PL137088B1 - Method of obtaining novel guanidine derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel guanidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
PL137088B1
PL137088B1 PL1982235453A PL23545382A PL137088B1 PL 137088 B1 PL137088 B1 PL 137088B1 PL 1982235453 A PL1982235453 A PL 1982235453A PL 23545382 A PL23545382 A PL 23545382A PL 137088 B1 PL137088 B1 PL 137088B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
model
mixture
trifluoroethyl
solution
Prior art date
Application number
PL1982235453A
Other languages
English (en)
Other versions
PL235453A1 (en
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of PL235453A1 publication Critical patent/PL235453A1/xx
Publication of PL137088B1 publication Critical patent/PL137088B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidyny, które blokuja dzialanie histaminy na receptory H-2 i które hamuja wydzielanie kwasu w zoladku.Zaklada sie, ze fizjologicznie czynny zwiazek, histamina, która w stanie naturalnym wystepuje w organizmach zwierzecych, wykazuje zdolnosc laczenia sie, w trakcie przejawiania swojej aktyw¬ nosci, z pewnymi okreslonymi receptorami, których istnieja co najmniej dwa odrebne typy.Pierwszy z nich zostal okreslonyjako receptor H-l (Ash i Schild, Brit. J. Pharmac. 1966,27,427) i dzialanie histaminy na ten receptorjest blokowane (antagonizowane) przez typowe leki „antyhista- minowe" takie jak mepiramina. Drugi receptor histaminy zostal okreslony jako receptor H-2 (Black et al., Nature, 1972,236,385) dzialanie histaminy na ten receptor blokowanejest przez takie leki jak cymetydyna. Wiadomo, ze jednym ze skutków zablokowania dzialania histaminy na receptor H-2 jest hamowanie wydzielania kwasu zoladkowego i wobec tego zwiazki, które wyka¬ zuja taka zdolnosc, sa uzyteczne w leczeniu wrzodów przewodu pokarmowego i innych stanów spowodowanych lub zaostrzanych kwasowoscia soku zoladkowego.W brytyjskich opisach nr 2 052 478A, 2 055 800A zostaly ujawnione zwiazki blokujace dziala¬ nie histaminy na receptory H-2, stanowiace pochodne 2-guanidynotiazolu posiadajace w pozycji 4 lancuch boczny z grupa karbamoilowa na jego koncu. Obecnie znaleziono sposób wytwarzania zwiazków chlorowcoalkiloguanidynoheterocyklicznych, z lancuchem bocznym zakonczonym ewentualnie podstawiona grupa amidynowa, silniej blokujacych dzialanie histaminy na receptory H-2.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku objete sa wzorem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik l-4C-alkilowy, podstawiony 1-5 atomami chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, X oznacza pierscien pirymidyny, pirazolu, triazolu, pirydyny lub tetrazolu, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak fluor, chlor i brom, grupa metylowa, metoksylowa, trójfluorometylowa, hydroksylowa i aminowa, R2 oznacza wodór, A oznacza2 137 088 lancuch 3-8C-alkilenowy ewentulanie zawierajacy jako czesc wlasciwego lancucha jeden lub dwa atomy tlenu lub siarki, R3 oznacza atom wodoru, rodnik l-4C-alkilowy ewentualnie podstawiony 2-4 atomami chlorowca, grupe cyjanowa, karbamoilowa, sulfamoilowa, l-4C-alkanosulfonylowa, hydroksylowa, 2-5C-alkoksykarbonyloaminowa, l-6C-alkanoliloaminowa, benzoiloaminowa, pirydylokarbonyloaminowa,pirydazynylokarbonyloaminowa,pirydylo-/l-5C-alkilo/-karbonylo- aminowa albo imidazolilowa ewentualnie podstawiona rodnikiem l-4C-alkilowym, a R4 oznacza atom wodoru, albo rodnik l-4C-alkilowy. Wzór 1 obejmuje takze farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Jakkolwiek w przedstawionym wzorze 1 podwójne wiazania w obydwu grupach przy¬ laczonych do pierscienia X znajduja sie w konkretnych pozycjach, to jednak mozliwe sa i inne postacie tautomeryczne, wobec czego wytwarzanie tych tautomerów wchodzi równiez w zakres wynalazku.Gdy R1 we wzorze 1 oznacza chlorowcopodstawiony rodnik alkilowy, moze to byc przykla¬ dowo 2,2,2-trójfluoroetyl, 2,2,2-trójchloroetyl, 2-chloro-2,2-dwufluoroetyl, 2,2-dwuchloro-2- -fluoeroetyl, 2-bromo-2,2-dwufluoroetyl, 2,2-dwubromo-2-fluoroetyl, 2-fluoroetyl, 2-chloroetyl, 2,2-dwufluoroetyl, 2,2-dwuchloroetyl, 2-chloro-2-fluoroetyl, 2-bromo-2-fluoroetyl, 2,2,3,3-cztero- fluoropropyl, 2,2,3,3,3-pieciofluoropropyl. Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy, jest to korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl lub butyl.Symbol A we wzorze 1 korzystnie oznacza rodnik trójmetylenowy, czterometylenowy, pie- ciometylenowy, tioetylenowy, tiotrójmetylenowy, tioczterometylenowy, tiopieciometylenowy, oksyetylenowy, oksytrójmetylenowy, oksyczterometylenowy, metylenotiometylenowy, metyleno- tioetylenowy, metylenotiopropylenowy, metylenoksymetylenowy, metylenoksyetylenowy, etyle- noksyetylenowy, oksy-2-metyloetylenowy, tiopropylenotiometylenowy, oksypropylenoksylowy, oksyetylenoksymetylenowy, oksyetylenotio lub oksypropylenotio.Powyzsze znaczenia A we wzorze 1 czyta sie od lewej do prawej tak, aby pierwsza czesc danego rodnika laczyla sie z pierscieniem X, a ostatnia czesc tego rodnika laczyla sie z C/R / = NR . Tak na przyklad, gdy A oznacza rodnik tiotrójmetylenowy, zwiazek o wzorze 1 zawiera czesc struktu¬ ralna o wzorze 5, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane.R3 we wzorze 1 korzystnie moze oznaczac atom wodoru, metyl, 2,2,2-trójfluoroetyl, 2- hydroksyetyl, cyjano, karbamoil, sulfamoil, metanosulfonyl, hydroksy, acetyloamino, benzo- iloamino, pirydylokarbonyloamino, pirydazynylokarbonyloamino, pirydylo-/l-5C-alkilo/-karbo- nyloamino, albo imidazolil ewentualnie podstawiony rodnikiem l-4C-alkilowym. R4 korzystnie oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy.W ponizszych grupach wymienia sie korzystne pochodne guanidyny o wzorze 1, w którym zostaly podane korzystne znaczenia poszczególnych symboli. W obrebie kazdej z tych grup przez dobranie znaczen pozostalych symboli otrzymuje sie odpowiednie podgrupy korzystnych zwiazków. 1. R oznacza grupe cyjanowa lub atom wodoru. 2. R oznacza atom wodoru, a R1 oznacza rodnik 2,2,2-trójfluoroetylowy lub 2,2,3,3-cztero- fluoropropylowy. 3. Pierscien X nie posiada ewentualnych podstawników. 4. Pierscien X jest pierscieniem pirazolowym, 1,2,3-triazolowym, pirydynowym lub pirymi- dynowym, z którym A laczy sie w pozycji 2.. 5. A oznacza rodnik czterometylenowy, pieciometylenowy, oksytrójmetylenowy, oksy¬ czterometylenowy, tiotrójmetylenowy lub tioczterometylenowy. 6. A oznacza rodnik czterometylenowy, oksytrójmetylenowy lub tiotrójmetylenowy. 7. Pierscien X jest pierscieniem pirydynowym lub pirymidynowym, z których A laczy sie w pozycji 2, A zas oznacza rodnik tiotrójmetylenowy. 8. Pierscien jest pierscieniem pirymidynowyn, z którym A laczy sie w pozycji 2, zas A oznacza rodnik oksytrójmetylenowy. 9. Pierscien X jest pierscieniem pirazolowym lub 1,2,3-triazolowym, A zas oznacza rodnik czterometylenowy.137 088 3 Konkretne zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku zostaly opisane w przy¬ toczonych przykladach. Sposród nich korzystne sa nastepujace zwiazki: N-cyjano-4-{3-/2-[2,2,2- trójfluoroetylo ]guanidymo/-pirazol-l-ilo}butanoamidyna (przyklad XLVI), N-cyjano-4-{4-/2- [2,2,2-trójfluoroetylo ]guanidyno/-l,2,3-triazol-2-ilo-}butanoamidyna (przyklad XLVIII) oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Odpowiednimi, dopuszczalnymi pod wzgledem farmaceutycznym solami addycyjnymi zwiaz¬ ków o wzorze 1 z kwasami sa przykladowo sole z kwasem solnym, bromowodorowym, fosforo¬ wym, siarkowym, octowym, cytrynowym lub maleinowym.Wedlug wynalazku pochodne guanidyny o wzorze 1, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane, wytwarza sie droga reakcji zwiazku o wzorze 2, w którym R1, R2, X i A maja znaczenie wyzej podane, R5 ma jedno ze znaczen podanych dla R3 i R4, a R6 oznacza grupe odszczepialna, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R7 majedno ze znaczen podanych wyzej dla R3 i R4 tak, ze jedno z R5 i R7 ma znaczenie podane dla R3, a drugi z podstawników R5 i R7 ma znaczenie podane dla R4.W sposobie wedlug wynalazku, gdy R7 oznacza atom wodoru, to znaczy reagentem o wzorze 3 jest amoniak, dogodnie jest reagent ten stosowac w postaci soli, np. jako chlorek amonu. R6 moze na przyklad oznaczac grupe l-6C-alkoksylowa, taka jak grupa metoksylowa lub etoksylowa.Reakcje mozna prowadzic w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku, np. w metanolu lub etanolu.Reakcja na ogól przebiega w temperaturze pokojowej, lecz w pewnych przypadkach, np. w celu przyspieszenia reakcji lub doprowadzeniajej do konca, mozna stosowac cieplo, np. ogrzewajac do temperatury wrzenia rozcienczalnika lub rozpuszczalnika.Gdy sposobem wedlug wynalazku zostal wytworzony zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady, a wymagany jest ten zwiazek w postaci soli addycyjnej z kwasem, zasade te poddaje sie reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion.Waznym pólproduktem do wytworzenia zwiazków wyjsciowych dla sposobu wedlug wyna¬ lazku jest zwiazek wyjsciowy o wzorze 4, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane.Zwiazek ten mozna otrzymac przez oddzielne wytworzenie dwóch bocznych lancuchów przy wlasciwym pierscieniu X. Tak wiec, lewy lancuch mozna wytworzyc redukujac grupe nitrowa do aminowej, która z kolei poddaje sie reakcji z izotiocyjanianem R1R2N = C = S i na koniec otrzy¬ many tiomocznik poddaje sie reakcji z amoniakiem w obecnosci tlenku rteciowego. Sposób wytwarzania prawego lancucha moze byc rózny w zaleznosci od rodzaju pierscienia X, od rodzaju atomu pierscieniowego, do którego przylaczonyjest A (to znaczy, czy jest to wegiel czy azot) i od tego, czy w A znajduja sie, czy nie, wspomniane wyzej dodatkowe atomy lub grupy.Gdy A zadnych dodatkowych grup nie zawiera, a Z oznacza atom wegla, wówczas korzystnie wytwarza sie pierscien X, który prawy lancuch bedzie juz posiadal w danym miejscu. I tak na przyklad, wytworzenie pierscienia X, którym jest pierscien pirymidyny, moze polegac na reakcji odpowiednio podstawionej amidyny z 2-chloroakrylonitrylem z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej 4-aminopirymidyny. Gdy dodatkowa grupa w A jest atom tlenu lub siarki, prawy lancuch mozna wytworzyc metoda opisana w przykladach I, XI,XV.Gdy Z oznacza atom azotu, prawy lancuch mozna wytworzyc metoda opisana w przykladach III, IV i XIII.Zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, a R oznacza grupe alkoksylowa, mozna otrzymac wychodzac ze zwiazku o wzorze 4 przez traktowanie bezwodnym HC1 w rozcienczalniku lub rozpuszczalniku o wzorze R6-OH.Jak wspomniano na wstepie, pochodne guanidyny wytwarzane sposobem wedlug wynalazku blokuja dzialanie histaminy na receptory H-2 (czyli sa jej antagonistami), hamuja wydzielanie kwasu w zoladku i wobec tego sa uzyteczne w leczeniu wrzodów przewodu pokarmowego i innych chorób spowodowanych lub zaostrzanych kwasota soku zoladkowego, w tym wrzodów stresowych ang. stress ulcers) i krwawienia zoladkowo-jelitowego w wyniku urazu.Aktywnosc blokowania dzialania histaminy na receptory H-2 zwiazków o wzorze 1 mozna wykazac na podstawie ich hamowania pozytywnej odpowiedzi chronotropowej, wywolywanej histamina, w samoistnie bijacym prawym przedsionku swinki morskiej, albo na podstawie ich zdolnosci do hamowania pobierania aminopirydyny wywolanego histamina do przestrzeni kwa¬ sowej w komórkach przysciennych.4 137 088 Test na przedsionku swinki morskiej przeprowadza sie nastepujaco. Prawy przedsionek swinki morskiej zawiesza sie przy cisnieniu 1 g (izotonicznym) w termostatowanej (30°C) kapieli tkankowej (25 ml) zawierajacej utleniony (95% 02, 5% CO2) bufor Krebs-Henseleita (pH 7,4).Tkanke pozostawia sie do stabilizacji na przeciag 1 godziny i w tym czasie przemywa sie 2-4 krotnie.Poszczególne skurcze rejestruje sie przy uzyciu przetwornika z wymuszanym przesunieciem, poprzez lacznik tensometryczny i chwilowe szybkosci mierzy sie za pomoca kardiotachometru.Otrzymuje sie odpowiedz kontrolna na 1 //M histaminy, po czym tkanke przemywa sie trzykrotnie i pozostawia do zrównowazenia do podstawowej szybkosci. Po 15-minutowym zrów- ' nowazeniu dodaje sie testowany zwiazek do uzyskania pozadanego stezenia koncowego. Po 10 minutach od dodania testowanego zwiazku dodaje sie ponownie histamine (1//M) i znajduje odpowiedz na histamine w obecnosci testowanego zwiazku w porównaniu do odpowiedzi kontrol¬ nej na sama histamine. Wynik przedstawia sie jako procentowosc odpowiedzi kontrolnej na histamine. Nastepnie w typowy sposób znajduje sie stala dysocjacji pozornej testowanego zwiazku.Test z aminopiryna polega na nastepujacym postepowaniu. Zoladkowa sluzówke bialego królika z Nowej Zelandii usuwa sie z podstawowego miesnia i przemywa Buforem 1 (zawierajacym w 1 litrze 8,007 g NaCl, 0,201 g KC1, 0,113 g Na2HP04, 0,204 g KH2PO4, 0,132g CaCl2-2H20, 0,101 g MgCl2 i 1 g glukozy i doprowadzonym do pH 7,4 za pomoca NaOH). Nastepnie tkanke sie sieka, zawiesza w Buforze 1 i przemywa trzykrotnie Buforem 1. Potem tkanke zawiesza sie w osrodku dyspergujacym [kolagenaza (Sigma Chemical Co., typ V, 100 mg i albumina z surowicy wolowej) Miles Laboratories Ltd. (frakcja V, 100 mg) w Buforze 1 (100 ml); 50 ml na 10 g netto tkanki] i poddaje inkubacji w 30°C przy pH 7,4 (przy ciaglym sprawdzaniu) podczas mieszania w atmosferze tlenu. Po 30 minutach tkanke pozostawia sie do opadniecia na dno i usuwa ciecz przez dekantacje. Nastepnie dodaje sie swiezy osrodek dyspergujacy (50 ml na 10 g wilgotnej tkanki) i kontynuuje inkubacje. Po 40-60 minutach inkubowania tkanka glównie jest rozproszona w postaci gruczolów i calych komórek. Pozostale wieksze kawalki tkanki usuwa sie przez odsaczenie na sitku nylonowym.Mieszanine gruczolów i komórek oddziela sie przez odwirowanie przy 200 X g i zawiesza w Buforze 1 zawierajacym 1% albuminy z surowicy wolowej (Miles Laboratories Ltd., frakcja V). Na koniec gruczoly i komórki przemywa sie 3-krotnie Buforem 1 i zawiesza w Buforze 2 [zawierajacym Eegles MEM (500 ml), aprotynine (Sigma Chemical Co., 10 g) i HEPES (kwas 2-[4-/2- hydroksyetylo/-piperazyn-l-ylo] etanosulfonowy, 150 mM, 20 ml), doprowadzonym do pH 7,4 za pomoca NAOH, 150 ml na 10 g tkanki netto]. Zawiesine tkanki przed uzyciem, przez co najmniej godzine, miesza sie w 32°C w atmosferze tlenu. Zawiesine tkanki inkubuje sie przez 20 minut z testowanym zwiazkiem i aminopiryna (10//M) znaczona C14 przy grupie dwumetyloaminowej (0,1 n Ci/ml). Nastepnie wywoluje sie pobór aminopiryny przez dodanie histaminy i inhibitora fosfodiesterazy ICI63197 (Biochem. Soc. Specjal Publication 1,1973, str. 127-132) do koncowego stezenia, odpowiednio 10~5 M i 5X 10~7 M. Po 18 minutach komórki/gruczoly oddziela sie od osrodka przez przesaczenie zawiesiny przez filtry z mikrowlókna szklanego. Komórki/gruczoly szybko (krócej niz 10 sekund) przemywa sie trzykrotnie Buforem 1 oziebionym w lodzie. Aminopi- ryne C14 zatrzymana przez tkanke oznacza sie za pomoca licznika scyntylacyjnego i oblicza stopien hamowania przez testowany zwiazek pobierania aminopiryny w stosunku do próby kontrolnej,po czym z calej serii prób przeprowadzonych z róznymi stezeniami oblicza sie graficznie stezenie testowanego zwiazku powodujace 50% hamowania.Wszystkie zwiazki przytoczone w tym opisie i przykladach badano badz w tescie z przedsion¬ kiem swinki morskiej, badz w tescie z aminopiryna. Wszystkie, które byly badane w tescie z przedsionkiem swinki morskiej wykazywaly aktywnosc przy stezeniu kapieli 10//M lub mniejszym, a bardziej aktywne zwiazki przy tym stezeniu calkowicie hamowaly odpowiedz. Wszystkie zwiazki w tescie z aminopiryna dawaly 50% hamowania pobierania aminopiryny przy stezeniu ponizej 3//m.Hamowanie wydzielania kwasu w zoladku mozna wykazac w standardowych testach, na przyklad zdolnosc zwiazku o wzorze 1, podanego dozylnie do przewodu pokarmowego lub doustnie, do hamowania wydzielania soku zoladkowego, np. u szczurów lub psów z przetokami137 088 5 gastrycznymi lub z odnerwionymi torebkami dna zoladka. Wydzielanie soku zoladkowego pubu- dza sie przez podanie srodka pobudzajacego, np. histaminy, pentagastryny, betanecholu lub pozywienia.Testna szczurach przeprowadza sie nastepujaco. Samice szczura (200-300 g) usypia sie przez domiesniowe wstrzykniecie uretanu (1,3 g/kg) i cewkuje tchawice. Miekka rurke wpuszcza sie przez przelyk do zoladka i zabezpiecza przaz zawiazanie w okolicy szyi. Rurke plastykowa (o srednicy 3 mm) z wieloma otworami wprowadza sie do zoladka przez naciecia w dwunastnicy i umocowuje w miejscu przez przewiazanie wokól odzwiernika. Do zoladka poprzez przelyk wprowdza sie solanke (9 g NaCl/1) w ilosci 7 ml/min i odbiera przez 10 minut do zlewek przez otwór odzwiernika.Wydzielanie kwasu pobudza sie przez domiesniowe podanie specyficznego agonisty H-2, dimapritu, w dawce 10 mg/kg, a nastepnie przez infuzje w ilosci 30 mg/kg/godz. Ilosc wydzielo¬ nego kwasu oznacza sie przez miareczkowanie 10-minutowych próbek do punktu koncowego pH 6,4, stosujac 20 mM NaOH. Gdy wydzielanie osiagnie plateau (trzy kolejne odczyty w granicach 5%) podaje sie testowany zwiazek dozylnie przez rurke umieszczona w lewej szyjnej zyle zewnetr¬ znej. Nastepnie wydzielanie mierzy sie przez 2 godziny.Dla kazdego testowanego zwiazku przygo¬ towuje sie podstawowy roztwór (10 mg/ml DMSO), który rozciencza sie odpowiednio solanka, aby uzyskac roztwór do wstrzykiwan w dawce objetosciowej 1 ml/kg (DMSO < 2%).Testyna psach z chronicznymi przetokami przeprowadza sie nastepujaco. Suke psa gonczego czystej rasy (9-12 kg), posiadajaca przetoke gastryczna, glodzi sie przez noc, podajac wode (ad lib).Podczas doswiadczenia piesjest lekko przytrzymywany w pozycji stojacej. Gdy testowany zwiazek bada sie droga dozylna, przetokajest otwarta i po upewnieniu sie, ze w ciagu 30 minut nie zachodzi podstawowe wydzielanie, rozpoczyna sie ciagla infuzje dozylnie srodka pobudzajacego wydziela¬ nie (0,5 //mola/kg/godz. histaminy lub 2 g/kg/godz. pentagastryny) w solance (15 ml/godz).Próbki kwasu zoladkowego zbiera sie co 15 minut. Oznacza sie objetosc kazdej próbki i 1 ml miareczkuje sie 10 mM NaOH w celu oznaczenia stezenia kwasu. Gdy wydzielanie osiagnie plateau (1-2 godz.), podaje sie dozylnie testowany zwiazek w solance i odbiera próbki przez dalsze 2-3 godziny i w tym czasie nieprzerwanie doprowadza sie srodek pobudzajacy wydzielanie.Gdy testowany zwiazek bada sie poprzez zoladek, przez 30 minut upewnia sie, ze nie zachodzi podstawowe wydzielanie i wprowadza sie do zoladka, poprzez wtyczke dozujaca umieszczona w przetoce, testowany zwiazek zawarty w 25 ml 0,5% wag/obj. hydroksypropylometylocelulozy z dodatkiem 0,1% wag/obj. srodka powierzchniowo-czynnego „Tween" 80 w wodzie („Tween" zastrzezona nazwa handlowa). Po godzinie przetoke otwiera sie ponownie i natychmiast rozpo¬ czyna infuzje srodka pobudzajacego wydzielanie, jak wyzej. Podobnie oznacza sie objetosci zebra¬ nych próbek i porówuje osiaganie plateau wydzielania kwasu z podobnym osiaganiem u zwierzecia kontrolnego, któremu wprowadzono do zoladka sam nosnik.Gdy testowany zwiazek bada sie droga doustna, podaje sie go w kapsulce zelatynowej z 15 ml wody.W godzine potem otwiera sie przetoke i natychmiast rozpoczyna dozylne podawanie srodka pobudzajacego wydzielanie soku zoladkowego. Odbierane próbki oznacza sie jak wyzej i porów¬ nuje osiaganie plateau u zwierzecia, któremu podaje sie testowany zwiazek i u zwierzecia kontrolnego.Test na psie z odnerwionymi torebkami zoladka (ang. fundie pouches) przeprowadza sie nastepujaco. Samce psa gonczego (14-22 kg) poddaje sie zabiegowi usuniecia nerwu blednego z torebek zoladka w okolicy gruczolów dna, metoda Rudick'a et al. (J. Surg. Res. 1967,7, 383).Nastepnie psy pozostawia sie na okres 4-6 tygodni, by doszly do siebie po tym zabiegu chirurgi¬ cznym, a nastepnie na okres 2-3 miesiecy potrzebny do przeprowadzenia cwiczen i standaryzacji odpowiedzi wydzielania. Przed uzyciem do badan psy glodzi sie przez 23 godziny (woda ad lib.) i podczas doswiadczen lekko podtrzymuje sieje w plóciennych pasach. Po przemyciu torebki woda, podaje sie podskórnie histamine w ilosci 10/yg/min. Ta dawka srodka pobudzajacego powoduje wzrost wytwarzania kwasu ponizej maksimum (60-90% maksimum) u wszystkich uzytych psów.Wydzieliny z torebek zbiera sie w okresach 15-minutowych do kalibrowanych szklanych probówek i objetosc odmierza z dokladnoscia do 0,1 ml. Próbke 500//l rozciencza sie 5 ml solanki i miarecz¬ kuje do pH7zapomoca lOOmMNaOH. Calkowita ilosc kwasu oblicza sie z przemnozenia stezenia6 137 088 kwasu przez objetosc wydzielonego soku. Zwiazki podaje sie dozylnie (0,1 ml/kg) przez zyle odpromieniowa albo doustnie w kapsulkach zelatynowych po osiagnieciu plateau wydzielania (trzy kolejne odczyty w granicach 10%). Wydzielanie mierzy sie przez okres 3 godzin po podaniu testowanego zwiazku.Wyniki uzyskane w testach z przedsionkiem i aminopiryna sa przepowiednia aktywnosci w testach na szczurach i psach. W testach na szczurach i psach nie stwierdzono jawnych objawów toksycznych lub dzialan ubocznych.Wiele zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku hamuje wydzielanie kwasu, przy czym hamowanie to przez wiele godzin bardzo nieznacznie lub wcale nie spada ponizej hamowania szczytowego.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w postaci srodków farmaceutycznych, w których aktywny zwiazek wystepuje z farmaceutycznie dopuszczalnym roz¬ cienczalnikiem lub nosnikiem.Postacie uzytkowe tych srodków moga byc np. do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub do stosowania miejscowego i wytwarzane w znany sposób jako np. tabletki, kapsulki, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, emulsje, proszki do dyspergowania, czopki wyjalowione, przeznaczone dio wstrzykiwan, wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny, a takze zele, kremy, mascie, i plyny do przemywan.Srodek farmaceutyczny przeznaczony do podawania doustnego, doodbytniczego lub poza¬ jelitowego moze oprócz zwiazku o wzorze 1 zawierac dodatkowo i inne znane leki, takie jak srodki zobojetniajace kwas, np. mieszanine wodorotlenku glinu z wodorotlenkiem magnezu, zwiazki antypepsynowe, np. pepstatyne, inne zwiazki antagonisty H-2, np. cimetidine lub ranitidine, srodki leczace owrzodzenia, np. karbenoksolon lub sole bizmutu, srodki przeciwzapalne, np. ibuprofen, indometacyne, naproksen lub aspiryne, prostaglandyny, np. 16,16-dimetyloprostaglandyne E2, klasyczne srodki antyhistaminowe (antagonisty H-l), np. mepiramine lub diphenhydramine, srodki antycholinergiczne, np. atropine lub bromek propanteliny, srodki uspajajace, np. diazepam, chlordiazepoksyd lub phenobarbital.Srodek farmaceutyczny do stosowania miejscowego moze dodatkowo zawierac oprócz zwiazku o wzorze 1, jeden lub wiecej klasycznych antyhistamin, np. mepiramine lub diphen¬ hydramine i/lubjeden lub wiecej srodkówprzeciwzapalnych, np. fluorocynolon lub triamcynolon.Preparat do miejscowego stosowania moze zawierac 1-10% wag. zwiazku o wzorze 1.Korzystna postacia srodka zawierajacego zwiazek o wzorze 1 jest srodek doustny w dawkach jednostkowych, np. tabletkach lub kapsulkach, zawierajacych 5-500 mg skladnika aktywnego o wzorze 1, a takze postacie do wstrzykiwan dozylnie, podskórnie lub domiesniowo, zawierajace 0,1-10% wag. zwiazku o wzorze 1.Srodki farmaceutyczne zawierajace pochodna guanidyny o wzorze 1 sa w zasadzie przezna¬ czone dla ludzi w celu leczenia wrzodów przewodu pokarmowego i innych objawów powodowa¬ nych lub zaostrzanych dzialaniem kwasu zoladkowego i podaje sie je tak samo jak cimetidine;, z uwzglednieniem sily dzialania nowego srodka przy dobieraniu dawkowania.Takwiec pacjent powinien otrzymywac dawke doustna w zakresie 5-500 mg, korzystnie 10-100 mg pochodnej guanidyny, albo dawke dozylna, podskórna, domiesniowa 0,5-50 mg, korzystnie 2-20 mg pochodnej guanidyny, przy tym srodek mozna podawac 1-4 razy dziennie, korzystnie raz dziennie. Dawka doodbytnicza jest mniej wiecej taka sama jak dawka doustna. Srodek mozna podawac rzadziej niz 1-4 razy dziennie, jesli zawiera odpowiednia wielokrotnosc pochodnej guanidyny.Wynalazek ilustruja, lecz nie ograniczaja jego zakresu, nizej przytoczone przyklady. Widma NMR sa podane w 3 w stosunku do czterometylosilanu (6 = 0) jako wzorca wewnetrznego (s = sing- let, d = dublet, t = triptet, q = kwartet, m = multiplet, br = szeroki, od ang. „broad"). Temperatury podane sa w stopniach Celsjusza. Poza tym stosowano miedzynarodowe skróty dla najbardziej znanych rozpuszczalników, a mianowicie: HOAc = kwas octowy, DMF = dwumetyloformamid, eter = eter dwuetylowy, DMSO = sulfotlenek dwumetylowy, MeOH = metanol, EtOH = etanol, THF = czterowodorofuran, EtOAc = octan etlu.137088 7 Zwraca sie uwage na fakt, ze 3-nitropirazol (przyklad III) oraz 4-nitrotriazol (przyklad IV) sa niebezpiecznymi zwiazkami wybuchowymi. Przyklad IV opisuje wytwarzanie materialu wyjscio¬ wego dla przykladu V.Przyklad I. Roztwór 0,65 g nitrylu kwasu 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluotoetylo/guanidyno]- pirymid-2-ylotio}maslowego w 15 ml MeOH i 30 ml eteru nasycono w temperaturze 0° gazowym HC1 i odstawiono w tej temperaturze na 18 godzin. Roztwór odparowano do sucha i pozostalosc stanowiaca iminoeter zadano roztworem 0,22 g metanolanu sodu w 10 ml MeOH.Nastepnie dodano 0,21 g chlorowodorkuhydroksyloaminy, 10 ml MeOH i 0,16 g metanolanu sodu i calosc mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny.Po odparowaniu mieszaniny do sucha pozostalosc ekstrahowano woda i EtOAc, po czym warstwe octanowa wysuszono i odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc oczyszczono metoda preparatywnej chromatografii cienko¬ warstwowej na plytkach Merck'a GF 254, stosujac jako rozpuszczalnik rozwijajacy mieszanine 6:1:0,5 obj. EtOAc, MeOH i amoniak o c.wl. 0,88. Otrzymano 0,48 g 4-{4-[2-2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]pirymid-2-elotio}-l-okso-iminobutyloaminy w postaci bis-wodoromaleinianu o temperaturze topnienia 137-139°.Zwiazek wyjsciowy zastosowany w powyzszym sposobie mozna otrzymac nastepujaco. 0,23 g nitrylu kwasu 4-chloromaslowego w 2 ml EtOH dodano do roztworu 0,25 g 2-tiocytozyny w 5 ml 0,5 n wodnego NaOH i mieszanine mieszano przez 18 godzin. Po dodaniu nastepnej porcji 0,23 g nitrylu kwasu 4-chloromaslowego mieszanine mieszano przez 24 godziny i roztwór zatezono w prózni do objetosci 2 ml. Po oziebieniu mieszaniny i odsaczeniu krystalicznego osadu otrzymano 0,3 g nitrylu kwasu 4-/4-aminopirymid-2-ylotio/-maslowego o temperaturze topnienia 99-100°.Mieszanine 0,25 g nitrylu kwasu 4-/4-aminopirymid-2-ylotio/-maslowego, 3 ml acetonitrylu i 0,21 g 2,2,2-trójfluoroetylotiocyjanianu mieszano w temperaturze 70° przez 72 godziny i odparo¬ wano do sucha. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny eteru i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°, otrzymujac 0,37 g nitrylu kwasu 4-{4-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/tioureido]pirymid- 2-ylotio}-maslowego o temperaturze topnienia 125-126°.Mieszanine 0,32 g nitrylu kwasu 4-{4-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/tioureido ]pirymid-2-ylotio}- maslowego, 20 ml nasyconego roztworu amoniaku w etanolu i 0,5 g zóltego tlenku rteciowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, przesaczono i przesacz odparowano do sucha. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny acetonu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°, otrzymujac 0,29 g nitrylu kwasu 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2- ylotioj-maslowego o temperaturze topnienia 137°.Przykladu. Do mieszaniny 1,5 g nitrylu kwasu 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]- pirymid-2-ylotio}-maslowego w 10 ml MeOH i 20 ml CHCb, dodawano w temperaturze 0° bezwodny chlorowodór az do nasycenia mieszaniny. Roztwór odstawiono w temperaturze 0° na dwa dni i odparowano do sucha. Pozostalosc ekstrahowano roztworem 5 g K2CO3 w 25 ml wody i CHCI3 w ilosci 3 X 25 ml. Polaczone ekstrakty CHCI3 odparowano do sucha i do pozostalosci iminoeteru w 5 ml MeOH dodano 0,25 g chlorku amonowego. Calosc mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 dni, po czym odparowano do sucha i pozostalosc roztarto w eterze.Otrzymano chlorowodorek 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2-ylotio}- butanoamidyny wykazujacy w d6 DMSO nastepujace widmo N.M.R.: 9,1 (bs, 2H); 8,8 (bs, 2H); 8?1 (d, 1H); 6,4 (d, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,1 (t, 2H); 2,5 (m, zaweira DMSO); 2,08 (m, 2H).Przykladni. Roztwór 0,94 nitrylu kwasu 5-{3-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]- pirazol-1-ilo}-walerianowego w 10 ml chloroformu i 10 ml MeOH nasycono w temperaturze 0° gazowym HC1 i mieszanine utrzymywano w temperaturze 5° przez 24 godziny. Po odparowaniu w prózni w temperaturze 40° lotnej substancji, pozostaly syrop ozebiono w lodzie i zadano 50 ml 10% wag./obj. roztworu wodnego weglanu potasu oziebionego w mieszaninie wody z lodem.Otrzymany oleisty osad ekstrahowano chloroformem, wysuszono (MgS04) i odparowano w prózni, otrzymujac iminoeter w postaci oleju. 0,5 g otrzymanego iminoeteru rozpuszczono w 5 ml MeOH i dodano 0,173 g acetohydrazydu. Roztwór utrzymywano w temperaturze 20° przez 48 godzin, po czym odparowano w prózni substancje lotne i pozostalosc roztarto w mieszaninie 9 : 1 obj. eteru i EtOH. Wykrystalizowala N-acetyloamino-5-{3-[2-/2,2,2-trójfluoro/-guanidyno ] pirazol-l-ilo}-waleroamidyna o temperaturze topnienia 142-144°.8 137 088 Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. 6,16 g pasty stanowiacej 61% wag. zawiesine wodorku sodu w cieklej parafinie dodano porcjami w ciagu 30 minut do roztworu 17,4 g 3- nitropirazolu w 150 ml suchego DMF, stosujac zewnetrzne chlodzenie lodem w celu utrzymania temperatury 20-30°. Mieszanine mieszano przez 45 minut i do prawie klarownego roztworu dodano w czasie 30 minut w temperaturze 25-30° 25 g nitrylu kwasu 5-bromowalerianowego.Mieszanine mieszano przez 4 godziny, po czym dodano 450 ml wody i 450 ml EtOAc.Oddzielono górna warstwe, z której po wysuszeniu (MgS04) i odparowaniu w prózni otrzymano olej, stanowiacy mieszanine nitrylu kwasu 5-/3-nitropirazol-l-ilo/-walerianowego i nitrylu kwasu 5-/5-nitropirazol-l-iloAwalerianowego. Olej ten podzielono na dwie 15 g porcje, które frakcjono¬ wano na wypelnionej krzemionka kolumnie o srednicy 3,5 cm i dlugosci 100 cm, eluowanej pod cisnieniem 0,2 MPa mieszanina 3:7 obj. EtOAc i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°.Najpierw zostal wymyty izomer 1,5, a potem izomer 1,3. Nitryl kwasu 5-/3-nitropirazol-l-iloA walerianowego mial temperature topnienia 32-33°.Do roztworu 9,16 g nitrylu kwasu 5-/3-nitropirazol-l-ilo/-walerianowego w 200 ml suchego THF dodano 1,8 g 5% wag. palladu na weglu i mieszanine mieszano w temperaturze 20° w atmosferze wodoru. W czasie 4 godzin pochloniete zostalo 3,2 litra wodoru. Po odsaczeniu katalizatora i odparowaniu w prózni przesaczu otrzymano nitryl kwasu 5-/3-amino-pirazol-l-iloA walerianowego w postaci oleju.Do roztworu 7,0 g nitrylu kwasu 5-/3-aminopirazol-l-ilo/-walerianowego w 25 ml acetoni- trylu dodano 6,02 g 2,2,2-trójfluoroetyloizotiocyjanianu. Po 15 minutach odparowano w prózni rozpuszczalnik, otrzymujac nitryl kwasu 5-{3-[3-/2,2,2-trójfluoroetyloA tioureido ]-pirazol-l-ilo}- walerianowego w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 96-98°. 12,5 g otrzymanego tiomocznika rozpuszczono w 120 ml 8M amoniaku w EtOH, dodano 12,8 g tlenku rteciowego i mieszanine mieszano w temperaturze 20° przez 30 minut. Mieszanine przesaczono i przesacz odparowano w prózni, otrzymujac nitryl kwasu 5-{3-[2-/2,2,2-trój- fluoroetyloAguanidyno ]pirazol-l-ilo}-walerianowego w postaci oleju. Próbke oleju rozpuszczono w acetonie i dodano 5 równowazników molowych kwasu maleinowego. Eter dodany do otrzyma¬ nego klarownego roztworu, spowodowal wykrystalizowanie maleinianu o temperaturze topnienia 123-125°.Przyklad IV. Roztwór 0,5 g nieoczyszczonego 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidynoJ- l,2,3-triazol-2-ilo}-waleroimidynianu metylu i 0,2 ml dwumetyloacetalu aminoacetaldehydu w 10 ml MeOH mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszanine odparowano do sucha, pozostalosc rozpuszczono w 10 ml stezonego wodnego HC1 i mieszanine ogrzewano na lazni parowej przez 10 minut. Po odparowaniu mieszaniny pozostalosc zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem NaHC03 i ekstrahowano EtOAc. Otrzymany ekstrakt ekstrahowano 2 n wodnym roztworem HC1, kwasny ekstrakt zalkalizowano 2,5 n wodnym roztworem NaOH i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt ten wysuszono (MgS04), zatezono do niewielkiej objetosci i zadano roztworem 0,36 g kwasu maleinowego w niewielkiej objetosci acetonu. Otrzymano 0,35 g dwuwodoromaleinianu 2-{4-[4-/2,2,2-trójfluoroetylo/-guanidyno Al,2,3-triazol-l-ilo]butylo}- imidazolu o temperaturze topnienia 137-139°.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. Roztwór 23,0 g 4-nitro-l,2,3-triazolu w 135 ml suchego DMF zadano w temperaturze pokojowej zawiesina 4,8 g wodorku sodu w 4,8 g oleju mineralnego i mieszano przez 30 minut. Dodano 33,0 g nitrylu kwasu 5-bromowalerianowego, mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i wlano do wody.Otrzymanyprodukt wyekstraho¬ wano za pomoca EtOAc i oczyszczono na kolumnie chromatograficznej, wypelnionej 1 kg zelu krzemionkowego, wymywanej mieszanina EtOAc i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60- 80°. Otrzymano 22,3 g nitrylu kwasu 5-/4-nitro-l,2,3-triazol-2-ilo/-walerianowego w postaci oleju. 0,5 g 5% wag. zawiesiny palladu na weglu w roztworze 1,0 g nitrylu kwasu 5-/4-nitro-1,2,3- triazol-2-iloAwalerianowego w 20 ml HOAc mieszano w atmosferze wodoru, az do zaadsorbowa- nia 420 ml wodoru. Po przesaczeniu i odparowaniu mieszaniny otrzymano 0,85 g nitrylu kwasu 5-/4-amino-l,2,3-triazol-2-iloAwalerianowego w postaci oleju.137088 9 Roztwór 0,35 g nitrylu kwasu 5-/4-amino-l,2,3-triazol-2-ilo/-walerianowego i 0,50 g 2,2,2- trójfluoroetyloizotiocyjanianuw 5 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc.Mieszanine odparowano i po krystalizacji pozostalosci z mieszaniny toluenu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80° otrzymano 0,50 g nitrylu kwasu 5-{-4-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/- tioureido ]-l,2,3-triazol-2-ilo}-walerianowego o temperaturze topnienia 86-88°, po krystalizacji z toluenu.Roztwór 0,45 g nitrylu kwasu 5-{4-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/tioureido ]-l,2,3-triazol-2-ilo}- walerianowego w 10 ml 6m amoniakalnego EtOH zadano podczas mieszania w temperaturze pokojowej 0,6 g tlenku rteciowego i mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny.Po przesaczeniu i odparowaniu mieszaniny otrzymano 0,41 g nitrylu kwasu 5-{4-[3-/2,2,?-trójfluoroetylo/guani- dyno ]-l,2,3-triazol-2-ilo}-walerianowego.Roztwór 1,0 g nieoczyszczonego nitrylu kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ] 1,2,3-triazol-2-ilo}-walerianowego w mieszaninie 15 ml CHCI3 i 10 ml MeOH nasycono w tempera¬ turze 0° gazowym chlorowodorem, po czym mieszanine przetrzymywano w temperaturze 5° w szczelnie zamknietej kolbie przez 2 dni. Mieszanine odparowano do sucha i otrzymana w postaci chlorowodorku sól zalkalizowano wodnym nasyconym roztworem NaHC03. Mieszanine ekstra¬ howano CH2CI2, estrakt wysuszono (MgS04) i odparowano otrzymujac 1,0 g metyloimidu kwasu 5-{4-[2/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]-l,2,3-triazol-2-ilo}-walerianowego w postaci oleju, który uzyto bez dalszego oczyszczania.PrzykladV. Mieszanine 1,0 g metyloimidu kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]-1,2,3-triazol-2-ilo}-walerianowego i 0,18 g chlorku amonowego w 15 ml MeOH mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej i mieszanine odparowano do sucha. Otrzy¬ mano 1,0 g nieoczyszczonej 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]-1,2,3-triazol-2-ilo}-walero- amidyny w postaci oleistego chlorowodorku.Mieszanine 0,40 ml mrówczanu etylu, 0,57 ml propionianu etylu, 0,25 g wodorku sodu, 0,25 g oleju mineralnego i 4 kropli EtOH ogrzewano mieszajac przez 4 godziny pod chlodnica zwrotna z 15 ml eteru. Po przesaczeniu mieszaniny osad dodano do roztworu 0,5 g chlorowodorku 5-{4-[2- /2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]-l,2,3-triazol-2-ilo}-waleroamidyny w 5 ml MeOH. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin i odparowano do sucha. Pozostalosc ekstraho¬ wano EtOAc i woda, po czym oddzielono warstwe wodna, zakwaszono ja HOAc, zalkalizowano wodnym NaHC03 i ekstrahowano ETOAc. Ekstrakt ten wysuszono (MgS04), odparowano do sucha i pozostalosc roztarto z EtOAc. Po przesaczeniu mieszaniny otrzymano 0,11 g 4-hydroksy-5- metylo-2-{4-[4-/2,2,2-trójfluoroetylo/ guanidyno/-1,2,3-triazol-2-ilobutylo}-pirymidyny w postaci soli octanowej o temperaturze topnienia 152-154°. Przesacz zatezono do niewielkiej obje¬ tosci i zadano roztworem 0,06 g kwasu maleinowego w niewielkiej objetosci acetonu, otrzymujac jeszcze 0,17 g tego samego produktu w postaci soli wodoromaleinowej o temperaturze topnienia 173-175°.P r z y k l a d VI. Do 3,0 g nitrylu kwasu 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2- ylotio}-maslowego w 40 ml chloroformu i 20 ml MeOH dodano w temperaturze 0° nadmiar gazowego chlorowodoru i otrzymana mieszanine odstawiono w temperaturze pokojowej na 2 dni.Po odparowaniu mieszaniny do sucha pozostalosc rozpuszczono w roztworze 10 g weglanu potasu w 50 ml wody i roztwór ekstrahowano chloroformem w ilosci 3 X 50 ml. Warstwe organiczna odparowano do sucha i surowy iminoeter uzyto bez dalszego oczyszczania . 1,6 g otrzymanego produktu rozpuszczono w 5 ml MeOH i dodano 0,2 g cyjanamidu. Roztwór mieszano w temperatu¬ rze pokojowej przez godzine i po odsaczeniu bialego osadu otrzymano z wydajnoscia 66% 1,1 g N-cyjano-4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/ guanidyno]pirymid-2-ylotio}-butanoamidyny o tempera¬ turze topnienia 224°.Przyklad VII. Roztwór 0,5 g metyloimidu kwasu 4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guani- dyno]pirymid-2-ylotio}-maslowego i 0,2 g chlorowodorku 2,2,2-trójfluoroetyloaminy w 3 ml MeOH utrzymywano w temperaturze 20° przez 2 godziny.W prózni odparowano rozpuszczalnik, a otrzymana zywice oczyszczono metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej na plyt¬ kach z krzemionka, stosujacjako eluent mieszanine 6:1:1 obj. EtOAc, MeOH i wodnego roztworu amoniaku o c.wl. 0,880. Otrzymany produkt rozpuszczono w acetonie i po dodaniu kwasu10 137 088 maleinowego otrzymano monowodzian monomaleinianu amidyny kwasu N-/2,2,2-trójfluoro- etylo/-4-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2-ylotio}-maslowego o temperaturze topnienia 138-140°.Przyklad VIII. Roztwór 0,5 g metyloimidu kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]pirymid-2-ylo}-walerianowego w 6 ml MeOH zadano 0,28 g karbazanianu etylu i roztwór odstawiono na 18 godzin. Mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc roztarto z mieszanina eteru i EtOH, otrzymujac z wydajnoscia 65% 0,39 g N-etoksykabonylo-5-{4-[2-/2,2,2- trójfluoroetylo /guanidyno]pirymid-2-ylo}-waleroamidrazolu o temperaturze topnienia 137-139°.Przyklad IX. Roztwór 0,55 g metyloimidu kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guani- dyno]pirymid-2-ylo}-walerianowego i 0,26 g octanu 2-amino-4-metyloimidazolu w 5 ml MeOH odstawiono na 4 dni. Po odparowaniu mieszaniny do sucha pozostalosc oczyszczono metoda cieklej chromatorafii sredniocisnieniowej, stosujac jako eluent mieszanine 9:1:0,05 obj. chloro¬ formu, MEOH i wodnego roztworu amoniaku o c.wl. 0,880. Wlasciwa frakcje zadano nadmiarem kwasu maleinowego w acetonie, otrzymujac 0,18 g dwuwodoromaleinianu N-/4-metyloimidazol- 2-ilo/- 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2-ylo}-waleroamidyny o temperaturze topnienia 184-187°.Przyklad X. Roztwór 0,12 g metyloimidu kwasu N-cyjano-5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]pirymid-2-ylo}-walerianowego i 15 ml 33% wqag. obj. roztworu metyloaminy w etanolu w 3 ml MeOH odstawiono na 24 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc oczyszczono chromatoraflcznie na krzemionce. Otrzymana stala zywice przeksztalcono w acetonie w sól maleinowa, z której po przesaczeniu i przemyciu acetonem otrzymano 0,027 g dwuwoodoro- maleinianu N'-metylo-N"-cyjano- 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid2-ylo}- waleroamidyny o temperaturze topnienia 190-192°.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. Do roztworu 0,5 g dwuchlorowodorku metyloi- midi} kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2-ylo}-walerianowego w 10 ml MeOH dodano 0,125 g trójetanoloaminy i 0,08 g cyjanamidu, po czym mieszano w temperaturze 20° przez 18 godzin. Skladniki lotne odparowano w prózni i pozostalosc roztarto z mieszanina eteru i EtOH, otrzymujac surowy metyloimid kwasu N-cyjano-5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/- guanidyno ]pirymid-2-ylo}-walerianowego w postaci bialego ciala stalego, który uzyto bez dal¬ szego oczyszczania.Przyklad XI. 0,5 g chlorowodorku 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2- . yloksy}-waleroamidyny dodano do roztworu 0,352 g acetooctanu etylu i 0,07 g wodorku sodu w 6 ml MeOH. Roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin. Odparowano rozpusz¬ czalnik, pozostalosc rozpuszczono w wodnym HOAc i roztwór ekstrahowano EtOAc. Warstwe wodna zalkalizowano weglanem potasu i ekstrahowano EtOAc.Po odparowaniu ekstraktu otrzymano lepki produkt, który krystalizowano z acetonitrylu otrzymujac 0,22 g 4-hydroksy-6-metylo-2- {4-[4-/2-(2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno) pirymid-2- yloksy]butylo}pirymidyny w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 191-193°.Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. Do 2,75 g wodorku sodu w 95 ml II-rz.butanolu dodano 10 g 4-cyjanobutanolu i roztwór ogrzano do temperatury 40°. Nastepnie w czasie 10 minut dodano 4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]-2-metylosulfinylopirymidyne (publikacja patentu europejskiego nr 30 092), roztwór utrzymywano w temperaturze 40° przez 2 godziny, a potem w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. W prózni usunieto rozpuszczalnik i pozostalosc prze¬ myto woda, a nastepnie eterem. Otrzymano 8,5 g nitrylu z kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]pirymid-2-yloksy}-walerianowego o temperaturze topnienia 134-136°. 3 g otrzymanego nitrylu rozpuszczono w 40 ml suchego chloroformui 20 ml MeOH, oziebiono do temperatury 0° i nasycono gazowym chlorowodorem. Mieszanine utrzymywano w temperatu¬ rze 0C przez 60 godzin, po czym odparowano w prózni skladniki lotne. Pozostalosc wytrzasano z 50 ml zimnego roztworu wodnego weglanu potasu i ekstrahowano chloroformem w ilosci 3 X 50 ml.Polaczone ekstrakty wysuszono (MgS04) i odparowano w prózni, otrzymujac metyloimid kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2-yloksy}-walerianowego w postaci zywicy, który uzyto bez dalszego oczyszczania.137 088 11 1,5 g otrzymanego produktu w 15 ml MeOH zadano 0,25 g chlorku amonowego i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny.Dodano eter w ilosci powodujacej zmetnienie roztworu i odsaczono osad, który wytracil sie wskutek dalszego mieszania. Otrzymano 1,52 g chlorowodorku 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2-yloksy}-waleroamidyny o temperaturze topnienia 156-158°.Przyklad XII. Przez roztwór 330 mg l-[2-/2-cyjanoetoksy/-etylo-]-3- [2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno]-pirazolu w 15 ml MeOH i 15 ml chloroformu przepuszczano w temperaturze 0° suchy gazowy chlorowodór, az do nasycenia roztworu. Mieszanine utrzymywano w temperaturze 0° przez 24 godziny, po czym odparowano w prózni rozpuszczalnikipozostalosc zalkalizowano 10 ml oziebionego w lodzie 10% wag./obj. wodnego roztworu weglanu potasu.Mieszanine ekstrahowano chloroformem w ilosci 3 X 10 ml, ekstrakty wysuszono (MgS04) i odparowano w prózni, otrzymujac 330 mg jasnozóltego oleju, Olej ten rozpuszczono w 10 ml MeOH, dodano 100 mg cyjanamidu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin.Roztwór odparowano do sucha i pozostalosc oczyszczono metoda preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej, stosujac jako eluent mieszanine 1:9:9 obj. trójetanoloaminy, EtOAc i EtOH.Otrzymano 0,21 gN-cyjano-3-{2-[3-(2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno )pirazol-ilo]etoksy}- propionoamidyny wykazujacej w de DMSO nastepujace widmo N.M.R.: 7,4 (d, 1H); 5,6 (d, 1H); br (m, 4H); 3,65 (br, m, 4H); 2,5 (m, 2H).Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. Do roztworu 13,8 g weglanu potasu w 40 ml wody dodano powoli 7,6 g 2-hydroksyetylohydrazyny. Po oziebieniu mieszaniny do temperatury 0° dodano powoli, przy energicznym mieszaniu 6,75 g 2-chloroakrylonitrylu i mieszanie kontynuo¬ wano przez 17 godzin. Nastepnie przez 20 godzin mieszanine ekstrahowano w sposób ciagly EtOAc. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano z wydajnoscia 60% 7,7 g 3-amino-l-/2- hydroksyetyloApirazolu o temperaturze wrzenia 170°C/0,5-1,333224 • 102Pa.Mieszanine 13,8 g 2,2,2-trójfluoroetyloizotiocyjanianu i 12,5 g 3-amino-l-/2-hydroksyetylo/- pirazolu w 30 ml acetonitrylu wysuszonego nad 4 A sitem molekularnym mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny.Po 30 minutach wytracil sie osad, z którego po przesaczeniu otrzymano z wydajnoscia 46% 12,1 g l-/2-hydroksyetylo/-3-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/tioureido ]-pirazolu o temperaturze topnienia 145-146°.Do roztworu 20,0 g l-/2-hydroksyetylo/-3-[3-/2,2,2-trójfluoroetylo/tioureido ]-pirazolu w 700 ml 5 n roztworu amoniaku w EtOH dodano podczas mieszania 64,8 g zóltego tlenku rtecio¬ wego. Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny, po czym mieszanine przesaczono przez ziemie okrzemkowa i rozpuszczalnik odparowano w prózni do sucha. Pozostaly olej roztarto z eterem otrzymujac z wydajnoscia 99% 18,5g l-/2-hydroksyetylo/-3-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]-pirazolu o temperaturze topnienia 82°.Do roztworu 2,51 g l-/2-hydroksyetylo/-3-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]-pirazolu w 10 ml acetonitrylu dodano 0,8 g akrylonitrylu i 10 ml 40% wag./obj. roztworu wodnego wodorot¬ lenku benzylotrójmetyloamoniowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez godzine roztwór odparowano w prózni do sucha i pozostalosc oczyszczono metoda chromatografii sred- niocisnieniowej, stosujac jako eluent mieszanine 1:1:9 obj. trójetyloaminy, EtOH i EtOAc.Otrzymano 1,0 g l-[2-/2-cyjanoetoksy/etylo ]-3-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]-pirazolu, który w d6 DMSO wykazal nastepujace widmo N.M.R.: 7,6 (d, lH);5,8(d, lH);4,2(m,2H);4,l (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 2,7 (t, 2H).Przyklad XIII. Mieszanine 0,6 g metyloimidu kwasu 5-{5-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/gu- anidyno ]tetrazol-2-ilo}-walerianowego, 0,2 g acetoksyhydrazydu i 20 ml MeOH mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po odparowaniu mieszaniny pozostalosc roztarto z eterem zawierajacym slady EtOH i przesaczono, otrzymujac 0,5 g N-acetyloamino-5-{5-[2-/2,2,2- trójfluoroetylo/guanidyno ]tetrazol-2-ilo}-waleroamidyny.Próbkaotrzymanego zwiazku, po roz¬ tarciu z EtOh i przesaczeniu, miala temperature topnienia 159-161° (rozklad).Zwiazek wyjsciowy otrzymano nastepujaco. Mieszanine 8,5 g 5-aminotetrazolu, 4,0 g NaOH i 40 ml wody zadano podczas mieszania w temperaturze pokojowej roztworem 16,2 g nitrylu kwasu 5-bromowalerianowego w 160 ml acetonu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 4 godziny.Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc ekstrahowano woda i EtOAc. Warstwe organiczna12 137 088 oddzielono, wysuszono (MgSCU) i odparowano otrzymujac oleiste cialo stale. Produkt ten roztarto z eterem, przesaczono i przesacz odparowano, otrzymujac 11,5 g oleju. Otrzymany olej oczy¬ szczono na kolumnie chromatograficznej z zelem krzemionkowym, stosujac EtOAc jako eluent i otrzymano 2,7 g czesciowo oczyszczonego nitrylu kwasu 5-/5-aminotetrazol-2-ilo/-walerianowego o temperaturze topnienia 59-61°. 1,0 g nitrylu kwasu 5-/5-aminotetrazol-2-ilo/-walerianowego stopiono i zadano 1,0 ml 2,2,2- trójfluoroetylo-izotiocyjanianu. Mieszanine utrzymywano w temperaturze pokojowej przez noc.Otrzymano bialy, staly produkt, który roztarto z eterem naftowym o temperaturze wrzenia 60-80° i przesaczono. Otrzymano 1,5 g czesciowo oczyszczonego nitrylu kwasu 5-{5-[3-/2,2,2-trójfluoro- etylo/tioureido ]tetrazol-2-ilo}-walerianowego o temperaturze topnienia 94-96°.Mieszanine 1,5 g otrzymanego produktu, 1,5 g tlenku rteciowego i 20 ml 6 m roztworu amoniaku w etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszanine przesaczono i odparowano, a pozostalosc krystalizowano z EtOH, otrzymujac 1,1, g nitrylu kwasu 5-{5-[2-/2,2,2- trójfluoroetylo/guanidyno ]tetrazol-2-ilo}-walerianowego o temperaturze topnienia 140-141°.Mieszanine 0,5 g otrzymanego nitrylu, 15 ml CHCI3 i 10 ml MeOH nasycono w temperaturze 0° gazowym HC1 i utrzymywano w temperaturze 5° przez 48 godzin. Nastepnie mieszanine odparowano do sucha i pozostalosc ekstrahowano EtOAc i nasyconym wodnym NaHCOs. War¬ stwe organiczna oddzielono, wysuszono (MgS04) i odparowano, otrzymujac 0,6 g metyloimidu kwasu 5-{5-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]tetrazol-2-ilo}-walerianowego, który uzyto bez dalszego oczyszczania.Przyklad XIV. Roztwór 0,5 g metyloimidu kwasu 5-{3-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/gu- anidyno ]-l ,2,4-triazol-l-ilo}-walerianowego w 5 ml MeOH i 0,17 g acetohydrazydu odstawiono na 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu roztworu otrzymano lepki produkt, z którego po roztarciu z eterem i EtOH otrzymano 0,71 g N-acetyloamino-5-{3-[2-/2,2,2-trój- fluoroetylo/guanidyno ]-l,2,4-triazol-l-ilo}-waleroamidyny w postaci bialego ciala stalego o tem¬ peraturze topnienia 157-159°.Przyklad XV. Mieszanine 0,3 g metyloimidu kwasu 4-{2-[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]piryd-6-yloksy}-maslowego, 0,054 g chlorku amonowego i 5 ml MeOH mieszano w temperaturze pokojowej przez godzine, po czym zadano sola sodowa 2-formylopropionianu etylu wytworzona z 0,37 g mrówczanu etylu, 0,51 g propionianu etylu i 0,5 g 50% wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju. Mieszanine ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez 18 godzin, odparo¬ wano do sucha i pozostalosc ekstrahowano eterem i woda. Warstwe wodna zakwaszono do pH 1, przemyto eterem i zobojetniono NaHCOs, po czym ekstrahowano trzykrotnie EtOAc. Polaczone ekstrakty octanowe wysuszono i odparowano do sucha. Roztwór pozostalosci w acetonie dodano do roztworu kwasu maleinowego w acetonie i wytracony osad po odsaczeniu krystalizowano z wodnego EtOH. Otrzymano 0,1 g wodoromaleinianu 4-hydroksy-5-metylo-2-{3-[2-(2-/2,2,2- trójfluoroetylo/guanidyno)pirymid-6-yloksy]propylo }-pirydyny o temperaturze topnienia 209-210°.Uzyty jako zwiazek wyjsciowy imid otrzymano nastepujaco. Mieszanine 0,95 g nitrylu kwasu 4-hydroksymaslowego, 0,48 g 50% wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym i 5 ml sulfolanu mieszano w temperaturze pokojowej przez godzine. Mieszanine zadano 0,87 g 2-amino- 6-bromopirydyny i calosc mieszano podczas ogrzewania w temperaturze 130° przez 18 godzin.Oziebiona mieszanine rozcienczono 20 ml wody, zakwaszono stezonym kwasem solnym i przemyto eterem. Warstwe wodna zalkalizowano 10 n wodnym NaOH, ekstrahowano trzykrotnie EtOAc i polaczone ekstrakty po wysuszeniu odparowano do sucha.Roztwór pozostalosci w 5 ml acetonitrylu zadano 2,2,2-trójfluoroetyloizotiocyjanianem i roztwór ogrzewano pod chlodnica zwrotna przez godzine. Po odparowaniu roztworu do sucha, pozostalosc wymieszano z 20 ml 2 n wodnego HC1 i 20 ml eteru, po czym odsaczono nierozpu¬ szczalny osad. Osad ten rozpuszczono w roztworze amoniaku w metanolu i roztwór zadano 2 g zóltego tlenku rteciowego. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszanine przesaczono i przesacz odparowano do sucha. Otrzymano 1,0 g nitrylu kwasu 4-{6-[2-/2,2,2- trójfluoroetylo/guanidyno ]piryd-2-yloksy}-maslowego.137088 13 Roztwór nitrylu kwasu 4-{2-[2-2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]piryd-6-yloksy}-maslowego w mieszaninie 10 ml CHCI3 i 5 ml MeOH nasycono w temperaturze 0° gazowym HC1 i odstawiono na 3 dni utrzymujac temperature 0°. Roztwór odparowano do sucha i pozostalosc wytrzasano z mieszanina CHCI3 i- wodnego K2CO3. Warstwe organiczna wysuszono i odparowano do sucha otrzymujac 0,8 g metyloimidu kwasu 4-{2-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]piryd-6-yloksy}- maslowego, który uzyto bez dalszego oczyszczania.Przyklad XVI. Roztwór 0,2 g metyloimidu kwasu 4-{2-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/gu- anidyno]piryd-6-ylotio}-maslowego i 0,2 g sulfamidu w MeOH odstawiono na 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odparowano do sucha. Pozostalosc ekstrahowano woda i EtOAc. Warstwe octanowa wysuszono, odparowano do sucha i roztwór pozostalosci w acetonie dodano do roztworu kwasu maleinowego w acetonie. Odsaczony osad krystalizowano z wodnego EtOAc, otrzymujac wodbromaleinian amidyny kwasu N-sulfamoilo-4-{2-[2-/2,2,2-trójfluoro- etylo/guanidyno ]piryd-6-ylotio}-maslowego o temperaturze topnienia 176-177°.Przyklady XVII-XXXVI. Stosujac odpowiednie zwiazki wyjsciowe i postepujac w sposób opisany w przykladzie III otrzymano zwiazki o wzorze 10 zestawione w tabeli 1.Tabela 1 Przyklad R1 -Het- -A- R2 1 2 3 4 5 XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXII CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF2CH2 CF3CH2 CF2CH2 CF3CH2 CF3CH2 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 -S/CH2/3- -S/CH2/3- -S/CH3/3- -S/CH2/4- -S/CH2/4- -S/CH2/4- -/CH2/5- j -/CH2/4- -/CH2/4- -O/CH2/3- -O/CH2/3- -O/CH2/3- -O/CH2/3- -O/CH2/3- -O/CH2/4- -O/CH2/3- wzór 12 wzór 13 -CH3 -CH3 -CH3 11-C4H9- -CH3 -CH3 -CH3 -CH3 wzór 12 wzór 14 —CH3 wzór 15 11-C3H7- wzór 16 XXXIII CF3CH2 wzór 8 -S/CH2/3- -CH3 XXXIV CCIF2CH2 wzór 8 -S/CH2/4- -CH3 XXXV CHF2CF2CH2 wzór 8 -S/CH2/4- -CH3 XXXVI CF3CH2 wzór 11 -S/CH2/4- -CH3 Uwagi: W podanej wyzej tabeli 1 grupa o wzorze 9jestprzylaczonadopierscienia heterocyklicznego (-Het-) zlewej strony, agrupa A z prawej strony.Z lewej stronydogrupy Ajestprzylaczony pierscien heterocykliczny(-Het-), azprawej strony amidyna. Takwiec na przyklad zwiazek otrzymany w przykladzie XVII okreslony jest wzorem 17.Przyklad XVII. Widmo N.M.R. w de DMSO wykazalo nastepujace rezonanse: 1,95 (m, 2H); 2,2 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 4,15 (q, 2H); 6,34 (d, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,59 (m, 1H); 7,8-8,2 (m, 5H); 8,63 (m, 1H); 10,1 (s, 1H).Przyklad XVIII. Temperatura topnienia 149-152° (wydajnosc 67%).Przyklad XIX. Temperatura topnienia 183-185° (wydajnosc 47%).14 137 088 Przyklad XX. Temperaturatopnienia 156-158° (wydajnosc 86%). Pólprodukt, czyli mety- loimid kwasu 5-{4-[2-/2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno ]pirymid-2-ylotio}-walerianowego mozna otrzymac w sposób podobny do opisanego w czesci drugiej do czwartej przykladu I i w czesci drugiej przykladu II, stosujac nitryl kwasu 5-bromowalerianowego zamiast nitrylu kwasu 4-chloromaslowego.Przyklad XXI. Temperaturatopnienia 153-155° (wydajnosc 36%). Pólprodukt, czyli mety- loimid kwasu 5-{4-[2-/2,2,3,3-czterofluoropropylo/guanidyno ]pirymid-2-ylotio}-walerianowego mozna otrzymac podobnie jak to opisano w czesci drugiej do czwartej przykladuI i czesci pierwszej przykladu II, stosujac nitryl kwasu 5-bromowalerianowego zamiast nitrylu kwasu 4-chloro¬ maslowego i 2,2,3,3-czterofluoropropyloizotiocyjanian zamiast 2,2,2-trójfluoroetyloizo- tiocyjanianu.Przyklad XXII. Temperatura topnienia 170-172° (wydajnosc 64%).Przyklad XXIII. Temperatura topnienia 123-126° (wydajnosc 52%).Przyklad XXIV. Temperaturatopnienia 187-189° (wydajnosc 43%).Przyklad XXV. Temperaturatopnienia 163-164° (wydajnosc 70%).Przyklad XXVI. Temperaturatopnienia 149-152° (wydajnosc 50%).Przyklad XXXVII. Temperatura topnienia 151-153° (wydajnosc 19%).Przyklad XXVIII. Temperaturatopnienia 191-193° (wydajnosc 65%).Przyklad XXIX. Temperatura topnienia 156-158° (wydajnosc 89%).Przyklad XXX. Temperaturatopnienia 82-86° (wydajnosc 31%).Przyklad XXXI. Temperatura topnienia 130-133° (wydajnosc 55%).Przyklad XXXII. Temperatura topnienia 159-161° (wydajnosc 74%).Przyklad XXXIII. Temperatura topnienia 173-175° (wydajnosc 61%).Przyklad XXXIV. Temperatura topnienia 132-134° (wydajnosc 63%). Pólprodukt, czyli metyloimid kwasu 5-{2-[2-/2-chloro-2,2-dwufluoroetylo/guanidyno ]pirymid-6-ylotio}-wale¬ rianowego mozna otrzymac stosujac nitryl kwasu 5-bromowalerianowego i 2-chloro-2,2-dwu- fluoroetyloizotiocyjanian.Przyklad XXXV. Temperatura topnienia 136-137° (wydajnosc 82%).Przyklad XXXVI. Temperaturatopnienia 134-135° (wydajnosc 54%).Przyklad XXXVII. Stosujac jako zwiazek wyjsciowy odpowiedni iminoeter i postepujac w sposób z przykladu VIII, otrzymano z wydajnoscia 12% maleinian 5-hydroksy-3-[4-(2-/2,2,2- trójfluoroetylo/guanidyno)-pirymid-2-yloksy]butylo/-l,2,4-triazolu o temperaturze topnienia 206-208°.Przyklady XXXVIII-LII. Stosujac odpowiedni iminoeter jako zwiazek wyjsciowy i poste¬ pujac w sposób z przykladu VI otrzymano zwiazki o wzorze 18 zestawione w tabeli 2.Tabela 2 Przyklad 1 XXXVIII XXXIX XL XLI XLII XLIII XLIV XLV XLVI R1 2 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 -Het- 3 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 6 -A- 4 -S/CH2/4- -S/CH2/3- -S/CH2/4- -/CH2/2O/CH2/2- -/CH2/4- -/CH2/5- -O/CH2/4- -O/CH2/3 -/CH2/4- XLVII CF3CH2 wzór 19 -/CH2/4-137 088 15 1 XLVIII XLIX L LI LII 2 CF3CH2 CF3CH2 CCIF2CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 3 wzór 7 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 4 -/CH2/4- -S/CH2/3- -S/CH2/4- -S/CHa/4- -S/CH1/4- Uwagi: Wpodanej wyzej tabeli 2 grupao wzorze 9jest przylaczona do pierscienia heterocyklicznego (-Het-) z lewejstrony, a grupa -A- z prawej strony.Z lewej strony dogrupy -A-jest przylaczonypierscien heterocykliczny (-Het-), azprawej strony N-cyjanoamidyna.Tak wiec na przyklad zwiazek otrzymany w przykladzie XXXVIII okreslonyjest wzorem 20.Przyklad XXXVIII. Maleinian 1H20, temperatura topnienia 168-169° (wydajnosc 28%).Przyklad XXXIX. Temperaturatopnienia 197-198° (wydajnosc 16%).Przyklad XL. 1,25 maleinian, temperatura topnienia 168-189° (wydajnosc 40%).Przyklad XLI. Temperaturatopnienia 175-177° (wydajnosc 48%).Przyklad XLII. Temperaturatopnienia 162-164° (wydajnosc 30%).Przyklad XLIII. Temperaturatopnienia 180-183° (wydajnosc 37%).Przyklad XLIV.Temperatura topnienia 168-170° (wydajnosc 70%).Przyklad XLV.Temperaturatopnienia 172-174° (wydajnosc 73%).Przyklad XLVI. 1 maleinian 0,5 H20, temperatura topnienia 129-130°. * Przyklad XLVII. Temperatura topnienia 181-183° (wydajnosc 53%).Przyklad XLVIII. Maleinian, temperatura topnienia 142-144° (wydajnosc 33%).Przyklad XLIX. Maleinian, temperatura topnienia 129-130° (wydajnosc 61%).Przyklad L, Maleinian, temperatura topnienia 125-127° (wydajnosc 73%).Przyklad LI. Maleinian, temperatura topnienia 123-125° (wydajnosc 54%).Przyklad LII. Maleinian, temperatura topnienia 118-119° (wydajnosc 63%).Przyklad LIII-LVII. Stosujac wlasciwy iminoeter jako zwiazek wyjsciowy i postepujac w sposób z przykladu XVI otrzymano zwiazki o wzorze 21 zestawione w tabeli 3.Tabela 3 Przyklad LIII LIV LV LVI LVII R1 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CF3CH2 CHF2CF2CH2 -Het- wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 8 -A- -S/CH2/3- -/CH2/4- -/CH2/5- -O/CH2/4- -S/CH2/3- Uwagi: W podanej wyzej tabeli 3 grupa owzorze 9 jestprzylaczona do pierscieniaheterocyklicznego (-Het-) z lewej strony, agrupa -A- z prawej strony. Z lewe} strony do grupy -A- jest przylaczony pierscien heterocykliczny (-Het-), a z prawej strony rodnik sulfamoiloamidynowy.Takwiec na przyklad zwiazek otrzymany w przykladzie LIV okreslony jest wzorem 22.Przyklad LIII. 1,25 maleinian IH2O, temperatura topnienia 124-127° (wydajnosc 15%).Przyklad LIV. Maleinian, temperatura topnienia 178-180° (wydajnosc ll%).Przyklad LV. 1,5 maleinian, temperatura topnienia 149-152° (wydajnosc 13%).Przyklad LVI. Temperaturatopnienia 193-195° (wydajnosc 3,5%).Przyklad LVII. Maleinian, temperatura topnienia 118-120° (wydajnosc 19%).Przyklady LVIII-LXIII.Stosujac odpowiedni iminoeterjako zwiazek wyjsciowy i postepu¬ jac w sposób wyzej opisany otrzymano zwiazki o wzorze 23 zestawione w tabeli 4.16 137 08S Tabela 4 Przyklad LVIII LIX LX LXI LXII LXIII R1 CF3CH2 CHF2CF2CH2 CF3CH2 • CF3CH2 CF3CH2 CCIF2CH2 -Het- wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 11 wzór 8 wzór 8 -A- -/CH2/5- -/CH2/4- -/CH2/2O/CH2/2- -O/CH2/4- -S/CH2/3- -S/CH2/3- Uwagi: W podanej wyzej tabeli 4 grupao wzorze 9jest przylaczona do pierscienia heterocyklicznego (-Het-) z lewej strony, agrupa -A- z prawej strony. Z lewej strony do grupy -A- jest przylaczony pierscien heterocykliczny (-Het-), a z prawej strony rodnik metylosulfonyloamidynowy. Takwiec na przyklad zwiazek otrzymany w przykladzie LXI jest okreslony wzorem 24.Przyklad LVIII.Maleinian, widmo N.M.R. w de DMSO wykazalo nastepujace rezonanse: 1,5 (m, 6H); 2,1 (t, 2H); 2,8 (t, 2H); 4,3 (q, 2H); 6,1 (s, 2H); 6,8 (d, 1H); 8,4 (d, 1H).Przyklad LIX. Maleinian, temperatura topnienia 142-146° (wydajnosc 18%).Przyklad LX. Maleinian, temperatura topnienia 109-112° (wydajnosc 21%).Przyklad LXI. Maleinian, temperatura topnienia 169-170° (wydajnosc 7%).Przyklad LXII. Maleinian, temperatura topnienia 131-132° (wydajnosc 40%).Przyklad LXIII. Maleinian, temperatura topnienia 145-147° (wydajnosc 50%).Przyklad LXIV. Stosujac odpowiedni iminoeter jako zwiazek wyjsciowy i postepujac w sposób z przykladu IX otrzymano z wydajnoscia 8% maleinian N-/4-metylo-imidazol-2-ilo/-3-/2- {4-/2-[ 2,2,2-trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2-ylo }-etoksy/propionamidyny o temperaturze topnienia 138-141°.Przyklad LXV. Stosujac odpowiedni iminoeter jako zwiazek wyjsciowy i postepujac w sposób z przykladu VIII, otrzymano z wydajnoscia 69% N-etoksykarbonylo-5-{4-/[ 2,2,2- trójfluoroetylo/guanidyno]pirymid-2-yloksy }-waleroamidrazon o temperaturze topnienia 117-119°.Przyklady LXVI-LXVII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I otrzymano zwiazki o wzorze 25 zebrane w tabeli 5.Tabela 5 Przyklad LXVII LXVII m 3 5 - R CONH2 .OH Przyklad LXVI. Temperaturatopnienia 112-115°.Przyklad LXVII. Dwu-/wodoromaleinian/, temperatura topnienia 156-158° (rozklad).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik l-4C-alkilowy, podstawiony 1-5 atomami chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, X oznacza pierscien pirymidyny, pirazolu, triazolu, pirydyny lub tetrazolu, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak fluor, chlor, brom, grupa metylowa, metoksylowa, trójfluorometylowa, hydroksylowa i aminowa, R2 oznacza wodór, A oznacza lan¬ cuch 3-8C-alkilenowy ewentualnie zawierajacy jako czesc wlasciwego lancucha jeden lub dwa atomy tlenu lub siarki, R3 oznacza atom wodoru, rodnik l-4C-alkilowy ewentualnie podstawiony 2-4 atomami chlorowca, grupe cyjanowa, karbamoilowa, sulfamoilowa, l-4C-alkanosulfonylowa, hydroksylowa, 2-5C-alkoksykarbonyloaminowa,l-6C-alkanoiloaminowa,benzoiloaminowa,pirydylo- karbpnyloaminowa, pirydazynylokarbonyloaminowa, pirydylo-/l-5C-alkilo/-karbonylo-17 137 088 aminowa albo imidazolilowa ewentualnie podstawiona rodnikiem l-4C-alkilowym, a R' oznacza atom wodoru albo rodnik l-4C-alkilowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2, X i A maja wyzej podane znaczenie, R5 ma jedno ze znaczen podanych dla R3 i R4, a R6 oznacza grupe odszczepialna, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R7 majedno ze znaczen wyzej podanych dla R3 i R4 tak, ze jeden z podstawników R5 i R7 ma znaczenie podane dla R3, a drugi z podstawników R5 i R7 ma znaczenie podane dla R4, po czym gdy wytworzony zwiazek o wzorze 1 jest w postaci wolnej zasady, zwiazek ten ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki wyjsciowe, w których R1 oznacza grupe 2,2,2-trójfluoroetylowa, R2 oznacza atom wodoru, pierscien X stanowi pierscien pirazolowy lub 1,2,4-triazolowy zwiazany w pozycji 3 i 1, A oznacza grupe czterometylenowa, R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupe metoksylowa, a R7 oznacza grupe cyjanowa. 1d2k R^N. /---N X=N-C X—\—A—tf WZ0R1 R1RV /"~X\ ^NR5 /C=N-C -j A —C^f NH2' / R1.X WZÓR 2 R7 NH2 WZÓR 3 ' N */ \„ „ / X 1 R C=N—C Z—A-CN WZ0R4137088 -C X—n S— (CH2)3 CC^ WZÓR 5 ,ANK WZÓR 6 WZÓR 7 WZÓR 8 R1NH ;c=n- H2N WZÓR 9 R1NH X = N — Het-A— (T NNHCOR 2 H2N NNH2 WZ0R10 WZÓR 11 N=\ -O WZÓR 12137088 WZÓR 13 WZÓR % N- * -CH2CH2 ( ^ WZÓR 15 _CH2—// V WZÓR 16 cf3ch2nh ^N NNHCO— C=N—ILNJ—S—(CH2l3-^C H2N NH2 WZÓR 17 R1NH NCN C = N — Het—A — C' HjN ^NH2 WZÓR 18 L WZOR 19\}H* 137088 CFJCH,NH ^.. NCN \=n—KHs- s-(CH2)rc WZ0R20 H2N NH2 R1NH .NSOjNHj ^C= N—Het—A—C H2N NH2 WZÓR 21 CF3CH2NH yNS02NH2 V=N—IL^-S-ICH^-C H2N NH2 WZÓR 22 R1NH NS02CH3 \ / C =N-Het-A —r H2N XNH2 WZÓR 23 CF3CH2NNH ^^ yJSapHj .C=N-kN^-0-(CH2)4-C H2N NH2 WZÓR 24 CF3CH2NH ^n NR pC=N-lj-S-(CH2)m-C/ HN NH2 WZÓR 25 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL

Claims (2)

  1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik l-4C-alkilowy, podstawiony 1-5 atomami chlorowca, takiego jak fluor, chlor i brom, X oznacza pierscien pirymidyny, pirazolu, triazolu, pirydyny lub tetrazolu, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak fluor, chlor, brom, grupa metylowa, metoksylowa, trójfluorometylowa, hydroksylowa i aminowa, R2 oznacza wodór, A oznacza lan¬ cuch 3-8C-alkilenowy ewentualnie zawierajacy jako czesc wlasciwego lancucha jeden lub dwa atomy tlenu lub siarki, R3 oznacza atom wodoru, rodnik l-4C-alkilowy ewentualnie podstawiony 2-4 atomami chlorowca, grupe cyjanowa, karbamoilowa, sulfamoilowa, l-4C-alkanosulfonylowa, hydroksylowa, 2-5C-alkoksykarbonyloaminowa,l-6C-alkanoiloaminowa,benzoiloaminowa,pirydylo- karbpnyloaminowa, pirydazynylokarbonyloaminowa, pirydylo-/l-5C-alkilo/-karbonylo-17 137 088 aminowa albo imidazolilowa ewentualnie podstawiona rodnikiem l-4C-alkilowym, a R' oznacza atom wodoru albo rodnik l-4C-alkilowy, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R1, R2, X i A maja wyzej podane znaczenie, R5 ma jedno ze znaczen podanych dla R3 i R4, a R6 oznacza grupe odszczepialna, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R7 majedno ze znaczen wyzej podanych dla R3 i R4 tak, ze jeden z podstawników R5 i R7 ma znaczenie podane dla R3, a drugi z podstawników R5 i R7 ma znaczenie podane dla R4, po czym gdy wytworzony zwiazek o wzorze 1 jest w postaci wolnej zasady, zwiazek ten ewentualnie poddaje sie reakcji z kwasem dajacym farmaceutycznie dopuszczalny anion.
  2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazki wyjsciowe, w których R1 oznacza grupe 2,2,2-trójfluoroetylowa, R2 oznacza atom wodoru, pierscien X stanowi pierscien pirazolowy lub 1,2,4-triazolowy zwiazany w pozycji 3 i 1, A oznacza grupe czterometylenowa, R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza grupe metoksylowa, a R7 oznacza grupe cyjanowa. 1d2k R^N. /---N X=N-C X—\—A—tf WZ0R1 R1RV /"~X\ ^NR5 /C=N-C -j A —C^f NH2' / R1. X WZÓR 2 R7 NH2 WZÓR 3 ' N */ \„ „ / X 1 R C=N—C Z—A-CN WZ0R4137088 -C X—n S— (CH2)3 CC^ WZÓR 5 ,ANK WZÓR 6 WZÓR 7 WZÓR 8 R1NH ;c=n- H2N WZÓR 9 R1NH X = N — Het-A— (T NNHCOR 2 H2N NNH2 WZ0R10 WZÓR 11 N=\ -O WZÓR 12137088 WZÓR 13 WZÓR % N- * -CH2CH2 ( ^ WZÓR 15 _CH2—// V WZÓR 16 cf3ch2nh ^N NNHCO— C=N—ILNJ—S—(CH2l3-^C H2N NH2 WZÓR 17 R1NH NCN C = N — Het—A — C' HjN ^NH2 WZÓR 18 L WZOR 19\}H* 137088 CFJCH,NH ^.. NCN \=n—KHs- s-(CH2)rc WZ0R20 H2N NH2 R1NH .NSOjNHj ^C= N—Het—A—C H2N NH2 WZÓR 21 CF3CH2NH yNS02NH2 V=N—IL^-S-ICH^-C H2N NH2 WZÓR 22 R1NH NS02CH3 \ / C =N-Het-A —r H2N XNH2 WZÓR 23 CF3CH2NNH ^^ yJSapHj .C=N-kN^-0-(CH2)4-C H2N NH2 WZÓR 24 CF3CH2NH ^n NR pC=N-lj-S-(CH2)m-C/ HN NH2 WZÓR 25 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 400 zl PL
PL1982235453A 1981-03-18 1982-03-15 Method of obtaining novel guanidine derivatives PL137088B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8108407 1981-03-18
GB8132680 1981-10-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL235453A1 PL235453A1 (en) 1983-03-28
PL137088B1 true PL137088B1 (en) 1986-04-30

Family

ID=26278795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1982235453A PL137088B1 (en) 1981-03-18 1982-03-15 Method of obtaining novel guanidine derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4795755A (pl)
EP (1) EP0060697B1 (pl)
AU (1) AU556079B2 (pl)
CA (1) CA1200549A (pl)
DD (1) DD202552A5 (pl)
DE (1) DE3274856D1 (pl)
DK (1) DK121282A (pl)
ES (4) ES8306476A1 (pl)
FI (1) FI820882L (pl)
GR (1) GR76470B (pl)
IE (1) IE52764B1 (pl)
IL (1) IL65160A (pl)
IN (1) IN158869B (pl)
NO (1) NO820870L (pl)
NZ (1) NZ200042A (pl)
PL (1) PL137088B1 (pl)
PT (1) PT74599B (pl)
ZW (1) ZW3682A1 (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1233818A (en) * 1981-03-09 1988-03-08 David J. Gilman Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists
CA1211111A (en) * 1982-02-15 1986-09-09 Isao Yanagisawa Process for preparing novel pyrimidone compounds
US4808589A (en) * 1982-02-20 1989-02-28 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidone derivatives
GB8316779D0 (en) * 1982-09-07 1983-07-27 Ici Plc Process
US4585781A (en) * 1982-12-31 1986-04-29 Glaxo Group Limited Heterocyclic derivatives
GB8401751D0 (en) * 1984-01-24 1984-02-29 Ici Plc Guanidine derivatives
GB8421427D0 (en) * 1984-08-23 1984-09-26 Smith Kline French Lab Chemical compounds
WO1994026715A1 (en) * 1993-05-11 1994-11-24 Smithkline Beecham Plc Amidine derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US9505728B2 (en) 2012-03-09 2016-11-29 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
MX2015007433A (es) 2012-12-20 2015-12-07 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos.
WO2015035059A1 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
EP4196793A1 (en) 2020-08-11 2023-06-21 Université de Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ186965A (en) * 1977-04-20 1980-02-21 Ici Ltd Guanidino derivatives and pharmaceutical compositions
GB2001624B (en) * 1977-04-20 1982-03-03 Ici Ltd Guanidine derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
BE866155A (fr) * 1977-04-20 1978-10-19 Ici Ltd Nouveaux derives de la guanidine
US4165378A (en) * 1977-04-20 1979-08-21 Ici Americas Inc. Guanidine derivatives of imidazoles and thiazoles
DE2835695A1 (de) * 1977-08-29 1979-03-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Neue heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese enthalten
JPS5444660A (en) * 1977-08-29 1979-04-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Heterocyclic compound and its preparation
JPS54132566A (en) * 1978-01-18 1979-10-15 Ici Ltd Guanidine derivative*its manufacture and secretion controlling pharmaceutical composition containing it
ATE1353T1 (de) * 1978-05-24 1982-08-15 Imperial Chemical Industries Plc Anti-sekretion thiadiazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE3069889D1 (en) * 1979-01-18 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives, processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
JPS6056143B2 (ja) * 1979-08-02 1985-12-09 山之内製薬株式会社 アミジン誘導体ならびにその製造法
PH16099A (en) * 1979-03-06 1983-06-24 Yamanouchi Pharma Co Ltd Guanidinothiazole compounds,process for preparing them and medical composition containing them
US4242351A (en) * 1979-05-07 1980-12-30 Imperial Chemical Industries Limited Antisecretory oxadiazoles and pharmaceutical compositions containing them
GR71929B (pl) * 1979-11-13 1983-08-19 Ici Ltd
FI73423C (fi) * 1980-02-29 1987-10-09 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma tetrazolderivat.
DE3168031D1 (en) * 1980-07-30 1985-02-14 Ici Plc Guanidine derivatives
GB2085871B (en) * 1980-08-08 1984-07-25 Kotobuki Seiyaku Co Ltd New 3-substituted-2-propenimidamides and method of manufacturing the same
EP0050407A1 (en) * 1980-08-27 1982-04-28 Glaxo Group Limited 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazole compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ES8403441A1 (es) 1984-03-16
DD202552A5 (de) 1983-09-21
NZ200042A (en) 1985-08-30
IN158869B (pl) 1987-02-07
AU8113782A (en) 1982-09-23
ES519402A0 (es) 1984-07-16
ES8403440A1 (es) 1984-03-16
FI820882L (fi) 1982-09-19
PT74599A (en) 1982-04-01
IE52764B1 (en) 1988-02-17
EP0060697B1 (en) 1986-12-30
ES519401A0 (es) 1984-03-16
PT74599B (en) 1983-11-07
NO820870L (no) 1982-09-20
AU556079B2 (en) 1986-10-23
GR76470B (pl) 1984-08-10
CA1200549A (en) 1986-02-11
ZW3682A1 (en) 1983-10-26
PL235453A1 (en) 1983-03-28
US4795755A (en) 1989-01-03
ES8406424A1 (es) 1984-07-16
IL65160A (en) 1986-04-29
ES510583A0 (es) 1983-06-01
DK121282A (da) 1982-09-19
IE820394L (en) 1982-09-18
EP0060697A1 (en) 1982-09-22
DE3274856D1 (en) 1987-02-05
ES519403A0 (es) 1984-03-16
ES8306476A1 (es) 1983-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IE50440B1 (en) Guanidine derivatives,processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
HUT59129A (en) Method for producing azocyclic compounds
PL137088B1 (en) Method of obtaining novel guanidine derivatives
EP0059597B1 (en) Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
CA1156239A (en) 2-guanidino-4-heteroarylthiazoles
PL138527B1 (en) Method of obtaining novel derivatives of guanidine
US4464374A (en) Substituted guanidine derivatives, processes, pharmaceutical compositions and methods and intermediates
US4748165A (en) Amidine derivatives
US4451463A (en) Alcohol derivatives
US4496564A (en) Amide derivatives
US4699915A (en) Substituted heterocyclyl-phenylformamidines and salts thereof
US4460584A (en) Nitrogen heterocycles
PL139436B1 (en) Method of obtaining novel guanidine derivatives
DD216011A5 (de) Verfahren zur herstellung eines guanidinabkoemmlings
HU187565B (en) Process for preparing guanidine derivatives
CS240952B2 (cs) Způsob výroby heterooyklických derivátů guanidinu
Al-Mousawi et al. Studies with 2-arylhydrazononitriles: further investigations on the utility of 2-arylhydrazononitriles as precursors to 1, 2, 3-triazole amines
CS241535B2 (cs) Způsob výroby derivátů guanidinu