NO810767L - Fremgangsmaate for fremstilling av mikrobielt aktive cefalosporinderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av mikrobielt aktive cefalosporinderivater.

Info

Publication number
NO810767L
NO810767L NO810767A NO810767A NO810767L NO 810767 L NO810767 L NO 810767L NO 810767 A NO810767 A NO 810767A NO 810767 A NO810767 A NO 810767A NO 810767 L NO810767 L NO 810767L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
compound
thiadiazol
nujol
carboxy
Prior art date
Application number
NO810767A
Other languages
English (en)
Inventor
Tsutomu Teraji
Kazuo Sakane
Jiro Goto
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/128,260 external-priority patent/US4331665A/en
Priority claimed from US06/160,904 external-priority patent/US4381299A/en
Priority claimed from US06/180,295 external-priority patent/US4338313A/en
Priority claimed from US06/214,785 external-priority patent/US4332800A/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO810767L publication Critical patent/NO810767L/no

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye cefem-forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav. Mer spesielt vedrører oppfinnelsen fremstilling av nye cefem-
forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som har antimikrobielle aktiviteter, og videre en fremgangsmåte for an-
vendelse av disse forbindelser og salter terapeutisk ved behand-
ling av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr.
Følgelig er det et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe
nye cefem-forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav,
som er aktive mot et antall patogene mikroorganismer.
Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe frem-
gangsmåter for fremstilling av nye cefem-forbindelser og farma-
søytisk akseptable salter derav.
Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe farmasøytiske preparater som omfatter, som aktive ingredienser,
de nevnte nye cefem-forbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav.
Enda et formål ved oppfinnelsen er å tilveiebringe en fremgangsmåte for behandling av infeksjonssykdommer som forårsakes av patogene bakterier hos mennesker og dyr.
De nye cefem-forbindelser kan representeres ved følgende
generelle formel (I):
hvor
R er amino eller en beskyttet aminogruppe;
2
R er hydrogen, lavere alkyl som kan være substituert med en
eller flere egnede substituenter, lavere alkenyl, lavere alkynyl, cyklo(lavere)alkyl, cyklo(lavere)alkenyl, eller O-holdig 5-leddet heterocyklisk gruppe substituert med en
eller flere oksogrupper;
R 3 er en gruppe med.formelen:
X er hydrogen eller karbamoyl; og
hvor
R er _C00~; . eller
R 3er 2-lav-alkyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyl-
tio; og
4
R er karboksy eller beskyttet karboksy.
I henhold til oppfinnelsen kan forbindelsen med formel (I) fremstilles ved følgende fremgangsmåter:
Fremgangsmåte 2
Fremgangsmåte 3 ' Fremgangsmåte 4
12 3 4
hvor R , R , R og R hver er som definert ovenfor;
R a er en gruppe som kan være substituert med en gruppe av
3 3
formel: R hvor R er som definert ovenfor;
R^<k>er en forbindelse med formel:
hvor
X er som definert ovenfor og
R^<a>er karboksy; eller
3b 3c 3c
R er en. forbindelse med formel: R -H hvor R er 2-lav-alkyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyltio og R er karboksy eller beskyttet karboksy;
R a er beskyttet karboksy(lavere)alkyl;
2 Id
R er karboksy(lavere)alkyl; og
2c
R er en beskyttende gruppe av hydroksy.
Blant utgangsforbindelsene som anvendes ved oppfinnelsen, er noen av forbindelsene med formel (Ia) nye og kan fremstilles ved følgende metoder.
1.
i. ^1 ^2 2a 2b n ..r.
hvor R , R , R og R hver er som definert ovenfor,
R"^ er lavere alkanoyl(lavere)alkanoyloksy og R er karboksy eller beskyttet karboksy.
Videre kan noen av forbindelsene (II) fremstilles ved
følgende metoder:
3e
hvor X er som definert ovenfor og R er en gruppe som kan være
substituert med en gruppe med formel:
Blant disse forbindelser er forbindelsen (XI) ny.
Med hensyn til de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, med formler (I), (Ib), (Ic), (Id) og (le) og utgangs forbindelsene (III), (VI), (VII), (VIII) og (XIII), skal
det . forstås at de inkluderer tautomere isomerer. Dette vil si at i tilfelle at gruppen av formel:
(R"<*>" er som definert ovenfor) inneholdes i
molekylene i de nevnte forbindelser som frem-
stilles i henhold til oppfinnelsen og utgangsforbindelsene, så . kan den nevnte gruppe med den angitte formel også være alterna-tivt representert ved sin tautomere formel:
(R er imino eller en beskyttet iminogruppe.) Dette vil si at begge av de nevnte grupper er i likevekt med hverandre, og en slik tautomerisme kan være representert ved følgende likevekts-angivelse:
1 1'
hvor R og R .hver er som definert ovenfor.
Disse typer av tautomerisme mellom aminoforbindelsen og den tilsvarende iminoforbindelse som angitt ovenfor,- har vært vel kjent i litteraturen, og det er innlysende for en fagmann på om-rådet at begge de tautomere isomerer lett kan omdannes resiprokt og tilhører den samme kategori av forbindelsen som sådan.
Følgelig er begge de tautomere former av de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen og utgangs forbindelsene som er omtalt ovenfor, tydelig inkludert innen oppfinnelsens ramme. I foreliggende beskrivelse og krav er de forskjellige typer forbindelser inklusive gruppen av slike tautomere isomerer representert ved anvendelse av en av betegnelsene for dem, dvs. følgende formel:
Videre skal det med hensyn til forbindelsene (I), (I ), (Ib), (Ic), (Id) og (le) og utgangs forbindelsene (III), (VI), (VII), (VIII) og (XIII) forståes at begge typer forbindelser inkluderer syn-isomer, anti-isomer og en blanding derav. Eksempelvis med hensyn til forbindelsen av formel (I) så betyr syn-isomer én geometrisk isomer som har den partielle struktur representert ved følgende formel:
(hvor R ■ 1 og R 2 er som definert ovenfor) og anti-isomer betyr den
annen geometriske isomer som har den partielle struktur som er representert ved følgende formelt
(hvor R 1 og R 2 hver er som definert ovenfor).
Med hensyn til de andre forbindelser av begge kategorier som er nevnt ovenfor, kan syn-isomeren og anti-isomeren også bli referert til som de samme geometriske isomerer som er illustrert for forbindelsen av formel (I)..
Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel (I) er konvensjonelle ikke-toksiske salter og inkluderer et slikt metallsalt som ét alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt osv.) og et j ordalkalimetallsalt (f.eks. kalsiumsalt, magnesiurasalt osv.), et ammoniumsalt, et organisk base-salt (f.eks. trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolin-salt, dicykloheksylaminsalt, N,H'—dibenzyletylendiarainsalt osv.), et organisk syre-salt (f.eks. acetat, maleat, tartrat, matan-sulfonat, benzensulfonat, formiat, toluensulfonat osv.), et uorganisk syre-salt (f.eks. hydraklorid, hydrobromid, hydrojodid, tiocyanat, sulfat, fosfat osv.), eller et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, a^paraginsyre, glutaminsyre osv.) og lignende.
I de ovennevnte dg etterfølgende omtaler i foreliggende beskrivelse er passende eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som foreliggende oppfinnelse inkluderer innen sin ramme, forklart i detalj nedenunder.
Betegnelsen "lavere" eller "lav-<*>' skal bety il-|6 karbonatomer,. med mindre annet er angitt.
Passende "beskyttet amino" for R1 kan inkludere en acyl-amino- eller en aminogruppe substituert med en konvensjonell beskyttende gruppe, f.eks. ar(lavere)alkyl som kan ha minst én egnet substituent (f.eks. benzyl eller trityl) eller lignende.
Passende acyl-andel 1 betegnelsen "acylataino" kan inkludere karbamoyl, alifatisk acyigruppe og acylgruppe som inneholder en aromatisk eller heterocyklisk ring. Videre kan passende eksempler på nevnte acyl være lav-alkanoyl (f.eks* formyl, acetyl-, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oksalyl, suksinyl, pivaloyl osv.)j lav-alkoksykarbonyl (f.eks. metoksy— karbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl., 1-cyklopropyl-etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tertiær-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl osv.); lav-alkansulfonyl (f.eks. mesyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butansulfonyl osv.);
arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl, tosyl osv.);
aroyl (f.eks» benzoyl, toluoyl, jsyloyl, naftoyl, ftaloyi, indaakarbonyl osv.);
ar(lavere)alkanoyl (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl, osv.); ar (lavere)alkoksykarbonyl (f. eks., benzyloksykarbonyl, fenetyl-oksykarbonyl osv.) og lignende*
Aeyl-andelén som angitt ovenfor kan ba minst én passende substi— tuent, f.eks. halogen (klor, brom, fluor og jod), lav-alkanoyl som angitt ovenfor, eller lignende.
Passende<t>tlav~alk<yl>"for R 2 er en som har 1-6 karbonatomer og kan inkludere metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl, tert.-butyl, pentyl, tert.-pentyl, hekayl o.l., og fortrinnsvis en som har 1-4 karbonatomer.
Passende er<a>lav-alkyl'* substituenten på 1,2,4-triazinyltio for R og lavere alkyl^andeler i betegnelsene "beskyttet karboksy (lavere) alkyl" og "karboksy(lavere)alkyl<a>kan referere til dem som er eksemplifisert ovenfor» **Lav-alkyln far R 2kan være substituert med 1-3 passende substituenter, f*eks. halogen (f.eks. klor>brom, fluor eller jod); karboksy; beskyttet karboksy som nevnt nedenunder; lav-alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, butyltio osv.); aryl (f.eks. fenyl, tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl osv.); o.l.
Passende kan lav-alkenyl inkludere vinyl, allyl, iso-propenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 3-psntenyl o.l., fortrinnsvis en som har 2-4 karbonatomer.
Passende kan lav-alkynyl inkludere en gruppe som har 2-6 karbonatomer*f.eks. etynyl, 2-propynyl; 2-butynyl, 3-pentynyl, 3-heksynyl eller lignende, fortrinnsvis en som har 2-4 karbonatomer.
Passende kan cyklo(lavere)alkyl inkludere en gruppe som
har 3-6 karbonatomer, f.eks. cyklppropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cykloheksyl eller lignende, fortrinnsvis en som har 4-6 karbonatomer.
Passenda kan cyklo(lavere)alkenyl inkludere en gruppe som har 3-6 karbonatomer, f.eks. cyklopentenyl, cykloheksenyl eller lignende, fortrinnsvis en som har 5 eller 6 karbonatomer.
Passende kan en G-holdig 5-leddet heterocyklisk gruppe inkludere mettede eller umettede grupper, f.eks. dihydrofuryl, tetrahydrofuryl eller lignende, som er substituert med 1 eller 2 oksogrupper.
Passende kan beskyttet karboksy og beskyttet karboksy-andel i betegnelsen "beskyttet karboksy(lavere)alkyl" inkludere forestret karboksy hvor esteren kan: være for eksempel lav-alkyl-ester (f.eks. metyleater* etyléster, propylester, isopropylester, butylester, isobutylestar, t-butylester, pentylester. t-pentylester, heksylester, i-eyklopropyietylester, osv.), hvor lav-alkyl-andelen fortrinnsvis kan være en som har 1-4 karbonatomer; lav-alkenylester (f.eks. vinylester, allylester osv.); lav-alkynylester (f.eks. etynylester, propynylester osv.); mono (eller di eller tri )-hialbgen( lavere) alky lester (f. eks. 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester osv.); lav-alkanoyloksy(lavere)alkylester (f.eks. acetoksymetylester, propionyloksymetylester, 1-acetoksypropylester, valeryloksy-taetylester, pivaloyloksymetylester,-heksanoyioksymetylester, 1- acetoksyetylester, 2-propionyloksyetylester, 1-isobutyryloksy-etylester osv.);
lav-alkansulfonyl(lav)alkylester (f.eks. raesylmetylester, 2- mesyletylester osv.);
ar(lav)alkylester, f.eks. fenyl(lav)alkylester som kan være substituert med en eller flere passende substituenter (f.eks. bensylester, 4-metoksybenzylester, 4-nitrobenzy lester., fenetyl-ester, tritylester, difenylmetylester, bis(metoksyfenyl) metyl - ester, 3,4-dimetoksybenzylester, 4-hydroksy-3,5-ditert.-butyl-benzylester osv.);
lav-alkoksykarbonyloksy(lav)alkylester (f.eks. metoksykarbonyl-oksymetylester, etoksykarbonyloksymetylester, etoksykarbonyl-oksyetylester osv.) som kan være substituert méd azido;
en heterocyklisk esterv fortrinnsvis benzotetrahydrofurylester som kan være substituert med oksogruppe, mer å foretrekke ftalidylester;
aroyloksy(lav)alkylester (f.eks. benzoyloksyaretylester, benzoyl-oksyetylester,,toluoylok3yetylester osv.);
arylester sora kan ha en eller flere passende substituenter (f.eks. fenylester, tolylester, tert.-butylfenylester, xylyl— ester, inesitylester, kumenylester osv.) o.l.
Foretrukne eksempler på beskyttet karboksy kan være lav-alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, t-pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl osv.) som har 2-7 karbonatomer, fortrinnsvis en gruppe som har 2-5 karbonatomer, og fenyl(lav)-alkoksykarbdnyl som kan være substituert med nitro (f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-nitrofenetyloksy-karbonyl osv.).
Foretrukne eksempler på R 3 a og R 3ekan inkludere acylbksy, halogen, azido og lignende, hvor acyl-andelen i betegnelsen "acyloksy" og halogen kan referere til dem som er eksemplifisert tidligere.
En passende beskyttende gruppe for hydroksy kan inkludere f orannelvnlbe acyl, ar (lav) alkyl (f.eks. benzyl, trityl, osv.) o.l.
Passende kan lav-alkarioyl(lav)alkanoyloksy inkludere aceto-acetoksy, propionylacetoksy, acetopropionyloksy og lignende.
Z det følgende skal det angis foretrukne forbindelser av formel (I).
R* er foretrukket amin©;
R er hydrogen, lav-^alkyl, ar (lav) alkyl I heller trifenyl(lav)-alkyl], lav-alkyltio(lav)alkyl, halogen(lav)alkylIheller tri-halogen(lav)alkyl1, karboksy(lav)alkyl, forestret karboksy(lav) alkyl[heller lav-alkoksykarbonyl(lav)alkyl eller fenyl(lav)-alkoksykarbonyl(lav)alkylJ, lav-alkenyl, lav-alkynyl, cyklo(lav)-alkyl, cyklo(lav)alkenyl, eller tetrahydrofuryl substituert med
oksogruppe;
R er en gruppe med formelen?
hvor X er hydrogen
eller karbamoyl og R<4>er -C00=* eller
3
R er 2-lav-alkyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyl-ti©og R 4 er karbolcsy.
Fremgangsmåtene i henhold til oppfinnelsen skal forklares i detalj i det følgende.
Fremgangsmåte 1
Forbindelsen av formel (I) kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen av formel (IX) eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav med forbindelsen av formel (III) eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav.
Passende reaktive derivater ved aminogruppen av forbindelse (II) kan inkludere konvensjonelle reaktive derivater som anvendes ved amidering, for eksempel Schiff's base av imino-type eller dens tautomere enamintype—isomer som dannes ved omsetning av forbindelse (II) med en karbonylforbindelse; et silyl-derivat dannet ved omsetning av forbindelse (II) med en silyl-forbindelse, f.eks. bis(trimetylsilyl)acetamid, trimetylsilylacetamid eller lignende; et derivat dannet ved omsetning av forbindelse (II) med fosfortriklorid eller fosgen, og lignende.
Passende kan et salt av forbindelse (II) inkludere et syre-addisjonssalt som f.eks. et organisk syre-salt (f.eks. acetat, maleat, tartrat, benzensulfonat, toluensulfonat osv.) eller et uorganisk syre-salt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, osv*);
et metallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt, magnesiumsalt osv.); ammoniumaalt; et organisk aminsalt (f.eks. trietylaminsalt, dicykloheksylaminsalt osv.), og lignende.
Passende kan et reaktivt derSvat ved karboksygruppen til forbindelse (III) inkludere et syrehalogenid, et syreanhydrld, et aktivert amid, en aktivert ester o.l. Et passende eksempel kan være et syreklorid; et syreazid^ et blandet syreanhydrld med en syre som f.eks. substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibensylfosforsyre, halogenert fosforsyre osv.), dialkylfosforsyre., svovelsyrlingTl tiosvovelsyre, svovelsyre, alkylkarbonsyre, alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre, eddiksyre eller trikloreddiksyre osv.) eller aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre osv.); et symmetrisk syreanhydrld; et aktivert amid med iraidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester (f.eks. cyano-metylester, metoksymetylester, dimetyliminometylf(CH3)2N ~CH-1-ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-di-nitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, raesyl-fenylester, fenylazofenylester, fenyltiøester, p-nitrofenyltio-ester*p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester, eller en ester med N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(lH)-pyridon, N-hydroksysuksinimid, N-hydroksyftalimid. eller l-hydroksy-6-klor-lH-benzoetriazol, o.l. Disse reaktive derivater kan eventuelt utvelges blant dem blant typen av forbindelse (III) som skal anvendes.
Saltene av forbindelse (III) kan være salter med en uorganisk base, f.eks. alkalimetallsalter (f.eks. natrium- eller kaliumsalt) eller et jordalkalimetallsalt (f.eks. kalsium- eller magnesiumsalt), et salt med en organisk base som f.eks. trimetylamin, trietylamin, pyridin, et salt med en syre (f.eks. saltsyre eller bromhydrogensyre) eller lignende.
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt løsnings-middel, f.eks. vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, pyridin eller hvilket som helst annet organisk løsningsmiddel som ikke har uheldig inflytelse på reaksjonen. Blant disse løsningsmidler kan hydrofile løsningsmidler anvendes i blanding med vann.
Hvis forbindelse (III) anvendes i fri syreform eller sin saltform i reaksjonen, så utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenseringsmiddel, f.eks. N,N-dicyklo-heksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N1 -(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid; N,N-dietylkarbodiimid;N,N-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N1 -(3-di-metylaminopropyl) karbodiimid ; N,N-karbonylbis(2-metylimidazol); pentametylen-keten-N-cykloheksylimin; difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; etylpolyfos fat; isopropylpolyfos fat; dietylfos forkloriditt; fos foroksyklorid; fos fortriklorid; fos forpentaklorid; tionylklorid; oksalylklorid; trifenylfos fin; N-etyl-7-hydroksybenzisoksazolium-fluorborat; N-etyl-5-fenyl-isoksazolium-3'-sulfonat; 1-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzoetriazol; såkalt Vilsmeier reagens, for eksempel (klor-metylen)dimetylammoniumklorid fremstilt ved omsetning av dimetylformamid med tionylklorid eller fosgen, en forbindelse fremstilt ved omsetning av dimetylformamid med fosforoksy-klorid osv.
Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base, f.eks. et alkalimetallhydroksyd, et alkalimetallbikarbonat, alkalimetallkarbonat, alkalimetallacetat, tri(lav)- alkylamin, pyridin, N-(lav)alkylmorfolih, N,N-di(lav)alkyl-benzylamin, N,N-di(lav)alkylanilin som eksemplifisert nedenunder, eller lignende. Hvis basen eller kondenseringsmidlet er flytende, kan den (det) også anvendes som løsningsmiddel. Reaksjons-temperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under kjøling eller ved omgivelsestemperatur.
I den ber omtalte reaksjon kan en syn-isomer av forbindelsen av formel (I) oppnås fortrinnsvis ved å utføre omsetningen av forbindelse (II) med en syn-isomer av utgangsforbindelsen (III).
Fremgangsmåte 2
Forbindelsen av formel (I) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (XIII) eller et salt derav med forbindelse (IV) eller dens reaktive derivat.
Som egnet salt av forbindelse (XIII) kan nevnes slike som
er eksemplifisert for forbindelse (II).
Et passende reaktivt derivat av forbindelse (IV) kan inkludere et metallsalt som for eksempel et alkalimetallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, osv.) eller lignende.
Den her beskrevne reaksjon kan utføres i et løsningsmiddel som f.eks. vann, fosfatpuffer, aceton, kloroform, nitrobenzen, metylenklorid, etylenklorid, dimetylformamid, metanol, etanol, eter, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd eller hvilket som helst annet organisk løsningsmiddel som ikke har uheldig innvirkning på reaksjonen, fortrinnsvis slike som har sterke polariteter. Blant løsningsmidlene kan hydrofile løsningsmidler anvendes i blanding med vann. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i omtrent nøytralt miljø. Hvis forbindelse (XIII) eller forbindelse (IV) anvendes i fri form, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base, f.eks. alkalimetallhydroksyd, alkalimetållkarbonat, alkalimetallbikarbonat, en organisk base, f.eks. trialkylamin og lignende. Reaksjons-temperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis ved omgivelsestemperatur, eventuelt under lett oppvarmning.
Den her omtalte reaksjon inkluderer innen sin ramme det tilfelle at beskyttet karboksygruppe omdannes til fri karboksygruppe under reaksjonens forløp.
Fremgangsmåte 3
Forbindelsen av formel (Ic) eller et salt derav kan fremstilles ved å utsette forbindelse (Ib) eller et salt derav
for elimineringsreaksjon av den beskyttende gruppe av karboksy.
Egnede salter av forbindelse (Ib) er for eksempel de som er
eksemplifisert for forbindelsen (II)..
Den her omtalte reaksjon utføres i overensstemmelse med en konvensjonell metode som f.eks. hydrolyse, reduksjon e.l.
Hvis den beskyttende gruppe er en ester, kan den beskyttende gruppe fjernes ved hydrolyse. Hydrolyse utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre. En passende base kan inkludere en uorganisk base og en organisk base, f.eks. et alkali-metall (f.eks. natrium, kalium osv.), et jordalkalimetall
(f.eks. magnesium, kalsium osv.), hydroksydet,eller karbonatet eller bikarbonatet derav, trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietyiamin, osv.), pikolin, 1,5-diazabicykloI4,3,0Jnon-5-en, 1,4-diazabicykloI2,2,2Joktan, l,8-dia2abicykloI5,4,0]undecen-7 eller lignende. En egnet syre kan være en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre osv.) og en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre osv.).
Reaksjonen utføres vanligvis i et løsningsmiddel som for eksempel vann, en alkohol (f.eks. metanol, etanol osv.), en blanding derav eller hvilket som helst annet løsningsmiddel som ikke har uheldig innflytelse på reaksjonen. En flytende base eller syre kan også anvendes som løsningsmiddel. Reaksjons-temperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller oppvarmning.
Reduksjon kan fortrinnsvis anvendes for fjerning av den
. beskyttende gruppe, for eksempel 4-nitrobanzyl, 2-jodetyl, 2,2,2-trikloretyl eller lignende. Reduksjonsmetoden som er an-vendelig for elimineringsreaksjonen kan for eksempel inkludere reduksjon ved anvendelse av en kombinasjon av et metall (f.eks. sink, sinkamalgara osv.) eller et salt av en kroraforbindelse (f.eks. krom(II)klorid, krom(II)acetat osv.) og en organisk eller uorganisk syre (f.eks. eddiksyre, propionsyre, saltsyre);
og konvensjonell katalytisk reduksjon i nærvær av en konvensjonell metallkatalysator (f.eks. palladium-karbon).
Fremgangsmåte 4
Forbindelsen av formel (le) eller et salt derav kan fremstilles ved å utsette forbindelse (Id) eller et salt derav for elimineringsreaksjon av den beskyttende gruppe av hydroksy.
Et egnet salt av forbindelse (Id) kan være slike som er
eksemplifisert for forbindelse (II).
Den her omtalte elimineringsreaksjon kan utføres på i alt vesentlig samme måte som ved den sure hydrolyse i fremgangsmåte 3.
Fremstilling av utgangsforbindelsené skal nå forklares i detalj.
Fremstilling 1
Forbindelse (VI) eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette forbindelse (III) eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav med forbindelse (V) eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav.
Et egnet reaktivt derivat og salt for forbindelse (V)
er for eksempel som eksemplifisert for forbindelse (II).
Den her omtalte reaksjon kan utføres på i alt vesentlig samme måte som angitt for fremgangsmåte 1.
. Fremstilling 2
Forbindelse (VIII) eller et salt derav kan fremstilles ved å utsette forbindelse (VII) eller et salt derav for eliminerings-reaks jon av den beskyttende gruppe av karboksy.
Som egnede salter av forbindelse (VII) kan nevnes dem som
er eksemplifisert for forbindelse (II).
Den her omtalte reaksjon kan utføres på i alt vesentlig samme måte som angitt for fremgangsmåte 3.
Fremstilling 3
Forbindelse (XI) eller et salt derav kan fremstilles ved å
omsette forbindelse (IX) eller et, salt derav med forbindelse (X) .
Som egnede salter av forbindelse (IX) kan nevnes dem som
er eksemplifisert for forbindelse (II).
Omsetningen kan utføres på i alt vesentlig samme måte som beskrevet for fremgangsmåte 2.
Fremstilling 4
Forbindelse (XII) eller et salt derav kan fremstilles ved å utsette forbindelse (XI) eller et salt derav for elimineringsreaksjon av den beskyttende gruppe av amino ved 7-stilling.
Den ber omtalte elimineringsreaksjon utføres ved en fremgangsmåte ved omsetning av forbindelse (XI) eller et salt derav med iminohalogeneringsmiddel og deretter med iminoforetrings-middel og, om nødvendig, hydrolyse av den resulterende forbindelse.
Reaksjonen utføres i henhold til en konvensjonell metode.
I de tidligere omtalte reaksjoner og/eller etterbehandling av reaksjonene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan den .tidligere nevnte geometriske isomer og/eller tautomere isomer leilighetsvis omdannes til den annen geometriske isomer og/eller tautomere isomer, og slike tilfeller skal også være inkludert innen oppfinnelsens ramme.
Hvis forbindelsen av formel (I) har en fri karboksygruppe og/eller en fri aminogruppe, kan den omdannes til sitt farma-søytisk akseptable salt, som nevnt tidligere, ved en konvensjonell metode.
Forbindelsen av formel (I) som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, oppviser høy antimikrobiell aktivitet og inhiberer vekst av en rekke mikroorganismer inklusive patogene gram-positive og gram-negative bakterier.
For terapeutisk administrering anvendes cefalosporin-forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen* i form av et farmasøytisk preparat som inneholder de nevnte forbindelser i blanding med farmasøytisk akseptable bærere, f.eks. en organisk eller uorganisk, fast eller flytende eksipient som er egnet for oral, parenteral eller ekstemal administrering. De farmasøytiske preparater kan være i fast form* f.eks. som kapsler, tabletter, drageer, salve eller suppositorier, eller i flytende form,vf.eks. i løsning, suspensjon eller emulsjon. Hvis det er ønskelig, kan det inkluderes i ovennevnte preparater hjelpesubstanser, stabiliseringsmidler-, fukte- eller emulgerings-midler, puffare og andre vanlig brukte additiver.
Selv om doseringen av forbindelsene kan variere og også være avhengig av alderen og tilstanden til pasienten, har en gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg og 500 mg av forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen vist seg å være effektive for behandling av infeksjonssykdommer som forårsakes av en rekke patogene bakterier. Generelt kan en daglig dose på mellom 1 mg/kroppsvekt og ca. 1000 mg/kroppsvekt eller endog mer administreres.
For å vise nytten ved forbindelsene av formel (I) skal det nå gis tes.t-data angående antimikrobiell aktivitet for represen-tative forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen.
Testmetode
En løkke fylt med en overnatts-kultur av hver test-stamme i Trypticase-soyabuljohg (10 levende celler pr. ml) ble strøket på hjerte-infttsjonsagar (HI-agar) som inneholdt graderte konsen-trasjoner av antibiotika, og den minste inhibitive konsentra-sjon (MIC) ble uttrykt som^ug/ml etter inkubering ved 37°C i 20 timer.
Testforbindelse
(1) 7-C2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4—tiadlazol-3-;yl)-acet-amido]-3-(l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksyiat (syn-isomer) (2) 7-12-allyloksyimino~2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl) -3-eefem-4-karboksylat (syn-isomer) (3) 7-I2-(2-propynyloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4—karboksylat
(syn-isomer)
(4) 7- {2 -cyklopentyloksy imino-2- (5-amino-l., 2,4-t iadiazol-3—y 1) -
aeetamido] -3- (1-pyridiniometyl) -3-céf em-4-karboksylat
(syn-isomer)
(5) 7-t 2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyi)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (6) 7-12-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamidol-3-(l-pyridiniometyl)-3-cefera-4-karboksylat (syn-isomer) (7) 7-[2-isopropoksyiraino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-aeetamido]-3-(2-metyl-5-okso-6-hydr6ksy-2,5-dihydro-l,2,4-tri— azin~3-yl)tiometyl-3-céfem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (8) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3- (4-karbamoyl-l-pyridiniometyl)-3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer).
Med hensyn til nomenklaturen for de forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen (3-pyridinium-metylforbind-elsé) så eksisterer det forskjellige typer. Eksempelvis betegnes følgende forbindelse (A) som 7-[2-metoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) eller N-[7-(2-metoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido)-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer). Videre betegnes klorhydrogensyre-saltet av forbindelse (B) l-t (7-amino-4-karboksy-3-cefem-3-yl)-metyl]pyridiniumklorid eller N-[7-amino-3-cefem-3-ylmetyl]-pyridinium-4-karboksylat-hydroklorid.
De andre forbindelser som her er omtalt i beskrivelsen og kravene er betegnet på lignende måte, og de er alle inkludert
innen oppfinnelsens ramme.
Følgende fremstillingsbeskrivelser og eksempler er gitt for det formål å belyse foreliggende oppfinnelse.
Fremstilling 1
Fremstilling av metyl-5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-karboksylat.
Til en løsning av 16,6 g 1-etoksykarbonylformamidin-hydrobromid i 84 ml absolutt metanol ble det tilsatt en løsning av 1,93 g natrium i 42 ml absolutt metanol ved 0°C. Til blandingen ble det vekselvis tilsatt 12,8 g brom og en løsning av 1,93 g natrium i 42 ml absolutt metanol ved 0°C, og så ble det til suspensjonen tilsatt 8,1 g kaliumtiocyanat i 100 ml absolutt metanol. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved 0°C og i ytterligere 6 timer ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom cellulosepulver, og filtratet ble inndampet til
tørrhet. Inndampningsresten ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann, og så ble etylacetat-sjiktet separert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet, og resten ble triturert med dietyleter slik at man fikk tittelforbindelsen (9,0 g), sm.p. 202-205°C.
I.R. (Bujol)s 3400, 3250, 3100, 1710, 1610, 1540 cm"<1>
N.M.R. (cL-DHSG)
3,85 (3H, s)* 8,25 (2H, s)
Fremstill, ing 2
Fremstilling av metyl^5-formamido^l.,2,4-tiadiazol-3-karboksylat.
Til en blanding av 33 g maursyre og 22 g eddiksyreanhydrid ble det tilsatt 6,2 g metyl-5-amino~l,2,4-tiadiazol-*3-karboksylat,
og så ble blandingen omrørt i 2 dager ved omgivelsestemperatur.
Reaksjonsblandingén ble konsentrert under redusert trykk, og
resten ble triturert med en blanding av dietyleter og n-heksan slik at man fikk tittelforbindelsen {7,2 g), sra.p. 210-215°C.
I.R. (Nujol): 3100, 1720, 1680 cm"<1>
N.M.R. (d6-DMS0)
6: 3,90 (3H, s) , 8,85 (lH, s)
Fremstilling 3
Fremstilling av 5-forraamido-3-(2-metyltio-2-metylsulfinyl-acetyl)-1,2,4-tiadiazol.
Til en blanding av 9,2 g metyl-5-formaraido-l,2,4-tiadiazol-3-karboksylat og 6,1 g raetyl-metyltiometylsulfoksyd i 100 ml -N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 7,1 g av 50% natriumhydrid under avkjøling i isbad." Blandingen ble omrørt i en time ved omgivelsestemperatur og i ytterligere en time ved 40°c. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble 300 ral metylenklorid tilsatt til reaksjonsblandingén, og de resulterende utfellings-produktar ble oppsamlet ved filtrering og vasket med metylenklorid. Utfellingene bla tilsatt til en omrørt blanding av 14,7 ml saltsyre, 200 ml isvann og 200 ml metylenklorid. Et uløselig materiale ble filtrert fra, og metylenklorid-sjiktet ble separert fra filtratet. Løsningen ble tørket over vannfritt magnesiuarsulfat, inndampet og inndampningsresten triturert med dietyleter slik at man fikk tittelforbindelsen (4,5 g),
sm.p. 130-132°C.
I.R. (Nujol): 3100, 1680, 1670 cm"<1>
N.M.R. (dg-DMSO)
Fremstilling 4
Fremstilling av S~metyli(5-formamido-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-tioglyoksylat.
En blanding av 0,85 g 5-formamido-3-(2-metyltio-2~metyl-aulfinylacetyl)-l,2,4-tiadiazol og 6,2 g natriumperjodat i IO ml isaddik ble omrørt i 45 minutter ved 70°c. Reaksjonsblandingén ble inndampet og inndampningsresten ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann. Blandingen ble justert til pH 7 med en vandig løsning av natriumbikarbonat og behandlet med en vandig løsning av natriutatiosulf at. Det organiske sjikt ble separert fra, tørkat over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble triturert med en blanding av dietyleter og petroleter slik at man fikk tittelforbindelsen (280 mg)^ sm.p. 186-187°C.
I.R. (Nujols 3lOO,1680, 1660 cm"1
N.M.R. (d6~DMS0)
5i 2,55 (3H, s), 8,95 (1H, s)
Fremstilling 5
Fremstilling av 2-metoksyljaino-2- (5-formamido-1,2,4-t iadiazol-3-yl)eddiksyre {syn-isomer).
En blanding av 231 rag S-raetyl(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)tioglyoksylat i 2 ml metanol og 3,5 ral av IN vandig løsning av kaliurohydroksyd ble omrørt i en time ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble justert til pH 7,6 med IN saltsyre, fulgt av tilsetning av 90 mg O-metylhydroksylamin-hydroklorid og røring i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingén ble nøytralisert med en vandig løsning av natriumbikarbonat og konsentrert for fjerning av metanol. Den konsentrerte vandige løs-ning ble justert til pH 4 med,saltsyre og vasket med etylacetat. Det vandige sjikt ble justert til pH 1 med saltsyre, mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble inndampet til tørrhet og inndampningsresten triturert med dietyleter, oppsamlet ved filtrering og. så tørket slik at man fikk tittelforbindelsen (80 mg), sm.p. 185-186°C.
I.R. (Nujol): 3150, 1720, 1690 cm"1
N.M.R. (dg-DMSO)
<5S 3,98 (3H, s), 8,84 <1H, >)
Fremstilling 6
Fremstilling av 2-metoksyimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer).
En blanding av 3,2 g 5— formamido-3-(2-metyltio-2-imetyl-sulfinylacetyl)-l,2,4-tiadiasol og 0,8 g natriumperjodat i 32 ml iseddik ble omrørt i 45 minutter ved 70°C. Den resulterende blanding ble inndampet og inndampningsresten vasket med n-heksan, og så ble det tilsatt 20 ml metanol og 40 ml av en 1» vandig løsning av kaliumhydroksyd. Løsningen ble omrørt i en time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingén ble justert til pH 8 med IN saltsyre, fulgt av tilsetning av 0,96 g O-metylnydroksyl-amin-hydroklorid og røring i en time ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingén ble nøytralisert med en vandig løsning av natriumbikarbonat og konsentrert for fjerning av metanol. Den resulterende vandige løsning ble vasket med etylacetat, justert til pH 1 med 1056 saltsyra, mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, inndampet og inndampningsresten triturert med diisopropyleter slik at man fikk tittelforbindelsen (1,02 g), sm.p. 185-186°C.
Fremstilling 7
Fremstilling av 2-raétoksyimino-2-(5-aarino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer).
En løsning av 1,4 g 2-met oksyimino-2-{ 5-f ormamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) i 19,1 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksyd ble oppvarmet ved 50° til 55°C i en time. Til løsningen ble tilsatt 1,9 ml kons. saltsyre under avkjøling i isbad. Blandingen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble triturert med dietyleter slik at man fikk tittelforbindelsen (0,9 g), sm.p. 180-182 °C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3450, 3250, 3100, 1715, 1610, 1530 caf<1>N.M.R. (d6-DMS0)
5: 3,90 (3H, s), 8,1© (3H, bred s)
Framstilling 8
En blanding av 10 g 5-formamido-3-(2~metyltio-2-metyl-sulfinylacetyl)-1,2,4-tiadiazol og 2,0 g natriumperjodat i 50 ml iseddik ble omrørt i 50 minutter ved 70°C. Løsningsmidlet ble fordampet og resten vasket med n-heksan. Til resten ble tilsatt 160 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksyd, og blandingen ble omrørt i en time ved omgivelsestemperatur. Til reaksjonsblandingén ble tilsatt 3,5 g O-etylhydroksylamin-hydroklorid, og løsningen ble justert til pH 3-4 med 1096 saltsyre og deretter omrørt i en time ved omgivelsestemperatur. Etter at et uløselig materiale var filtrert fra, ble filtratet vasket med etylacetat, justert til pH 1 med 1036 saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble triturert med en blanding av dietyleter og diisopropyleter slik at man fikk 2-etoksyimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer), (4,5 g), sm.p. 165-168°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3450, 3170, 3050, 1730, 1690, 1595, 1565 cm"<1>N.M.R. (d,-DMS0)
O: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,30 (2a, q,J~7Hz),
8,87 (1H, s)
Fremstilling 9
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som angitt for fremstilling 8: (1) 2-propoksyimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiasol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 168-170°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3250, 3140, 1720, 1690, 1590, 1530 cm"<1>N.M.R. (d6-DMS0) 6: 0,90 (3H, t, J»6Hz), 1,4-1,9 (2H, m) , 4,17 {2H, t, J«=6Hz), 8,85 (1H, s) (2) 2-isopropoksyiarino-2-( 5-f ormamido-1, 2,4-tiadiazol-3-yl) - eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 180-182°c (spaltning).
I.R. (Nujol) t 3230, 1720, 1690, 1590, 1530 cm""<1>
N.M.R. (dg-DMSO)
6S 1,25 (6H, d, J=6Hz), 4,2-4,7 (1H, m),
8,85 (1H, a)
Fremstilling lp
En blanding av 4,4 g 2~etoksyimino-2-(5-formamido-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) og 54 ml av en IN tøandig løsning av natriumhydroksyd ble omrørt i 2 timer ved 50-55°C. Blandingen ble avkjølt i isbad, surgjort med 5,4 ml saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet., inndampningsresten ble triturert med dietyleter slik at man fikk 2-etoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn—isomer) (2,92 g),
sm.p. 168-170°C (spaltning).
I.R. (Hujol)t 3450, 3370, 325G, 3150, 1665, 1610, 1530 cm"<1>N.M.R. (dg-DMSO)
6: 1,22 (3H,J*7Hz), 4,17 (2H, q, J*=7Hz),
8,17 (2H, bred s)
Fremstilling 11
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som angitt for fremstilling 10s
( 2) 2—propoksyimino^2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 100-103°G (spaltning). I.R. (Nujol): 3620, 3520, 3350, 3120, 2600,
2500, 1720, 1620, 1550 cm"<1>
N.M.R. (d6-DMS0)
6: 1,00 (3H, t, J»6Ez), 1,3-2,0 (2H, m),
4,13 (2H, t, J^eHz), 8,17 (2a, bred s)
(2) 2-isopropoksyiaino-2- (5,-amino-l, 2,4-t iadiazol-3-yl) eddiksyre (syn-isomer)., sm.p. 152-155°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3450, 3300, 3200, 1730, 1620, 1530 cm"1 N.M.R. (d6-DMS0)
6: 1,22 (6H, d, J=6Hz), 4,1-4,6 (1H, m),
8,20 (2H, bred s)
Fremstilling 12
(1) En blanding av 8,15 g N-hydroksyftalimid, 5,05 g trietylamin, 60 ml N,N-dimetyl f ormamid og 8,05 g l-brom-2-cykloheksen ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingén ble hellet ned i 300 ml vann. De utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket i rekkefølge med vann og n-heksan og så tørket slik at man fikk N-(2-cykloheksen—1-yloksy) ftalimid (9,8 g), sm.p. 87°C.
X.JEI. (Nujol): 1770, 1720, 1610cm"<1>
N".M7R. (d6-DMS0, <5)j 1,50-2 ,17 (6H, m), 4,60-4,77 (lH, m),
5,73-6,27 (2H, m), 7,90 {4H, s)
(2) En blanding av 58,2 g N-hydroksyftalimid, 36,9 g l-klor-2-cyklopenten, 53,9 g trietyiamin i 370 ml acetonitril ble behandlet på lignende måte som beskrevet for fremstilling 12-(1) slik at man fikk N-(2-cyklopenten-l-yloksy)ftalimid (56,5 g)
I.R. (Nujol)s 1780, 1730, 1610 cm"<1>
N.M.R. (d6-DMS0, fi): 7,92 (4H, s), 6,28 (lH, m),
6,00 (lH, ra), 5,42 (lH, m), 2,9-1,98 (4H, m)
Fremstilling 13
(1) En blanding av 22,9 g :N-(2-cyklopenten~l-yloksy) ftalimid
og 4,75 g hydrazinhydrat i 115 ml etanol ble kokt under tilbake-løp i 5 minutter. Reaksjonsblandingén ble filtrert. Filtratet som inneholdt 2-cyklopenten-l-yl)oksyamin ble tilsatt til en løsning av 22,4 g natrium-2-(5-formamido-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-glyoksylat i vann. Blandingen ble justert til pH 2 med 10S6 saltsyre, omrørt i 2 timer og så konsentrert. Konsentratet ble justert til pH 1 med iO% saltsyre. Utfellingsproduktene ble oppsamlet ved filtrering og tørket slik at man fikk 2-(2-cyklopenten-l-yl)oksyimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer) (20,0 g), sm.p. 150°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3400, 3100, 1720, 1690, 1540 cm"<1>
N.M.R. (dg-DMSO, <5)s 1,80-2,50 (4H, m), 5,30-5,50 (lH, m),
5,83-6,30 (2H, m), 8,90 (lH, s)
(2) En blanding av 7,29 g N-{2-cykloheksen-i-yloksy)-ftalimid, 1, 5 g hydrazinhydrat i 40 ml etanol ble kokt under tilbakeløp
i 5 minutter. Reaksjonsblandingén ble avkjølt og filtrert slik at man fikk filtratet som inneholdt (2-cykloheksen-l-yl)-oksyamin (filtrat A). På den annen side ble en blanding av S-metyl-2-(5-forraamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)tioglyoksylat (6,93 g) i 90 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksyd omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingén som inneholdt natrium-2-(5-fOrmamido-l,2,4-tladiazol-3—yi)glyoksylat ble justert til pH 7 med 1056 saltsyre, og til blandingen ble filtrat A tilsatt, og så ble pH justert til 3 med 1036 saltsyre.
Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingén ble konsentrert, og til konsentratet ble tilsatt etylacetat.. Blandingen ble justert til pH 1 med 109$ saltsyre. Utfellingsproduktene ble oppsamlet ved filtrering slik at man fikk 2-(2-cykloheksen-l-yl)oksyimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (3yn-isomer) (2,5 g)*På den annen side ble etylacetat-sjiktet separert fra filtratet og inndampet. Inndampningsresten ble triturert med dietyleter slik at man fikk den samme forbindelse (1,5 g). Totalt utbytte: 4,0 g.,
sm.p. 190-192°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3550, 3400, 3200, 2500, 1690, 1590, 1540 cm"<1>N.M.R. (d6-DMS0, 6)s 1,5-2,3 (6H, m), 4,73-5,0 (lH, m), 5,76-6,23 (2H, m), 8,97 (1H, s), 13,60 (lH, bred s) (3) Til en løsning av 11,2 g natriumhydroksyd i 140 ral vann ble det tilsatt 27 g s-metyl-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-tioglyoksylat ved 10°C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 20°C. Reaksjohsblandingen som inneholdt natrium-2—(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)glyoksylat ble avkjølt, justert til pH 7 med 10% saltsyre, og til dette ble tilsatt en løsning av 15r3 g cyklopentyloksyamin i 150 ml etanol. Blandingen ble justert til pH 3 med 1096 saltsyre og omrørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingén ble justert til pH 7 med en vandig løsning av natriumbikarbonat og så inndampet for fjerning av etanol. Inndampningsresten ble vasket med etylacetat. Til det vandige sjikt ble etylacetat tilsatt, og blandingen ble justert til pH 1 med 10% saltsyre. Utfellingsproduktene ble oppsamlet ved filtrering slik at man fikk 2-cyklopentyloksyimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) (3,99 g). Filtratet ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og så konsentrert, utfellingsproduktene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med dietyleter slik at man fikk den samme forbindelse (8,1 g). Totalt utbytte: 12,09 g, sm.p. 180—185°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3130, 3040, 2680, 2610, 2520, 1720, 1690,
1660, 1600, 1550 cm"<1>
N.M.R. (dg-DMSO) , 1,33-2,10 (8H, m), 4,67-5,0 (lH, m) ,
8,88 (1H, s), 13,50 (1H, s)
Fremstilling 14
En blanding av 20,0 g 2-(2-cyklopenten-l-yl)oksyimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) og
200 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksyd ble omrørt i en time ved 50-55 oC. Reaksjonsblandingén ble avkjølt, justert til pH 7 med 10% saltsyre og tilsatt etylacetat. Blandingen ble justert til pH 1 med 10% saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og inndampet.Inndampnings-resten ble pulverisert med dlisopropyleter slik at man fikk 2-(2-cyklopenten-l-yl)oksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 150°C (spaltning).
I.R. (Nujol)s 33O0, 3150, 1710, 1620, 1520 cm"<1>
N.M.R. (d6-DMS0, 6)t 1,80-2,50 (4H, m), 5,30-5,50 (lH, ra),
5,83-6,30 (2H, m), 8,20 (2H, s)
Fremstilling 15
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet for fremstilling 14. (1) 2-(2-cykloheksen-l-yl)oksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 173°C. I.R. (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1720, 1620, 1600, 1520 cm"1 N.M.R. (d6-DMS0, A): 1,50-2,17 (6H, ra), 4,53-4,83 (lH, m), 5,57-6,13 (2H, m), 8,18 (2H, s) (2) 2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 160-165 C (spaltning). I.R. (Nujol): 3470, 3290, 3200, 2400, 1715, 1615,
1600, 1520 cm"<1>
N.M.R. (d6-DMSØ, <5): 1,17-2,10 (8H, m), 4,60-4,97 (1H, m).
8,22 (2H, s)
Fremstilling 16
En blanding av 10 g 5-formaarido-3-(2-metyltio-2-metyl-sulfinylacetyl)—1,2,4-tiadiazol og 2,0 g natriumperjodat i 50 ml iseddik ble omrørt i 50 minutter ved 70°C. Løsningsmidlet ble fordampet og resten vasket med n-heksan. , Til resten ble tilsatt 160 ml av en IN vandig løsning av natriumhydroksyd, og blandingen ble omrørt i en time Ved omgivelsestemperatur. Til reaksjonsblandingén bie tilsatt 4,31 g O-allylhydroksylamin-hydro klorid, og løsningen ble justert til pH 3-4 med 1036 saltsyre og så omrørt i en time ved omgivelsestemperatur. Etter at et uløselig materiale var filtrert fra, ble filtratet vasket med etylacetat, justert til pB 1 med 10% saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble triturert med en blanding av dietyleter og diisopropyleter slik at man fikk 2-allyloksyimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) (5,6 g), sm.p. 16?-172°c (spaltning).
I.R. (Nujol): 3130, 2500, 1720, 1690, 1590, 1550 cm-1 N.M.R. (dg-DMSO)
di 4,79 (2H, d, J«6Hz) , 5,1-5,6 (2H, m) , 5,8-6,4
(1H, m), 8,88 (1H>s)
Fremstilling 17
Følgende forbindelser ble oppnådd på en lignende måte som beskrevet for fremstilling 16: (1) 2-(2-propynyloksyimino)-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 150-155°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3570, 3360, 3260, 3120, 1720, 1670,
1550, 1530cm"<1>
N.M.R. (dg-DMSO)
6 : 3,55 (lH, t, J«2Hz) , 4,88 (2H, d, J=2Hz),
8,85 (1H, s) (2) 2-hydroksyimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 240-241 C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3550, 3460, 1665, 1635, 1560 cm"1
Fremstilling 18
En løsning av 6,64 g S-metyl(5-formamido-1,2,4-tiadiasol-3- yl)tioglyoksylat i 80 ml av en INvandig løsning av natriumhydroksyd ble justert til pH 8,5 méd 10% saltsyre og omrørt i 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Videre ble en blanding av 8,78 g N-(2,2,2-trifluoretoksy)ftalimid og 1,7 g hydrazinhydrat i 40 ral etanol kokt under tilbakeløp i 5 minutter og så avkjølt i isbad. De resulterende utfellingsprodukter ble filtrert fra og vasket med etanol. Filtratet og vaskevannet ble kombinert, og den kombinerte løsning som inneholdt 0—(2,2,2-trifluoretyi)hydroksylamin ble tilsatt til den ovenfor angitte vandige løsning. Blandingen ble justert til pH 3-4 med 10% saltsyre og omrørt i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. Løs-ningen ble nøytralisert med en vandig løsning av natriumbikarbonat, konsentrert til det halve volum i vakuum og vasket med etylacetat. Den vandige løsning ble surgjort med 10% saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet til tørrhet og inndampningsresten triturert med diisopropyleter slik at man fikk 2-(2,2,2-trifluor-etoksyimino)-2-< 5-formamido-<1>,2,4-tiadiazøl-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) (2,46 g), sm.p. lSO-lSS^C (spaltning).
N.M.R. (dg-DMSO)
6: 4,80 og 5,07 (2H., ABq, J=9Hz), 8,85 (lH, s)
Fremstilling 19
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som angitt for fremstilling 18: 2-metyltiometoksyimino-2-(5-fdrmamido~i,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 146-148 C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 2600, 2550, 1730, 1705, 1680, 1600,
1530 cm"*1
N.M.R. (d6-DMS0)
6: 2,23 (3H, s), 5,40 (2K, s) , 8,87 (lH, s)
{ Fremstilling 20]
En blanding av 6 g S-metyl(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)tioglyoksylat og 50 ml av en vandig løsning av 4,2 g natriumhydroksyd ble omrørt i én time .ved 50-55°C.Blandingen ble av-kjølt til omgivelsestemperatur og justert til pH 7 med 10% saltsyre. Videre ble en blanding av 12,9 g N-(etoksykarbonyl-metoksy)ftalimid og 2,08 g hydrazihhydrat i 60 ml etanol kokt under tilbakeløp i 5 minutter og avkjølt i isbad. Det resulterende utfellingsprodukt ble filtrert fra og vasket med etanol, Filtratet og vaskevannet ble kombinert, og den kombinerte løs-ning som inneholdt 0-(étbksykarbpnyImetyl)hydroksylamin tilsatt til ovennevnte vandige løsning. Blandingen ble justert til pH 3 til 4 med 10% saltsyre og omrørt i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble nøytralisert med en vandig løsning av natriumbikarbonat, konsentrert til det halve volum i vakuum og vasket med etylacetat. Den vandige løsning ble surgjort med 10% saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat, inndampet til tørrhet og inndamp-nings-resten triturert med diisopropyleter slik at man fikk 2- etoks<y>karbon<y>imetoks<y>imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)— eddiksyre (syn-isomer) (1,8 g), sm.p. 135-140°c (spaltning). I.R. (Nujol); 350O, 3330, 3210, 2670, 2550, 1740,
1610, 1540cia"<1>
N.M.R. (d6-DMS0)
6: 1,24 (3H, t, J«7Ez), 4,14 (2H, q, J«7Hz) ,
4/80 (2H, s), 8,15 (2H, bred s)
Fremstilling 21
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som angitt for fremstilling 20: 2-(1-etoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol—3-yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 165-168 C (spaltning).
I.R. (Nujol) : 3450, 3350, 3240, 1750, 1730, 1630, 1530 cm"<*1>N.M.R. (d6-DM30)
6: 1,18 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (6H, s) , 4,15
(2H, q, J"7Hz), 8,23 (2H, bred s)
Fremstilling 22
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet for fremstilling 14. (1) 2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer), sra.p* 93-95 C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3430, 3100, 1710, 1615, 1525 cm""<1>
N.M.R. (dg-DMSO)
åt 4, 72 (2H, d, J=6Hz), 5,1-5,5 (2H, m),
5,7-6,3 (IK, m)> 8,17 (1H, bred s)
(2) 2-(2—propynyloksyimino) -2- (5-amino-*l, 2,4-tiadiasol-3-yl) - eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 155-157 oC (spaltning). I.R. (Nujol): 3500, 33lO, 3160, 2600, 2480,
1745, 1610, 1535 cm"*1
N.M.R. (dg-DMSO)
6: 3,53 (1H, t, J=2Hz), 4,87 (2H, d, J=*2Hz),
8,23 (2H, bred s)
(3) 2-{2,2,2-trifluoretoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4—tiadiazol-3- yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 140-143°C (spaltning). I.R. (Nujol)* 3450, 3350, 3260, 1745, 1670, 1645,
1615, 1515 cm"<1>
N.M.R. (dg-DMSO)
6* t 4,72 og 4,95 (2H, ABq, J=9Hz), 8,25 (2H, bred s)
(4) 2-metyltiometoksyimino-2- (5-amino-l, 2,4-t iadiazol-3-yl) - eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 140-143°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3500, 3300, 3150, 2670, 2580, 1740, 1615, 1605, 1530 cm' —' N.M.R. (d6-DMS0) 6: 2,22 (3H, s), 5,33 (2H, s), 8,20 (2H, bred s) (5) 2-trityloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p* 173—174 c (spaltning).
I.R. (Nujol): 3450, 1735., 1620, 1540 cm"<1>
N.M.R. (d&-DMSO)
6 i 7,35 (15H, s), 8,22 (2H, s)
Fremstilling 23
Til en blanding av 9,5 g 2-hydroksyiiaino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) og 80 ml dimetylformamid ble det tilsatt, under røring ved omgivelsestemperatur, 22,8 g tritylklorid, og 4,1 g trietylamin ble gradvis tilsatt etter 3 minutters røring. Dån resulterende blanding ble rørt i 10 minutter og ble tilsatt 2SO ml etylacetat.Blandingen ble vasket tre ganger med vann og med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Til resten ble det tilsatt 50 ml av en vandig løsning av natriumbikarbonat og 100 ml diisopropyleter. Utfellingsproduktene ble oppsamlet ved filtrering, og vann-sjiktet i filtratet ble separert fra. De oppsamlede utfellingsprodukter ble suspendert i det separerte vannsjikt, og etylacetat ble tilsatt til dette. Blandingen ble justert til pH 2 med 10% saltsyre og ekstrahert . med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble vasket med beksan slik at man fikk 2-trityloksyimino-2-(5-formamido-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-eddiksyre (syn-isomer) {17,1 g), sm.p. 175—176°C (spaltning).
I.R. (Nujol)s 3180, 3070, 1700, 1600, 1540 cm"1
N.M.R. (d6-DMS0)
6: 7,35 (15H, s), 8,83 (1H, s), 13,52 (lH, bred s)
FremstiIling 24
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet for fremstilling 12-(1).
(1)N~(l-t-butoksykarbonylétoksy)ftalimid, sm.p. 80~S2°C
N.M.R. (dc-DHSO, 6); 1,42 (9B, s), 1,48 (3H, d, J«7Hz),
4,72 (1H, q, J=7Hz), 7,86 (4H, s)
(2) N-{l-t-bTatoksykarbonyl-l-iiraetyletoksy) ftalimid,
sm.p. 96-lOO°C.
N.M.R. (dg-DMSO, 6): 1,42 (9H, s), 1,48 {6H, s),
7,87 (4H, s)
(3) N~(1-benz<y>loks<y>karbon<y>letoks<y>)f talimid, sm.p. 65-68°C
I.R. (Nujol)! 1790, 1740, 1450,, 1210, 1190*1110, 1080, 980, 880, 735, 700 cm"1 (4) N-(2-okso-3-tetranydrofuryloksy)ftalimid, sm.p. 140-142°C. I.R. (Nujol)i 1785, 1760, 1720, 1605, 1215, 1185,
870, 695 cm"<1>
Fremstilling 25
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet for fremstilling 20. (1) 2-(t-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 150-155 oC (spaltning). I.R. (Nujol) s 3420, 3230, 3100, 1725, 1610, 1530cm"<*1>N.M.R. (DMSO)-dg, 6)s 1,45 (9H, s), 4,70 (2H, s),
8,12 (2H, bred s)
(2) 2-{1-t-butoksykarbonyletoksyimino)-2-(5 ->amino-l,2,4-tiadiazol-3-*yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 155-156 oC (spaltn.). I.R. (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1720, 1710, 1620, 1520 cm<*>"<1>N.M.R. (d6-DMSO, <S): 1,2-1,7 (12H, m), 4,72 (lH, q,
J«7Hs), 8,2 (2H, bred s)
(3) 2-(1-t-butoksykarbony1-1-metyletoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 180-181 c (spaltn.).
I.R. (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1745, 1715, 1630, 1530 cm"<1>
N.M.R. (d6-DMS0>, 6): 1,38 (9H, s), 1,43 (6H, s), 8,15
(2H, bred s)
(4) 2 - (1-benzyloksykarbonyletoksy imino) -2-(5 -ara in o-l ,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 129-133 C (spaltn.).
I.R. (Nujol): 3300, 32O0, 1720, 1620, 1530 em""1
N.M.R. (DMSO-dg, 6): 1,45 (3Hr d, J=6Hz) , 4,97 (lH, q,
J*6Hz), 5,18 (2H, s), 7,31 (5H, s), 8,17 (2H, bred a)
Fremstilling 26
S-metyl (5-formamido-1,2,4-tiadiazoi-3-yl) tioglyoksylat (64,8 g) og l-karboksy-3-hydroksypropoksyamin, som var fremstilt ved tilbakeløpskjøling av en blanding av 65,0 g N-(2-okso-3-tetrahydrofuryloksy)ftalimid, 50 ml kons. saltsyre og 200 ml vann i 1 time, ble behandlet på lignende måte som beskrevet for fremstilling 20, slik at man fikk 2-(l-karboksy-3-hydroksy-propoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn—isomer) (33,2 g), sm.p. 186-188°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3400, 3250, 3lOO, 1710, 1620, 1540 cm"<1>N.M.R. (BMSO-d^, <5)t 1,73-2,10 (2H, m) , 3,50 (2H, t,
J<=6Hz), 4,73 (1H, t, J=6Hz), 8,13 (2H, s)
Framstilling 27
Til en løsning av 33,0 g 2-(l-karboksy-3-hydroksypropoksy-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer)
i 2,8 1 metanol ble det tilsatt 120 g vannfritt magnesiumsulfat og 60 g eddiksyreanhydrid. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter, filtrert og filtratet inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble triturert i 200 ml acet§n, og 1 1 etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time og utfellingene ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etylacetat.
Utfellingsproduktene ble oppløst i 200 ml vann, og så ble 500 ml etylacetat, 200 ml aceton og 40 ml av 6N saltsyre tilsatt. Et organisk sjikt ble separert fra, og vannsjiktet ble ekstrahert med etylacetat. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble triturert i dietyleter, filtrert og vasket med diisopropyleter slik at man fikk 2-(2-okso-3-tetra-hydrofuryloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn—isomer) (26,5 g), saup. 185-187 C (spaltning). I.R. (Nujol): 3400, 3300, 3200, 1775, 1730, 1640,
1605, 1535 cm"<*1>
N.M.R. (d6-DMSO( 6): 2,27-2,70 (2H, m), 4,17-4,50
(2H, m), 5,27 (lH, t, J=8Hz), 8,22 (2H, s)
Fremstilling 28
Følgende forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for fremstilling 20: 2-metoksykarbonylmetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer), sm.p. 190-193°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3380, 3280, 3180, 1750, 1710, 1610, 1510,
1260, 1230 cm"<1>
N.M.R. (DMSO-d6,, 5): 3,73 (3H, s), 4,87 (2H, s), 8,2
(2H, bs)
Fremstilling 29
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet for fremstilling 30: 7-[ 2-rcyklopentyloksyimino-2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]cefalosporansyre (syn-isomer), sm.p. 140-145°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3480, 3370, 3250, 1785,
1730, 1680, 1630, 1530 cm"<1>
N.M.R. (d6~DMS0, (5): 1,33-2,17 (8H, m) , 2,03 (3H, s),
3,57 (2H, bred s), 4,60-4,90 (lH, m), 4,73 og 4,97 (2H, ABq, J=13Hz), 5,15 (lH, d, J=5Hz), 5,80 (lH,
dd, J=5 og 8Hz), 8,10 (2H, bred s), 9,47 (lH, d, J=8Hz)
Fremstilling 30
Til en kold løsning av 10,4 g fos forpentaklorid i 250 ml metylenklorid ble det tilsatt 12,8 g 2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4Ttiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) ved -18°C, og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -13 til -10°C.
Videre ble en blanding av 15,7 g 7-amino-3-acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 50 g trimetylsilylacetamid i 250 ml metylenklorid oppvarmet slik at det ble en klar løsning, og
denne ble avkjølt til -10°C. Den kolde løsning ble tilsatt til den ovennevnte aktiverte blanding, og blandingen ble omrørt i 25 minutter ved -10°C. Reaksjonsblandingén ble hellet ned i 500 ml av en vandig løsning av 2 9,5 g natriumbikarbonat og om-rørt i 15 minutter ved romtemperatur. Vannsjiktet ble separert
fra, justert til pH 2 med 6N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble triturert med dietyleter slik at man fikk et pulver av 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido] -3-acetoacetoksymetyl~3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
(13,5 g), sm.p. 130-135°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3300, 1780, 1720, 1680, 1620, 1525 cm<**1>N.M.R. (DMSO-dg, 6)s 1,3-2,0 (8H, m), 2,15 (3H, s), 3,52
(2H, bs), 3,60 (2BV s), 4,5-4,7 (lH, m), 4,77, 5,00 (2H, ABq, J»14Hz), 5,13 (lH, d, J=4Hz), 5,80 (lH, 2d,J«=4 og 8Hz), 8,10 (2H, s), 9,50 (lH, d, J»8Hz)
Fremstilling 31
Til én løsning av 5,16 g 7-<*>2-(l-t-butoksykarbonyletoksy-imino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-acetoacet-oksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i 50 ml raaursyre ble det tilsatt 1,7 ml kons. saltsyre, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og destillasjonsresten ble pulverisert med dietyleter og oppsamlet ved filtrering slik at man fikk et brunaktig pulver. Pulveret ble oppløst i en blanding av etylacetat og vann og justert til pH 7 med en mettet, vandig løsning av natriumbikarbonat under røring.. Vannsjiktet ble separert fra, og etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble justert til pH 1 med 6N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Inndampningsresten ble pulverisert med dietyleter, oppsamlet ved filtrering, vasket med det samme lØsningjsmd^ddel og tørket over vannfritt fosforpentoksyd slik at man fikk et brunaktig pulver av 7-[2-(1-karboksyetoksyimino)-2-(5—amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-aeetoacetoksymetyl-3-céfem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (3,7 g), sm.p. 95-100°C (spaltning). I.R. (Nujol) f 3450, 3350, 3230, 1780, 1720, 1630, 1525 cm<*>"<1>N.M.R. (DMS0-d6, 6) : 1,45 (3H, d, J«7Hz), 2,20 (3H, s),
3,58 (2H, bred s), 3,67 (2H, s), 4,65-5,30 (3H, m),
5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,77-6,10 (lH, m), 8,23
(2H, bred s), 9,40-9,68 (lH, m)
Fremstilling 32
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet for fremstillinger 30 og 31s
(1) 7-t 2-(2-cyklopenten-l-yloksyiraino)-2—(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido]-3-acetoaGetoksymetyl-3-cefem-4-karb-^ oksylsyre (syn-isomer), sm.p. 135-140°C (spaltning). I.R. (Nujol)s 3400, 3300, 3200, 1775, 1735, 1710, 1675, 1620, 1525 cm""<1>N.M.R. (DMSO-d66): 1,93-2,47 (4H, m), 2,18 (3H, a), 3,55 (2H, bs), 3,65 (2H,fl), 4,80, 5,07 (2H, ABq, J«13Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,23-5,53 (lH, m), 5,70-6,23 (3H, m), 8,12 (2H, bs), 9,50 (lH, d, J=8Hz) (2) 7-[2-karboksymetoksyimino-i-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) - aeetamido]-3-acetoacetoksymetyl--3-cefem-i4-karboksylsyre (syn-isomer), sm.p. 95-100 C (spaltning). I.R. (Nujol): 3400, 3290, 3190, 1770, 1720, 1615, 1520 cm"<1>N.M.R. (BMSO-d^, 6): 2,17 (3H, s), 3,53 (2H, bs), 3,63 (2H, s), 4,67 (2H, s), 4,80, 5,07 (2H, ABq, J=13Hz), 5,15 (1H, d, J«5Hzj, 5,87 (lH, 2d, J=5 og 8Hz), 8,15 (2H, bs), 9,53 (lH, d, J«8Hz) (3) 7-[2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-aeetoaeetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), sm.p. 105-110 c (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3250, 1780, 1720, 1620, 1525 cm"<1>N.M.R. (BMS0-d6, 6): 1,43 (9H, s), 2,17 (3H, s), 3,53 (2H, bs), 3,63 (2H, s), 4,63 (2H, s), 4,82, 5,05 (2H, ABq, J*13Hz), 5 ,15 (1H, d, J<*>5Hz), 5,85 (1H, 2d, J»5 og 8Hz), 8*15 (2H, bs), 9,53 (lH, d,J«8H<z>) (4) 7-!2-(l-t~butoksykarbonyletoksyimino)-2-(5-araino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-acetoaeetoksyraetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), brunaktig pulver, sm.p. 110-115°C (spaltning). I.R.(Nujol): 3400, 3300, 3200, 1780, 1720, 1620, 1525 cm"<1>N.M.R. (DMS0-d6, <"<>>): 1,40 (3H, d, J«7Hz), 1,42 (9H, s), 2,17 (3H, s), 3,57 (2H, bs), 3,63 (2H, s), 4,58-5,22 (3H, m), 5,17 (1H, d, J»5Hz), 5773-5,97 (lH, m), 8,10 (2H, bs), 9,33-9,57 (1H, m) (5) 7-12- (l-metyl-l-karboksyetoksyimino) -2- {5-amino-l ,,2,4-tiadiaaol-a-yiJacetamidol-S-aqetoacQtoksymetyl-a-cefem^-karb-oksyisyre (syn-isomer), sm.p. 180-l85°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3350, 3250, 1780, 1720, 1625, 1525 cm"<1>N.M.R.. (DMS0-d6, 6)j 1,47 (6H, s), 2,17 (3H, s), 3,55
(2H, bs), 3,62 (2H, s) , 4,80, 5,03 ( 2H, ABq, J=14Hz), 5,17 (1H, d, J=4Hz), 5,87 (lH, [2djj««4 og 8Hz),
8,13 (2H, s), 9,47 (lH, d, J=8Hz)
(6) 7-12-(l~metyl-l—t-butoksykarbonyletoksyimino) -2- (5-amino-1,2,4-tladiazol-3^yl)aeetamido]-3-aeetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), sra.p. 140-145 C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3250, 1785, 1720, 1620, 1530 cia"<1>N.M.R. (DMS0-d6, <S) s 1,47 (6H, s), 1,50 (9H, s), 2,17 (3H, s), 3,57 (2H, bs), 3,63 (2H, s), 4,80, 5,07 (2H, ABq, J=14Hz), 5,17 (1H, d), J=4Hz), 5,86 (lH, 2d, J=4 og 8Hz), 8,13 (2H, s), 9,43 (lH, d, J=8Hz) (7) Natrium-7-[ 2-etoksyimino-2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) - aeetamido]-3-acetoacetoksymetyl—3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , sm.p. 175-180°C (spaltning). I.R. (Nujol)s 3450, 3300, 3100, 1790, 1720, 1670, 1640,
1610, 1550 cm<*>"<1>
N.M.R. (D20, 6)r 1,38 (3H, t, J«6Hz), 2,34 (3H, s), 3,44,
3,66 (2H, ABq, J=18Hz), 4,40 (2H, q, J=6Hz), 5,05, 5,86 (2H, ABq, J«12Hz), 5,26 (1H, d, J»4Hz), 5,90
(1H, d, J=4Hz)
(8) 7-[2-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido] -3-acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), sm.p. 120-125°C (spaltning). I.R. (Nujol) : 3350, 3250, 1780, 17l0, 1680, 1630, 1530 cm""<1>N.M.R. (D20-fNaHC03, 6): 2,32 (3H, s), 3,40, 3,62 (lH, ABq,
J=»18Hz), 4,10 (3H, s), 4,84, 5,04 (2H, ABq,
J=»14Hz), 5,22 (lH, d, J«=4Hz) , 5,86 (lH, d, J=4Hz)
(9) 7-[2-propoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-t iadiazol-3-yl)aeetamido]—3-acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), sm.p. 125-130°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3350 , 3250, 1780, 1710, 1680, 1620, 1530 cm<*>"<1>
N.M.R. (DgO+NaHCO^ 6)s 0,94 (3H, t, J«6Hz), 1,5-1>9
(2H, m), 2,30 (3H, s), 3i40, 3,62 (2H, ABq, J»18Hz), 4,26 (2H, t, J=6Hz), 4,84, 5,04 (2H, ABq, J=0L2Hz), 5,22 (lH, d, J=4Hz), 5,86 (lH, d, J»4Hz) 10) 7-{2~isopropoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido] -3-acetoaeetoksymetyl^3-cefem-4~karboksylsyre (syn-isomer), sm.p. 95-lOO°C (spaltning). I.R. (Nujol)s 3400, 3300, 3200, 1775, 1740, 1710,
1670, 1620, 1525 cm"<1>
N.M.R. (DMSO-do,. 6)s 1,28 (6H, d, J*6Hz), 2,18 (3H, s),
3,48, 3,60 (2H, ABq, J=18Hz), 3,62 (2H, s), 4,24-4,54 (1H, m), 4,78, 5,02 (2H, ABq, J«13Hz), 5,14 (lH, d, J°5Hz) , 5,80 (lH, dd, J=5 og 8Hz),
8,06 (2H, bred s) , 9,44 (lH, d, J=»8Hz)
11) Natr ium-7-£ 2-allyloksyimino-2-{5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido ]—3-acetoae etoksymetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 160-170 C (spalting). I.R. (Nujol) s 3450, 3300, 3100, 1790, 1720, 1670, 1550 cm"<1>N.M.R. (D20, 6) » 2,31 (3H, s) , 3,33, 3,64 (2H, ABq,
J=18Hz), 4,6-5,1 (4H, m), 5,1-5,5 (2H>m), 5,20
(1H, d, J»5Hz), 5,8-6,3 (lH, m), 5,84 (lH, d, J=5Hz)
12) Natrium-7-I2-(2,2,2-trifluoretoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 128-132°C (spaltning). I.R. (Nujol)? 3300, 1780, 17lO, 1670, 1600, 1530 cm'<1>N.M.R. (D2°'6) J 2'32 <3H's)'3,SO, 3,63 (2H, ABq, J-17HZ), 4,60-5,07 (4H, m), 5,23 (lH, d, J=4Hz), 5,87 (1H, d, J=4Hz) 13) Natrium-7-[2-metyltioroetdksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), saup. 180-190°c (spaltning). I.R. (Nujol): 350O-320O, 1770, 1670, 1620, 1530 cm"<1>N.M.R. (DMSO-dg, 6): 2,18 (3H, s), 2,20 (3H, s), 3,16, 3,48 (2H, ABq, J=18Hz). 3,58 (2H, s), 4,84, 5,08 (2H, ABq, J=12Hz), 4,98 (lH, d^J=5Hz), 5,22 (2H, s), 5,62 (1H, dd> J=5 og 8Hz-)-, 8,14 (2H, bred s), 9,48 (1H, d,J*8HZ) 14) 7-12-(2-propynylpksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamidoI-3-acetoacetoks<y>aret<y>1-3-ee fem-4-karboksylsyre (syn-isomer), sm.p. 90-95°C (spaltning). I.R. (Nujol) s 3400, 3280, 3200, 2100, 1770,1740, 1710,
1670, 1620 cm**1
N.M.R. (DMSO-dg, 6)s 2,18 (3H, s) , 3,46 (lH, t, J=2Hz) ,
3,46, 3,58 (2H, ABq, J"18Hz), 3,62 (2H, a), 4,76 (2H, d, J=2Hz), 4,78, 5,02 (2H, ABq, J«14Hz), 5,12 (1H, d, J<*>5Hz), 5,80 (1H, dd, J«5 og 8Hz), 8,10
(2H, bred s), 9,60 (lH, d, J«*8Hz)
Fremstilling 33
Til en blanding av 80 g natriumjodid og 11,36 g pyridin i 40 ml vann ble det tilsatt 40 g @atrium-7-[D-5-karboksy~5-(3-fenylurei<3o)valeramido]cefalosporanat ved 50°C under røring, som ble fortsatt ved 60 oC i 4,5 timer. Den varme reaks^onsblanding ble fortynnet med 80 ral vann, julsltert til pH 3,5 med 6N saltsyre og utsatt for kolonnekromatografi på 600 ml ikke-ionisk adsorp-sjons-harpiks med handelsbetegnelsen "Diaion HP-20" (fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries). Etter at kolonnen var vasket med 2,4 1 vann, ble eluering utført med 35% vandig isopropylalkohol som ble oppvarmet til 45°C før bruk. Til eluatet (1 l) ble tilsatt 100 ml N,N-dimetylformamid, og blandingen ble konsentrert til 120 ml under redusert trykk. Til resten ble det tilsatt 1 L isopropylalkohol under røring, og røringen ble fortsatt i en time. De resulterende utfellingsprodukter ble oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropylalkohol og tørket slik at man fikk 7-[D-5-karboksy-5-(3-fenylureido)valeramido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (22,0 g),
sm.p. 180-185°C (spaltning).
I.R. (Nujol) t 3300, 1780, 1720, 1680, 1610, 1540, 1500 cm""<1>N.M.R. (DMSO-d6+D20, å) t 1,4-1,8 (4H, m), 2,0-2,3
(2H, m), 3,14, 3,54 (2H, ABq, J=17Hz), 4,0-4,2
(1H, m), 5,04 (1H, d, J«4Hz), 5,24, 5*62 (2H, ABq, J=14Hz), 5,60 (1H, d, J=4Hz), 6,7-7,5 (5H, ra), 8,0-8,2 (2H, m)>8>45-8,70 (1H, m), 9,28-9,42
(2H, m)
Fremstilling 34
Til en blanding av 2,77 g 7-[D-5-karboksy-5-(3-fenyl-ureido)valeramido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat og 4,2 g N,N-dimetylanilin i 30 ml metylenklorid ble det sloppet ned 3,3 g trimetylsilylklorid x/ed omgivelsestemperatur under røring, og røringen fortsatte i 30 minutter. Blandingen ble av-kjølt til -30°C, og 2,1 g fosforpentaklorid ble tilsatt under røring, som fortsatte i en time ved -30 til -25°C. Reaksjonsblandingén ble tilsatt til en løsning av 4,5 g 1,3-butandiol i 30 ml metylenklorid ved -20°C under røring, og røringen fortsatte i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. De resulterende utfellingsprodukter ble oppsamlet ved filtrering, vasket med metylenklorid og tørket slik at man fikk 2,1 g råprodukt av 1-C(7-amino-4-karboksy—3-cefem-3-yl)metylJ p<y>ridiniumklorid-hydroklorid-dihydrat. Til råproduktet ble tilsatt 8 ml av en IN saltsyre, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved om-givelses -temperatur. Et uløselig materiale ble filtrert fra,
og filtratet ble avkjølt i isbad, fulgt av tilsetning av 20 ml isopropylalkohol under røring. Til blandingen ble tilsatt 25 ml isopropylalkohol, og de resulterende utfellingsprodukter ble filtrert, vasket med det samme løsningsmiddel og aceton og tørket slik at man fikk et rent produkt (1,15 g), sm.p. 140-145°C (spaltning).
N.M.R. (D20, 6): 3,53, 3,80 (2H, ABq, J»18Hz), 5,30 (lH,
d, J=4Hz), 5,45 (1H, d, J=4Hz) , 5,53, 5,83 (2H, ABq, J=»14Hz), 8,00-8,33 (2H, m) , 8,50-8,33 (lH, m) , 8,90-9,13 (2H, m)
Fremstilling 35
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet for fremstilling 30: Natrium-7-i 2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-aeetamido]-cefalosporanat (syn-isomer), sm.p. 180-185°C (spaltn.). I.R. (Nujol): 3480, 3430, 3250, 1780, 1730, 1665, 1635,
1610, 1540, 1515, 1400, 1280, 1240, 1040 cm"<*1>
Eksempel 1
Til en kold løsning av 2,64 g fosforpentaklorid i 25 ml metylenklorid ble tilsatt 2,48 g 2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) ved -20 C, og blandingen ble omrørt i 35 minutter ved -20 til -14°C. Til blandingen ble tilsatt 75 ral kold diisopropyleter under -10°C under røring. Og røringen ble fortsatt inntil blandingen var oppvarmet til omgivelsestemperatur. De resulterende utfellingsprodukter ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og så holdt i en eksikator i flere minutter. Videre ble en blanding av 3,27 g 1-1(7-amino-4-karboksy-3-cefem-3-yl)metyllpyridinium-klorid-hydroklorid-dihydrat og 16 g trimetylsilylacetamid i 50 ml metylenklorid oppvarmet ved 35°C slik at det ble en løsning, som ble avkjølt til -20°C. Til den kolde løsning ble de utfellingsprodukter som er omtalt ovenfor, tilsatt, og blandingen ble om-rørt i 25 minutter ved -18 til -12°C og i ytterligere 20 minutter ved -12 til -3°C. En løsning av 4 g natriumbikarbonat i 30 ml vann ble tilsatt til reaksjonsblandingén, og vannsjiktet ble separert fra, justert til pH 1 med 6N saltsyre, vasket med etylacetat og så rejustert til pH 4 med en vandig løsning av natriumbikarbonat. Den vandige løsning ble ført gjennom en kolonne som var pakket med 16 g aluminiumoksyd, og deretter underkastet kolonnekromatografi på en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks med handelsbetegnelsen "Diaion HP-20" (fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries) (100 ml). Etter at kolonnen var vasket med vann, ble elueringen utførtmed 20% vandig metanol. Eluatene som inneholdt en ønsket forbindelse, ble oppsamlet, inndampet for fjerning av metanol under redusert trykk og lyofilisert slik at man fikk et hvitt pulver av 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamidoj-3-(l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (2,39 g), sm.p. 155-165<0>C (spaltning). I.R. (Nujol) t 3400-3150, 1770, 1660, 1610, 1530 cm"<1>N.M.R. (DMS0-d6, 6): 1,21 (3H, t, J*7Hz), 2,9-3,7 (2H, m),
4,12 (2H, q, J»7Hz) , 5,05 (lH, d, J=*5Hz) , 5,19, 5,68 (2H, ABq, J»14Hz), 5,7 (lH; m), 8,1 (4H, m), 8,6 (1H, m), 9,4 (3H, m)
Eksempel 2
Til en kold løsning av fosforpentaklorid (1,25 g) 1 30 ml metylenklorid ble det tilsatt 1,5 g 2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer)
(ved -15^0, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -13 til
-10°C. Videre ble en blanding av 1,82 g N-I7-amino-3-cefem-3-ylmetyl3pyridinium-4-karboksylat-dihydroklorid og 10 g trimetylsilylacetamid i 50 ml metylenklorid omrørt i IO minutter ved romtemperatur og avkjølt til -1G°C. Sen avkjølte løsning ble
tilsatt til den ovennevnte aktiverte blanding, og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved -l6°C. Reaksjonsblandingén ble hellet ned i lOO ml av en vandig løsning av 3,6 g natriumbikarbonat og omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Vannsjiktet ble separert fra, justert til pH 2 med 10% saltsyre og vasket med etylacetat. VannlØsningen ble utsatt for kolonnekromatografi på en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks med handelsbetegnelsen "Diaion HP-20" (fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries) (100 ml). Efter at kolonnen var vasket med vann, ble elueringen utført med 40% vandig metanol. Eluatene som inneholdt en ønsket forbindelse, ble oppsamlet, inndampet for fjerning av metanol under redusert trykk og lyofilisert slik at man fikk et hvitt pulver av N-t7r-(2-(2-cyklopenten-l-yioksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido)-3-cefem-3-ylmetylJpyridinium-4-karboksylat (syn-isomer) (1,5 g), sm.p. 190-195°C (spaltning). I.R. (Nujol) i 3350, 3200, 1780, 1660, 1620, 1530 cm"<1>N.M.R. (D20+NaHeQ3,<$>): 1,9-2,5 (4H, m), 3,23, 3,60 (2H,
ABq, J=16Hz), 5,2-6,1 (7H, m), 7,9-9,1 (5H, m)
Eksempel 3
Til en kold løsning av 1,46 g fosforpentaklorid i 30 ml metylenklorid ble det tilsatt 2,11 g av 2-(1-raetyl-l-etoksykarbonyletoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) ved -18 C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -14 til -li°e. Til reaksjonsblandingén ble det tilsatt 90 ml tørt n-heksan under -10 C, og blandingen ble omrørt i flere minutter og løsningsmidlet fjernet ved dekantering. Resten ble triturert med n-heksan og oppsamlet ved filtrering slik at man oppnådde et pulver ay den aktiverte syre. Videre ble en blanding av 2 g av S-l7-amino-3-cefem-3-ylmetyll-pyridinium-4-karboksylat-dihydrokiorid <?g 10 g trimetylsilylacetamid i metylenklorid omrørt i 10 minutter ved romtemperatur og avkjølt til -18°C.... Til den kolde løsning ble det pulver tilsatt som var oppnådd som angitt ovenfor, og blandingen ble om-rørt i 30 minutter ved ^13 til -10°C og i 30 minutter ved -5 til 0°C. Reaksjonsblandingén ble hellet ned i 100 ml av en vandig løsning av 3,6 g natriumbikarbonat og omrørt i 15 minutter ved -romtemperatur og så justert til pH 1 med 6N saltsyre.
Vannsjiktet ble separert fra, vasket med etylacetat og underkastet kolonnekromatografi på 100 ml ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks med handelsbetegnelsen "Diaion HP-20". Etter at kolonnen var vasket med vann, 5% vandig etanol og 10% vandig etanol i rekkefølge, ble elueringen utført med 20% vandig etanol. Eluatene som inneholdt en ønsket forbindelse, ble oppsamlet, inndampet for fjerning av etanol under redusert trykk og lyofilisert slik at man fikk 1,30 g av »-{7-""2-(l-metyl-l-etoksykarben onyletoksyimino) -2-(5—amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido~"~3-eefem-3-ylmetyl]-^pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), i form av et hvitt pulver, sm.p. 164-168 oC (spaltning). I.R. (Nujol): 3350-3150, 1770, 1720, 1670, 1620, 1520 cm"<1>N.M.R. (DMSO-dg, 6): 1,15 (3H, t, J«7H2), 1,45 (6H, s),
3,03 og 3,55 (2H, ABq, J-I8H2), 4,lO (2H, q, J=7H2), 5,11 <1H, d, J«5Hz), 5,20 og 5,67 (2H, ABq, J=l3Hz), 5,75 (lH, 2d, J»5 og 8H2), 8,20 (4H, m), 8,57
(1H, m), 9,47 (3H, m)
Eksempel 4
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksemplene 1 til 3: 1) 7-f 2-propoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acet-amidol-3-{l-pyridiniometyl)-3-eefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 230-240°C (spaltning).
I.R. (Nujol)s 3400-3200, 1770, 1670-1600, 1530 cm"<1>
N.M.R. (DMS0-d6, S) : 0,85 (3H, t , J°7Hz), 1,6 (2H, m),
3,06, 3,55 (2H, ABq, J<=>18H2), 4,04 (2H, t, J=6Ez), 5,06 (1H, d, J«5HZ), 5,18, 5,70 (2H, ABq, J=14Hz), 5,74 (lH, dd, J=5 og 8H2), 8,2 (4H, m),. 8,6
(1H, m), 9,5 (3H, m)
2) 7-12-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadlaaol-3^yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer),
sm.p. 250-26O°C (spaltning).
I.R. (@jol)s 34O0-3100, 1770, 1650, I6I0, 1520cm"<1>
N-M.R. (DMS0-d6, <S): 3,07, 3,57 (2H, ABq, J<«>18Hz), 3,86
(3H, s), 5,06 (1H, d, J»5Hz), 5,19, 5,69 (2H, ABq, J«14Hss), 5,73 (1H, dd, J«5>8B2), 8,0-8,3 (4H, m), 8,4-8,7 (1H, m), 9,3-9,6 (3H, m)
3) 7-L 2-isopropoksyimino-2-( 5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) aeetamido] -3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn—isomer), sm.p. 160-165°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3270, 3180, 1770, 1660, 1610, 1525 era"<1>N.M.R. (DMS0-d6+ 2>20, <5): 1,22 (6H, d, J*=6H2) , 3,15, 3,57 (2H,ABq,J=18H2), 4,17-4,60 (1H, ra), 5,12 (lH, d, J»5Hz), 5,33, 5,70 (2H, ABq, J»14Hz), 5,78 (lH, d, *J«5Hz), 8,0-8,4 (2H, ra), 8,47-8,83 (lH, m), 9,33-9,67 (2H. ta) 4) N-[7-{2-(t-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido)-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 150-155°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1680, 1620, 1530 cm"<1>5) N-[7-{2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer) , sm.p. 150-155°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1680, 1530 cm"<1>6) N-[7-|2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido^-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer) , sm.p. 180-185°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1780, 1670, 1620, 1530 cm"<1>7) N-[7-) 2-(1-karboksyetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl).aeetamido }-3-cefem-3-ylmetyl]-4'-karbamoylpyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 170-175°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3160, 1770, 1680, 1610, 1560, 1520 cm"<1>8) N-[7-f 2-(l-t-butoksykarbonyletoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido ^-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 160-165°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3290, 3160, 1770, 1725, 1670, 1620, 1525 cm"<1>N.M.R. (CD3OD+D20, 6): 1,2-1,6 (12H, m), 3,20 og 3,67 (2H, ABq, J=18Hz), 4,40-4,90 (lH, m), 5,20 (lH, d,. J=5Hz), 5,33-5,80 (2H, m), 5,92 (lH, d, J=5Hz), 7,9-9,4 (5H, m). 9) N-[7-[2-(1-karboksyetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 175-180°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1775, 1670, 1620, 1520 cm"<1>10) N-[7-(2-(1-benzyloksykarbonyletoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 178-182°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3250, 3150, 1770, 1670, 1620, 1520 cm"<1>N.M.R. (DMS0-db ,+Do Z0, 6): 1,45 (3H, d, J=7Hz), 3,10 og 3,60 (2H, ABq, J=16Hz), 4,87 (lH, q,-J=7Hz), 5,20 (2H, s), 4,97-5,10 (2H, m), 5,25 (lH, d, J=5Hz), 5,83 (lH, d, J=5Hz) , 7,43 (5H, s), 8,27 (2H, m) , 8,63 (lH, m), 9,38 (2H. m) 11) N-[7-{2-etoksykarbonylmetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 184-188°C (spaltning).
I.R. (Nujol) : 3400-3100, 1770, 1670, 1610, 1520 cm"<1>N.M.R. (DMS0-d6, <5 ) : 1,17 (3H, t,. J=7Hz), 3,05 og 3,53
(2H, ABq, J=18Hz), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 4,70.
(2H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,17 og 5,70 (2H,ABq,
.J=13Hz), 5,72 (lH, dd, J=5 og 8Hz), 8,16 (4H, m) , 8,62 (1H, m), 9,50 (3H, m) 12) N-[7-{2-(2-cykloheksen-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadi azol-3-yl) acetamido^-3-cefem-3-ylmetyl ] pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 150-155°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1775, 1660, 1610, 1520 cm"<1>N.M.R. (DMS0-d6, 6): 1,5-2,0 (6H, m), 3,13, 3,57 (2H, ABq,
J=17Hz), 4,6-4,7 (1H, m), 5,07 (lH, d, j=4Hz), 5,27, 5,60 (2H, ABq, J=14Hz), 5,80 (lH, 2d, J=4 og 8Hz), 5,77-6,0 (2H, m), 8,17 (2H, s), 8,0-8,4 (2I-I, m) , 8,43-8,80 (lH, m) , 9,4-9,5 (2H, m) , 9,55
(1H, d, J=8Hz)
13) N-[7-{2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido|-3-cefem-3-ylmetyl]-4<1->karbamoylpyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 175-180°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1775, 1680, 1615, 1565, 1525 cm"<1>14) N-[7-{2-metoksykarbonylmetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) acetamido|-3-cef em-3-ylmetyl ] xoyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 165-170°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300-3150, 1760, 1670, 1620, 1520 cm"<1>N.M.R. (D20, 6): 3,17, 3,70 (2H, ABq, J=18Hz), 3,80 (3H, s), 4,93 (211, s), 5,30 (lH, d, J=5Hz) , 5,44, 5,73 (2H, ABq, J=14Hz), 5,93 (lH, d, J=5Hz), 8,10 (2H, m), 8,60 (lH, m), 8,98 (2H, m) 15) N-[7-{2-(1-metyl-l-karboksyetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido)-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), hvitt pulver, sm.p. 176-180°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3400-3150, 1770, 1670, 1620, 1520 cm"<1>16) N-[7-^2-(1-metyl-l-t-butoksykarbonyletoksyimino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyri-dinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 176-180°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1780, 1730, 1680, 1620, 1520 cm"<1>N.M.R. (DMSO-d6-D20, 6): 1,40 (15H, bs), 3,08, 3,42 (2H, ABq, J=18Hz), 5,13 (lH, d, J=5Hz), 5,40 (2H, m), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 8,17 (2H, m) , 8,65 (ll-I, m) , 9,37 (2H, m) 17) N-[7-{2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]-4'-karbamoylpyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 230-235°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1680, 1610, 1560, 1520, 1510 cm"<1>18) N-[7-{2-(2-cyklopenten-l-yl-oksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido^-S-cefem-3-ylmetyl]-4'-karbamoyl-pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 155-160°C (spaltn.). I.R. (Nujol): 3300, 3150, 1770, 1675, 1610, 1560, 1520 cm"<1>N.M.R. (DMS0-d6, (5): 2,0-2,4 (4H, m) , 3,17-3,67 (2H, m) , 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,23-6,30 (6H, m), 8,27 (2H, bred s), 8,57 (2H, d, J=7Hz) , 9,53 (lH, d, J=8liz) , 9,70 (2H, d, J=7Hz) 19) N-[7-{2-(1-metyl-l-karboksyetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]-4'-karbamoyl-pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 180-185°C (spaltn.).
I.R. (Nujol): 3300, 1770, 1680, 1620, 1560, 1520 cm"<1>N.M.R. (DMS0-d6, <5) : 1,40 (6H, s), 3,0-3,6 (2H, m) , 5,10
(lH, d, J=4Hz), 5,3-5,7 (2H, m), 5,80 (1H, dd,
J=4 og 8Hz), 9,18 (2H, d, J=7Hz), 9,50 (lH, d,J=8Hz), 9,63 (2H, d, J=7Hz)
20) 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)aeetamido] -3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 160-165°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3290, 3180, 1770, 1660,.1610, 1525 cm"<1>N.M.R. (DMSO-d6+D20, 6): 3,12, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz), 4,44-4,76 (2H, m), 5,10 (lH, d, J=5Hz), 5,0-6,1 (6H, m), 8,0-8,4 (2H, m), 8,44-8,7 6 (lH, m), 9,32-9,68 (2H, m) 21) 7-(^2-(2-propynyloksyi4BQino)-2-(5-ajaino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) aeetamido] —3-( 1-pyridiniometyl) -3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p* 145-150°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3250, 2100. 1770, 1660, 1630, 1610, 1525 cm"<1>N.M.R. (DMS0-d6, 6): 3,10, 3,55 (2H, ABq, J=»18Hz) , 3,47
(lH, t, J=2Hz), 4,73 (2H, d, J=2Hz) , 5,08
(lH, d, J«5Hz), 5,25, 5,65 (2H, ABq, J=14Hz),
5,60-5,93 (1H, m), 8,0-8,4 (4B, m), 8,4-8,8
(1H, m), 9,3-9,7 (3H, m)
22) 7-12-hydroksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido }—3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 170-175 C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1620, 1530, 1490 cm"<*1>23) 7-(2-metyltiometoksyimino-2-(5-araino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , sm.p. 195-205°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3350-3150, 1770, 1670, 1620, 1520, 1150 cm"<1>N.M.R. (DMSO-d6+D20, <5): 2,17 (3H, s), 3,00, 3,62
(2H, ABq, J»18Hz), 5,10 (lH, d, J=5Hz), 5,22
(2H, s), 5,73 (1H, d, J*5Hz), 5,00-5,83 (2H, m), 8,13 (2H, m), 8,53 (lH, m), 9,33 (2H, m) 24) 7-12-trityloksyimino-2- (5-amino-{l}, 2,4-tiadiazol-3-yl) aeetamido] -3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 165-170°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3450, 1780, 1670, 1620, 1530, 1490 cm"<1>N.M.R. (DMS0-d€, <5): 3,18, 3,64 (2H, ABq, J=18Hz) , 5,18
(1H, d, J=5HZ), 5,34, 5,74 (2H, ABq, J=12Hz), 5,92 (1H, dd, J*5 og 8Hz), 7,28 (15H, s), 7,94-8,30 (4H, m), 8,42-8,66 (lH, m), 9,22-9,54 (2H, m), 9,78
(lH, d, J«8Hz)
25) 7-[2-(2,2,2-trifluoretoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 150-155°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 1780, 1675, 1630, 1530 cm"<1>N.M.R. (DMS0-d6+D20, 3): 3,23, 3,50 (2H, ABq, J«18Hz), 4,63, 4,93 (2H, ABq, J«=9Hz), 5,17 (lH, d, J»5Hz), 5,37, 5,73 (2H, ABq, J=14Hz), 5,83 (lH, d, J=5Hz), 8,1-8,4 (2H, m) , 8,5-8,8 (lH, m) , 9,3-9,6 (2H, m) 26) . 7-*2-etoksyimino-2-{5-amino-l,2,4-tiadiazol-3 amido] -3- (4-karbamoyl~l-pyridinidmetyl) -3-cef em-4-karboks<y>latrr< (syn-isomer), sm.p» 160-165°C (spaltning). I.R. (Nujol) : 3300, 3200, 1780, 1680, 1620, 1570, 1530 cm*"1 27) 7-[2-(2-oksotetrahydrofuran-3-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4- tiadiazol-3-yl) aeetamido 1-3- (1-pyridiniometyl) -3-cefem-4^ karboksylat (syn-isomer), sm.p. 140-145°C (spaltning). I.R. (Nujol) i 3350, , 1780, 1670, 1620, 1530, 1490 cm<*>"<1>N.M.R. (DHSO-d;6-»-D20, 6) : 2,43-2,83 (2H, m), 3,27, 3 ,63 (2H, ABq, J*18Hz) , 4,23-4,67 (2H, m), 5,17-5,37 (lH, m), 5,20 (lH, d, J»5Hz), 5,38, 5,73 (2H> ABq, J«13Hz), 5,87 (1H, d, J«5Hz), 8,07-8,43 (2H, m), 8,53-8,80 (lH, m), 9,23-9,50 (2H, m) 28) 7-f 2-metoks<y>imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido ]-3-{4-karbamoyl-l-pyridiniometyl)*3-ce fem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 165-170 oC (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1690, 1610, 1570, 1530 cm<**1>29) 7-f 2-propoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]— 3-(4-karbamoyl— 1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 170-175°C (spaltning). I.R. (Nujol) s 3350, 3200, 1780, 1690, 1610, 1570, 1530 cm""<1>30) 7-l2-isopropoksyimino^2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido]-3-{4-karbamoyl-l-pyridiniometyl)-3-eefem-4-karbqksylat (syn-isomer), sm.p.. 155-160°G (spaltning). I.R. (Nujol) s 3350, 3220, 1780, 1680, 1615, 1570, 1530 cm""1 31) 7-f2-aliyioksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acet-amido]-3-(4-karbamoyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 161-165°C (spaltning). I.R. (Nujol). 3400-3150, 1770, 1670, 1610, 1560, 1520 Cm*"1 32) 7-[2-(2,2,2-trifluoretoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) aeetamido] -3 - (4-karbamoyl-l-pyr idiniometyl) -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 160-165°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1680, 1610, 1580, 1520 cm"<*1>33) 7—{ 2-metyltiometoksyimino-2-(5-åmino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) - aeetamido];-3- (4-karbamoyl-l-pyrid'iniomet yl) -3-cef éra-4-karboksylat (syn-isomer), saup. 160-165°C (spaltning). I.R. (Nujol) s 3300, 3150, 1770, 1680, 1610, 1560, 1520 cm""<1>34) 7-f 2- (2-propynyloksyimino) -2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(4-karbamoyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 155—160 C (spaltning). Jt.R. (Nujol)t 3400, 3250, 3150 , 2120, 1770, 1685, 1610, 1560, 1525cm"<1>35) Natrium-7-I2-cyklopentyloksyiraino~2-(S-amino-1,2,4-tiadia2ol-3-yl)acetamido3-3-(2-metyl-5-okso-6-bydroksy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-3~cefear-4-karboksylat (syn-isomer) , sra.p. 169-174°C (spaltning)* I.R. (Nujol)s 3600-3100, 1760, 1690, 1665, 1640, 16lO, 1520, 1005 era"<1>36) Dinatr iumr-7 -f 2-metoksy imino-2 - ( 5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3 - yl)acetamido]-3-(2-æetyl-5-okso-6-oksydo-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiOHietyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 220-225°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3400-3150, 1760, 1660, 1640-1560, 1520, 1040 cm"<1>37)Dinatrlum-7-f 2-etoks<y>imino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-y1)aeetamido]-3-(2-metyl-5-okso-6~oksydo-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 255-265 C (spaltning). I.R. (Nujol): 3400-3150, 1760, 1660, 1600, 1500, 1400, 1030 cm"<1>38) 7-f 2-(2-cyklopehten-l-yloksyiraino)-2-(5-amino-l,2,4* tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(2-metyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydr o-l, 2 , 4-tr iazin-O-yl) tiometyl-3-cef em-4-karboksylsyre (syn-isomer), sm.p. 158-164 C (spaltning). I.R. (Nujol). 3450-315O, 1770, 1680, 1630, 1510, 1260, 1180, 1100, 1030, 1010 cm"<1>N.M.R. (DMSO-d6, 6): 2,0-2,6 (4H, m), 3,2-4,0 (2H, ra), 3,62 (3H, s), 4,13, 4,45 (2H, ABq, J=13Hz), 5,13 (lH, d, J«5Hz), 5,2-5,5(1H, m), 5,7-6,0 (2H, m), 6,0-6,2 (1H, m), 8,20 (2H, bred s), 9,50 (lH, d, J«8Hz) 39) 7-f 2-isopropQksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido] -3-(2-metyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
sm.p. 160-167°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3400, 3280, 3180, 1780, 1770, 1630, 1515,
1410, 1240, 1009 cm"<1>
N.M.R. (DMSO-d6-i-D20, 6): 1,2? (6H, d, J=6Hz), 3,62 (3H, s) ,
3,5-3,9 (2H,Bl), 4,13, 4,41 (2H, ABq, J=14Hs5), 4,40 (1H, t, J=6Hz)» 5,17 (1H, d, J-5Hz), 5,83
(lH, d, J=5Hz)
40) 7-{ 2- (2-propynyloksyiraino) -2- (5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) aeetamido} -3- (2-metyl-5-okso^6-hydroksy-2,5-dihydro-l ,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-3-cefem~4~karboksylsyre (syn-isomer), sm.p. 161-166 C (spaltning). I.R. (Nujol)i 3260, 3180, 1770, 1670, 1620, 1520, 1335 caf<1>N.M.R. (DMS0-dg+B20, 6)? 3,48 (lH, s), 3,61 (3H, s), 3,3-3,9 (2H, ,»), 4,10, 4,38 (2H, ABq, J=14Hz), 4,77 (2H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (lH, d, J=5Hz) 41) 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(2-metyl-5-oks©-6—hydrøksy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-S-yDtiometyl^-cefem^^karboksylsyre (syn-isomer),
sm.p. 169-173°C (spaltning).
I.R. (Nujpl): 3360, 3210, 1775, 167.0, 1625, 1560, 1520
1250, 1175, 1100, 1020 cm"1
N.M.R. (DMSO-d6, 6): 3,3-4,0 (2H, m), 3,58 (3H, s), 4,0-4,6
(2H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 5,13 (lH, d, J*5Hz), 5,0-5,6 (3H, m), 5,81 (lH, dd, J«5 og 9Hz), 8,18 (2H, bred s), 9,53 (lH, d, J=9Hz)
Eksempel 5
En blanding av 5,1 g 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]cef alosporansyre {syn-isomer), 840 mg natriumbikarbonat, 50 ml vann, 24,3 g kaliumtiocyanat og 1,83 g isonikotinaraid ble omrørt i 22 timer ved 50-55 G. Reaksjonsblandingén ble avkjølt og tilsatt til etylacetat. Blandingen ble justert til pH 2 med 10% saltsyre og filtrert. Vannsjiktet ble separert fra filtratet, vasket med etylacetat og inndampet. Inndampningsresten ble utsatt for kolonnekromatografi (ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks med handelsbetegnelsen<*>Diaion HP20" fremstilt av Mitsubishi Chemical industries), og kolonnen ble vasket med 0,7 1 vann og deretter eluert med 0,7 1 30?6 vandig metanol. Eluatene som inneholdt den ønskede forbindelse, ble oppsamlet, vasket med etylacetat og så inndampet. Inndampningsresten ble lyofilisert slik at man fikk N-[7-{2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]-4'-karbamoylpyridinium-4-karboksylat (syn-isomer) (1,0 g), sm.p. 230-235°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1680, 1610,
1560, 1520, 1510 cm"<1>
N.M.R. (d6-DMS0, 6): 1,30-1,95 (8H, m), 3,15 og 3,50
(2H, ABq, J=18Hz), 5,60-5,75 (lH, m), 5,06 (lH, d,J=4Hz), 5,30 og 5,65 (2H, ABq, J=14Hz), 5,70 (lH, dd, J=4 og 8Hz), 8,12 (2H, s), 8,45 (2H, d, J=6Hz), 9,42 (2H, d, J=6Hz), 9,50 (lH, d, J=8Hz)
Eksempel 6
En blanding av 2,8 g 7-[2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), 420 mg natriumbikarbonat, 28 g kaliumjodid og 5 90 mg pyridin i 28 ml vann ble omrørt i en time ved 55°C. Etter avkjøling ble 20 ml etylacetat, 5,5 ml av lN saltsyre og 10 ml aceton tilsatt under røring. Vannsjiktet ble separert fra, vasket med etylacetat og konsentrert til 30 ml under redusert trykk. En uløselig substans ble filtrert fra, og filtratet ble underkastet kolonnekromatografi på en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks med handelsbetegnelse "Diaion HP20" (100 ml). Etter at kolonnen var vasket med 500 ml vann, ble elueringen ut-ført med 30% vandig metanol. Eluatene som inneholdt en ønsket forbindelse, ble oppsamlet, inndampet for fjerning av metanol under redusert trykk og lyofilisert slik at man fikk N-[7-{2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer) (620 mg), hvitt pulver, sm.p. 180-185°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1780, 1670, 1620, 1530 cm"1
N.M.R. (DMSO-dg,'d): 1,4-2,0 (8H, m), 3,17
3,53 (2H, ABq, J=18Hz), 4,60-4,83 (lH, m), 5,10 (lH, d, J=4Hz), 5,30, 5,83 (2H, ABq, J=14Hz), 5,87 (1H, 2d, J=4 og 8Hz), 8,17 (2H, s), 9,50 (lH, d, J=8Hz), 8,0-9,7 (5H, m)
Eksempel 7
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksemplene 5 og 6: 1) N-[7-{2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 190-195°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1660, 1620, 1530 cm"1 2) N-[7-{2-(t-butoksykarbonylmetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-t iadiazol-3-yl) acetamido}--3-cef em-3-ylmetyl] pyridin ium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 150-155°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1770, 1680, 1620, 1530 cm"<1>
3) N-[7-{2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat
(syn-isomer), sm.p. 150-155°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1680, 1530 cm"<1>
4) N-[7-{2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]-pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 180-185°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1780, 1670, 1620, 1530 cm"<1>N.M.R. (DMSO-db,, (5): 1,4-2,0 (8H, m) , 3,17, .3,53 (2M, ABq, J=18Hz), 4,60-4,83 (lH, m), 5,10 (lH, d, J=4Hz), 5,30 og 5,83 (2H, ABq, J=14Hz), 5,87 (1H, dd, J=4 og 8Hz), 8,17 (2H, s), 9,50 (lH, d,J=8Hz), 8,0-9,7 (5H, m) 5) N-[7-{2-(1-karboksyetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]-4<1->karbamoylpyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 170-175°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3160, 1770, 1680, 1610, 1560,.1520 cm"<1>N.M.R. (DMSO-d6,, (5): 1,38 (3H, d, J=7Hz), 3,10-3,60 (2H, m), 4,40-4,83 (lH, m), 5,10 (lH, d, J=5Hz), 5,28-6,00 (3H, m), 8,22 (2H, bred s), 8,48 (2H, d, J=6Hz), 9,48 (2H, d, J=6Hz), 9,32-9,65 (lH, m) 6) N-[7-{2-(1-t-butoksykarbonyletoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4- . tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 160-165°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3290, 3160, 1770, 1725, 1670, 1620, 1525 cm"<1>7) N-[7-{2-(1-karboksyetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetylJpyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 175-180°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1775, 1670,' 1620, 1520 cm"<1>8) N-[7-{2-(1-benzyloksykarbonyletoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 178-182°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3250, 3150, 1770, 1670, 1620, 1520 cm"<1>9) N-[7-{2-etoksykarbonyImetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 184-188°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3400-3100, 1770, 1670, 1610, 1520 cm"<1>10) N-[7-{2-(2-cykloheksen-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 150-155°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1775, 1660, 1610, 1520 cm"<1>11) N-[7-{2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetylJ-4'-karbamoylpyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 175-180°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1775, 1680, 1615, 1565, 1525 cm"<1>N.M.R. (DMSO-d6"D20, 6) : 3,23, 3,55 (2H, ABq, J=18Hz), 4,67 (2H, s), 5,10 (lH, d, J=5Hz), 5,35, 5,72 (2H, ABq, J=15Hz), 5,80 (lH, d, J=5Hz), 8,43 (2H, d, J=6Hz), 9,38 (2H, d, J=6Hz) 12) N-[7-{2-metoksykarbonyImetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 165-170°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300-3150, 1760, 1670, 1620, 1520 cm"<1>13) N-[7-{2-(1-metyl-l-karboksyetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), hvitt pulver, sm.p. 176-180°C (spaltn.). I.R. (Nujol): 3400-3150, 1770, 1670, 1620, 1520 cm"<1>14) N-[7-{2- (1-metyl-l-etoksykarbonyletoksyimino) -2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetylJ pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), hvitt pulver, sm.p. 164-168°C (spaltning) . I.R. (Nujol): 3350-3150, 1770, 1720, 1670, 1620, 1520 cm"<1>15) N-[7-{2-(1-metyl-l-t-butoksykarbonyletoksyimino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]-pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 176-180°C (spaltn.). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1780, 1730, 1680, 1620, 1520 cm"<1>16) N-[7-{2-(2-cyklopenten-l-yl-oksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]-4'-karbamoyl-pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 155-160°C (spaltn.). I.R. (Nujol): 3300, 3150, 1770, 1675, 1610, 1560, 1520 cm"<1>N.M.R. (DMS0-dr6, <5) : 2,0-2,4 (4H, m), 3,17-3,67 (2H, m), 5,08 (lH, d, J=5Hz), 5,23-6,30 (6H, m), 8,27 ■ (2H, bred s), 8,57 (2H, d, J=7Hz), 9,53 (lH, d, J=8Hz), 9,70 (2H, d, J=7Hz) 17) N-[7-{2-(1-metyl-l-karboksyetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]-4'-karbamoyl-pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 180-185°C (spaltn.). I.R. (Nujol): 3300, 1770, 1680, 1620, 1560, 1520 cm"<1>18) 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer),
sm.p. 155-165°C (spaltning).
I.R.(Nujol): 3400-3150, 1770, 1660, 1610, 1530 cm"<1>. 19) 7-[2-propoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acet-amido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 230-240°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3400-3200, 1770, 1670-1600, 1530 cm"<1>20) 7-[2-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido] -3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 250-260°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3400-3100, 1770, 1650, 1610, 1520 cm"<1>21) 7-[2-isopropoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) , sm.p. 160-165°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3270, 3180, 1770, 1660, 1610, 1525 cm"<1>22) 7-f 2-allyiolssyimino-2-(5-amino-l, 2,4-t iadiazol-3-yl) aeetamido] -3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 160-165°C (spaltning). I.R. (Nujol)t 3290, 3180* 1770, 1660, 16lO, 1525 cra"<1>23) 7-f 2-(2-propynyloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 145-150°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3250, 2100, 1770, 1660, 1630, 1610, 1525 cm""<1>24) 7-f 2-hydroksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]—3-(1-pyridiniometyl)-3-cefém-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 170-175°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1620, 1530, 1490 cm""1 25) 7-f 2-metyltiometoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 195-205°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350-3150, 1770, 1670, 1620, 1520, 1150 cm"1 26) 7-f 2-trityloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acet-amido]-3-(l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 165-17d°C (spaltning). I.R. (Nujol) : 3450, 1780, 1670, 1620, 1530, 1490 cm<**1>27) 7-f 2-(2,2,2-trifluoretoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(l-pyridiniométyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 150-155 C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 1780, 1675, 1630, 1530 cm"<1>28) 7-f2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4~tiadiazol-3-yl)aeetamido] -3-(4-karbamoyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 160-165°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1780, 1680, 1620, 1570, 1530 cm"1 N.M.R. (DMSO-d6+D20,<*>)s 1,33 (3H, t, J=7Hz), 3,33, 3,67
(2H, ABq, J=18Hz), 4,35 (2H, q, J=7Hz), 5,30
(1H, d,, J=4Hz), 5,47, 5,67 (2H, ABq, J»14Hz), 5,90 (1H, d, J=4Hz) , 8,40 (2H, d, J=7Hz), 9,17 (2H,
d, J*7Hz)
29) 7-{2-(2-oksotetrahydrofuran-3-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) aeetamido] -3- (1-pyridiniometyl) -3-cef em-4-^ karboksylat (syn-isomer), sra.p. 140-145°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 1780, 1670, 1620, 1530, 1490 cm"<1>30) 7-[2-raetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido] -3—(4-karbamoyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 165-170°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1690, 1610, 1570, 1530 cm"1 N.M.R. (D20, 5): 3,33, 3,67 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 5,30 (1H, d, J»4Hz), 5,47, 5,67 (2H, ABq, J=14Hz), 5,90 (lH, d, J=4Hz), 8,40 (2H, d, J=7Hz), 9,17 (2H, d, J=7Hz) 31) 7-f2-propok3yimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido] -3-{4-karbamoyl-l-pyridiniometyl)—3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 170-175°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1690, 1610, 1570, 1530 cm"<1>N.M.R. (D20, <5) : 0,95 (3H, t, J=7Hz), 1,5-2,0 (2H, m) ,
3,33, 3,68 (2H, ABq, J-17HZ), 4,28 (2H, t, J=7Hz) , 5,33 (1H, d, J*=4Hz), 5,47, 5,70 (2H, ABq, J=*14Hz) , 5,92 (lH, d, J«4Hz), 8,42 (2H, d, J«7Hz), 9,17
(2H, d, J«7Hz)
32) 7-I2-isopropoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-aeetamido]-3-(4-karbamoyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 155-160°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3220, 1780, 1680, 1615, 1570, 1530 cm"<1>N.M.R. (DMSO-d6+D2G, 6): 1,22 (6H, d, J=6Hz), 3,17, 3,48 (2H,ABq,J»18Hz), 4,1-4,6 (lH, m), 5,03 (lH, d, CZj J-5Hz), 5,25, 5,63 (2H, ABq, J»14Hz), 5,70 (lH, d, J-5H2), 8,40 (2H, d, J=6Hz), 9,45 (2H, d, J=»6Hz) 33) 7-f 2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido] -3-(4-karbamoyl-l-pyridiniometyl)-3rcefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 161-165 o C (spaltning). I.R. (Nujol): 3400-3150, 1770, 1670, 16lO, 1560, 1520 cm"1 N.M.R. (DMSO-d6+D20, 8): 3,09, 3,50 (2H, ABq, J»18Hz), 4,5-4,7 (2H, ra), 4,9-5,4 (4H, m), 5,06 (lH, d, J«5Hz) , 5,6-6,1 ;(1H, m) , 5,71 (lH, d, J=5Hz), 8,43 (2H, d, J=6Hz), 9,50 (2H, d, J=6Hz) 34) 7-12-(2,2,2-trifluoretoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) aeetamido] -3- {4-karbamoyl-l-pyr idiniometyl) -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 160-165°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3300, 3150, 1780, 1680, 1610, 1580, 1520cm"<1>
N.M.R. (D20, <5): 3,3Q, 3,67 (2H, ABq, J»17Hz), 4,73, 4,97
(2H, ABq, J=8Hz), 5,30 (lH, d, J«4Hz), 5,47, 5,67 (2H, ABq, J=14Hz), 5,92 (lH, d, J=4Hz), 8,40 (2H,
d,J»7Hz), 9,20 (2H, d, J*7Hz)
35) 7-[2-metyltioiaetoksyimino~2-i5-amino~l,2,4-tiadiazol-3-yl) - aeetamido}-3-(4-karbamoyl-l-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karb~oksylat (syn-isomer), sm.p- 160-165°C (spaltning). I.R. (Nujol) i 3300, 3150, 1770, 1680, 1610, 1560, 1520 cm<*>"<1>N.M.R. (DMSO-d6+D20, <5) : 2,23 (3H, s) , 3,15, 3,67 (2H, ABq,J=18Hz), 5,17 (1H, d, J=5Hz ) , 5,32 (2H, s), 5,00-5,57 (2H, m), 5.80 (lH, d, J*5Hz), 8,68 (2H, d, J=6Hz), 9,50 (2H, d, J«6Hz) 36) 7-t2-(2-propvnyloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) acetamidoJ-3-(4-karbamoyl-l-pyr:idiniometyl) -3-cef em-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 155-16ø°c (spaltning).
X.R.(Nujol) J 3400, 3250, 3150, 2120, 1770, 1685, 1610,
1560, 1525 cm"<1>
N.M.R. (DMS0-d6+D20, <S) : 3,23, 3,58 (2H, ABq, J=18Hz),
3,45 (1H, t, J»2Hz), 4^80 (2H, d, J=2Hz), 5,13
(1H, d, J«5Hz), 5,35, 5,72 (2H, ABq, J=14Hz), 5,78
(1H, d, J<*>=5Hz), 8,47 (2H, d, J»7Hz), 9,50
(2H, d, J*=7Hz)
Eksempel 8
7-12-eyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-aeetamido)-3-acetoacetoksymetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) ble omsatt med 2-metyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-tiol på lignende måte som beskrevet i eksemplene 5 og 6, slik at man fikk natrium-7-t2-cyklopentyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(2-metyl-5-dkso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-3-cefem-4— karboksylat (syn-isomer), sm.p. 169-174 C (spaltning). I.R. (Nujol); 3600-3100, 1760, 1690, 1665, 1640, 1610,
1520, 1005 cm<**1>
N.M.R. (B20+NaHC03, <$): 1,3-2,1 (8H, m), 3,63 (3H, s),
3,4-3*9 (2H, m) , 4,08, 4,40 (2H, ABq, J=14Hz), 4,7-5,1 (1H, m), 5,22 (lH, d, J«5Hz), 5,80 (1H,
d, J<«>5Hz)
Eksempel 9
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksemplene 5, 6 og 851) Dinatrium-7-l2-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-(2-metyl-5-okso-6-oksydo-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3~yl)tiometyl~3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer),
sm.p. 220-225°c (spaltning).
I.R. (Nujol)t 3400-3150, 1760, 1660, 1640-1560, 1520, 1040cm""<1>N.M.R. (£>20, 6)s 3,64 (3H, s), 3,48 , 3,78 ( 2H, ABq, J*»18Hz), 4,08 (3H, s), 4,00-4,56 (2H, m). 5,20 (lH, d, J=5Hz), 5,82 (lH, d, J~5Hz) 2) Dinatriuta-7-l 2-etoksyiraino-2- (5-amino-l, 2,4-tiadiaz©l-3-yl)aeetamido]-3- (2-«netyl-5-okso-6^olcsydo-2 ,5-dib<y>dro-l ,2,4-triazin-3-yl)tioæetyl-3-cefera-4-karboksylat (syn-isomer),
sm.p. 255-265°G (spaltning). ,
l. K. (Nujol): 3400-3150, 1760, I66O, 1600, 1500,
1400, 1030 cm"1
N.M.R. (D20, <5): 1,35 (3H, t, J*7Hz), 3,42, 3,80 (2H, ABq,
J=18Hz), 3,65 (3H, s), 4,07, 4,43 (2H, ABq, <T*»13Hz), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 5,22 (lH, d, J«5Hz), 5,83
(1H, d, J=5Hz)
3) 7-f 2-(2-cyklopenten-l-sloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4~tiadi*& azol-3~yl) aeetamido] -3- (2-metyl-5-okso-6--hydr©ksy-2,5-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl) tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), sm.p. 158-164°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3450-3150, 1770, 1680, 1630, 1510, 1260, 1180, llOO, 1030, 1010cm"<1>4) 7-12-isopropoksyimino-2—(5-amino-l,2,4-tiadiasol-3-yl)aeetamido] -3-(2-metyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer), sm.p. 160 - 167°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3400;, 3280, 3180, 1780, 1770, 1630, 1515, 1410-, 1240, 10O9 cm"<1>5) 7-12-{2-propynyloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(2-matyl-5-oks©-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin—3-yl)tioraetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer),
sm.p. 161-166°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3260, 3180, 1770, 1670, 1620, 1520, 1335 cm"<1>6) 7-[2-allyloksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-aeetamido]-3-(2-metyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4-tri-azin-3-yl)tiometyl-3-cefem-4-karboksylsyre. (syn-isomer),
sm.p. 169-173°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3360, 3210, 1775, 1670, 1625, 1560, 1520,
1250, 1175, 1100, 1020 cm"<1>
Eksempel 10
Til en løsning av N-[7-{2-t-butoksykarbonylmetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido)-3-cefem-3-ylmetyl]-pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer) (1,8 g) i 18 ml maursyre ble det tilsatt 0,5 ml kons. saltsyre, og blandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, og destillasjonsresten ble pulverisert med aceton, oppsamlet ved filtrering, vasket med aceton og diisopropyleter slik at man fikk et pulver. Pulveret ble opp-løst i 5 ml vann og utsatt for kolonnekromatografi på 50 ml ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks med handelsbetegnelsen "Diaion HP 20" (fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries). Et,ter at kolonnen var vasket med 500 ml vann, ble elueringen utført med 40% vandig metanol. Eluatene som inneholdt en ønsket forbindelse, ble. oppsamlet, inndampet for fjerning av metanol under redusert trykk og lyofilisert slik at man fikk et hvitt pulver av N-[7-{2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]-pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer) (800 mg), sm.p. 150-155°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1680, 1530. cm"1
N.M.R. (D20+NaHC03, 6): 3,27 og 3,63 (2H, ABq, J=18Hz),
4,70 (2H, s), .5,30. (1H, d, J=4Hz), 5,40 og 5,60 (2H, ABq, J=14Hz), 5,93 (lH, d, J=4Hz), 8,0-9,1 (5H, m)
Eksempel 11
Til en kold blanding av 22 ml trifluoreddiksyre og 4,4 ml anisol ble tilsatt 3,18 g N-[7-{2-(1-metyl-l-t-butoksykarbonyl-etoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefém-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat, og blandingen ble omrørt i 40 minutter ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet for fjerning av trifluoreddiksyre, og inndampningsresten ble triturert med isopropyleter slik at man fikk et gulaktig pulver. Pulveret ble oppløst i vandig natriumbikarbonat, justert til' pH 1 med 6N saltsyre og vasket med etylacetat. Vannløsningen ble utsatt for kolonnekromatografi på 140 ml ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks med handelsbetegnelsen "Diaion HP-20". Etter at kolonnen var vasket med vann, ble elueringen utført med 5% og 10% vandig isopropylalkohol. Eluatene som inneholdt en ønsket forbindelse, ble oppsamlet, inndampet for fjerning av isopropylalkohol under redusert trykk og lyofilisert slik at man fikk N-[7-{2-(1-metyl-l-karboksyetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer) (2,20 g), hvitt pulver, sm.p..17 6-180°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3400-3150, 1770, 1670, 1620, 1520 cm"<1>N.M.R. (DMS0-d6+D20, 5): 1,48 (6H, s), 3,10, 3,62 (2H,
ABq, J=18Hz), 5,12 (lH, d, J=5Hz), 5,45. (2H, m), 5,78 (lH, d,J=5Hz), 8,13 (2H, m), 8,58 (lH, m), 9,38 (2H, m)
Eksempel 12
Følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i eksemplene 10 og 11: 1) N-[7-{2-(1-karboksyetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetylJ-4<1->karbamoylpyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 170-175°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3160, 1770, 1680, 1610, 1560, 1520 cm"1 2) N-[7-[2-(1-karboksyetoksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]pyridinium-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 175-180°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1775, 1670, 1620, 1520 cm"<1>N.M.R. (D20+NaHC03, <S ) : 1,50 (3H, d, J=7Hz), 3,25 og
3,67 (2H, ABq, J=18Hz), 4,40-4,90 (lH, m), 5,32
(1H, d, J=5Hz), 5,42 og 5,60 (2H, ABq, J=15Hz),
5,83-6,00 (1H, m), 7,9^-9,1 (5H, m) 3) N-C 7-{2-karboksymetoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) acetamido}-3~eef em-3-ylraetyl J -4 * —karbamoylpyridiniura-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 175-180°c (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1775, 1680, 1615. 1565, 1525 cm"<1>4) N-l 7- (2- (l-metyl~l-karboksyetoksyiiaino) -2- (5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-3-cefem-3-ylmetyl]-4<*->karbamoyl— pyridiniura-4-karboksyiat (syn-isomer), sm.p. 180-185°C (spaltn.).
I.R. (NujOl): 3300, 1770» 1680, 1620, 1560, 1520 cm"1
Eksempel 13
En blanding av 5,55 g 7-T2-trityloksyiraino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) aeetamido] -3-{1-pyridiniometyl )-3-cef em^-4-karboksylat (syn-isomer) og 2,3 ml kons. saltsyre i 60 al maursyre ble omrørt i to timer ved omgivelsestemperatur. Etter at et uløselig materiale var filtrert fra, ble filtratet inndampet til tørrhet og inndampningsresten pulverisert med aceton og oppsamlet ved filtrering. Pulveret ble oppløst i 13 ml vann og utsatt for kolonnekromatografi på 100 ml ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks med handelsbetegaelsen "Diaion HE20" (fremstilt av
Mitsubishi Chemical Industries), med vann som elueringsmiddel.
Eluatene som inneholdt en ønsket forbindelse, ble oppsamlet og lyofilisert slik at man fikk et gulaktig hvitt pulver av 7-12-hydroksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (675 rag), sm.p. 170-175°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3350, 3200, 1780, 1620, 1530, 1490 cm"<1>N.M.R* (DMS0-dg+D20, 6): 3,14, 3,54 (2H, ABq, J==L8Hz),
5,08 (lH, d, J=5Hz), 5,28, 5,62 (2H, ABq, J«12Hz), 5,86 (1H, d, J~5&z), 7,96-8,24 (2H, m), 8,40-8,68 (1H, ra), 9,16-9,42 (2H, m)
Eksempel 14
Til en kold løsning av 20,8 g fos forpentaklorid i 375 ml metylenklorid ble det tilsatt 25,4 g 2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)eddiksyre (syn-isomer) ved -18°C, og blandingen ble omrørt i 40 minutter ved. -12 til
-10°C. Til reaksjonsblandingén ble det tilsatt 1,2 1 diisopropyleter under -10°C under røring, og røringen ble fortsatt inntil blandingen var oppvarmet til omgivelsestemperatur. De resulterende utfellingsprodukter ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og så holdt i en eksikator i flere minutter. Videre ble en blanding av 30,77 g av l-[(7-amino-4-karboksy-3-cefem-3-yl)metyl]pyridiniumklorid-hydroklorid-dihydrat og 154,5 g trimetylsilylacetamid i 800 ml metylenklorid oppvarmet ved 35°C slik at det ble en løsning, som ble avkjølt til -18°C. Til den kolde løsning ble de utfellingsprodukter tilsatt som ble fremstilt som angitt ovenfor, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -12 til -10°C. En løsning av 26 g natriumbikarbonat i 400 ml vann ble tilsatt til reaksjonsblandingén, og det vandige sjikt ble separert fra, justert til pH 1,5 med 6N saltsyre og vasket med etylacetat. Den vandige løsning ble justert.til pH 4 med en vandig løsning av natriumbikarbonat og ført gjennom en kolonne som var pakket med 117 g surt aluminiumoksyd.- Til eluatet (1,2 1) ble det tilsatt 56,2 g kaliumtiocyanat og 171,5 g natriumklorid, og så ble blandingen justert til pH 2,6 med lN saltsyre under avkjøling i isbad. Etter at et uløselig materiale var' filtrert fra, ble 171,5 g natriumklorid tilsatt til filtratet, og løsningen ble justert
til pH 1,6 med lN saltsyre under røring og avkjøling i isbad. De resulterende utfellingsprodukter ble filtrert, vasket med
koldt vann (2 x 150 ml) og tørket slik at man fikk l-[[7-{2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-acetamido}-4-karboksy-3-cefem-3-yl]metyl]-pyridiniumtiocyanat (syn-isomer) (28,1 g), sm.p. 151-156°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 2050, 1780, 1670, 1630, 1610, 1530 cm"<1>N.M.R. (DMS0-d6 ,+D_ Z0, å) : 1,6-2,7 (4H, m), 3,33, 3,66
(2H, ABq, J=18Hz), 5,20 (lH, d, J=5Hz), 4,9-6,3 (5H, m), 5,86 (lH, d, J=5Hz), 8,2 (2H, m), 8,7 (1H, m), 9,15 (2H, m)
Eksempel 15 l-[.[ 7-{2- (2-cyklopenten-l-yloksyimino) -2- (5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamido}-4-karboksy-3-cefem-3-yl]metyl]-pyridiniumjodid (syn-isomer) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 14, ved anvendelse av natriumjodid isteden-for kaliumtiocyanat.
I.R. (Nujol): 3400-3100, 1775, 1670, 1620, 1520 cm"<1>N.M.R. (DMS0-d^6 +D Z„0, <5 ) : 1,6-2,8 (4H, m), 3,35, 3,80
(2H, ABq, J=19Hz), 5,31 (lH, d, J=5Hz), 5,93 (lH, d, J=5Hz), 5,0-6,4 (5H, m), 8,28 (2H, m), 8,74
(lH, m), 9,15 (2Hf m)
Eksempel 16
Til en løsning av 11,7 g l-[[7-{2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) -2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-4-karboksy-3-cefem-3-yl]metyl]pyridiniumtiocyanat (syn-isomer) i 30 ml dimetylformamid ble det tilsatt en løsning av 1,7 g litiumklorid i 20 ml metanol under røring, og røringen ble fortsatt i 10 minutter ved omgivelsestemperatur. Et uløselig materiale ble filtrert fra', vasket med 6 ml dimetylf ormamid, og så ble filtratet og vaskevannet kombinert. Den kombinerte løsning ble tilsatt til 300 ml aceton under røring, og røringen ble fortsatt i 5 minutter ved omgivelsestemperatur. De resulterende utfellingsprodukter ble filtrert, vasket med aceton (40 ml x 3) og tørket i vakuum slik at man fikk l-[[7-{2-(2-cyklopenten-l-yloksyimino) -2 -(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido}-4-karboksy-3—cefem-3-yl]metyl]pyridiniumklorid (syn-isomer (11,0 g).
I.R. (Nujol): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1530 cm"<1>
N.M.R. (DMS0-dg, 5). 1,6-2,6 (4H, m), 3,39, 3,61 (2H,ABq,
J»18Ha), 5,19 (lH, d, J»5Hz), 4,9-5,6 (2H, m) , 5,64 (1H, bred s), 5,81 (1H, dd, J=5 og 8Hz), 5,7-6,2 (2H, m), 8,20 (2H, m), 8,64 (lH, m) , 9,22 (2H, m), 9,48 (1H, d,J«8Hz)
Eksempel 17
Til en løsning av 10 g natriumjodid og 1,28 g pyridin i 8 ml formamid ble det tilsatt 4,0 g natrium-7-t2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-cefalosporanat (syn— isomer) ved 75 oC under røring, og røringen ble fortsatt i 1,5 timer ved 80-85°C. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og hellet ned i 100 ml etanol. Et resulterende utfellingsprodukt ble oppsamlet ved filtrering, og enda et ble oppnådd fra filtratet ved tilsetning av 100 ml diisopropyleter. Disse utfellingsprodukter ble oppløst i 50 ml vann, og løsningen ble justert til pH 3 med 6N saltsyre og vasket med etylacetat. VannlØsningen ble utsatt for kolonnekromatografi på 160 ml ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks med handelsbetegnelsen "Diaion HP-20" (fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries. Etter at kolonnen var vasket med vann, ble elueringen utført med 30% vandig metanol. Eluatene som inneholdt en ønsket forbindelse, ble oppsamlet, inndampet for fjerning av metanol under redusert trykk og lyofilisert slik at man fikk et hvitt pulver av
7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-r4-karboksylat (syn-isomer) (1,52 g), sm.p. 155-165°e (spaltning).
I.R. (Nujol) . 3400-3150, 1770, 1660, 1610, 1536 cm"<*1>
Eksempel 18 (Rensning av den forbindelse som skal fremstilles i henhold til oppfinnelsen)
0,2 g av et pulver av 7-f2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl) —3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble oppløst i 0,8 ml vann, og 1,6 ml aceton sluppet ned i det under omrøring ved omgivelsestemperatur. Etter noen få minutter ble røringen stanset, og løsningen fikk
henstå i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur for krystallisering. De resulterende farveløse nåler ble filtrert, vasket med 90%
vandig aceton (1 ml x 2) og aceton (1 ml x 3) og tørket i 9
timer under redusert trykk slik at man fikk farvelØse nåler av
7-f 2-et oksyimino-2- (5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-yl) acetamidoI-3-(1-pyridiniometyl)—3-cef em-4-karboksylat-acetonaddukt-mono-hydrat (syn-isomer) (120 mg)', sm.p.^155°C (spaltning).
I.R. (Nujol): 3430-3120, 1760, 1700, 1680, 1615, 1530 cm"<1>N.M.R. (D20, 6): 1,32 (3H, t, J=»7Hz) , 2,26 (6H, s) , 3,20
6g 3,72 (2H, ABq, J«17Hz) , 4,37 (2H, q, J=7Hz), 5,30 (1H, d, j»5Hz), 5,35 og 5,66 (2H, ABq, J«l4Hz), 5,91 (lH, d, J=5Hz), 8,12 (2H, m), 8,61 (lH, m), 8,98 (2H, m)
Analyse for C^gHlgN705S2«C3HgO«H20
Eksempel 19 (Rensning av forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen)
11,4 g 2-etoksyimino-2- (5-amino-l,2,4-tiadiasol-3-yl) eddiksyre (syn-isomer) og 24 g l-l(7-amino-4-karboksy-3-cefem-3-yl)metylJpyridiniumklorid-hydroklorid-dihydrat ble omsatt på lignende måte som beskrevet i eksempel 1.
Til reaksjonsblandingén ble det tilsatt 300 ml vann, og blandingen ble justert til pH 1,5 med en vandig løsning av
natriumhydroksyd og utsatt for kolonnekromatografi på 960 ml ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks med handelsbetegnelse "Diaion HP-20". Etter at kolonnen var vasket med 3,6 1 vann og eluert med 1,26 1 av 30% vandig metanol, ble eluatene oppsamlet og konsentrert under redusert trykk til et volum på 110 ml. Løs-ningen ble utsatt for kolbnnékromatografi på 120 g surt aluminiumoksyd og eluert med vann.Eluatene som inneholdt 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino—1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamidol-3-(1-pyri-diniometyl)—3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (310 ml) ble oppsamlet, og 1,1 1 aceton ble tilsatt under røring ved omgivelsestemperatur i 5 minutter. Blandingen ble omrørt i 1,5 timer
under isavkjøling, og utfellingsprodukter ble oppsamlet ved filtrering, etter tur vasket med 90% vandig løsning av aceton (SO mi) og aceton (240 imi) og så tørket under redusert trykk
slik at man fikk 20 g krystaller av 7—f 2-etoksyiraino~2—(5-^amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)acetamidol-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat-acetonaddukt (syn-isomer). Krystallene ble oppløst
i 40 ml vann og løsningen ført gjennom en kolonne som var pakket med 40 g surt aluminiumoksyd. Elueringen ble utført med vann og eluatene (140 ml) oppsamlet. Til løsningen ble tilsatt
300 ml aceton ved omgivelsestemperatur under røring, som ble stanset i et minutt. Blandingen fikk henstå i 20 minutter ved omgivelsestemperatur og i 1,5 timer i kjøleskap. De resulterende farveløse nåler ble filtrert fra, vasket med 90% vandig aceton (25 ml at 3) og aceton (25 ml x 3) og tørket i 3,5 timer under redusert trykk slik at man fikk rane, farveløse nåler av 7-12-etoksyimino-2- (5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamidoJ-3-(1-pyridiniometyl)-3-cef em-4-karboksylat-acetonaddukt (syn-isomer) (14,3 g), sm.p. >157°C.
Eksempel 20 (Rensning av forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen)
En løsning av 1,0 g 7-12-etøksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) aeetamido] -3-(1-pyridiniometyl) -3-cef em*-4-karboksylat-acetonaddukt (syn-isomer) i 1 ml vann fikk henstå 1 5 dager i en fryser ved -20°c. En blanding av is og utfellingsprodukter fikle henstå ved omgivelsestemperatur inntil isen var smeltet. De resulterende utfellingsprodukter ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 0,3 ml vann og tørket i vakuum slik at man fikk 7-[2-etoksyimino-2-(5-amino-l,2,4~tiadiazol-3-yl)-aeetamido1-3-(1-pyridiniometyl)-3-eefem-4-karboksylat (syn-isomer) (0,52 g) som f arveløse nåler, sm.p. 165-170°c (spaltn.). I.R. (Nujol) t 3450-3200, 3070, 1765, 1665, 1630, 1600,
1530, 1485 cm<**1>
N.M.R. (D20, 6)31,32 (3H, t, J=7Hz), 3,20 og 3*72 (2H,
ABq, J-17H2), 4,33 (2H, q, J»7Hz), 5,27 (lH, <3, J=»5Hz), 5,34 og 5,65 (2H, ABq, J*14Hz) , 5,89 (lH, å, J»5Hz), 8,10 (2H, m), 8,60 (lH, m), 8,97 (2H, m)
Eksempel 21 (Rensning av forbindelsen som fremstilles i henhold til oppfinnelsen)
Til en løsning av 40 g 7-f2-etoksyimino-2-(5-amiao-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat-acetonaddukt (syin-isomer) i 50 ml vann ble de<*>t tilsatt en liten mengde åv farveløse nåler av 7—f2-etoksyimino-2—
(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]—3-(1-pyridiniometyl)-3-eefem-4-karboksylat (syn-isomer), og blandingen ble omrørt i en time i isbad. De resulterende utfellingsprødukter ble opp-
samlet ved filtrering, vasket med 33 ml koldt vann og tørket i vakuum i 10 timer slik at man fikk 7-[.2-etoksyimino-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat-dihydrat (syn-isomer) (24,7 g), i form av farve-løse nåler, sm.p. 170-175°C (spaltning).
Vanninnhold (K.F.-metode) Beregnet: 6,72%,.
Funnet: 6,20%
Eksempel 22 (Rensning av forbindelsen som fremstilles i henhold-til oppfinnelsen)
Et pulver av 7,7 g av 7-[2-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble oppløst i 15,4 ml vann, og løs-ningen fikk henstå over natten i kjøleskap. Utfellingsprodukter ble filtrert fra, etter tur vasket med 80% isopropylalkohol (5 ml) og isopropylalkohol (5 ml), luft-tørket i 1 time og så tørket i vakuum i 2 timer slik at man fikk farveløse nåler av 4,2 g av 7-[2-metoksyimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-aeetamido]-3-(1-pyridiniometyl)-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), sm.p. 165-170°C (spaltning). I.R. (Nujol): 3300, 3200, 1765, 1670, 1630, 1605,
1550-1520 cm<-1>
N.M.R. (D20, <5): 3,24, 3,70 (2H, ABq, J=18liz), 4,06 (3H,
s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,36, 5,60 (2H, ABq, J=14Hz) , 5,87 (1H, d, J=5Hz), 8,06 (2I-I, m) , 8,54 (lH, m), 8,95 (2H, m)

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye cefem-forbindelser av følgende formel:
hvor R <1> er amino eller en beskyttet aminogruppe; 2 R er hydrogen, lavere alkyl som kan være substituert med en eller flere passende substituenter, lavere alkenyl, lavere alkynyl, cyklo(lavere)alkyl, cyklo(lavere)alkenyl, eller O-holdig 5-leddet heterocyklisk gruppe som er substituert med en eller, flere oksogrupper;R"^ er en gruppe av formel:
hvor X er hydrogen eller karbamoyl; og 4 R er C00~; eller R 3 er 2-lavere alkyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyltio; og R 4 er karboksy eller beskyttet karboksy, eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved å omsette en forbindelse av følgende formel:
hvor R 3 og R 4 hver er som definert ovenfor, eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav,, med en forbindelse av følgende formel:
1 2 hvor R og R hver er som definert ovenfor, eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen, eller et salt derav.• 2. Fremgangsmåte for fremstilling av nye cefem-forbindelser av følgende formel:
hvor R <1> er amino eller en beskyttet aminogruppe; R 2 er hydrogen, lavere alkyl som kan være substituert med en eller flere passende substituenter, lavere alkenyl, lavere alkynyl, cyklo(lavere)alkyl, cyklo(lavere)alkenyl, eller O-holdig 5-leddet heterocyklisk gruppe som er substituert med en eller flere oksogrupper» R <3> er en gruppe av formel:
X er hydrogen eller karbamoylt og 4 R er -C00"; eller R 3 er 2-lavere alkyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4- triazinyltioj og R 4 er karboksy eller beskyttet karboksy, eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved å omsette en forbindelse av følgende formel:
hvor 12 R og R hver er som definert ovanfor? R 3a er en gruppe som kan være substituert med en gruppe av 3 formel R hvor R 3 er som. definert ovenfor; og R<4a> er karboksy når TW- R <3> b er en forbindelse av formel:: ■ s ■
hvor X er som definert ovenfor; eller ' ' R <4a> er karboksy eller beskyttet karboksy når 31} ' 3e 3c RJ" er en forbindelse av formel R -H hvor R er 2-lavere- aikyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyltio; eller et salt derav, med en forbindelse av følgende formel: hvor R er som definert ovenfor, eller dens reaktive derivat.3.F remgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av følgende formel:
hvor R <1> er arainø eller en beskyttet aminogruppe; R er karboksy(lavere)alkyl;3 „ R er en gruppe av formel:
X er hydrogen eller karbamoyl; og 4 R er -C00~; eller R 3 er 2-lavere alkyl-5-6kso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4- triazinyltio; og R 4©r karboksy eller beskyttet karboksy; eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved å utsette en forbindelse av følgende formel:
hvor 13 4 R , R og R hver er som definert ovenfor og R 2a ér beskyttet karboksy(lavere)alkyl, eller at salt derav, for elimineringsreaksjon av den beskyttende gruppe av karboksy.4. Fremgangsmåt© for fremstilling av en forbindelse av følgende formel:
hvor R1 er amino eller en beskyttet aminogruppej R 3er en gruppe av følgende formel:
hvor X er hydrogen eller karbamoyl* og 4 R er -C00 : eller 3 R er 2-lavere alkyl-5-okso-6-hydroksy-2,5-dihydro-l,2,4-triazinyltio; ojgj 4 R er karboksy eller beskyttet karboksy, eller farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved å utsette en forbindelse av følgende formel:
hvor 13 4 R , R og R hver er som definert ovenfor, og 2c R er en beskyttende gruppe av hydroksy, eller et salt derav, for elimineringsreaksjon av den beskyttende gruppe av hydroksy,5. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel:
hvor R er amino eller en beskyttet aminOgruppe; 2 ■ ' R er hydrogen, lavere alkyl som kan være substituert med en eller flere egnede substituenter, lavere alkenyl, lavere alkynyl, cyklo(lavere)alkyl, cyklo(lavere)alkenyl, eller 0-holdig 5-leddet heterocyklisk gruppe som er substituert med en eller flere oksogrupper» 3d R er lavere alkanoyl(lavere)alkanoyloksy, 4b og R er karboksy eller, beskyttet karboksy; eller et salt derav, karakterisert veda) å omsette en forbindelse av følgende formel:
hvor 3d 4b R og R hver er som definert ovenfor, ellar dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav, med en forbindelse av følgende formel:
hvor 12 R og R hver er som definert ovenfor, eller dens reaktive derivat ved karboksygruppen eller et salt derav, ellerb) å utsette en forbindelse av følgende formel:
hvOr Il 3 "3 4b R , R og R hver er som definert ovenfor og R <2> aerb eskyttet karboksy (lavere) alkyl, eller et salt derav, for elimineringsreaksjon av den beskyttende gruppa av karboksy, slik at man får en forbindelse av følgende formel:
hvor R1, R3d og R41> er som definert ovenfor, og R <2b> er karboksy-(lavere)alkyl, eller et salt derav. i, 6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av følgende formel:
hvor X er hydrogen eller karbamoyl, eller et salt derav, karakterisert ved å omsette en forbindelse av formel:
3e hvor R er en gruppe som kan være substituert med en gruppe av formel
hvor X er som definert ovenfor. eller et salt derav, med en forbindelse av formel:
hvor X er som definert ovenfor.
NO810767A 1980-03-07 1981-03-05 Fremgangsmaate for fremstilling av mikrobielt aktive cefalosporinderivater. NO810767L (no)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/128,260 US4331665A (en) 1978-12-29 1980-03-07 Cephem and cepham compounds
US06/160,904 US4381299A (en) 1980-03-07 1980-06-18 7-Amino-thiadiazole oxyimino derivatives of cephem and cepham compounds
US06/180,295 US4338313A (en) 1979-10-12 1980-08-22 Cephem compounds
ZA00806068A ZA806068B (en) 1979-10-12 1980-10-01 Cephem compounds and processes for preparation thereof
US06/214,785 US4332800A (en) 1979-10-12 1980-12-09 Cephem compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO810767L true NO810767L (no) 1981-09-08

Family

ID=27537802

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO810767A NO810767L (no) 1980-03-07 1981-03-05 Fremgangsmaate for fremstilling av mikrobielt aktive cefalosporinderivater.

Country Status (8)

Country Link
CS (1) CS228145B2 (no)
DD (1) DD157802A5 (no)
FI (1) FI810652L (no)
NO (1) NO810767L (no)
NZ (1) NZ196448A (no)
PL (1) PL230032A1 (no)
PT (1) PT72610B (no)
YU (2) YU58581A (no)

Also Published As

Publication number Publication date
PT72610B (fr) 1982-03-26
PL230032A1 (no) 1982-03-29
DD157802A5 (de) 1982-12-08
PT72610A (fr) 1981-04-01
NZ196448A (en) 1984-03-16
CS228145B2 (en) 1984-05-14
YU131283A (en) 1983-12-31
FI810652L (fi) 1981-09-08
YU58581A (en) 1983-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH03135973A (ja) アミノチアゾリル酢酸類
US4425340A (en) Cephem and cepham compounds
CH638532A5 (de) Verfahren zur herstellung der syn-isomere von 3,7-disubstituierten 3-cephem-4-carbonsaeuren.
EP0013762A2 (en) Cephem and cepham compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
CH661733A5 (de) Cephemverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung.
US4487767A (en) 7-[Amino or carboxy substituted oxyimino]-3-[amino or alkoxy substituted heterocyclic thiomethyl] cephalosporin derivatives
FR2534922A1 (fr) Procede de preparation de composes de cephem et nouveaux produits ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0027599B1 (en) Cephem compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NO834463L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av nye cefem-forbindelser
CH645904A5 (de) Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel.
HU183006B (en) Process for producing 7-substituted-3-cepheme- and cephame-4-carboxylic acid derivatives
NO822053L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye cefemforbindelser, samt farmasoeytisk akseptable salter derav
JPH0351716B2 (no)
NO812050L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive cefemforbindelser.
DE3688087T2 (de) Cephemverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.
JPH0158191B2 (no)
JPH0242829B2 (no)
EP0009548B1 (en) Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH031314B2 (no)
JPS60109590A (ja) 新規セフエム化合物およびその製造方法
US4172198A (en) 7-(N-substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and preparation thereof
NO810767L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av mikrobielt aktive cefalosporinderivater.
JPH0359076B2 (no)
HU182959B (en) Process for preparing 1-dethia-1-oxa-3-cefemic derivatives
JPS62289584A (ja) セフエム化合物およびその塩類