler utføres
som følger:
En. renraset beagletispe (9-12 kg) med en kronisk gastrisk fistel fastes natten over med vann. ad lib. Under forsøket" holdes hunden lett fast i oppreist stilling. Ved undersøkelse av prøveforbindelsen ved intravenøs vei, åpnes fistelen, og efter fastslåelse av mangel på basal sekresjon over en periode på 30 minutter, begynner man en kontinuerlig intravenøs infusjon av .'sekresjonsstimulerende middel (0,5 pinol/kg/time histamin eller 2 ng/kg/time.pentagastrin) i saltvann (15 ml/time). Mavesyreprøver oppsamles hvert 15.'minutt.. Volumet av hver prøve måles, og en porsjon på 1 ml titreres til nøytralitet med 1,00 mM NaOH for å bestemme syrekonsentrasjonen. Når et sekresjonsplatå er nådd (1-2 timer), administreres prøve-forbindelsen intravenøst i saltvann, og mavesyreprøver oppsamles i ytterligere 2-3 timer, i løpet av hvilken tid infusjonen av det sekresjonsstimulerende middel fortsettes uavbrutt.
.Ved undersøkelse av prøveforbindelsen ved den intragastriske vei, fastslås fravær .av.basal sekresjon over en periode på 30 minutter, og prøveforbindelsen i 25 ml av 0,5% vekt/voium
hydroksypropylmetylcellulose' og 0,1% ve'kt/volum "Tween" 80 i vann ("Tween" er et varemerke) innføres i maven gjennom en fisteldoseringskork. 1 time-senere åpnes fistelen påny, og intravenøs infusjon av et sekresjonsstimulerende middel, som beskrevet ovenfor, begynnes umiddelbart. Mavesyreprøver måles som beskrevet ovenfor, og syresekresjonens bevegelse mot et platå sammenlignes med det man får for et kontrolldyr som doseres intragastrisk bare med doseringsbæremidlet.
Ved .undersøkelse åv-prøveforbindelsen ad oral vei, administreres den i en gelatinkapsel med 15 ml vann. En time senere åpnes fistelen, og intravenøs infusjon av det sekresjonsstimulerende middel begynner umiddelbart.' Mavesyreprøver måles som ovenfor, og' bevegelsen av'syresekresjonen til et platå sammenlignes med det man får for et' udosert kontrolldyr.
Forsøkene med hunder forsynt med fundus-pungef uten nerver foretas som følger: ■Hann-beagle-hunder (14-22 kg) klargjøres med vågalt nerveløse punger i funduskjertel-området ved metoden ifølgeRudick ét al (J. Surg. Res. 1967, 7 ; 383);- Dyrene får 4-6 uker til å komme seg på efter inngrepet og en ytterligere periode på 2-3 måneder før rutinebruk, for å tillate bordtrening og standardisering av sekresjonsreaksjonene. Hundene sultes i ■23 timer før bruk (vann ad lib. ) , og under forsøkene holdes de . lett fast i tøyslynger. Efter.skylling av pungen med.varmt vann, infuseres histamin subkutant i en mengde.på 10 ug/minutt. Denne dose av agonist frembringer en submaksima.l (60-90% av maksimum) økning i syreproduksjon i ålle anvendte' hunder. Pungsekresjoner oppsamles over 15 minutters perioder i graderte glassprøverør,: og volumet måles til nærmeste 0,1 ml. En -500 m1 prøve.fortynnes med 5 ml saltvann- og titreres til pH .7,0 med 100 mM N.aOH. Total syreproduksjon beregnes fra'produktet av syrekonsentrasjon og volumet av utskilt saft. Forbindelsene administreres intravenøst . (0,1 ml/kg) via cefal-vénen eller oralt i gelatinkapsel hår et ;sekresjonsplatå (3 etterfølgende avlesninger innenfor 10%) er nådd. Sekresjon måles i en periode på 3 timer efter administrering av prøveforbindelsen.
De resultater som er oppnådd ved forkammer- og. aminopyrin-forsøkene viser aktivitet ved rotte-, og hunde-forsøkehe.
ingen påviselig toksisitet eller bivirkninger ble notert under rotte- og hundef orsøkehe.. Forbindelsene 3-metyl-5-(4-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-l-yl]butyl)-1,2,4-triazol, 4-hydroksy-5-metyl-2-(4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino) -1 , 2 , 3-triazol-2.-yi] butyl ) pyrimidin , 5-metyl-3-(4-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yi]butyl)-1,2,4-triazol, 4-hydroksy-5-metyl-2-(3-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-6-yltio]propyi)pyrimidin og 4-hydroksy-5-metyl-2- [4- (4- [2- (2 ,.2y 2-trif luoretyl j guanidino] - pyrimid-2-yl)butyl]pyrimidin ble administrert intravenøst til grupper på to bedøvede rotter og fire bevisste mus i doser som- var henholdsvis 10 ganger og 100 ganger den dose i mg/kg som frembragte en omtrentlig 50% hemning av mavesyresekresjon i bedøvede rotter. Ingen symptomer.ble notert hos noen av de doserte dyr.
En rekke forbindelser som her er eksemplifisert, oppviser, hemning av syresekresjon som viser liten eller ingen reduksjon fra topp-hemningen i flere-timer.
N-metylcyanoguanidin-gruppen i kjente H-2 reseptor-antagonister kan potensielt forandres til--den carcinogene N-nitroso-N-metylcyandguanidin-gruppe i pattedyrkroppen
(Pool et al, Toxicology, 1975, 15, 69). Den tilsvarende gruppe i forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, C (R4) =NR3., er motstandsdyktig overfor reaksjon med salpetersyrling, over
pH-området 1-4 (Baun et al., J. Chem. Research (S) , 1980, 212-213) når R<4>er NHR<7>og R3 og R7 er forbundet for å danne en triazol-, imidazol- eller 4-hydroksypyrimidin^ring.
Man kan fremstille et farmasøytisk preparat som. inneholder et guanidin-derivat fremstilt ifølge oppfinnelsen sammen med et ugiftig farmasøytisk godtagbart fortynningsmiddel eller bæremiddel.
Det farmasøytiske preparat kan f.eks. være i en form som er egnet for oral, rektal, pårenteral eller lokal administrering,, for hvilket formål den kan tilberedes ved hjelp av kjente metoder i--f orm av f. eks. tabletter; kapsler, vandige eller olje-aktigé oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, dispefger-bare pulvere,.stikkpiller, sterile, injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, geler, kremer, salver eller væsker.
I tillegg til guanidin-derivatet med formel I kan det farmasøytiske preparat for oral, rektal eller pårenteral administrering også inneholde eller administreres sammen med ett eller flere kjente medikamenter valgt fra antåcida, f.eks. aluminiumhydroksyd-magnesiumhydroksyd-blandinger,. antipepsin-forbindelser, f.eks. pepstatin, andre histamin H-2 antagonister, f.eks. cimetidin eller ranitidin, sår-heibredende midler, f.eks. karbenoxolon eller vismut-salterantiinflammatoriske midler,', f.eks. ibuprofen, indometacin, napfoxén eller aspirin; prostaglandiner , f.eks. 1.6 ,16-dimetylpropstaglandin ;
klassiske antihistaminer (histamin H-l antagonister), f.eks. mepyramin eller, difenhydramin; antikplinerge midler, f.eks.'
atropin eller propantelin-bromid; angstdempende midler, f.eks. diazépam, klordiazepoksyd eller fendbarbital.
Det farmasøytiske preparat for lokal administrering kan også inneholde, i tillegg til guanidin-derivatet, ett eller fleire klassiske anti-histaminer (histamin H-l antagonister) , f.eks. mepyramin eller- difenhydramin og/éller ett eller flére steroide antiinflammatoriske midler, f.eks. fluocinolon elier triamcinolon.
Et.preparat for lokal administrering kan inneholde 1 til 10% vekt/vekt av'guanidin-derivatet fremstilt ifølge oppfinnelsen. Et foretrukket farmasøytisk preparat er et som ef egnet for oral administrering i enhets'doséform', f .eks., en
tablett eller kapsel som - inneholder mellom 5 og 500 mg av guanidin-derivatet, eller.et som er egnet for intravenøs,' siibkutan eller intramuskulær injeksjon, f.eks. et sterilt, injiserbart preparat inneholdende mellom 0,1 og 10% vekt/vekt a-v guanidin-derivatet..
Det farmasøytiske preparat administreres normalt til mennesker for behandling av peptiské sår og andre tilstander som skyldes eller forverres av mavesurhet, på samme måte som for cimetidin, idet man ved"fastsettelse av dosemengdene tar hensyn til -styrken og virkningsvarigheten av guanidinderivatet 1 forhold.til cimetidin. Således vil hver pasient få en oral dose på mellom 5 og 500 mg, og fortrinnsvis mellom 10 og 100 mg av guanidin-derivatet eller en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på mellom 0,5 og 50 mg, og fortrinnsvis mellom 2 og 20 mg av guanidinderivatet, idet preparatet administreres .1 til 4 ganger og fortrinnsvis l'gang, daglig. Den rektale dose vil være omtrentlig den samme som den orale dose. Preparatet kan administreres mindre hyppig når det inneholder en mengde av guanidin-derivat som er flere ganger større enn den mengde som er effektiv når den'administreres 1-4 ganger daglig.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler. NMR-spektra er angitt i 6 i forhold til tetrametylsilan (6 0) som intern standard (s = singlett, d' = dublett; t tripiett,
q = kvartett, m = multiplett, br—bred). Temperaturene er i °C. De følgende forkortelser er anvendt:
HOAc. = eddiksyre
DMF = dimetyiformamid
eter = dietyleter
DMSO = dimetylsulfoksyd
MeOH = metanol EtOH = etanol
THF = tetrahydrofuran
EtOAc = etylacetat
.Det henvises til at 3-nitro-pyrazol (eksempel 6) pg 4-nitrotriazol (eksempel 8) begge medfører eksplosjonsfare. Eksempel 1 En oppløsning av 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yrtio] butyronitril'-(0, 65 g) i MeOH (15 ml) og eter ■■ (30 ml) ved 0° ble mettet medHCl-gass og fikk derefter. stå ved'0°i 18 timer. Oppløsningen ble inndampet' til tørrhet, og residuet av imino-eteren ble behandlet med en oppløsning av natriummetoksyd (0,22 g) i MeOH (10 ml). En blanding av hydroksylamin-hydroklqrid (0,21 g), MeOH (10 ml) og natriummetoksyd ■ (0 , 16 g) ble tilsatt,.og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og derefter inndampet til•tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vann og EtOAc, og EtOAc-fasen ble tørret og'inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved preparativ tynnsjiktkromatografi på Merck GF 254 plater under .anvendelse.av EtOAc/MeOH/ammoniakk (sp.v. 0,88) -6:1:0,5 volum/ volum/volum som. utviklingsmiddel for'å gi 4-[4-(2-[2,2,2-trif luoretyl] guanidino) pyrimid-2-yltio]-1-d.ksiminobutylamin (0,4 8 g) , som blekarakterisert' som bis-hydrogenma.leatet, sm.p. 137-139°. Utgangsmaterialet for anvendelse ved den ovenstående fremgangsmåte kan fremstilles som følger: 4-klorbutyronitril (0,23 g) i EtOH (2 ml) ble satt til ehoppløsning av 2-tiocytosin (0,25 g) i 0,5N vandig NaOH (5 ml) , : og blandingen ble omrørt i 18 timer. En ytterligere porsjon
4-klorbutyronitril (0,23 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer. Oppløsningen ble konsentrert
i vakuum til 2 ml og avkjølt, og det krystallinske bunnfall ble oppsamlet for å. gi 4-[4-aminbpyrimid-2-yltio]butyronitril (0,3 g), sm.p.. 99-100°.
En blanding av 4-[4-aminopyrimid-2-yltio]butyronitril (0,25 g), acetonitril (3 ml) og 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (0,21 g) ble omrørt ved 70° .i 72 timer og ble derefter inndampet til tørrhet..Residuet.ble krystallisert fra en blanding av eter og petroleter (k.p. 60-80°)' for å gi 4 - [4 - (3- [2,2,2-trifluoretyl]tioureido)pyrimid-2-yltio]butyronitril (0,37 g),■ sm. p . 12.5-126°.
En blanding av 4-[4-(3-[2., 2 , 2-trif luoretyl] tioureido)-.pyrimid-2-yltio] butyronitril (0,32 g) , mettet eta.nolisk ammoniakk (20 ml) og gult kvikksølv(II)oksyd (0,5 'gj .ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer og derefter .filtrert, og filtratet ble inndampet til.tørrhet. Residuet ble .omkrystallisert fra en blanding av aceton<p>g petroletér (k.p. 60-80°)
for å gi 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid.-2-y ltio]^ butyronitril (0,29 g), sm.p. 137°.
Eksempel 2
En blanding av 6--E4 —(2-[2 , 2 , 2-trif lupretyl] guanidinp )'-pyrimid-2-yltio]heksannitril (173 mg),.hydroksylamin-hydroklorid (35 mg) , ^CO^ (.70 mg^ og' n-ProPan°l (5 ml) kie oppvarmet under tilbakeløpskjøling på dampbad i 4 timer. Mer hydroksylamin-hydroklorid (70 mg) og K^O^ (140 mg) ble tilsatt,
og blandingen ble -oppvarmet under .tilbakeløpskjøling i ytterligere 18 timer og derefter inndampet til tørrhet.
Residuet ble oppi øst i IN HC1, og oppløsningen ble vasket med EtOAc og derefter gjort basisk med ION NaOH. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, og ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet. En oppløsning av.residuet i EtOAc ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og det utfelte salt ble oppsamlet og omkrystallisert fra EtOH for å-gi 6-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]-1-oksimino-heksylåmin-bis-hydrogenmaleat (75 mg), sm.p. 156-158° (dekomp^).
Utgangsmaterialet for anvendelse ved denne fremgangsmåte
kan fremstilles.ved en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet for butyronitrllet i eksempel 1.
. Eksempel 3
Til en blanding av 4-[4-(2-[2,2,2-trifiuoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yltip].butyrpnitril ' (1 g) 'i MeOH (5 ml)<p>g CHCl^(5 ml) ved 0 ble satt tørr HCl-gass inntil blandingen'var mettet.
Den resulterende pppløsning fikk stå ved.0° i 2 dager pg ble
.derefter inndampet til tørrhet. Til residuet av imin<p->eteren ■i MeOH (5 ml) ble satt aminoacetaldehyd^dimetylacetal (0,7 g).
■. Blandingen fikk stå ved romtemperatur i 7 dager, og derefter
ble konsentrert HC1 (15 ml) tilsatt. Blandingen ble derefter oppvarmet ved 90° i 15 minutter og derefter inndampet til tørr-het. Residuet ble oppløst i vann (20 ml), og blandingen ble gjort basisk med vandig NaOH. Den vandige blanding bie ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml), og de organiske lag ble inndampet
til tørrhet. Residuet ble derefter renset ved middels trykk yæske.kromatograf i på silikagel under anvendelse av -CHCl^/MeOH/ - vandig, ammoniakk (sp.v. 0,880) 15:1:0,05 volum/volum/volum som elueringsmiddel. Den ønskede fraksjon ble inndampet, og residuet ble behandlet i aceton med'maleinsyre for å gi
0,08 5 .g 2 - (3- [4-(2-[2,2, 2-trif luoretyl] guanidino) pyrimid-2-yl-tio]propyl)imidazol-dihydrogenmaleat, sm.p. 168-169°.
Eksempel 4'
Til en blanding av 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yltio] butyronitril (1,5 g). i MeOH (10 ml) og CHCl^
(20 ml) ved 0° ble satt tørr hydrogenklorid-gass inntil blandingen var mettet. Oppløsningen, fikk stå ved'0° i 2-dager
og ble derefter inndampet til tørrhet. -Residuet ble fordelt mellom en oppløsning av P^CO^ (5 g) i vann (25 ml) og CHCl^
(3 x 25 ml). De samlede CHC1^-ekstrakter'ble derefter inndampet til tørrhet, og til residuet av imino-eteren i MeOH (5, ml) ble satt ammoniumklorid (0,25' g). Efter at blandingen var omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer ble blandingen inndampet;
til tørrhet og residuet utgnidd. med eter for å gi 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]butanamidin-hydroklorid som hadde følgende NMR-spektrum i droDMS0: 9,1 (bs, 2H), 8,8 (bs, 2H) , 8,1. (d, 1H) , 6,4 (d, 1H) , 4,2 (q,.2H), 3,1 (t, 2H), 2,5 (m, omfatter DMSO), 2,08 (m, 2H).
Eksempel. 5
Til en blanding av etyl-acetacetat (0,3 g) og natriumhydrid (50% vekt/vekt dispersjon . i olje; 0,12 g) i MeOH (8 ml) ble satt 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]-butanamidin-hydroklorid (0,7 g), og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling natten over og derefter .inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved middels.trykk væskekromatografi på silika.under anvendelse av CHCl^/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,880) 9:1:0,1 volum/volum/vplum som eluerings-■ middei. Den ønskede fraksjon ble inndampet, og .residuet ble omkrystallisert f ra . acetonitri.l for å gi 0,19 g 4-hydroksy-6-metyl-2- (3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]-propyl)pyrimidin, sm.p. 200-202°.
Eksempel 6
En oppløsning -av 5-[ 3-(2-[ 2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-• pyrazol-l-yl]valeronitril (0,94 g) i kloroform .(10 ml) og MeOH (10 ml) ved 0° ble mettet med HCl-gas.s. Blandingen ble
. holdt ved 5° i 24 timer, og flyktig materiale .ble derefter avdampet i vakuum ved 40o -. Den resulterende sirup ble avk' jølt i is og' behandlet med iskald vandig.kaliumkarbonatoppløsning
(50 ml av 10% vekt/volum). Det resulterende oljeaktige bunnfall ble' ekstrahert med kloroform., tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum for. å gi iminoeteren som en olje. Denne iminoeter (0,5 g) ble-oppløst i MeOH (5 ml), og acethydrazid (0,173 g) ble tilsatt. Den- resulterende oppløsning ble holdt ved 20° ■i 48 timer, og-flyktig materiale ble derefter avdampet i vakuum for å gi en sirup som krystalliserte ved utgni.dning med etei/ EtOH (9:1 volum/volum) for -å gi N-acetylamino-5-[3-(2-[2,2,2-trif luoretyl] guanidino) pyrazol-l-yl],valeramidin, sm.p. 142-14 4°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Natriumhydrid-pasta (6,16 g av 61% vekt/vekt suspensjon-i flytende paraffin) ble'satt por.sjonsvis i løpet, av 30 minutter til en oppløsning av 3-nitropyrazol (17,4 g) i tørr-DMF (150 ml) med utvendig ' isavkjøling for å holde temperaturen ved 20-30°. Blandingen ble omrørt i 45 minutter, og til den nesten klare oppløsning, ble .satt 5-bromvaleronitril (25 g) i løpet av 30 minutter - ved .2 5-30°, og blandingen", ble omrørt i 4. timer. Vann (450 ml) og EtOAc (450 ml), ble, tilsatt, og det øvre lag ble fraskilt, tørret (MgSO^) og .inndampet i vakuum til en olje som var en blanding av 5-(3-nitro-pyrazol-l-y1)valeronitril pg 5-(5-nitropyrazol-l-yl)valeronitril. Oljen ble delt i to 15 g porsjoner som ble fraksjonert på en silikagelkolohne
(3,5 cm diameter x 100 cm lengde) under eluering ved 2 atmosfærer med EtOAc/60-80°•petroléter (3:7 volum/volum). 1,5-isomeren ble eluert først, fulgt av 1,3-isomeren. 5-(3-nitropyrazol-l-yl) valeronitril hadde sm.p. 32-33°.
Til en oppløsning av 5-.(3-nitropyrazol-l-yl)valeronitril (9,16 g) 1 tørr THF (200 ml) ble satt 5% vekt/vekt palladium-på-kUll (1,8 g). Blandingen ble omrørt'ved 20° under en atmosfære av hydrogen. 3,2 liter hydrogen ble absorbert i løpet av 4 timer. Katalysatoren .ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å gi 5-(3-aminopyrazoi-l-yl)valeronitril
som en olje..
Til en oppløsning av 5-(3-aminopyrazol-l-yl)valeronitril
(7,0 g) i acetonltril (25 ml), ble satt 2 , 2,2-trifluoretylisotiocyanat (6,02 g) . , Efter 15 minutter ble oppløsnings.midlet .
avdampet i vakuum for å gl '5-(3-[3-(2,2,2-trifluoretyl)tioureido]-pyrazol-l-yl') valeronitril som et hvitt, krystallinsk
■ fast stoff, sm.p. 96-98°.
Det ovenstående tiourinstoff (12,5. g) ble oppløst i
8M ammoniakk i EtOH (120 ml). Kvikksølv(II)oksyd (12,8 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved 20° i 30 minutter. Den resulterende.blanding ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum for å. gi 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrazol-l-yl]valeronitril som en olje. En prøve av oljen ble oppløst i'aceton, og 5 molekvivalenter maleinsyre ble tilsatt. Eter ble satt til den resulterende klare oppløsning for å gi det krystallinsk maleat, sm.p. 123-125°.
Eksempel . 7
N-acetylamino-5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrazol-l-yl] valeramidin (0,141 g)' ble, oppvarmet ved 160° i 12'minutter. Det resulterende glass ble oppløst i aceton
(1 ml) inneholdende maleinsyre (0,056 g). Ved tilsetning av-■eter utkrystalliserte dimaleat-saltét av.3-mety1-5-(4-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazoIr1-yl]butyl)-1,2,4-triazol, sm.p. 125-130°.
Eksempel 8
En oppløsning av urenset metyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl.] guanidino)-1, 2 , 3-triazol-2.-yl] valerimidat (0,5 g) og aminoacetaldehyd-dimetylacetal (0,2; ml) i MeOH (10 .ml) .ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble.Inndampet til tørrhet, residuet ble oppløst i konsentrert, vandig.HC1
(10 ml), og blandingen ble oppvarmet- på dampbad i 10 minutter. Blandingen ble inndampet, og residuet ble gjort basisk med mettet vandig NaHCO^-opplø.sning og ekstrahert med EtOAc.. Denne' ekstrakt ble ekstrahert med 2N 'vandig HC1, og den. sure ekstrakt ble gjort basisk med 2,5N vandig NaOH og ekstrahert med EtOAc. Denne ekstrakt ble tørret (MgSO^), konsentrert til et lite volum, og behandlet med en oppløsning av irtalelhsyre (0,36 g). i et lite
■volum aceton for å gi 0>35 g 2-(4-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] - guanidino) -1,2, 3-triazol-2-yl] butyl) imidazol-d.ihydrogenmaieat, sm.p.. 137-139°.
Utgangsmaterialet kan oppnås som følger:
En omrørt oppløsning av 4-nitro-l,2,3-triazol (23,0 g)
i tørr DMF (1-35 ml) ble behandlet ved romtemperatur med en dispersjon av natriumhydrid (4,8 g) i mineralolje (4,8 g). Blandingen ble omrørt i 30 minutter og derefter behandlet méd 5-brom-valeronitril (33,0 g). Blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur og. derefter hellet i vann. Produktet ble ekstrahert inn i EtOAc og renset ved kolonnekromatografi på silikagel (1 kg) under eluering med EtOAc/petroleter (k.p. 60-80°) (1:1 volum/volum) for å gi 22,3 g 5-(4-nitro-1,2,3-triazol-2-yl)valeronitril som en olje.
Én suspensjon av palladium-på-trekull (5% vekt/vekt, 0,5 g) i en oppløsning av 5-(4-nitro—1,2,3-triazol-2-yl)valeronitril (1,0 g) i HOAc (20 ml) ble omrørt .under en-atmosfære av hydrogen inntil 420 ml hydrogen var blitt.absorbert. Blandingen ble filtrert og inndampet for å gi 0,85 g. • 5-(4-amino-i,2,3-triazol-2-yl)valeronitril som en olje. '
En oppløsning av 5-(4-åmino-l , 2 ,.3-triazol-2-yl) valeronitril (0,35 g) og 2,2)2-trifluoretylisotiocyanat (0,50 g).i acetonitril (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur natten over.■ Blandingen ble inndampet og residuet-omkrystallisert<:>fra toluen/petroleter (k.p! 60-80°) for å<:>gi 0,50 g 5-[4-(3-[ 2, 2,2-trifluoretyl]tioureido)-1,2,3-triazol-2-yl]valeronitril,
sm.p. 86-88° ef'ter omkry.stallisering fra toluen.
En omrørt oppløsning av .5-[ 4 - (3-[ 2 , 2 , 2-trif luoretyl] - tioureido)-1, 2 , 3-triazol-2-yl] valeronitril. (0,4.5 g) i ammoniakka.lsk EtOH (6M, 10 ml) ble behandlet ved romtemperatur med kvikksølv.(II)oksyd (0,6 g)\Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert og inndampet for å gi 0,41 g 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]valeronitril.
En oppløsning av urenset 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)-1, 2,3-triazol-2-y1]Valeronitril (1,0 g) . i en blanding av CHC13(15 ml) og MeOH (10 ml) ble mettet ved 0°
med hydrogenklorid-gass.• Blandingen ble holdt ved 5° i- 2 dager i en forseglet kolbe. Blandingen ble inndampet til tørrhet for
å gi produktet som et hydroklorid-salt. Hydroklorid-saltet ble gjort basisk med mettet vandig NaHCO^-oppløsning, og blandingen ble ekstrahert med- CF^C^. Ekstrakten: ble tørret
(MgSO^j og. inndampet for å gi 1,0 g metyl-5—[ 4 - (2-[ 2 , 2 , 2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2—yl]valerimidat som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 9
En blanding av metyl-5-[4-(.2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl]. - guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]valerimidat (1,0 g) og ammoniumklorid (0,18 g) i MeOH (15 ml) .ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet for å gi 1,0 g urenset 5^-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino)-1, 2 , 3-triazol-2-yl] .valeramidin som et ol jeakt.ig ' hydroklorid-salt .■
En omrørt' blanding av etylformiat (0,40 ml), etylpropionat-(0,57 ml), natriumhydrid (0,25 g) og mineralolje (0r25 g) ■, >'
og EtOH (4 dråper) ble oppvarmet under tilbakeløpsk jøling. i eter (15 ml) i 4 timer.. Blandingen ble filtrert,, og det gjenværende faste stoff ble satt til en oppløsning av 5-[4-(2-[2,2, 2-trif luoretyl] guanidino) -1,2, 3-triazol-2^-yl] valeramidin-hydroklorid (0,5 g) 1 MeOH (5 ml).- Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer og derefter inndampet til
. tørrhet. Residuet ble fordelt mellom EtOAc- og vann. Den vandige fase ble -fraskilt, surgjort med HOAc., .gjort basisk med vandig NaHCO^og ekstrahert med-.EtOAc. Denne ekstrakt ble tørret (MgSO^) og inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd .med EtOAc og.filtrert for å gi 0,11 g 4-hydroksy-5-mety1-2-(4-[4-(2-[2 , 2, 2-trif luor etyi] guanidino)-1., 2 , 3-triazol-2-yl] butyl)-pyrimidin som acetat-saltet, sm.p. 152-154°. Filtratet ble konsentrert til et lite volum og behandlet med en oppløsning av maleinsyre (0,06 g) i et lite volum aceton for å gi ytterligere 0,17 g av samme produkt som hydrogenmaleat-saltet, sm.p.. .173-175°.
Eksempel 10
En oppløsning av acethydrazid (0,23 g). og metyl-5-[4-'
(2 - [2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino) -l,2,3-triazol-2-yl]-valerimidat (1,0 g) i MeOH (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 dager. Oppløsningen ble inndampet .tii tørrhet. En opp-
1
løsning av residuet i EtOH ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 18. timer og derefter inndampet for å- gi råproduktet. Råproduktet ble renset ved middels trykk■væskekromatografi på
en silikagelkolonne under anvendelse av CI^C^/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,88) 9:1:0,1 volum/volum/volum som elueringsmiddel for å gi 0,7 g 5-metyl-3-(4-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluor-". 'propyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]butyl)-1,2,4-triazol som en olje. En prøve omdannet til di(hydrogen-maleat) hadde
sm.p.. 109-112°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppløsning av. 5-(4-amino-l,2,3-triazol-2-yl)-valeronitril (2,2 g) og 2,2,3,3-tetrafluorpropyl-isotiocyanat (2,3 g) i acetonitril (20 ml) ble omrørt natten over.ved romtemperatur ... Blandingen ble -inndampet til tørrhet, og residuet - ble utgnidd med EtOH og petroleter (k.p. 60-80°) og omkrystallisert. fra EtOH for. å gi 2,7 g 5-[4-(3-[2,2,3,3-tetrafluor propyl] tioureido) -1, 2 , 3-triazol-2-yl] valeronitril, sm. p-. 9 9-10<1>efter omkrystallisering fra EtOH. En omrørt oppløsning av 5-[4-(3-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]-tioureido)-1,2,3-triazol-2-yl]valeronitril (2,0 g) i ammoniakkalsk MeOH (6M, 50 ml) ble behandlet ved romtemperatur .med kvikksølv(II)oksyd (2,5 g). Blandingen ble omrørt ved
. romtemperatur i 3 dager og derefter filtrert og inndampet for
å gi 2,0 g urenset 5-[-4-'(2-[2, 2 , 3, 3-tetraf luorpropyl] guanidino) - 1, 2 , 3-triazol-2-yl]valeronitril..
En oppløsning av nitr.ilet ovenfor (1,0 g) i en blanding av CHCl^ (15 ml) bg MeOH (10 ml) ble mettet ved 0° med hydrogenklorid-gass. Blandingen ble holdt ved 5° i 2 dager i en lukket kolbe. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet for å gi produktet som et hydrokloridsalt. En oppløsning av hydroklorid-saltet i CH2Cl2ble vasket med mettet, vandig NaHCO^, tørret
(MgSO^ ) og inndampet for å gi. 1/0 g métyl-5-[4-(2-[ 2 , 2 , 3 , 3-■tetrafluorpropyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]valerimidat som en. olje som ble anvendt uten ytterligere rensning..
Eksempel 11
Én blanding av etylformiat (22,2 g), etylpropionat (15,3 g), EtOH (l/ml), en 50% vekt/vekt dispersjon-av NaH i mineralolje (15 g) og eter (300 ml), ble. omrørt. ved romtémpera-
tur i 18 timer. Blandingen ble filtrert, residuet ble oppløst i MeOH (150.ml), og oppløsningen.ble behandlet med. 4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-6-yltio]butanamidin-hydroklorid (38 g). Blandingen ble omrørt med oppvarmning under tilbakeløpskjøling i 5 timer og derefter inndampet til tørrhet,-og residuet ble fordelt mellom eter .og J-^O. Den . vandige fase ble surgjort til.pH 1 og vasket med eter og derefter nøytralisert med mettet, vandig NaHCO^-oppløsning.
Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, oppløst i MeOH, og oppløsningen ble surgjort med en eterisk oppløsning av HC1.
Det utfelte hydroklorid bie oppsamlet og omkrystallisert fra MeOH for å gi 4-hydroksy-5-metyl-2-(3-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino)pyrid-6-yltio]propyl)pyrimidin-dihydroklorid, sm. p. 244-246 ■(dekomp.).
Utgangsmaterialet kan oppnås som.følger:
2-amino-6-brompyridin (40 g) ble satt til en oppløsning,
av benzylmerkaptan (83,7 ml) og natrium (16,4 g) i EtOH, og blandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 72 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble omrørt med en blanding av vann (1,4 1) og EtOAc (700 ml) og surgjort til pH 1 med konsentrert vandig saltsyre.- Det utfelte faste stoff ble' oppsamlet for å gi 2-amino-6-benzylti6pyridin-hydroklorid (30 g), sm.p. 189-191°.
En oppløsning av 2-amino-6-benzyltiopyridin-hydroklorid (47,2 g) i flytende NH^. (700 ml) ble'omrørt mens Na (17,0 g)
ble tilsatt i små porsjoner. Da tilsetningen var fullført.ble NH^Cl (21,9 g) tilsatt, og. blandingen ble derefter . inndampet
til tørrhet. Residuet ble oppløst i'en blanding av EtOH
(100 ml) og H O (100. ml), og blandingen; ble behandlet med 4-bfombutyronitril (23 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom 2N vandig- HC1 og eter.' Den vandige fase ble gjort basisk med ION vandig NaOH og ekstrahert med EtOAc. -Ekstrakten ble tørret over Na^ SO^ og inndampet til tørrhet for å gi 4-'(2-aminopyrid-6-yltio) butyronitril- (36 ,1 g) som ble anvendt-uten ytterligere rensning.. ■
En o'ppløsning av 4-(2-aminopyrid-6-yltio)butyronitril;
(36 g) og 2 , 2 , 2-trif luoretyl isotiocyanat (22 ml), i acetonitril (100 ml) fikk stå ved romtemperatur i 18 timer-. Det. krystallinske
bunnfall ble oppsamlet og vasket med kald EtOH for å gi 4- [2- (3- [ 2 2 , 2-trif luoretyl] tioureido) pyr Id-6-yltio] butyronitril, sm.p.. 131-133°.
En blanding av 4-[2-(3-[2,2,2-trifluoretyl]tioureido)-pyrid-6-yltio-] butyronitril (29 . g), gult kvikksølv(II) oksyd (29 g) og en mettet oppløsning av ammoniakk' i EtOH (100 ml) ble omrørt ved'romtemperatur i 24 timer og derefter filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd
med petroleter (k.p. 60-80°) og oppsamlet for å gi' 4-'[2-(2-[2 , 2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-6-yltio]butyronitril (24 g), sm.p. 89-91°.
En oppløsning av 4-[2-(2-[ 2 , 2 ,. 2-trif luoretyl] guanidino) -
pyrid-6-yltid]butyronitril (36,5 g) -i CHCi3(150 ml) og MeOH (150 ml) ble mettet med HCl-gass ved 0° og derefter holdt ved 0° i 72 timer.- Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom: vandig I^CO^bg CHCl^. ben vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger med CHCl^, og de samlede CHCl^-ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet.
En .oppløsning av residuet i MeOH (200 ml) ble behandlet med NH^Cl- (8,6 g), og blandingen ble.omrørt ved .romtemperatur i 2 timer, og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med acetohitril, og det uoppløselige materiale ble oppsamlet for å gi 4-[2-( 2- [2 , ■ 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) - pyrid-6-yltio]butanamidin-hydroklorid .■(38 g) som ble anvendt"yten ytterligere'rensning. En prøve'karakterisertsom dihydrokloridet hadde sm.p. 118-120°.
Eksempel 12
En blanding av ety.lformiat (0,37 g) , etylpropionat (0,6. g) og natriumhydrid (50% vekt/.volum dispers jon i mineralolje, 0,5 g) ble oppvarmet under tilbake! øpskjøling i eter (15 ml) inneholdende EtOH (1 dråpe). -Efter 2 timer ble det hvite bunnfall frafiltrert under tørre betingelser<p>g oppvarmet under tilbake-løpskjøling. med 5- [4- (2- [2 , 2 , 2-trif luoretyl j guanidino) pyrirnid-2—yl]vaieramidin-hydroklorid (0,75 g) i MeOH (10 ml) i 24 timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet og residuet ble fordelt mellom fortynnet vandig HOAc (20 ml) og EtOAc (10 ml). Det vandige lag ble fraskilt, og pH ble regulert til ca.'7.med vandig natriumbikarbonat. Den vandige blandingen ble^derefter ekstrahert med EtOAc (2 x 20 ml), EtOAc-lagene ble samlet og . inndampet,til tørrhet , og residuet ble renset ved preparativ ' tynnskiktkromatografi under anvendelse- av en'blanding av kloroform/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,88) 8:2:0,1 volum/ volum/volum som elueringsmiddel. Det ønskede materiale isolert fra platene ga ved utgnidning med acetonitril, 0,1 g 4-hydroksy-5-metyl-2- [4 - (4- [2 - (2,2, 2-trif luoretyl) guanidino] -pyrimid-2-y.l) - butyl] pyrimidin', sm.p. 210-212°-.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Etyl-5-cyanovalerimi-dat (75 g) ble omrørt i 18 timer i MeOH (200 ml) inneholdende ammoniumklorid (26,4 g). Blandingen ble derefter filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet.. Residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i EtOH (250 ml) inneholdende trietylamin (285 ml) og 2-klorakrylnitril (106 g).. Efter 2 timer ble blandingen avkjølt, satt til vann (1 1j og pH regulert til 4 med HOAc. Den vandige blandingen ble derefter behandlet med trekull og filtrert, og filtratet ble ekstrahert med EtOAc (300 ml). Det vandige lag ble fraskilt, og pH ble regulert til 9 med vandig natriumhydroksyd. - Den vandige blandingen ble derefter ekstrahert med EtOAe (2 x 500 ml). De samlede ekstrakter ble inndampet til tørrhet, og. residuet ble omkrystallisert' fra acetonitril for å gi 16 • g 5-(4-•aminopyrimid-2-yl)-valeronitril. En blanding av 5-(4-aminopyrimid-2-yl)valeronitril (30 g) og 2 , 2-, 2-trif luoretylisotiocyanat (30' g) i acetonitril (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i mettet, metanolisk ammoniakk. Den'resulterende opplesning ble omrørt, og kvikks øLv (II) oksyd (48 g) ble' tilsatt.. Efter 2 timer . ble blandingen filtrert gjennom diatoméjord og -filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med.eter og det faste piodukt frafiltrert for å gi 39g 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino) pyr imid-2-yl] valeronitril .
En oppløsning av 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yl]valeronitril (39 g) i en blanding av CHCl^ . (250 ml) og MeOH. (150 ml) ble avkjølt til -10° og mettet med hydrogenklorid-gass..Blandingen fikk derefter stå. ved 0° i 60-timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og en blanding
av kaliumkarbonat (100 g) i vann (300 ml), avkjølt til 5° ble' til-
satt. Den resulterende blanding .ble ekstrahert med CHCl^
(2 x 200 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble tørret
(MgSO^) og inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt i MeOH (150 ml)- med ammoniumklorid (7 g.) . Efter 3 timer ble blandingen
filtrert, og eter (500 ml) ble tilsatt. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert for å gi- 30 g 5-[4-(2-[2 , 2', 2-trif luoretyl] guanidino)pyrimid-2-yl]valeramidin-hydroklorid som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel 13
Til 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidinp)pyrimid-2-yltio]-butyronitril (3,0 g) i kloroform (40 ml) og MeOH (20 ml) ved 0° ble. satt overskudd"av hydrogenklorid-gass. ben resulterende blanding,.fikk stå ved romtemperatur i 2 dager og ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble ekstrahert fra kaliumkarbonat (10 g) i vann (50 ml) med kloroform ("3 x 50 ml).
Det organiske lag ble inndampet til tørrhet,, og den rå imirioeter. ble anvendt uten ytterligere rensning. En porsjon (1,6 g)
av dette materiale ble oppløst.i MeOH (5 ml) og cyanamid (0,2 g). ble tilsatt. Oppløsningen ble -omrørt ved romtemperatur.i 1 time, og det hvite 'bunnfall ble. derefter" frafiltrert for å gi 1,1 g N-cyanc-4- [4- (2- [2, 2,2-triflupretyl]guanidinp)pyrimid-2-yltio]-butanamidin, sm.p. 224° (utbytte 66%) .
Eksempel . 14 ....
Til en oppløsning av N-cyand-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2^yltio]butanamidin (0,6 g) i en blanding av kloroform (10 ml)- og MeOH. (5 m-l) ble satt vann (0,04'g). Oppløsningen ble avkjølt til 5° og mettet med hydrogenklorid-gass. Efter 2 timer ved 5°.ble blandingen inndampet til .tørrhet, residuet ble oppløst.i vann, og :vandig ammoniakk ble. tilsatt inntil blandingen var sterkt basisk,. Det utfelte faste stoff ble frafiltrert for å gi 0,2 g N-karbamoyl-4-[4-(2-[2,2,2-trif luoretyl] guanidino) pyrimid'-2-yltio] -butanamidin , sm. p . 112-115° ' (utbytte .31.%) .
Eksempel 15
En oppløsning av metyl-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino) pyrimid-2-ylt.io] butyrimidat (0, 5 g) og 2 , 2., 2-trif luor-etylamin-hydroklorid (0,2 g) i MeOH (3 ml).ble holdt ved 20°
i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, og den
■resulterende gummi ble renset yed. preparativ' tynnsjiktkromatografi på silikaplater eluért med EtOAc/MeOH/vandig ammonium (sp.v. 0,88.0)' 6:1:1 volum/volum/volum. Produktet ble oppløst i aceton, og tilsetning av maleinsyre -ga N-(2,2,2-trifluoretyl)-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yltio]-butyramidin-monomaleat-monohydrat, sm.p. 138-140°.
Eksempel 16
En oppløsning av metyl-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yltio]butyrimidat (0,6 g) og 1,2-diamino-etan (0,1 g) i MeOH (8 ml) ble holdt ved romtemperatur i 16 timer og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble renset
ved middéls'trykk væskekromatograf i un'der anvendelse av en blanding'av klorpform/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,880)
■9:1:0,05 volum/volum/volum som-elueringsmiddel. De ønskede, fraksjoner ble inndampet, og residuet ble omkrystallisert fra acetonitril for" å gi 0,2 g 2-[3-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino] pyrimid-2-y'ltio) propyl]-1-imidazolin, sm.. p . 184-186°
(utbytte 32%) .......
Eksempel 17
Én oppløsning' av metyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yl]valerimidat (0,5 g) og metansulfonamid (0,4 g) i MeOH (4 ml) fikk stå 2 dager og ble derefter inndampet til tørrhet... Residuet ble renset ved preparativ tynnskiktkromatografi,under anvendelse av.en blanding av kloroform/MeOH/vandig. ammoniakk (sp.v. 0,880) 8:2:0,1.volum/
. volum/volum som eiueringsmiddel." Det aktuelle bånd ble
isolert og behandlet, med maleinsyre i en aceton/eter-blanding for å gi 0,14 g N-metansulfonyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)'-pyrimid-2-yl] valeramidin-hydrogenmaleat, sm.p. 136-138° (utbytte. 15%) .
Eksempel 18
En oppløsning av metyl-5-[4-(2-[ 2, 2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid.-2-yl]valerimidat (0,5 g) i MeOH (6 ml) ble behandlet med .etylkarba.zat (0,28 g), og oppløsningen fikk stå
i 18 timer.- Blandingen ble inndampet til tørrhet, og' residuet ble 'u'tgnidd med eter/EtOH . f or å gl N-etoksykarbony1-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]yaleramidrazon (0,39 g) , sm.p. 137-139° .(65%).
Eksempel , 19
.En oppløsning av metyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-y1]valerimidat (0,55. g) og 2-amino-4-metylimidazol-acetat (0,26 g) i MeOH (5 ml) fikk stå i 4 dager. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet
ble renset ved middels trykk væskekromatografi under anvendelse av en blanding av kloroform/MéOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,880) ' 9 :1: 0, 05 . volum./volum/volum som elueringsmiddel. Den ønskede fraksjon ble behandlet med overskudd maleinsyre i aceton for å gi 0,18 g N-(4-metylimidazol-2-yl)-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl) guanidino)pyrimid-2-yl]valeramidin-dihydrogenmaleat,
sm.p. 184-187°.'
. Eksempel 20
En oppløsning av metyl-N-cyano-5^(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino] pyrimid-'2-y 1) valerimidat (0,12 g)' og 33% vekt/volum etanolisk metylamin (15 ml) i MeOH (3 ml) fikk stå i 24 timer. Oppløsningsmidl.et ble fjernet og residuet renset ved kromatografi på silika for å gi et gummiaktig, fast stoff. Det faste stoff ble i aceton overført til maleatsaltet som ble .filtrert ! og vasket med aceton for å gi N '-metyl-N"-cyano-5-.(4-[2-(2 , 2 , 2-trifluoretyl)guanidino]pyrimid-2-yl)valeramidin-dihydrogen-
maleat (0,027 g), sm.p. 190-192°.'
Utgangsmaterialet kan fremstilles som. følger:
Til en oppløsning av metyl-5-[4-(2-[2 , 2 , 2-tr.if luoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yl]valerimidat-dihydrdklorid (0,5 g) i MeOH (io ml) ble satt trietylarriln (0,125 g) og cyanamid (0,08 gj , 'og blandingen ble omrørt i 18 timer ved 20°. Flyktig materiale ble avdampet i vakuum, og residuet ble utgnidd med ..en. blanding
av eter og EtOH for å gi rått metyl'-M-c'yarto-5-[ 4 -'■ (2-[ 2 , 2 , 2-
trif.luoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]valerimidat som et hvitt, fast stoff som ble anvendt uten-ytterligere rensning.
Eksempel 21
En blanding av 6-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretylj-guanidino)-pyrimid-2-yl]heksanamidin-hydroklorid (0,37 g) , ' 2-'klorakry 1-nitril (0,17 g) og trietylamin (0,4.g) ble oppvarmet under tilbakéløpskjøling i EtOH (5 ml) i 6 timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom fortynnet vandig natriumhydroksyd og EtOAc. EtOAc-laget ble inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd med acetonitril for å gi 0,2. g 4-amino-2-[5-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]pyrimid-2-yl)pentyl]pyrimidin, sm.p. 114-117°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 12, del 2 til 4, .under anvendelse.av ety1-6-cyanoheksanimidat istedenfor etyl-5-cyanovalerimidat.
Eksempel 2 2
N-etoksykarbonyl-5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yl]valéramidrazon (0>21 g) ble oppvarmet ved 150°
i 10 minutter. Det resulterende glass ble krystallisert fra'aceton for å gi' -3-hydroksy-5-(4-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yl]butyl)-1,2,4-triazol som et hvitt, fast stoff (0,118 g), sm.p. 209-210°.
Eksem pel 23
Til etyl-2-acetylpropionat (0,4 -g) i MeOH (5 ml) ble satt natriumhydrid (en 50% vekt/vekt dispersjon i olje; 0,16 g).
Til den resulterende oppløsning ble satt 3- (2-[4- ( 2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]etoksy)propanamidin-hydroklorid (0,6 g). Blandingen ble oppvarmet under tilbakéløps-kjøling.i 6 timer og derefter' inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vandig natriumbikarbonat og- EtOAc. EtOAc-låget ble inndampet til tørrhet, og residuet ble behandlet med maleinsyre i aceton for å gi 4-hydroksy-5;6-dimetyl-2-(2-[2-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidin]pyrimid-2-yl)etoksy.]-etyl)pyrimidin-hydrogenmaleat (0,14 g), sm.p. 150-153°.
Det som utgangsmateriale anvendte 3- (2 - [4- (2 - [2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-y1]etoksy)propanamidin-hydro klorid kan- fremstilles som følger: Til. en blanding av bis-(2-c<y>anoet<y>1) eter (62 g) og EtOH (23 g) i eter (300 ml) ved 0° ble satt hydrogenklorid-gass (18 g). Blandingen fikk stå ved 0° i 3 dager og.det nedre lag ble derefter fraskilt..Denne blanding ble satt til en oppløsning av kaliumkarbonat (140 g) i vann (400 ml) ved -l0°, og blandingen ble ekstrahert med kloroform (200 ml). Kloroform-ekstrakten ble inndampet til tørrhet for å gi et oljeaktig .residuum, hvorav 35 g ble omrørt i.18 timer i EtOH (100 ml) med ammoniumklorid (12 g). Blandingen ble filtrert og filtratet
inndampet til tørrhet. Residuet ble oppvarmet under tilbakéløps-kjøling i EtOH (150 ml) med 2-klorakrylnitril (16,5 ml) og trietyiamin (55 ml) i 2 timer.. Blandingen bie derefter inndampet til tørrhet, og- residuet ble fordelt .mellom vandig HOAc og EtOAc. Det vandige lag ble fraskilt og gjort basisk med fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert med EtOAc tre ganger. De samlede ekstrakter ble inndampet til tørrhet. Residuet
ble renset ved -middels trykk væskekromatografi under-anvendelse av kloroform/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,880) 15:1:0,05 volum/volum/volum som elueringsmiddel. Dette ga,4,7 g 3- (2-[4-aminopyrimid-2-yl]etoksy)propionitril. NMR-spektrum i dgDMSO omfattet følgende resonanser: 2,7 (t, 2H) , 2,8 (t., 2H) , 3,5 (t, ,2H), 3,8 (t, 2H) , 6,2 (d, 1H) , 6,6 (br s, 2H) ,. 7,9 (d, III) . - / ,
Dette materiale (4,5 g). ble oppvarmet under tilbakéløps-kjøling- i acetonitril (5 ml) med 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (5 g) i 2 timer. Blandingen ble. derefter inndampet til tørrhet, og residuet ble oppløst i mettet.etanolisk ammoniakk (100 ml). . Kvikksølv (II.) oksyd (9 g) ble derefter satt til den .omrørte oppløsningen. Efter 30 minutter ble blandingen filtrert pg filtratet inndampet til tørrhet for å gi 3-{ 2-[4-(2-[2,2,2-trif luoretyl] guanidino) pyrimid-2-.yl] etoksy) propionitril ( 3 , 5. g) . NMR-spektrum av dette materiale i d^DMSO omfattet følgende resonanser: 2,7 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), '4,15 (q,; 2H) , 6,5 (d, 1H) , 7,3 (br s, 1H) ; 7,9 (br s, 2H) , 8,15 (d, 1H). . 'Dette-materiale (3,5 g) ble oppløst i en blanding av MeOH (30 ml) og kloroform (30 ml), og blandingen ble mettet med . hydrogenklorid ved -10°. Oppløsningen-.f ikk deréf ter m stå . ved .0°
i 2 dager og'ble derefter inndampet.til tørrhet. Residuet ble satt til en oppløsning av kaliumkarbonat (30 g) i vann (70 ml), og denne blanding ble- derefter ekstrahert med kloroform (50 ml). Det organiske lag ,ble inndampet til tørrhet. Residuet (l g) ble.omrørt i MeOH (4 ml) med ammoniumklorid (0,16 g) i 6 timer. Blandingen ble derefter inndampet til tørrhet, for å gi 3-(2-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidinp)pyrimid-2-yl]etoksy)-propanamidin-hydrokiorid, som ble anvendt uten ytterligere rensning.. " '■.-..,'■<
Eksempel 24
5-(4-[2-(2 , 2", 2-trif luoretyl) guanidino] pyrimid-2-yloksy)-valeramidin-hydroklprid (0,5 g)" ble satt til en pppløsning av etyl-acetacetat (0,352 g) pg hatriumhydrid (0,07 g) i MeOH (6 ml). Déh resulterende pppløsning. ble<p>ppvarmet under tilbakéløps-kjøling i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet,<p>g residuet ble tatt ppp i. vandig- HOAc pg ekstrahert med EtOAc. 'Det vandige lag ble gjert basisk med kaliumkarbonat<p>g ekstrahert med EtOAc. Opparbeidelse 'ga et klebrig, fast st<p>ff som ble krystallisert
fra acetonitril for å gi4-h<y>dro<k>s<y>-6-met<y>l-2-[4- (4-'[2-(2 , 2 ,2-. trif luoretyl) guanidino], pyrimid-2-yloksy) butyl] pyrimidin som hvite krystaller (0,22 g) , sm.p'. ' 191-193°..
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:-
4-cyanobutanol (.10. g) ble satt -til natriumhydrid. (2,75 g) i t-butanol (95 ml),' og oppløsningen ble oppvarmet til 40°. 4- [ 2-'( 2 , 2 , 2-trif luoretyl) guanidino] -2-met'y'lsulf iny lpyr imidin (europeisk patentpublikasjon 30092) ble. tilsatt i løpet av 10 minutter, og oppløsningen ble holdt ved 40° i 2 timer og derefter ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum,, og residuet ble. vasket med vann og derefter eter, for å gi 5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yloksy]-valeronitril (8,5-g)., sm.p. 134-136°.
Nitrilet ovenfor (3 g) ble' oppløst i tørr kloroform (40 ml) og MeOH (20 ml), avkjølt til 0° og mettet med hydrogenklorid-gass. Blandingen ble' holdt ved 0° i 60 timer og flyktig materiale ble derefter avdampet i vakuum'.' Residuet ble rystet med kald,
•vandig kaliumkårbonatoppløsning (50 ml)<p>g ekstrahert med kloroform (3 x' 50 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^)
og inndampet i vakuum, for å gi metyl-5-'[4-(2-[2 , 2-, 2-trif luor-
etyl]guanidino)pyrimid-2-yloksy]valerimidat som en gummi som
ble anvendt uten ytterligere rensning.
Metyl-5- (-4- [2- (2 , 2 , 2-trif luoretyl) guanidino] pyrimid-2-yl-oksy)valerimidat (1,5 g) i MeOH (15 ml) ble behandlet med ammoniumklorid (0,25 g), og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur' i 2 timer. Eter ble tilsatt inntil oppløsningen ble . uklar. Fortsatt omrøring forårsaket utfelling av et fast stoff som ble filtrert for å gi 5-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-pyrimid-2-yloksy)valeramidin-hydroklorid (1,52 g), sm.p. 156-158°.
Eksempel 25
Til en oppløsning av natriumhydrid (50% vekt/vekt dispersjon i mineralolje; 0,04 g) i t-butanol (5'ml) ble satt 3-metyl-5-. ■ (3-hydroksypropyltio)-l,2,4-triazol(0,17 g) og 2-metylsulfinyl-• 4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimidin (0,14 g) (europeisk
.patentpUblikasjon 3009 2). Blandingen ble oppvarmet under, tilbakeløpskjøling■i 3 timer og inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og 2N vandig saltsyre. Syre-ekstrakten ble gjort basisk med 2N vandig natriumhydroksyd og ekstrahert
med EtOAc. Denne ekstrakt'ble. tørret (MgSO^) og inndampet
til tørrhet. Den resulterende gummi ble renset ved preparativ
tynnsiktkromatografi under anvendelse av EtOAc/MeOH/vandig ammoniakk (sp.v. 0,880) 6:1:1 volum/volum/volum som elueringsmiddel. Materiale isolert fra det ønskede bånd ble oppløst-i EtOAc og filtrert, og filtratet ble behandlet, med en . oppløsning-av. maleinsyre (0,1 g)' i EtOAc for å gi 3-metyl-5-(3-[4-(2-[2 , 2, 2-trif luoretyl] guanidino) pyr imid-2-yloksy] propy ltio)--.. 1, 2 , 4-triazol-hydrogenmaleat-hemihyd.rat (0,05 g), sm.p. 157-
161° ( dekomp. ),.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Til en oppløsning av natriumhydroksyd (0,4 g) i vann (5 ml) ble satt 3-klorpropan-l-ol (0,83 ml)dg 3-m'etyl-5-merkapto-1,-2,4-triazol (1,1 g) , og blandingen ble oppvarmet ved 100° i 1,5 timer..Oppløsningsmidlet ble avdampet, og. residuet ble .ekstrahert to ganger med EtOAc/EtOH 50:50 .volum/volum (20 mi). Ekstraktene bie samlet og.inndampet til tørrhet. Det gjen- ' værende faste stoff ble omkrystallisert fra EtOAc for å gi 3-metyl-5-(3-hydroksypropyltio)-1,2,4-triazol (0,4 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning..
Eksempel 26
Tørr hydrogenklorid-gass ble boblet inn i en oppløsning
av 1- [ 2- (2-cyanoetoksy ),etyl] -3-.[2-.{2 , 2 , 2-trif luoretyl) - guanidino]pyrazol (330 mg) i MeOH (15 ml) og kloroform (15 ml) ved 0° inntil oppløsningen var mettet. Blandingen ble holdt ved 0° i 24 timer. Oppløsningsmidlet 'ble avdampet i vakuum, og- residuet ble gjort basisk med iskald 10% vekt/volum vandig kaliumkarbonatoppløsning (10 ml). Blandingen ble. ekstrahert med kloroform (3 x .10 ml), og ekstraktene ble tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum for å gi en blekgul olje (330 mg)• Denne
olje ble oppløst i MeOH (10 ml), cyanamid (100 mg) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Opp-løsningen ble' inndampet til. tørrhet, og residuet ble. renset ved preparativ tynnskiktkromatografi under anvendelse av en blanding av trietylamih/EtOH/EtOAc 1:9:9 volum/volum/volum som elueringsmiddel for. å gi N-cyano-3-[2-(3-[2-(2 , 2 , 2-trif luoretyl) guanidino] pyrazol-l-yl) etoksy] piropionamidin (0,21 g) . som hadde følgende NMR-spektrum i dgDMSO: 7.4 (d, 1H) ;. 5,6 (d, 1H); 4,0 (br m, 4H).; 3,65 (br m, 4H) ;
2.5 (m, 2H).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 2-hydroksyetylhydrazin (7,6 g) ble satt langsomt til en oppløsning av kaliumkarbonat (i3,8 g) i vann (40 ml). Blandingen ble avkjølt til 0°, og- derefter ble -2-klorakrylnitril (8,75 g)
langsomt tilsatt under kraftig omrøring. Omrøring ble fortsatt
i ytterligere 17. timer, og blandingen ble derefter kontinuerlig ekstrahert med EtOAc. i 20 timer. Efter. avdampning av oppløsnings-midlet fikk man 3-am'ino-l-(2-hydroksyetyl) pyrazol (7,7 g; 60%')', k . p . 170/0 , 5 .mm ..
En blanding av 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat (13,8 g) og
3-amino-l-(2-hydroksyetyl)pyrazoi (12,5 g) i acetonitril tørret over 4Å molekylsikt . (30 .ml) ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Et- bunnfall ble dannet éfter 30 minutter. -Filtrering
ga 1-(2-h<y>droks<y>et<y>l)-3-[3-(2;2,2-trifluoretyl)tioureido]-pyrazol (12,1 g; 46%), sm.p. 145-146°C.
Til en oppløsning av 1- (2-hydroksyetyl)-3-[3-(2,2,2-tri.f luoretyl) tioureido] pyrazol (20,0 g) i 5N ammoniakk i EtOI-f-oppløsning (700 ml) ble satt gult kvikksølv (Il) oksyd ■ :(64 , 8 g) under omrøring, Omrøringen ble fortsatt i 2 timer. Blandingen ble filtrert'gjennom diatoméjord, og oppløsningen ble derefter inndampet til tørrhet i vakuum. Den gjenværende olje ble utgnidd med eter for å gi 1-(2-hydroksyetyl)-3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrazol (18,5 g,.99%), sm.p. 82°.
Akrylnitril (0,8 g) ble satt til en oppløsning av 1- (2-hydroksyetyl)-3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]pyrazol (2,51 g) i acetonitril (10 ml). Benzyltrimetylammonium-hydroksyd (40% vekt/volum vandig oppløsning; .10 pl) ble tilsatt. Efter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble oppløsningen, inndampet til tørrhet i' vakuum, og residuet' ble .renset, ved middels trykk kromatografi under.anvendelse av trietylamin/ EtOH/EtOAc 1:1:9 volum/volum/volum som- elueringsmiddel. for å
gi 1—. [2 —(2-cyanoetoksy)etyl]-3-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino]pyrazol (1,0 g) som.hadde følgende NMR-spektrum i dgDMSO: 7,6 (d,'lH); 5,8 (d, 1H) ; 4,2 (m, 2H-).; 4,1 (t, 2H) ;
3, 8 ■ (t, 2H) ; 3, 6 (t, . 2H) ; 2 , 7 (t, 2H) .
Eksempel 27
En blanding av metyl-5-[5-.(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] - guanidino) tetrazol-2-yl] valerimidat (0>6-.g)> acethydrazid (0,2 g) og MeOH; (20 ml) ble.omrørt ved romtemperatur i 2 timer. . Blandingen ble. inndampet. Residuet ble utgnidd med eter inneholdende spor åv EtOH og filtrert for å gi 0,5 g N-acetyl-amino-5- [5 - (2- [2>, 2., 2-trif luoretyl] guanidino ).-tetrazol-2-yl] - valeramidin. En prøve'som var utgnidd med EtOH og filtrert,
hadde sm.p. 15 9-161° (dekomp. ) .' .
■'.Ut<g>an<gs>materialet kan fremstilles, som følger:'.
En .blanding av 5-aminotetrazol (8,5 g) , NaOH ('4,0 g) og
vann (40 ml) ble behandlet ved romtemperatur med en oppløsning av 5-bromvaleronitrll (16; 2 g) . i aceton (160 ml)'. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskj-øling i 4 timer. Oppløsnings-midlet ble avdampet, og. residuet ble fordelt,mellom-vann og EtOAc. Den organiske fase ble fraskilt, tørret (MgSO^). og inndampet for å gi et oljeaktig, fast stoff. Det oljeaktige, faste stoff ble utgnidd med eter og filtrert. Filtratet ble inndampet fer å gi 11,5 g av en olje 'som ble renset ved kolonnekromatograf i på silikagel under anvendelse av EtOAc som elueringsmiddel for .å gi 2,7 g delvis renset 5-(5-amino-tetr.azol-2-yl) valeronitril,
'sm.p. 5 9-61°.
5-(5-aminotetrazol-2-y1)valeronitril (1,0 g) ble
smeltet og behandlet med 2 , 2 , 2-trif luoretylis.otiocyanat -(1,0,. ml).. Blandingen ble- holdt ved romtemperatur natten over for å gi et hvitt, fast stoff.' Det hvite', . f aste stoffet ble utgnidd med petroletér (k.p. 40-60°) og filtrert for å gi 1,5 g delvis renset '5-[5- (3-[2,2,2-trifluoretyl]tioureido)tetrazol-2-yl]-valeronitril, sm.p. 94-96°.
En blanding av delvis renset 5-[5-(3-[2 , 2 , 2-^trif luoretyl] - tioureido)tétrazol-2-yl]valeronitril (.1,5 g), kvikksølv(II)-oksyd (1,5 g) og etanolisk ammoniakk (6M, 20 ml) ble omrørt . ved romtemperatur natten, over. Blandingen ble filtrert og inndampet. Residuet ble omkrystaliisert fra EtOH for å gi .
1,1 g 5-[5-(2-[2 , 2, 2-trif luoretyl] guanidino) tetrazol-2-yl j valeronitril, sm.p. 140-141°..
En blanding av 5-[5-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-tetrazol-2-yl] valeronitril (0, 5 g) , CHC13(15 ml) og MeOH- (.10 ml) ble mettet ved 0° med HCl-gass.- Blandingen ble holdt ved 5°
i 48 'timer.' Blandingen ble inndampet til tørrhet og fordelt mellom EtOAc og mettet vandig NaHCO^. Det organiske iag ble fraskilt, tørret. (MgSO^) og inndampet for- å gi 0,6 g metyl-5-[5-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)tetrazol-2-yl]vaierimidat som ble anvendt uten. ytterligere rensning.
Eksempel 28
En blanding av N-acetylamino-5-[5-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino) tetrazol-2-yl].valeramidin (0, 3 g) og EtOH (10 ml)
ble oppvarmét natten over med et.oljebad holdt'ved 70°. Oljebad-temperaturen ble hevet .til 90°, og blandingen, ble oppvarmet i ytterligere 48 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet.. Éri oppløsning', av residuet i MeOH ble behandlet med maleinsyre (0,191 g) og inndampet påny.; Residuet ble omkrystaliisert fra EtOH for å gi 0,21 g 3-metyl-5-(4-[5-(2-[2,2,2-trifluorety1]-guanidino)tetrazol-2-yl]butyl)-1,2,4-triazol•2,25. maleat,
sm.p. 131-133°.
hvitt, fast stoff,- sm.p. 200-201° efter omkrystallisering fra EtOH..
En oppløsning av 5-[3- (.2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) - 1,2,4-triazol-l-yl]valeronitril (2 g) i.MeOH (15 ml) og kloroform (35 ml) ved 0° ble mettet med HCl-gass, og. oppløsningen fikk stå i 6 2 timer ved 0°. Oppløsningsmidlet ble avdampet,
og residuet ble fordelt mellom vandig kaliumkarbonat og kloroform. Klorolormekstraktene ble vasket, tørret og inndampet for å gi metyl-5-[3-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino.) - 1,2,4-triazol-l-yl]valerimidat som en blekgul olje.
En oppløsning av metyl-5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)-1,2,4-triazol-l-yl]valerimidat (1 g) i MeOH (12 ml)'
og ammoniumklorid (0,162 g) ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi 5-[3-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino)-1, 2 , 4-tria.zol-l-yl] valeramidin-hydroklorid som en gul gummi som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Eksempel. 30
En oppløsning av mety l-5-'[-3- (2-[2 , 2, 2-trif luoretyl] - guanidino)'-l, 2, 4-triazol-l-yl] valerimidat (0,5 g) i MeOH (5 ml) og acethydrazid (0,17 g) fikk stå ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningen ble inndampet for å gi et klebrig, fast stoff som ble utgnidd med'eter/EtOH for å gi N-acetylamino-5-[3-(2-[2,2.,2-trif luoretyl].guanidino) -1, 2 , 4-triazol-l-yl] valeramidin som et hvitt, fast stoff (0,71 g), sm.p. 157-159°.
Eksempel 31
N-acetylamino-5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-1,2,4-triazol-l-yl]valeramidin (0,55 g).ble. oppvarmet ved 170°
i 12 minutter. Det resulterende glass ble kokt'med aceton, og-det oppnådde faste stoff ble krystallisert fra acetonitril for å<g>i'3-metyl-5-(4-[3-(2-[2,2,2-trifluoret<y>l]<g>uanidino)-1, 2 , 4-triazol-l-yl] butyl)-1, 2, 4-tria'zol som et hvitt, fast stoff (0,34 g, 65%), sm.p. 175-176°.
Eksempel 3 2
En blanding av metyl-4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrid-6-yloksy]butyrimidat (0,3 g); ammoniumklorid- (Q,054 g) og
Eksempel 29
En oppløsning av 5-(3-[2- < 2 , 2 , 2-trif luoretyl) guani.dino] - 1,2,4-triazol'-l-yl) valeramidin-hydroklorid (.1 g). i MeOH (14 ml)
ble behandlet med natriumsaltet av etyl-2-formylpropionat
(1,95 g), og suspensjonen ble oppvarmet'under tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Denne suspensjon ble inndampet, og residuet
ble fordeVt mellom vann og eter. Det vandige lag ble surgjort med iseddik til pH 3 og' videre ekstrahert med eter. Nøytraii^ sering méd vandig ammoniakk (sp. v. 0, 880) og ekstraksj.on med EtOAc. ga et hvitt-, fast stoff som ble krystallisert to ganger fra.acetonitril for å gi 4-hydroksy-5-metyl-2-[4-(3-[2-(2,2, 2-trif luoretyl) guani.dino] -1, 2 ,4-triazol-T-yl)butyl] - pyrimidin (0,127 g, 12%), sm.p. 235-237°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 3-amino-l,2,4-triazol (4,2' g) ble satt til en oppløsning av natriummetoksyd i MeOH (1,2 g natrium i 30 ml MeOH), og oppløsningen, ble omrørt i 0,5 time ved romtemperatur. 5-brpm-valeroni.tril (8,1 g) ble tilsatt, og oppløsningen ble oppvarmet under, tilbakeløpskjøling i' 12 timer. Oppløsningen ble inndampet og residuet fordelt mellom vann og EtOAc. Ekstraktene ble vasket med .saltoppløsning, tørret over MgSO^og inndampet for å gi en blekgul olje (6;5 g) som ble renset ved middels trykk væskekromatografi under anvendelse av EtOAc/MeOH 6:1 volum/ volum som elueringsmiddel. Den oppnådde farveløse,olje ble anvendt uten karakterisering for følgende omsetning.
Det rå 1- (4-cyanpbittyl)-3-amino-l, 2 , 4-triazol (5 , 4.5 g) i acetonitril (80 ml), ble behandlet . med 2 , 2 , 2-trif luoretylisotiocyanat (4,4 g),dg oppløsningen ble oppvarmet under
tilbakeløpskjølihg i 3,5 timer.. Inndampning ga et hvitt, klebrig, fast stoff som bie utgnidd med eter/EtOH for å gi 5- (3- [3- (2, 2,2-trifluoretyl)tioureido]-1,2,4-triazol-l-y1)-valeronitril (4,04 g) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 136-138°..
Dette nitril (3,6 g) i MeOH .(80 ml) og acetonitril (5 ml) ble behandlet med kvikksølv (I'I) pksy.d (3,06 g) og metanolisk ' ammoniakk (15 ml). Efter omrøring i 1,5 timer ble den sorte suspensjonen filtrert gjennom diatoméjord, og filtratet ble inndampet for å gi et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med eter og filtrert for å gi 5-[3-(2-[2,2,2-triflu<p>r-etyl] guanidino)-! , 2, 4-tr'iazol-l-yl] valeronitril (2,87 g) som et MeOH (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur 1 1 time. Blandingen ble behandlet med natriumsaltet av etyl-2-formylpropionat :[f remstilt fra etylformiat (0,37 g)-, etylpropionat (0,51 g)
og en. 50% vekt/vekt dispersjon av natriumhydrid i olje (0,5 g) som i første del av eksempel 11] og .oppvarmet under tilbakéløps-kjøling i 18 timer, og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom eter og 1^0, og den.vandige fase ble surgjort til pH 1. og vasket med eter. Den vandige fase ble nøytralisert med NaHCO^ og ekstrahert tre ganger ;med EtOAc,
og de samlede EtOAc-ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet...En oppløsning av residuet i aceton ble satt til én oppløsning av maleinsyre i aceton, og bunnfallet ble oppsamlet'og krystallisert fra vandig EtOH for å gi 4-hydroksy-5-metyl-2-(3-[2-(2-[2,2, 2-trif luoretyl] guanidino) py r id - 6-y lok sy] propyi ) - pyrimidin-hydrogenmaleat (0,1 g) , sirup.. 209-210°.
Det som utgangsmateriale anvendte imidat kan fremstilles som følger:
En blanding av 4-hydroksybutyronitril (0,85 g),
en 50% vekt/vekt dispersjon av natriumhydrid i mineralolje
(0,48 g) og sulfolan (5 ml) ble-.omrørt ved romtemperatur i
1 time. Blandingen ble behandlet med 2-amino-6-brompyridin
■ (0,87 g), og blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 130°
i 18 timer. Den avkjølte blanding ble fortynnet med vann (20 ml), surgjort med konsentrert vandig HC1 og vasket med eter. Den vandige fase ble gjort basisk med ION vandig NaOH, ekstrahert tre ganger med EtOAc, og de samlede ekstrakter ble tørret og inndampet. til tørrhet..
En oppløsning av residuet i acetonitril (5 ml) ble behandlet med Z,2,2-trifluoretylisotiocyanat, og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløpskj øling i 1 time og derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble omrørt med 2N vandig HC1 (20 ml) og eter (20 ml), og'det uoppløselige materiale bie oppsamlet.
Det faste stoffet ble oppløst i metanolisk ammoniakk-oppløsning, og oppløsningen ble behandlet med gult kvikksølv(II)-oksyd ("2' g) og derefter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble filtrert og- filtratet inndampet tii tørrhet for
å gi 4-[6-(2-[.2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) pyrid-2-yloksy] - butyronitril (1,0 g) .
En oppløsning av 4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrid-6-yloksy]butyronitril i en blanding av CHCl^(10 ml) og
MeOH (5 ml) ble mettet med HCl-gass ved 0 og derefter holdt ;ved 0° i 3 dåger. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet,
og residuet ble rystet med en blanding av CHCl^og vandig ^CO^; CHCl^-fasen ble tørret og inndampet'til tørrhet for å gi .metyl-4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-6-yloksy]butyrimidat (0,8 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning..
E ksempel 33'
En oppløsning av metyl-4-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrid-6-yltio]butyrimidat (0,2 g) og sulfamid (0,2 g)
i MeOH fikk stå ved romtemperatur i 24 timer og ble derefter inndampet, til tørrhet. Residuet bie fordelt mellom' t^O og EtOAc, og EtOAc-fasen ble tørret og inndampet til tørrhet.
En oppløsning av residuet i aceton ble satt til en oppløsning
av maleinsyre i aceton, og bunnfallet ble oppsamlet og krystallisert fra vandig EtOH for å gi N-sulfamoyl-4-[ 2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-6-yltio]butyramidin-.hydrogenmaleat, sm.p. 176-177°;.
Eksempel 34
En .oppløsning av metyl-5-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino) pyrid-6-y ltio] valerimidat ..(0,3 g) og N-metyl-2,2-dietoksyetylamin (0,44'g) i MeOH (3 ml) ble holdt ved romtemperatur i 48.timer og ble derefter inndampet til tørrhet.. Residuet ble oppløst i konsentrert vandig HC1, og oppløsningen ble.oppvarmet ved' 90° i 30 minutter og derefter inndampet til
tørrhet. Residuet ble fordelt mellom H20 og EtOAc, og den vandige fase ble gjor.t basisk med ION NaOH. og derefter ekstrahert med EtOAc. EtOAp-ekstrakten ble tørret og inndampet til. tørr-het, og residuet ble oppløst i aceton. Denne oppløsning ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og bunnfallet (0,12 g) ;ble oppsamlet og krystallisert fra EtOH for å. gi l-metyl-2-'[ 4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl) guanidino] pyrid-6-yltio) - butyl] imidazol-hydrogenmaleat, '-sm.p. 107-110°.
Utgangsmaterialet kan fremstilles på tilsvarende■måte som •beskrevet i eksempel 11, del 2 til 5 og første halvdel av dei -6, under anvendelse av 5-bromvaleronitril -istedenfor 4-brombutyro-nitr.il.
Eksempler 35- 66
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble gjentatt under anvendelse av de passende utgangsmaterialer, og de. følgende forbindelser ble således fremstilt:
Bemerkninger
I den ovenstående tabell er gruppen
ved.venstre binding til den heterocykliske ring (Het), og gruppen A er bundet ved høyre binding til'den heterocykliske ringen (Het). Tilsvarende er den heterocykliske ringen (Het) bundet ved venstre binding til -A-, og pyrimidon-ringen er bundet ved høyre binding av -A-. Således har f.eks. produktet i eksempel 35 f.orme Len:
Eksempel 35: 1H20, sm.p. 210-212° (utbytte 27%).
Eksempel .36 ::. sm.p. 178-180° (utbytte. 18% ) .
Eksempel 37':- sm.p. 182-183° (utbytte 28%).' Mellomproduktet 6-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yl]-heksanamidin kan fremstilles ved en fremgangsmåte li-k den som er beskrevet i eksempel 12,
del 2 til 5, idet etyl-5-cyanovalerimidåt erstattes med etyl-6-cyanoheksahimidåt.
Eksempel 38: sm.p. 188-190° (utbytte 4.9%) .
Eksempel 39: srf.p. 211-213° (utbytte 30%).
Eksempel 40: sm.p. 17.9-180° (utbytte 6%) .
-Eksempel 41': sm.p. 170-172°. (utbytte 30%) .' Eksempel 42: sm.p. 19.4-196'° (utbytte 12%) . Eksempel 43: sm.p. l'64-l'67° - (utbytte 29%)...
Eksempel 44: sm.p. 202.-205° (utbytte 52%) .
Eksempel 45: sm.p. 180-182° (utbytte. 15%). '
Eksempel'46: sm.p. 140-142° (utbytte 31%). Eksempel' 47: NMR-spektrum i dgDMSO hadde, følgende resonanser: 1,7. (m, 4H), 1,6 (m, 311) , 3,2 (s, +H20) ,
3,8 (s, 2H), 4,1 (q, 2H), 6,4 (d, 1H), 7,2 (s, 5H), 8,1 (s, III) , (utbytte 16%).
Eksempel 48: sm.p. 1'73-17'5° (utbytte' 26%) ..
Eksempel 49: sm.p. 12.8-130° (utbytte 36%).' Mellomproduktet 5-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)-pyrimid-2-yl]valeramidin kan fremstilles ved en
fremgangsmåte lik den- som er- beskrevet i
eksempel .12, del 2-5, idet 2 , 2 , 3 , 3-tetraf luor-propylisotiocyanat anvendes istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat.
Eksempel 50: .maleat,'sm;p.. 170-174° (utbytte' 20%) .• Eksempel 51: 1,5 maleat, sm.p. 162-164° (utbytte 32%).
.Eksempel 52: sm.p. 160-163° (utbytte 43%).
Eksempel .53: maleat, sm.p. 203-204° (utbytte 28%). Eksempel 54: maleat, sm.p. 180-182° (utbytte 55%).
Eksempel 55: . maleat, sm.p. 145-149° (utbytte 22%) , Eksempel ,56: sm.p. 206-208° (utbytte 57%) .
Eksempel 57: sm.p. 217-219° (utbytte 54%). Mellomproduktet 4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrimid-2-yloksy]butyråmidin kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 24,. del 2 til 4, under anvendelse av 3-cyanopropanol istedenfor 4-cyanobutanol.. Eksempel 58: maleat, sm.p. 166-168° (utbytte 6%) ..
Eksempel 59: maleat, sm.p. 205-206° (utbytte 11%);
Eksempel 60: maleat-, sm.p. 182-184° (utbytte 25%). Det som utgangsmateriale anvendte 4-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)pyrimid-2-yloksy]-butyråmidin kan fremstilles som-følger. Andre,
tredje og fjerde del av eksempel 34 i europeisk patentpublikasjon 30092 ble gjentatt under anvendelse av 2,2,3,3-tetrafluorpropylisotiocyanat istedenfor 2 , 2 , 2-trif luoretylisotiocyanat., for å gi 4-[2-(.2, 2 , 3 , 3-tetraf luorpropyl) guanidino]-2-me.tylsulfinylpyrimidin. Under anvendelse av dette mellomprodukt og 3-cyanopropanol istedenfor 4-cyanobutanol, ble andre, tredje og fjerde del
av eksempel 24 gjentatt.for å gi det ønskede utgangsmateriale': ■Eksempel 61: NMR-spektrum i dgDMSO hadde følgende resonanser: 7,7 (d, II!) , 7,5 (d, 1H) , 5,7 (d, III), 4,05
(q, 2H) , 3,95 (t, 211) , 1,-85 (s, 311) , 1,7 (m,.4H)
(utbytte 29%). Mellomproduktet, 5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)pyrazol-l-yl]valeramidin kan fremstilles fra metyl-5-[3-(2-[2,2,2-trifluoretyl] guanidino)-pyrazol-l-yl]valerimidat ved en
fremgangsm åte'lik den som er beskrevet i eksempel 4,
del.2, under anvendelse av det ovenstående imidat istedenfor metyl-4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]-guanidino)pyrimid-2-yltio]butyrimidat.
Eksempel 62: NMR-spektrumidgDMSO hadde følgende resonanser: 8,5 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,55
(d, 1H), 7,3 (m, 2H), 5,8 (d, 1H), 4,2 (q, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,7
(m, 4H), (utbytte 36%).
Eksempel,63: 1, 25 H20, sm.p. 83-85° (utbytte 13%) . Eksempel 64: maleat, sm.p. 152° (utbytte 32%). Mellomproduktet 5-[4-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)-1,2,3-triazol-2-yl]valeramidin kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 8, del 2 til 6 og eksempel 9, del 1, under anvendelse' av 2,2,3,3-tetrafludrpropyliso-tiocyanat istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat. Eksempel ■ 65.: maleat, sm.p. 169-170° (utbytte 42%). Mellomproduktet 5-[2-(2-[ 2 , 2 , 3 , 3-tetraf luorpropyl]'-guanidino)pyrid-6-yltiojvaleramidin kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11, del 2-6, under anvendelse av 5-bromvaleroni.tril istedenfor • 4-brom-butyronitril og 2,2,3,3-tetrafluorpropylisotiocyanat istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat. Eksempel 66:. maleat, sm.p. 189-191° (utbytte 56%). Mellomproduktet 5-[2-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrid-6-yltio]valéramidin kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den i eksempel 11, del 2 til 6, under anvendelse åv 5-bromvaléronitril istedenfor 4-brombu.tyronitrii .
Eksempel 67- 86
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel- 6 ble gjentatt
under anvendelse av de passende utgangsmaterialer, og følgende forbindelser ble oppnådd.
Bemerkninger
I den ovenstående tabell er gruppen
tilknyttet ved venstre binding i den heterocykliske ringen (-Het-) og gruppen -A- er tilknyttet ved høyre binding i den heterocykliske ringen (-Het-). Tilsvarende er den heterocykliske ringen (Het) tilknyttet ved venstre binding i -A-, og amidinet er tilknyttet ved høyre binding i -A-. Således har f.eks. produktet i eksempel. 67 formelen:
Eksempel 67: NMR-spektrum i d^DMSO hadde følgende.resonanser: 1,95 (m, 211) , 2,2 (m, 2H) , 3,05 (t, 2H) , 4,15
(q, 2H), 6,34 (d, 3H), 7,25 (s, IM), 7,59 (m, 1H),
7,8-8,2 (m, 5H) ; 8,63 (m, 1H) , 10,1 (s, 1H) :
. Eksempel..68: Sm.p. 149-152° (utbytte 67%.).
Eksempel 69: Sm.p. 183-185° (utbytte 47%). ' . Eksempel 70.:.Sm.p. 156-158° (utbytte 86%).' Mellomproduktet.
metyl-5-[4-('2-['2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino)-pyrimid-2-yltio]valerimidat kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i.'" eksempel 1,-del 2 til'4 og''eksempel 3, del 2,
under anvendelse av 5-bromvalerpnitril istedenfor. 4-klorbutyronitril..
Eksempel 11: sm.p. 153-155°. (utbytte 36%). Mellomproduktet metyl-5-[4-(2-[2,2,3 ,3-tetrafluorpropyl]guanidino) - pyrimi.d-2-yltio] valerimidat kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet .i
eksempel 1, del 2 til 4 og eksempel 3, del i, under anvendelse av 5-bromvaleronitril istedenfor
4-klorbutyronitril og 2,2,3,3-tetrafluorpropyl-isotiocyanat istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat . Eksempel 72: sm.p. 170-172° (utbytte 64%).
Eksempel 73: sm.p. 123-12 6° (utbytte 52%). Eksempel,74: sm.p. 187-189° (utbytte 43%).
Eksempel 75: sm.p. 163-164° (utbytte. 70%).
.Eksempel 76: sm.p. 149-152° (utbytte 50%).'
Eksempel 77: sm.p. 151-153° (utbytte 19%). Eksempel 78: sm.p. 191-193° (utbvtte. 65%) . Eksempel 7 9: sm.p. 156-158° (utbytte 89%).
Eksempel 80: sm.p. 82-86° ' (utbytte. 31%) ..
Eksempel 81: sm.p. 130-133° (utbytte 55%).
. Eksempel 82: sm.p. 159-161° (utbytte 74%). Eksempel 83: sm.p/ 173-175° (utbytte■61%). Eksempel 84 :• sm. p.. 13 2-134° . (utbytte .63%) . Mellomproduktet metyl-5-[ 2-(2-[2-klor-2, '2-difluoretyl]guanidino)-pyrid-6-yltio]valerimidat kan. fremstilles ved en
fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11,
del 2 til 5 og første halvpart av del.6, under
anvendelse av 5-bromvaleronitril istedenfor 4-brpmbutyronitril og 2-klor-2,2-difluoretyl-isptipcyanat "istedenfpr 2,2,2-triflu<p>retyl-is<p>ti<p>cyanat. Eksempel 85: sm.p. 136-137° (utbytte 82%).
Eksempel 86: sm.p. 134-135° (utbytte^ 54%)'.
Eksempel 87- 110 ,
•Fremgangsmåten beskrevet i.eksempel 7 ble gjentatt under anvendelse av det passende N-acylaminoamidin som utgangsmateriale for å gi de følgende forbindelser:
Bemerkninger I ovenstående•tabell er gruppen
tilknyttet ved venstre binding i den heterocykliske ringen (-Het-). , og gruppen A er tilknyttet ved høyre binding i den heterocykliske ringen (-Het-). 'Tilsvarende er den' heterocykliske ringen (Het) tilknyttet ved venstre binding i -A- og triazol-ringen er tilknyttet ved høyre binding i -A-. Således har f.eks. produktet i eksempel 87 formelen:
Eksempel 87: sm.p. 185-186° (utbytte 80%). Eksempel 88:. 1,5 maleat, sm.p. 152-155° (utbytte 48%). Eksempel .89: 1, 75 maleat, sm. py. 148-151° (utbytte 26%).' Eksempel 90: 2 maleat, sm.p. 159-161° (utbytte. 71%) . Eksempel 91: .2 maleat, sm.p, 162-164° (utbytte 58%). Eksempel 92: 1,5 maleat, sm.p. 140-14 2°- (utbytte -35%)'_.'
Eksempel' 93: 2 maleat, sm.p. 149-152° (utbytte 74%).
Eksempel 94: sm.p. 189-190° (utbytte 52%).
Eksempel 95: 2 maleat,. sm.p. '.158-160°' (utbytte 31%).
Eksempel 96: 2 maleat,. sm.p. 137-140° (utbytte 55%).
Eksempel 97: 1,75 maleat, sm.p. 163-165° (utbytte 64%).
Eksempel 98: 1,75 maleat, sm.p. 147-149° (utbytte 11%).
Eksempel 99: 2 maleat, sm.p.. 130-132° (utbytte 28%) .
Eksempel 100: 2,5 maleat, sm.p. 141-144° (utbytte'53%).
Eksempel 101: 2 maleat, sm.p. 141-143° (utbytte 46%). Eksempel 102: 1,5 maleat, sm.p. 152-155° (utbytte 3-2%.)-. Eksempel 103: sm.p. 119-120° (utbytte 3.3%) . Eksempel 104:' 2 maleat, sm.p. 128-130° (utbytte 42%). Eksempel.105: 1,5 fumarat, sm.p. 144-146° (utbytte 60%). Eksempel ,106.: 2 maleat, sm.p. 154-156° (utbytte 78%).
Mellomproduktet metyl-4-[2-(2-[2,2,3,3-tetrafluorpropyl]guanidino)pyrid-6-yltio]butyrimidat kari fremstilles ved en fremgangsmåte lik den som er
beskrevet i eksempel 1.1, del 4 og ,5 og første,
halvdel av del 6, under anvendelse av 2,2,3,3-; tetiraf luorpropylisotiocyanat ' istedenfor 2,2,2-trifluoretylisotiocyanat.
Eksempel 107.: l', 5 fumarat, sm.p. 145-147° (utbytte 48%).
Eksempel 108: 2 maleat, sm.p. 137-139° (utbytte 6%). Eksempel 109: 2 -maleat, sm.p. 157-15-9° (utbytte 75%) .
Eksempel 110: maleat, sm'.p. 153-154° (utbytte 38%) . Mellomproduktet metyl-4-[2-(2-[2-klor-2,2-difluoretyl] guanidino) pyrid-6-yltio] butyrimidat kan fremstilles ved en fremgangsmåte lik .den som er beskrevet i eksempel 11, del 4 og 5 og første halvdel av del 6, under anvendelse,av 2-klor-2,2-difluoretylisotiocyanat istedenfor 2,2,2-trif luoretylisotiocyanat.'
Eksempel 111- 120
Fremgangsmåten ifølge eksempel 3 ble gjentatt under anvendelse av de passende utgångsmaterialer for å gi følgende forbindelser:
Bemerkninger
I den ovenstående tabell er gruppen.
tilknyttet ved venstre binding i den heterocykliske ring (-Het-) , og gruppen -A-er tilknyttet ved høyre binding.i den'heterocykliske ring (-Het-). Tilsvarende er venstre binding i -A-■ knyttet til den heterocykliske ring og høyre binding i -A-knyttet til imidazo.l-ringen. Således har f. eks.' produktet i eksempel 111 formelen:
Eksempel 111:' 2 maléat, sm.p. 165-167° (utbytte 11%)-.
Eksempel 112: 1,3 oksalat, sm.p. 254° (utbytte 10%).
Eksempel 113:' sm.p. 193-195° ■ (utbytte 30%) .
Eksempel 114: sm.p. 197-200° (utbytte■40%).
Eksempel 115: 2 maleat, sm.p. 155-158° (utbytte 40%). Eksempel 116: sm.p. 135-137° (utbytte 13%).
Eksempel 117: 2 maleat,' sm.p. 173-175° (utbytte 17%).
Eksempel 118: 2-maleat, sm.p. 135-137° (utbytte 18%);
Eksempel 119: 2 maleat, sm.p. 170-172° (utbytte 37%). Eksempel 120: 2 maleat-, sm.p. 166-168° ('utbytte • 11%) .
Eksempel 121- 12 2
Fremgangsmåten angitt i eksempel 25 ble gjentatt under anvendelse av 2-(2-hydroksyetyltio)imidazol og 2-(3-hydroksy-propyltio)imidazol istedenfor 3-mety1-5-(3-hydroksy-propyltio)-1,2,4-triazol for å gi"2-(2-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-p'yrimid-2-yloksy] etyltio) imidazol-dimaleat, sm.p. 119-121°
(utbytte 28%) og 2-(3-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yl,oksy] propyltio) imidazoi-1; 5 fumarat, sm.p. 122-124° .
(utbytte 31%) ..•'"'
De som utgangsmaterialer anvendte substituerte imidazoier kan fremstilles.ved omsetning av 2-merkaptoimidazol med 2-brom-etanol og 3-klorpropanol i henhold til fremgangsmåten beskrevet i annen del av eksempel 2 5.
Eksempel 12 3 , . Fremgangsmåten ifølge eksempel 34 ble gjentatt under anvendelse av den passende iminoeter som utgangsmateriale for
å gi l-metyl-2-[2-(2-[2,2,.2-trifluoretyl]guanidino)pyrid-6-yl-oksy] propyl) imidazol-2 maleat, sm.p. 14.2-144° (utbytte 34%).
Eksempel 124
Fremgangsmåten ifølge eksempel 21 bie gjentatt under anvendelse av det passende amidin som utgangsmateriale for å gi.
e4-amino-2-(4-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luoretyl] guanidino) pyr imid-2-yl] - butyl)pyriaridin-2,25 maleat, sm.p.'180-182° (utbytte 27%).
Eksempel 125
4-amirio-2-metylsulfinylpyrimidin (0,16 g) ble satt tii en omrørt.blanding av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino-2-(3-hydroksypropoksy) pyrimidin (0,15 g) , t-butanol'.(5 ml) og
en 50% vekt/vekt dispersjon av natriumhydrid i olje (0,05 g) ved 50°<,>og den resulterende blanding ble omrørt ved 50° i'6 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble fordelt mellom HCL.og eter. Den vandige, fase ble gjort basisk med 10N NaOH og :derefter ekstrahert med EtOAc, og EtOAc-ekstrakten ble tørret og inndampet til tørrhet.; En
oppløsning av residuet i aceton ble satt til en oppløsning av maleinsyre i aceton, og bunnfallet ble oppsamlet og krystallisert.fra EtOH for å gi 4-amino-2-[3-(4-[2-(2,2,2-trifluoretyl) guani.dino] pyrimid-2-yloksy) propyloksy] pyrimidin-bis-hydrogenmaleat (0,13 g), sm.p. 136-137°.
Utgangsmaterialene kan_fremstill.es som følger:. •' Natriummetaper.jodat (1,3'g) i vann (5-ml) ble satt til en oppløsning;av 4-amino-2-metylti6pyrimidin (0,7.g) i vann (lO ml) ved 90°', og oppløsningen ble holdt ved 90° i 1 time. Ytterligere 1,3 g natriummetaperjodat ble tilsatt, og opp-løsningen ble oppvarmet ytterligere 0,5 time og derefter avkjølt til romtemperatur.. Blandingen ble 'filtrert, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med MeOH og suspensjonen filtrert,' og filtratet ble derefter inndampet til tørrhet. Residuet ble utgnidd med acetonitril, og'det uopp-løselige f aste stoff • ble oppsamlet for å gi 4-amino-2-metyl-sulfinylpyrimidin (0,7 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En suspensjon av 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)guanidino]-..2-metyltiopyrimidin (europeisk, patentpublikasjon 30092, 5,3 g) i kloroform. (500 ml) ble behandlet med 3-klorperbenzoesyre (12 g, 85%;vekt/vekt), og oppløsningen fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble vasket to ganger med en
- oppløsning av en blanding av kaliumkarbonat (10 g). og.natrium-sulfitt (2 g) i vann (50 ml), og,ble derefter tørret og inndampet til. tørrhet.. Residuet ble fraksjonert ved middels trykk
væskekromatografi på Merck "Kisélgel 60" for å gi 4- [2-.(2, 2 ,2-trifluoretyl)guanidino]-2-metylsulfonylpyrimidin (2,2 g)>sm.p. 158-159° (efter omkrystallisering fra EtOH).
En 50% vekt/vekt dispersjon av natriumhydrid i olje (0,048 g) ble satt til propan-1,3-diol (0,5 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. 4-[2-(2,2,2-trifluoretyl )guanidino]-2-metansulfonylpyrimidin (0,15 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 90° med periodevis rysting i 0,5 time og ble derefter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble tatt opp 'i IN vandig.HCl og vasket'med EtOAc.
.Den vandige fasen ble gjort basisk med ION vandig NaOH og derefter ekstrahert tre ganger med EtOAc. De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til tørrhet. < En oppløsning av residuet i aceton ble satt til en oppløsning av maleinsyre i' aceton, og bunnfallet ble oppsamlet for å gi.4-[2-(2,2,2-trifluoretyl)-guanidino] -2- (3-hydroksypropoksy) pyr.imidin-hydrogenmaleat (0,19 g)., sm.p. 165-166° (efter omkrystallisering fra EtOH).-Eksempel. 126
Fremgangsmåten fra eksempel 18 og 22 ble gjentatt under anvendelse av den passende iminoeter som utgangsmateriale for å gi 5-hydroksy-3- (4-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-• pyrimid-2-ylbksy]butyl)-1,2,4-triazol-maleat, sm.p. 206-208°
(utbytte 12%) .....
Eksempel 127- 141
Fremgangsmåten ifølge eksempel 13 ble gjentatt under anvendelse av den..passende iminoeter. som utgangsmaterialé, og følgende'forbindelser ble oppnådd:
Bemerkninger .....
i den ovenstående tabell er gruppen .
tilknyttet ved venstre binding i-den heterocyklisk ring (-Het-) og gruppen -A- er tilknyttet ved høyre binding i- den heterocykliske gruppen - (-Het-) . ■ Tilsvarende er venstre binding- i -A- tilknyttet den heterocykliske ringen -(-Het-) og høyre binding i -A- er tilknyttet N-cyanoamidinet. Således har f.eks. produktet i eksempel 127 formelen:
Eksempel 127: maleat lH^O, sm.p. 148° (utbytte 28%) .
Eksempel 128:; sm.p. 197-198° (utbytte 16%).
Eksempel 129: 1, 25 maleat, sm.p. 168-169° (utbytte 40%)... Eksempel' 130: sm.p. 1-75-177° (utbytte 48%). Eksempel 1.31: sm.p. 162-164° (utbytte 30%) .' Eksempel 132: sm.p. 180-183° (utbytte 37%). Eksempel 133: sm.p. 168-170° (utbytte 70%). Eksempel 134 :- sm. p; 172-1,74° (utbytte 73%) . Eksempel 135: 1 maleat-0,5 H20. sm.p. 129-130° Eksempel 136: sm.p...181-183° (utbytte- 53%) . Eksempel 137: maleat,.. sm. p. 142-144° (utbytte 33%).
Eksempel 138: maleat, sm.p. 129-130° (utbytte - 61%) . Eksempel.139: maleat, sm.p. 125-127°. (utbytte 73%). Eksempel 140: maleat, sm.p. 12.3-125° (utbytte 54%) .
Eksempel 141: maleat, sm.p. 1.18-119° (utbytte 63%).
. Eksempel 142- 146
Fremgangsmåten ifølge eksempel 33 ble gjentatt under anvendelse av den passende iminoeter' som utgangsmateriale,.
og følgende forbindelser ble oppnådd:
. Bemerkninger
I den ovenstående tabell er gruppen
tilknyttet ved den venstre binding i den heterocykliske ringen (-Het-).og! gruppen -A- er tilknyttet ved den høyre.bindingen i den heterocykliske gruppen (-Het-). Tilsvarende ex' venstre binding i -A- knyttet til den heterocykliske.ringen (-Het-) og høyre binding i -A- er knyttet til sulfamoylamidin-rå.dikalet. Således har f.eks. produktet i eksempel 142 formelen:
Eksempel 142: 1,25 maleat•1H20,. sm.p. 124-127° (utbytte 15%). Eksempel 143:. maleat, sm.p. 178-180° (utbytte 11%).. Eksempel 144 : 1, 5 maleat, sm.p'. 149-152° (utbytte 13%) . Eksempel 14 5: sm.p. 193-195° (utbytte 3,5%).
Eksempel 146: maleat, sm.p. 118-120° (utbytte 19%).
Eksempel 147- 15' 2
.. Fremgangsmåten ifølge eksempel 17 ble gjentatt under anvendelse av den passende iminoeter .som 'utgangsmateriale',
og. følgende forbindelser ble således oppnådd:
Bemerkninger ■ ■' I den ovenstående tabell er gruppen tilknyttet ved den venstre binding i den heterocykliske gruppen (-Het-) og gruppen -A- er tilknyttet véd høyre binding i den heterocykliske gruppen (-Het-). Tilsvarende er venstre binding i -A- knyttet til den heterocykliske ringen (-Het-) og: den høyre binding i -A-. er knyttet til metyl-sulfonylamidin-radikalet. Således har f.eks. produktet i eksempel 150 formelen:. ..!
Eksempel 147: maleat, NMR-spektrum i dgDMSO hadde følgende resonanser: 1,5 (m, 6H) , 2,1 (f., 2H) , 2,8 (t, 2H) , 4,3 (q, 2H), 6,1 (s, 2H),.6,8 (d, 1H), 8,4 (d, 1H).
Eksempel i48: maleat, sm.p. 142-146° (utbytte 18%).
Eksempel 149: maleat, sm.p. 109-11.2°' (utbytte 21%).
Eksempel 150: maleat, sm.p. 169-170° (utbytte 7%). Eksempel 151 :■ maleat', sm.p. 131-132° (utbytte 40%).
Eksempel 152: maleat, sm.p. 145-147° (utbytte 50,%).
Eksempel 153
Fremgangsmåten ifølge eksempel 19 ble gjentatt under
anvendelse av den passende iminoeter .som utgangsmateriale for å gi N- (4-me.tylimidazol-2-yl)-3- (2-[4-(2-[2 , 2 , 2-trif luor-etyi]guanidino)pyrimid-2-yl]etoksy)propionamidin—3 maleat, sm.p;' 138-1.41° (utbytte 8%).
Eksempel 154
Fremgangsmåten:ifølge.eksempel 18 ble gjentatt'under anvendelse av den passende iminoeter som utgangsmateriale for å gi N-etoksykarbonyl—5-[4-(2-[2,2,2-trifluoretyl]guanidino)-pyrimid-2-yloksy]valeramidrazon, sm.p. 117-119° (utbytte 69%).

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive guanidin-derivater med formel I :
i 2 hvor R og R , som kan. være like eller forskjellige,, er hydrogenatomer eller forgrenede eller uforgrenede 1-10 C alkyl-, 3-8 C cykloalkyl- eller 4-14 C cykloalkylalky1-radikaler,' hvor hvert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-radikål eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer valgt fra fluor-, klor- og bromatomer, forutsatt at minst én av 1 2 R og R er et haloge.nsubstituert alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkylradikal, og forutsatt at det ikke er noen halogen-substituent på det karbonatom i alkyl-, cykloalkyl- eller cykloalkylalkyl-radikalet som er direkte bundet til nitrogen- - 2 1 atomet> eller R er et hydrogenatom, <p> g R er et radikal med formel II:
hvor. W er en uforgrenet 2-6 C alkylenkjede som eventuelt er substituert med .ett eller to 1-4 C alkylradikaler, E er et oksygen- eller svovelatom,.et sulfinyl- eller sulfonylradikal, ei• ler et radikal med formelen NR hvor R 6 er et hydr <p> genat <p> m eller et-1-6 C alkylradikal, R <5> er et hydrogenatom'eiler et uforgrenet 1-6 C alkylradikal som eventuelt er substituert med ett eller to 1-4 C alkylradikaler, eller R5 og R6 er forbundet for å danne,, sammenmed nitrogenatomet som de er bundet tild -en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin-,- piperazin- eller N-metyl-piperazin-ring; i ringen X er den prikkede linje en dobbeltbinding på den.ene side av nitrogenatomet, og Z er et karb <p> n- eller nitrpgenatom slik at ringen X er en 5- eller 6-leddet ar <p> matisk,•heter <p> cyklisk ring sem inneh <p> lder minst ett nitrogenatom og som kan-inneh <p> lde ett eller to ytterligere heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, hvor den heterocykliske ring kan, når det er mulig, bære én eller to eventuelle substituenter, idet•de eventuelle substituenter på ringen X. er valgt fra fluor-, klor- og bromatomer og .1-6 C alkyl, 1-6 C alkoksy-, .trifluormetyl-, hydroksy- og aminoradikaler; A er et fenylen- eller 5-7.C cykloalkylenradikal eller en 1- 8 C■alkylenkjede som eventuelt er substituert med.ett.eller to 1-3. C alkylradikaler og hvor det eventuelt er innskutt, som et. ledd av selve kjeden, én eller to grupper valgt fra oksygen- og svovelatomer og NH-, 1-6 C N-alkyl-, cis- og trans-vinylen-,. etynylen-, fenylen- og 5-7 C cykl.oalkylen-radikaler, 4 3 forutsatt at det korteste ledd mellom ringen-X og C(R )=NR er på minst 3 atomer, forutsatt at når det eventuelt inngår en innskutt gruppe i kjeden A slik at den innskutte gruppe er. direkte bundet til C(R 4 )=NR 3, er den innskutte gruppe forskjellig fra et NH- eller N-alkyl-radikal, og forutsatt at ikke to innskutte grupper valgt fra oksygen- og svovelatomer og NH- og N-alkyl-radikaler er direkte bundet til hverandre-; 3 R er et hydrogenatom eller et-1-6- C alkyl-> . 3-8 C . cykloalky 1-, .4-14 C - cykloalkylalkyl-, 1-6 C halOgenalkyl- , . 1-6 C hydroksyalkyl-, 1-6 C aminoalkyl-, 2-10 C alkylaminoalkyl-, 3-14 C dialkyl-aminoalkyl-, 2-6 C karboksyalkyl-., 1-6 C alkanoyl-, 7-11 C aroyl-, 6-10 C aryl-, 7-11 C arylalkyl-, 2-6,, C alkenyl-, 2-6 C alkynyl-, 2- 6 C halogenalkanoyl-, 1-6 C tioalkåhoyl-, 7-11 C tioaroyl-, cyano-, karbamoyl-., tiokarbamoy 1-, 2-6 C alkylkarbamoyl-, 3- 10 C dialkylkarbamoy1-, 2-6 C alkyltiokarbamoyl-, 3-10 C dialkyl-tiokarbamoy 1-, karboksy-,' 2-6 C alkoksykarbonyl-, .2-6 C alkoksy-tiokarbonyl-, bksamoyl-,. s.ulfamoyl-, 1-6 C alkylsulfamoyl-2-10 C dialkylsulfamoyl-, 6-10 C arylsulfamoyl-, 7-11.C aralkyi-sulfamoyl-, 1-6 C alkansulfonyl-, 6-10 G arensulfonyl-, hydroksy-, 1—6 C alkoksy-, amino-, 1-6 C alkylamino-, '2-10 C dialkylamino-, 6-10 C arylamino-, 2-6 C alkoksykarbonylamino-, 7-11 C aryloksy-karbonylamino-, 1-6 C alkanoylamino-, 7-11 C aroylamino-, 1-6 C tioalkånoylamino-T,. 7-11 C tioaroylantino-, heteroaryl- -kar bo ny lamino-, heteroaryl- (1-6 C)-alkylkarbonylamino-, . 1-6 C alkansulfonylamino-, 6-10 C arensulfonylamino-,' ureido-, tioureido-, oksamoylamino-, heteroaryl- eller heteroaryl-, (1-6 C)-alkyl-radikal; 4 1 - 1 R er et radikal med formelen NHR hvor R er et hydrogenatom eller et 1-6. C alkyl-, 2-6. Q alkenyl-., .2-6 C alkynyl-, cyano-,. 1-6 C alkanoyl-, karbamoyl--,' 2.-6 C alkylkarbamoyl- eller 1-6 C alkanoylaminb-radikal; eller R 3 og R 7'er forbundet for å danne, sammen med N-C-N-kjeden som de er bundet til, et monocyklisk eller bicyklisk heterocyklisk ringsystem bestående av 5- og/eller 6-leddete ringer, hvor ringsystemet" kan være. delvis umettet eller fullstendig umettet, hvor ringsystemet eventuelt kan inneholde ytterligeré heteroatomer valgt fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, og hvor ringsystemet kan, når det er mulig, bære én, to eller tre eventuelle substituenter valgt fra fluor-, klor- og bromatomer og 1-6 C alkyl-/ 1-6. C alkoksy-, 1-6 C alkyltio-, trifluormetyl-, hydroksy-, amino-, 6-10 C aryl-, 7-11 C aryl alkyl-, karboksy-,. 2-6 C karboksyalkyl-, 2-6 G alkoksykarbohyl-, " 3-10 C alkoksykarbonylaikyl-, 1-6 C hydroksyalkyl-, heteroaryl- (1-6 C)alkyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-, tiadiazplyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl-og pyrimidyl-radikaler; 3 eller R er et hydrogenatom eller et 1- 6. C alkyl-, 2-6 C alkenyl-4 eller 2-6 C alkynyl-radikal, og R "er et karboksy-radikal; og hvor, når R 3' er eller inneholder et heteroaryl-radikal og nåo r R 3 og R , nå• r de er forbundet, er substituert med et. heteroarylradikal, er dette heteroarylradikal en 5- eller 6-' leddet heterocyklisk ring som inneholder 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt, fra oksygen-, nitrogen- og svovelatomer, idet en slik ring eventuelt er substituert med én eller to substituenter valgt fra.metyl- og amino-radikaler; eller R 3 og R er forbundet for å danne, sammen med N-C=N-kjeden som de er bundet til, en ring med formel III:
hvor R 8 er et'hydrogenatom eller et 1-4 C alk<y>l rad ikal, og R 9 er et furan-2-yl- eller tien-2-yl-radikal- substituert i 5-stilling, et fenylradikal substituert- i 3- eller 4-stilling, et pyrid-3-yl-radikal substituert i 5- eller 6-still.ing, et pyrid-4-yl-radikal substituert i 2-stilling,. eller et pyrid-2-yl-radikal substituert i 4- eller 5-stilling, idet substituenten på R 9 er et radikal med formel IV:
hvor R^° og R"*"1 er 1-4 C alkylradikaler, eller R^"0 og R^ er forbundet for å danne, sammen med nitrogenatomet som de er bundet til, eri pyrrolidin-, piperidin- eller morfolin-ring, og m er 1 til 4; og de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at 4 (a) for fremstilling av de forbindelser hvor R er et 7 3 7 radikal med formelen NHR , og R og R ikke er forbundet, omsettes en forbindelse med formel VI:
12 3 hvor R har en av de ovenfor angitte betydninger for R , eller R og R er et utskiftbart ' radikal,.med en forbindelse med formel VII:
hvor R har én av de ovenfor angitte betydninger for 7 3 henholdsvis R eller R ; 4 (b) for fremstilling av de forbindelser hvor R er et radikal med formelen NHR 7 hvor R' 3 og ' R 7 er forbundet for å danne et heterocyklisk ringsystem, omsettes en forbindelse med formel. VIII:
13 '■ hvor R er et utskiftbart radikal, med en forbindelse inneholdende en 2-, 3- eller 4-atomkjede, hvor to tilstøtende av disse kan inngå i- en 5- eller 6-leddet karbocyklisk eiler heterocyklisk ring, og hvor kjeden er funksjonalisert.på en slik måte at et cyklisk amidin dannes; (c) for fremstilling av de forbindelser hvo.r R er et radikal med formele■ n NHR 7 hvor R 3 og R <7> er forbundet for å danne en .,1,2 , 4-triazol-ring som er substituert i 5-stilling med et alkyl-, trifluormetyl-, hydroksy-, aryl-, arylalkyl-, karboksyalkyl-, alkoksykarbonylalkyl-, hydroksyalkyl-, hete.ro-.arylalkyl-, furyl-; tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal, ringsluttes en forbindelse med formel XII:
19 hvor R er et 1-6 C alkyl-, trifluormetyl-, hydroksy-, 1-6 C alkoksy-, 6-10 C aryl-, 7-11 C arylalkyl-, 2-6 C karboksy- . alkyl-, 2-6 C alkoksykarbonyl-, 3-10 C alkoksykarbonylalkyl-, 1-6 C hydroksyalkyl-, heteroaryl-(1-6 C)alkyl-, furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-,. imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal; (d) for fremstilling av d' ' e • forbindelse' r hvor R 3er et karbamoylradikal, hydrolyseres "den tilsvarende forbindelse hvor R er et cyano-radikal; (e) for fremstilling av de forbindelser hvor gruppen som er innskutt i A, er et oksygen- eller svovelatom, eller et NH- eller N-alkyl-radikal v omsettes en forbindelse med formel XIII eller XIV:
med en forbindelse med henholdsvis formel XV eller XVI:
hvor G- er et oksygen- eller svovelatom eller et NH- eller 13 ■ 12 N-alkyl-radikal, R er et utskiftbart radikal, og A og A er fragmenter av A, innbefattet direkte.bindinger, og er slik at' ] 2 A -G-A faller inn under definisjonen av A i ingressen; (f) for fremstilling av de forbindelser hvor R^ er et 7 7 radikal med formelen NHR hvor R er et hydrogenatom, omsettes e'n forbindelse med formel XVII:
med én forbindelse med formel XVIII:
(g) for fremstilling av de forbindelser hvor Z er et . nitrogenatom, omsettes en forbindelse med formel XIX:
med en forbindelse med•formel XX:
13 hvor R er et utskiftbart radikal; (h) guanidin-radikalet bundet til ringen X bygges opp. ved omsetning av det passende tiouriristoff eller et 1-6 C S-alkyl- eller S-benzyl-:derivat derav, eller et salt av. et slikt :derivat, med det passende amin; (i) guanidin-radikalet bundet til' ringen X bygges opp ved omsetning'av det passende cyanamid med det passende amin; (j) for.fremstiIling av de forbindelser hvor R 4 er et radikal med formelen NHR' 7 hvor R og R er forbundet for å danne en 1,2, 4-triazol-ring substituert i 5-stillirig med et arnino-eller hydroksyradikal, eiler en 1, 3 , 5-triazin-ring. s.ubstituert i 4-s' tilling med et amino- eller hydroksy-radikal og i 6-stilling med et' hydrogenatom eller et alkyl-, trif luormetyl-, aryl-, arylalkyl-, alkoksykarbonylalkyl-, hydroksyalkyl-, heteroarylalkyl-> furyl-, tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-,. imidazolyl-, tiadiazolyl-, oks"adi.azolyl-, triazolyl-, pyrazolyl-eller pyrimidyl-radikal, omsettes en forbindelse med formel XXII:
hvor R 13 er et utsk•iftbart radikal, med henholdsvis, hydrazin eiler med en forbindelse med formel XXIII:'
hvor R 20 er et hydrogenatom eller et 1-6 C alkyl-, trifluormetyl-, 6-10 C aryl-, ,7-11 C •arylalkyl-, 2-6 C alkoksykarbonylalky1-, 1-6 C hydroksyalkyl-, heteroaryl-(1-6 C)alk <y>l -, fur <y>l -,- tienyl-, pyrrolyl-, tiazolyl-, oksazolyl-, imidazolyl-, tiadiazolyl-, oksadiazolyl-, triazolyl-, pyrazolyl- eller pyrimidyl-radikal, hvorefter eventuelt aminoradikaiet på den såiedes dannede 1,2,4-triazol- eller 1,3,5-triazih-ring omdannes til et hydroksyradikal ved standard-metoder; (k) for fremstilling av de forbindelser hvor ringen-X er en tiazol-ring,'omsettes en forbindelse med formel XXIV;
med•en forbindelse med formel XXV:
21 hvor Hal er et klor- eller brom-atom og R er et hydrogenatom eller den eventuelle substituent på tiazol-ringen; hvorefter, når fremgangsmåten fører til en forbindelse med formel I, i form av den ,frie base og et, syreaddisjonssalt ønskes, omsettes forbindelsen med formel I i fri- baseform med^ en syre -som tilveiebringer et farmasøytisk godtagbart anion.
NO820870A 1981-03-18 1982-03-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater NO820870L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8108407 1981-03-18
GB8132680 1981-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO820870L true NO820870L (no) 1982-09-20

Family

ID=26278795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820870A NO820870L (no) 1981-03-18 1982-03-17 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4795755A (no)
EP (1) EP0060697B1 (no)
AU (1) AU556079B2 (no)
CA (1) CA1200549A (no)
DD (1) DD202552A5 (no)
DE (1) DE3274856D1 (no)
DK (1) DK121282A (no)
ES (4) ES8306476A1 (no)
FI (1) FI820882L (no)
GR (1) GR76470B (no)
IE (1) IE52764B1 (no)
IL (1) IL65160A (no)
IN (1) IN158869B (no)
NO (1) NO820870L (no)
NZ (1) NZ200042A (no)
PL (1) PL137088B1 (no)
PT (1) PT74599B (no)
ZW (1) ZW3682A1 (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1233818A (en) * 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
CA1211111A (en) * 1982-02-15 1986-09-09 Isao Yanagisawa Process for preparing novel pyrimidone compounds
US4808589A (en) * 1982-02-20 1989-02-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives
GB8316779D0 (en) * 1982-09-07 1983-07-27 Ici Plc Process
US4585781A (en) * 1982-12-31 1986-04-29 Glaxo Group Limited Heterocyclic derivatives
GB8401751D0 (en) * 1984-01-24 1984-02-29 Ici Plc Guanidine derivatives
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
WO1994026715A1 (en) * 1993-05-11 1994-11-24 Smithkline Beecham Plc Amidine derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
MX2015007433A (es) 2012-12-20 2015-12-07 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos.
WO2015035059A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ186965A (en) * 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
GB2001624B (en) * 1977-04-20 1982-03-03 Ici Ltd Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
BE866155A (fr) * 1977-04-20 1978-10-19 Ici Ltd Nouveaux derives de la guanidine
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
DE2835695A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
JPS5444660A (en) * 1977-08-29 1979-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound and its preparation
JPS54132566A (en) * 1978-01-18 1979-10-15 Ici Ltd Guanidine derivative*its manufacture and secretion controlling pharmaceutical composition containing it
ATE1353T1 (de) * 1978-05-24 1982-08-15 Imperial Chemical Industries Plc Anti-sekretion thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE3069889D1 (en) * 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
PH16099A (en) * 1979-03-06 1983-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
GR71929B (no) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
FI73423C (fi) * 1980-02-29 1987-10-09 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
DE3168031D1 (en) * 1980-07-30 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives
GB2085871B (en) * 1980-08-08 1984-07-25 Kotobuki Seiyaku Co Ltd New 3-substituted-2-propenimidamides and method of manufacturing the same
EP0050407A1 (en) * 1980-08-27 1982-04-28 Glaxo Group Limited 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazole compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ES8403441A1 (es) 1984-03-16
DD202552A5 (de) 1983-09-21
NZ200042A (en) 1985-08-30
IN158869B (no) 1987-02-07
AU8113782A (en) 1982-09-23
ES519402A0 (es) 1984-07-16
ES8403440A1 (es) 1984-03-16
FI820882L (fi) 1982-09-19
PT74599A (en) 1982-04-01
IE52764B1 (en) 1988-02-17
EP0060697B1 (en) 1986-12-30
ES519401A0 (es) 1984-03-16
PT74599B (en) 1983-11-07
AU556079B2 (en) 1986-10-23
GR76470B (no) 1984-08-10
CA1200549A (en) 1986-02-11
ZW3682A1 (en) 1983-10-26
PL235453A1 (en) 1983-03-28
US4795755A (en) 1989-01-03
PL137088B1 (en) 1986-04-30
ES8406424A1 (es) 1984-07-16
IL65160A (en) 1986-04-29
ES510583A0 (es) 1983-06-01
DK121282A (da) 1982-09-19
IE820394L (en) 1982-09-18
EP0060697A1 (en) 1982-09-22
DE3274856D1 (en) 1987-02-05
ES519403A0 (es) 1984-03-16
ES8306476A1 (es) 1983-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4362728A (en) Haloguanidine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US20050256130A1 (en) Substituted piperazines
EP0059597B1 (en) Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
NO820870L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidinderivater
NO820726L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive guanidin-derivater.
US4748165A (en) Amidine derivatives
JPH0438749B2 (no)
EP0060093A2 (en) Amide derivatives
NO820889L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive bicykliske derivater.
US4463005A (en) Bicyclic guanidines
JPH0219111B2 (no)
CS241535B2 (cs) Způsob výroby derivátů guanidinu
CA1249822A (en) Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
CS241503B2 (en) Method of guanidine derivatives production
CS240952B2 (cs) Způsob výroby heterooyklických derivátů guanidinu