CS228145B2 - Preparation of derivatives of 7-/2-hydroximino or substituted oxymino-2-/amino-substituted-1,2,4-thiadiazolyl/acetamido/-3-substituted methyl-3-cefem-4-carboxylate or 7-/2-hydroxyimino or substituted oxyimino 2-/amino/substituted/1,2,4-thiadiazolyl/acetamido/-3-substituted methyl-3-cefem-4-karboxylic acid - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových cefemových sloučenin a jejich farmaceuticky vhodných solí, přičemž tyto nové cefemové sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli mají antimikrobiální účinnost a Může se jich proto používat pro ošetřování infekčního onemocnění lidí i zvířat. Nové céfémové sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou účinné proti četným patogenním mikroorganismům. Používá se jich proto jakožto účinné složky farmaceutických přípravků pro ošetřování nemocných lidí a zvířat.

Způsobem podle vynálezu se připravují nové cefemové sloučeniny, kterými jsou deriváty 7-[2-hydroxyimino- nebo substituova* ného oxyimino-2-(amino-substituovaného-1,2,4-thiadiazolyl Jacetamido ] -3-substituoi váného methyl-3-cefem-4-karboxylátu nebo ⁶ 7-[2-hydroxyimino- nebo substituovaného oxylmino-2- (amino-substituované-l,2,4-thiadiazolyl) acetamido ] -3-substituované methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného

(I) kde znamená

R¹ aminoskupinu,

R² atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu, fenylalkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo atomem halogenu, dáatomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s vzorce I až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo oxoskupinou substituovanou tetrahydrofurylovou skupinu,

R3 skupinu obecného vzorce

kde znamená

X atom vodíku nebo karbamoylovou skupinu a

R⁴ skupinu vzorce COO~ nebo znamená

R3 2-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-trlazinylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a

R4 karboxyskupinu, vlnitá čára znamená, že jsou zahrnuty syn i anti isomery, za podmínky, že R2 neznamená cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu nebo l-methyl-l-karboxyethylovou skupinu v případě, kdy R3 znamená skupinu vzorce ^±N\2^~^CíJNH2.

a jejich farmaceuticky vhodných solí, tak, že se nechává -reagovat sloučenina obecného vzorce II

kde

R³ a R4 mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát na aminoskupině nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce III

kde

Rl a R2 má shora uvedený význam, nebo jejím reaktivním derivátem na karboxyskupině nebo její solí a popřípadě se ze získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu a·, s 1 až 4 - atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo .fenylalkóxykárbónylalkylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu asi až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, eliminuje skupina chránící karboxyskupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená kárb·oxyalkylovou skupinu s 1 až , 4 atomy , uhlíku v alkylovém podílu, nebo se ze získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená trlfenylálkylovou skupinu s 1 , až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, , eliminuje ' skupina chránící hydroxyskupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená atom vodíku.

Některé z výchozích látek, - - používaných při způsobu - podle vynálezu, - jsou ' nové.' . Některé- sloučeniny- obecného vzorce II se mohou připravit následujícími způsoby: .

HOOC-CH-ÍCH^CONH NH co

I

NH

COOH (IX) nebo. její sůl

Eliminace chránící skupiny aminoskupiny v poloze 7

НООС-СМЧСН^СШ/^-ун co

coo

I NH

(XI) nebo její sůl

stavu rovnováhy vzájemné a takový tautomerismus může být vyjádřen rovnicí:

(XII) nebo její sůl kde

X má shora uvedený význam a

R^3e znamená skupinu, která může být substituována skupinou obecného vzorce

kde

X má shora uvedený význam.

Ze shora uvedených sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce XI nové.

Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce I a o výchozí látky obecného vzorce III, zahrnují tyto obecné vzorce také vždy tautomerní isomery.

To znamená, že v případě skupiny obecného vzorce

(kde R¹ má shora uvedený význam), . obsažené v molekule připravované a výchozí látky, může být skupina tohoto vzorce také alternativně přítomna ve své tautomerní formě kde

R1 a mají shora uvedený význam.

Tyto typy tautomerismu mezi aminosloučeninou a odpovídající iminosloučeninou, jak shora uvedeno, jsou dobře známy z literatury a je zřejmě známé pracovníkům v . oboru, že . se obě tautomerní formy isomerů mohou navzájem snadno převádět a oba tautomerní isomery patří do téže kategorie sloučeniny jako takové.

Vynález se proto týká obou tautomerních forem připravovaných sloučenin a výchozích látek. Připravované i výchozí sloučeniny obsahující skupinu takových tautomerních isomerů jsou označovány však . vždy jen pro· skupinu vzorce

Kromě toho sloučeniny obecného vzorce I, o výchozí sloučeniny obecného vzorce III, zahrnují připravované sloučeniny o výchozí látky ve formě syn isomerů a anti isomeru . o jejich směsi. Například v případě sloučeniny obecného vzorce I se syn isomerem míní geometrický isomer mající parciální strukturu odpovídající vzorci

RJ o R² . mají vždy shora uvedený význam o antiisomerem . se . míní jiný geometrický isomer mající parciální strukturu odpovídající obecnému vzorci

kde (R1* znamená iminoskupinu nebo . chráněnou iminoskupinu). Obě tyto . skupiny ^: ' jsou ’ ve

kde

R1 a R² mají vždy shora uvedený význam.

Pokud jde o jiné připravované a výchozí sloučeniny zahrnují syn isomer a anti isomer jako jsou geometrické isomery objasněné pro sloučeninu obecného vzorce I.

Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou běžné netoxlcké solí, včetně kovových solí, jako jsou solí alkalických kovů, například soli sodné a draselné, soli kovů alkalických zemin, například soli vápenaté, hořečnaté, amoniové soli, soli organických zásad, jako' ' ' například trimethylaminová sůl, triethylaminová sůl, pyridinová sůl, pikolinová sůl, dicyklohexylaminová sůl, N,N‘-dibenzylethylendiaminová sůl, soli organických kyselin, jako jsou například octan, maleát, vinan, methansulfonát, benzensulfonát, formiát, toluensulfonát, soli anorganických kyselin, jakio například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, thiokyanát, sulfát, fosfát, nebo sol, aminokyselin, jako např. arginin, sůl aspartové kyseliny nebo glutamové kyseliny a podobné soli.

Jakožto nižší alkylové skupiny ve významu symbolu R2 se míní alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, pentylová, terc.pentylová, hexylová skupina a jako jsou podobné skupiny a s výhodou se nižší alkylovou skupinou míní skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Nižší alkylová skupina ve významu symbolu R2' může být substituována jedním až třemi vhodnými substituenty, jako jsou například atomy halogenu, například atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu, karboxyskupina, nižší alkylthioskupina, například methylthioskupina, ' ethylthioskupina, propylthioskupina, butylthioskupina, arylová skupina, například skupina fenylová tolylová, xylylová, mesitylová, kumenylová nebo jako jsou podobné skupiny.

Jakožto vhodné alkenylové skupiny se uvádějí skupina vinylová, allylová, isopropenylová, 1-propenylová, ' 2-butenylová, 3-pentenylová a podobné skupiny, které mají s výhodou 2 až 4 atomy uhlíku.

Vhodné nižší ' alkinylové skupiny mohou zahrnovat skupiny s 2 až 6 atomy uhlíku, jako jsou například skupina ethinylová, 2-propinylová, ' 2-butinylová, 3-pentinylová, 3-hexinylová skupina nebo jako jsou podobné skupiny, s výhodou skupiny s 2 až 4 atomy uhlíku.

Vhodné cyklo( nižší) alkylové skupiny mohou zahrnovat skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku, jako jsou například skupiny cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová nebo podobné skupiny, s výhodou skupiny s 4 až 6 atomy uhlíku.

Vhodné cyklof nižší) alkenylové skupiny mohou zahrnovat skupiny s 3 až 6 atomy uhlíku, jako jsou skupina cyklopentenylová, cyklohexenylová ' nebo podobné skupiny, s výhodou skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku.

Symbol používaný v obecném vzorci I mezi atomem dusíku N a skupinou vzorce O—R2 znamená, že jsou zahrnuty jak syn tak anti isomery dané sloučeniny.

Sloučenina obecného vzorce I se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu na aminoskupině nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce III nebo s jejím reaktivním derivátem na karboxyskupině nebo s její solí.

Vhodný reaktivní derivát na aminoskupině sloučeniny obecného vzorce II může zahrnovat běžné reaktivní deriváty používané při amidaci, jako' například iminotyp nebo jeho tautomerní enaminotypový isomer typu Schiffový zásady, vytvořené . reakcí sloučeniny obecného vzorce II s karbonylovou sloučeninou; sllylový derivát vytvořený reakcí sloučeniny obecného vzorce II se silylovou sloučeninou, jako je bisjtrimethylsiiyljacetamid, trimethylsilylacetamid nebo podobná sloučenina; derivát vytvořený reakcí sloučeniny obecného vzorce II s trichloridem fosforečným nebo s fosgenem a podobné sloučeniny.

Vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce II může zahrnovat adiční sůl s kyselinou, jako je adiční sůl s organickou kyselinou, například acetát, maleát, tartrát, benzensulfonát, toluensulfonát, nebo s anorganickou kyselinou, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, fosfát, kovovou sůl, jako je například sodná sůl, draselná sůl, vápenatá sůl a hořečnatá sůl, amontiovou sůl, sůl organického' aminu, jako' je například triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl a podobné soli.

Vhodné reakční deriváty na karboxyskupině sloučeniny obecného vzorce III mohou zahrnovat halogenidy 'kyseliny, anhydrid kyseliny, aktivovaný amid, aktivovaný ester a podobné deriváty. Jakožto vhodné příklady se uvádějí chlorid kyseliny, azid kyseliny, směsný anhydrid kyseliny s kyselinou jako je substituovaná fosforečná kyselina, jako je například dialkylfosforečná kyselina, fenylfosforečná kyselina, difenylfosforečná kyselina, dibenzylosforečná kyselina, halogenovaná fosforečná kyselina; dialkylíosforitá kyselina, siřičitá· ' ' kyselina, thiosírová kyselina, sírová kyselina, alkyluhličitá kyselina, alifatická karboxyíová kyselina, jako je například pivalová kyselina, pentanová kyselina, isopentaniová kyselina, 2-ethylmá- selná kyselina, octová kyselina nebo .trichlor228145 octová kyselina nebo aromatická karboxylová kyselina, jako je například benzoová kyselina; symetrický anhydrid kyseliny; aktivovaný amidimidazolem, dimethylpyrazolem, triazolem nebo tetrazolem; nebo aktivovaný ester, jako je například kyanomethylester, methoxymethylester, dimethylimiΉ nomethyl] (CH3)2N=CH—Jester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, trichlorfenyiester, pentachlorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenylthioester, p-nitrofenylthioester, p-kresylthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-chinolylthioester nebo ester s N,N-dimethylhydroxylaminem, l-hydroxy-2- (1H) -pyridonem, N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxyftalimidem nebo s l-hydroxy-6-chlor-lH-benzotriazolem a podobné deriváty. Tyto reaktivní deriváty se mohou popřípadě volit z derivátů použitých v souvislosti se sloučeninou obecného vzořce III.

Solemi sloučenin obecného vzorce III mohou být soli s anorganickými zásadami, jako jsou soli s alkalickým kovem, například soli sodné a draselné, nebo soli s kovy a^]kaiických zemin, například vápenatá a hořečnatá sůl. soli s organickými zásadami, jako je trimethylamin, triethylamin, pyridin, soli s kyselinou, jako je například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková nebo podobné soli.

Reakce se zpravidla provádí v běžném rozpouštědle, jako je voda, aceton, dioxan, acetonitril, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylformamid, pyridin nebo jakékoliv organické rozpouštědlo, která nemá na průběh reakce nepříznivý vliv. Z těchto rozpouštědel se hydrofilní rozpouštědla mohou použít ve směsi s vodou.

Jesthže se sloučeniny obecného vzorce III použije ve formě volné kyseliny nebo ve formě její soli, provádí se rekace s výhodou v přítomnosti obvyklého kondenzačního činidla, jako je například N,N-dicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N‘-morfolinethylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N‘- (4-diethylaminocyklohexyl Jkarbodiimid, N,N-diethylkarbodiimid, Ν,Ν-diisopropylkarbodiimid, N-ethyl-N‘-(3-dimethylaminopropyl jkarbodiimid, Ν,Ν-karbonylbis (2-methylimidazol), pentamethylenketen-N-cyklohexylimin, difenylketen-N-cyklohexylimin, ethoxyacetylen, ethylpolyfosfát, isopropylpolyfosfát, diethylfosforchloridin, oxychlorid fosforu, trichlorid fosforitý, pentachlorid fosforečný, thionylchlorid, oxalylchlorid, trifenylfosfin, N-ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumfluorboirát, N-ethyl-5-fenylisoxazolium-3‘-sulfonát, l-(p-chlorbenzensulf onyloxy) -6-chlor-lH-benzotriazol, tak zvané Vilsmeierovo činidlo, např. (chlormethylen ] dimethylamoniumchlorid připravený reakcí dimethylformamidu s thiohylchloridem nebo s fosgenem, sloučenina připravená reakcí dimethylformamidu s oxy10 chloridem fosforu nebo v přítomnosti podobného činidla.

Reakce se také může provádět v přítomnosti anorganické nebo organické zásady, jako je hydroxid alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, octan alkalického kovu, tri-(nižšíj-alkylamin, pyrydin, N-( nižší jaikylmorfolin, N,N-di(nižšíjalkylbenzylamin, N,N-di(nižší jalkylanilin, jak bude dále příkladně uvedeno nebo v přítomnosti podobných zásad. Jestliže jsou zásada nebo kondenzační činidlo kapalné, může se jich použít také jakožto rozpouštědla. Reakční teplota nemá rozhodujícího významu, reakce se zpravidla provádí za chlazení nebo při teplotě místnosti.

Při uvedené reakci se mohou získat syn-isomery sloučenin obecného vzorce I s výhodou při provádění reakce sloučeniny obecného vzorce И se syn-isomerem sloučeniny obecného vzorce III.

Při shora uvedených reakcích a/nebo při shora uvedeném dodatečném zpracování reakčních produktů podle vynálezu, se shora uvedený geometrický isomer a/nebo tautomerní isomer může popřípadě převádět na jiný geometrický isomer a/nebo na tautomerní isomer a tyto případy jsou rovněž zahrnuty do rozsahu tohoto vynálezu.

V případě, ze připravená sloučenina obecného vzorce I má volnou karboxyskupinu a/nebo volnou aminoskupinu, může se převádět na farmaceuticky vhodnou sůl, jak shora uvedeno, o sobě známými způsoby.

Sloučenina obecného vzorce I, připravená způsobem podle vynálezu, má výrazné antimikrobiální vlastnosti a vysokou antibakteriální účinnost a inhibuje růst četných mikroorganismů včetně patogenních gram-pozitivních a gram-negativních bakterií.

Pro terapeutické podávání cefalosporinových sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, se jich používá ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, jako jsou organické nebo anorganické pevné nebo kapalné látky, vhodné pro orální, parenterální nebo externální podávání.

Farmaceutické přípravky mohou mít pevnou formu, jako například formu kapslí, tablet, dražé, mastí nebo čípků, nebo mohou mít kapalnou formu, jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze. Popřípadě mohou farmaceutické přípravky obsahovat vedle sloučeniny obecného vzorce I ještě pomocné látky, stabilizační činidla, smáčedla nebo emulgační činidla, pufry a jiné běžně používané přísady.

Jakkoliv se dávka sloučeniny obecného vzorce I může měnit v závislosti na věku a stavu pacienta, osvědčila se jako střední jednotlivá dávka přibližně 50 mg, 100 mg, 250 mg a 500 mg sloučeniny obecného vzorce I jako účinná pro ošetřování infekčních onemocnění způsobených četnými patogenními bakteriemi. Obecně se může podávat denní dávka 1 mg/jedinec, až 1000 mg/jedinec nebo i větší.

Pro doložení účinnosti sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou dále uvedeny výsledky zkoušek antimikrobiální účinnosti repezentativních sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu.

Zkušební metoda

Plná smyčka přes noc . pěstované kultury každého zkoušeného kmene v sójové živné půdě s tryptikázo.u (10⁸ živých buněk na miiiiltr) se v prozích nanese na infúzní agar (HI-agar) obsahující odstupňované koncentrace antibiotik a vyjádří se minimální inhibiční koncentrace (MIC) jako ^m/ml po inkubaci 20 hodin při _ teplotě 37 °C.

Zkoušené sloučeniny

1) 7- [ 2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer)

2) 7- [ 2-AUyloxyÍmino-2- (5-amíno-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cef em-4-kar boxy lát (syn isomer] ] 7- [ 2- (2-Propinyloxyimino )-2- ( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl ] acetamido· ] -3- (1-pyridiniomethyl ] -3-cefem-4-karboxylát (syn isomer)

4) 7- ^-cyklopentyloxyímino^- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl jacetamido ] -3- (1-^^·^:τίdiniomethyl)-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer)

5) 7-( 2- (2-cyklopenten-l-yloxyimino)-2-

- (5-amino-l,2,4-thiadia.zol-3-yl) acetamido·] -3-(1-pyridiniomethyl)-3-cefem-4 · karboxylát (syn isomer)

6) 7-[ 2-Methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-

-thiadiazol-3-yl ] -3- (1-pyridinio methyl)-3-cef em-4-karboxylát (syn isomer)

7) 7-( 2-Isopropoxyimino· · 2- (5-amino-l,2,4-

-thiadiazol-3-yl )ace ]-3- (2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl )thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer)

8) 7-[2lEthoxyiminOl2l(5lamino-l,2,4 · thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (4-karbamQyl-l-pyridiniomethyl ] l3-cefem-4-karboxylát (syn isomer)

LO O O CO 00 O~ CM CM rH tx o' θ' θ' co cd

CO

Zkoušená bakterie Zkoušená sloučenina Μ. I. C. ( <g/ml)

OT O O CD CO CO' CM CM LO o O θ rH o'

CO CD CO ΙΩ CD ююн cq cO' rH rH co cd cd oo co co in o κγ rH cm cm θ' rH co cd cd

O OD CD CD CG CM CO CM LO l** θ' θ' cd rH CD

O rH o θ'

OT CO 00 CO LD í>4 o tH o'

O O CD H HlO h

θ ^θ θ r-T cd

CM I o

CM rH

Φ cd •rH

5? 8

Z 3 — β SI

CM

СЛ •rH

Рч cd ČO 3 >

i o OD

O rH ^ώ h o ca

СЛ o g bO

Рч ω со co co co CD

O O H <

СЛ

4D

СЛ » i—t ca · M W CU CU PQ

Pokud se týká nomenklatury sloučenin (3-pyridiniummethyl sloučenin) připravených způsobem podle vynálezu, existuje určitá zavedená nomenklatura. Například sloučenina A se označuje jako- 7-[2-methoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido ] -3- (1-pyridmioinethyl) -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer) nebo N-[7-(2-me thoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3yl) acetamido[-3-cetem-3-ylmnthyll py г idinium-4-karboxylát (syn isomer). Dále sůl chlorovodíkové kyseliny sloučeniny (B) se označuje jako l-[ (7-amino-4-karboxy-3-cefem-3-yl)methyl] pyridiniumchlorid, nebo N- (7-amino-3-cef em-3-y Methyl ] pyridinium-4-kaгboxyláthydrochlorid.

Ostatní sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu a spadající do rozsahu vynálezu, se označují odborně.

Násle<^ující příklady způsob podle vynálezu toliko objasňují, nijak jej však neomezují.

Příprava 1

Příprava methyl-5-aminO'-l,2,4-thladiazol-3karboxylátu

Do roztoku hydrobromidu 1-ethoxykarbonylformamidinu (16,6 g) v absolutním methanolu (84 ml) se přidá roztok sodíku (1,93 gramu) v absolutním methanolu (42 ml) při teplotě 0 °C. Do směsi se přidává střídavě brom (12,8 g) a roztok sodíku (1,93 g) v absolutním methanolu (42 ml) při teplotě 0 °C a pak se do suspenze přidá thiokyanát draselný (8,1 g) v absolutním methanolu (100 ml). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po- dobu dalších šesti hodin při teplotě místnosti. Směs se přes celulózový prášek a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody a pak se ethylacetátová vrstva oddělí a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje diethyletherem, čímž se získá methyl^-amino-l^^-thiadiazol-3-karboxylát (9,0 g) o teplotě tání 202 až 205 °C.

lÚ (nujol):

3400, 3250, 3100, 1710, 1610, 1540 cm

NMR (de-DMSO) δ:

3,85 (3H, s),

8,25 (2H, s)

Příprava 2

Příprava methyl-5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-karboxylátu

Do směsi kyseliny mravenčí (33 g) a acetanhydridu (22 g) se . přidá , methyl-5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-karboxylát (6,2 g) a pak se směs míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se trituruje se směsí diethyletheru a n-hexanu, čímž se získá methyl-5-formamido-l,2,4-thiacliazol-3-karboxylát (7,2 g) o teplotě tání 210 až 215 °C.

1C (nujol):

3100, 1720, 1680 cm'¹

NMR (de-DMSO) í:

3,90 (3H, s),

8,85 (lH, s)

Příprava 3

Příprava 5-formamido-3- (2-methylthio-2-methylsulfinylacetyy) -1,2,4-thiadiazolu

Do· směsi methyl-5-formamido-l.2,4-thiadiazo-3-barboxylátu (9,2 g) a methylmethylthiomethylsulfoxidu (6,1 g) v N,N-dimethy!formamidu (100 ml) se přidá 50% hydrid sodíku (7,1 g) za chlazení v ledové lázni. Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí a po dobu další hodiny při teplotě 40 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá methylenchlorid (300 ml) do reakční směsi a vzniklá sraženina se shromáždí filtrací a promyje se methylenchloridem. Sraženina se přidá do míchané směsi chlorovodíkové kyseliny (14,7 ml), ledové vody (200 ml) a methylenchloridu (200 ml). Nerozpustná látka se odfiltruje a methylenchloridová vrstva se oddělí od filtrátu. Roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek se trituruje s diethyletherem, čímž se získá 5-formamido-3- (2-methy lthio-2-methylsulfinylacetyl ] t1,2,4-thiadiazol (4,5 g) o teplotě tání 130 až 132 °C,

IČ (nujol):

3100, 1680, 1670 cm

NMR (de-DMSO) <5:

2,22 1

I (3H. 2s)

2,28 J

2,68 | (211, 2s)

2,85 I

5,70 (1H, 2s)

5,80

8,86 (1H, s)

Příprava 4

Příprava 5-methyl- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-y 1) thi. oglyoxylátu

Směs 5-formamido-3- (2-methylthio-2-methylsulfinylacetyl)-l,2₅4-thiadiazolu (0,85 g) a jodistanu sodného (0,2 g) v ledové kyselině octové (10 ml) se míchá po . dobu ' 45 minut při teplotě 70 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Hodnota pH směsi se upraví na 7 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se zpracovává vodným roztokem thiosulfátu . sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem horečnatým . a · odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje s diéthyletherem a petroletherem, Čímž se získá 5-methyl(5-formamído-l,2,4-thiadiazol-3-yl)thioglyoxylát (280 mg) o teplotě tání 186 až 187 °C.

IČ (nujol):

3100, 1680, 1660 cm1

NMR (de-DMSO)

5:

2,55 (3H, s),

8,95 (1H, s)

Příprava 5

Příprava 2-methoxyimino-2-(5 - formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octové kyseliny (syn isomer)

Směs S-methyl- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yljthioglyoxylátu (231 mg) v methanolu (2 ml) a IN vodného roztoku hydroxidu draselného (3,5 ml) se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Hodnota pH směsi se nastaví na 7,6 IN chlorovodíkovou kyselinou, načež se přidá O-methylhydroxylaminhydrochloríd (90 mg) a míchá se po dobu 30 minut při teplotě okolí. Reakční směs se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu a zkoncentruje se k odstranění methanolu. Hodnota pH koncentrovaného vodného· roztoku se nastaví na 4 chlorovodíkovou kyselinou a promyje · se ethylacetátem. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 1 chlorovodíkovou kyselinou, nasycenou chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se odpaří k suchu a zbytek se trituruje diethyletherem, produkt · se shromáždí filtrací a vysuší se, čímž se získá 2-methoxyimino-2-( 5-formylamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl]ociová kyselina (syn isomer) (80 mg) o teplotě tání 185 až 186 stupňů Celsia.

IC (nujol):

3150, 1720, 1690 cm¹

NMR (de-DMSO)

8:

3,98 (3H, s),

8,84 (1H, s)

Příprava 6

Příprava 2-methoxyimino-2- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octové kyseliny (syn isomer)

Směs 5-formamido-3- (2-methylthio-2-methylsulfinylacetyl)-l,2_?4-thiadiazolu (3,2 g) a jodistanu sodného (0,8 g) v ledové kyselině . octové (32 ml) se míchá po· dobu 45 minut při teplotě 70 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se promyje n-hexanem a pak se · do něho přidá methanol (20 ml) a IN vodný roztok hydroxidu draselného (40 ml). Roztok se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Hodnota pH reakční směsi se nastaví na 8 IN chlorovodíkovou kyselinou, načež se přidá O-methylhydroxylaminhydrochlorid (0,96 g) a míchá se po· dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zkoncentruje se k odstranění methanolu. Vzniklý vodný roztok se promyje ethylacetátem, hodnota pH se upraví na 10% chlorovodíkovou kyselinou nasycenou chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem horečnatým, odpaří se a zbytek se trituruje diisopropyletherem, čímž se získá 2-methoxyi.mino-2-(5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) (1,02 g) o teplotě tání 185 až 186 stupňů Celsia.

Příprava 7

Příprava 2-methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)0'Ctové kyseliny (syn isomer]

Roztok 2-methoxyimino-2- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octové kyseliny (syn isomer) (1,4 g) v IN vodném roztoku hydroxidu sodného (19,1 ml] se udržuje na teplotě 50 až 55 °C po dobu jedné hodiny. Do roztoku se přidá koncentrovaná chlorovodíková kyselina (1,9 ml) za chlazení v ledové lázni. Směs se nasytí chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se usuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje s diethylacetátem, čímž se získá 2-methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl Joctová kyselina (syn isomer) (0,9 g) o teplotě tání 180 až 182 °C (za rozkladu).

IC (nujol):

3450, 3250, 3100, 1715, 1610, 1530 cm 1

NMR (de-DMSO) á:

3,90 (3H, s),

8,10 (3H, široký s)

Příprava 8

Směs- 5-formamido-3- (2-methylthio-2-inethylsulfinylacetyl)-l,2,4-thiodiazolu (10 - - g) a jodistanu sodného· (2,0 g) v ledové kyselině octové · (50 · ml)· se míchá · - po -dobu 50 - minut -při teplotě · 70 °C. Rozpouštědlo · se - odpaří a zbytek . se promyje n-hexanem.· Do - zbytku se - - přidá- IN vodný roztok hydroxidu sodného - (160 - ml) a - směs - se - míchá po - dobujedné - hodiny - při teplotě - okolí. Do - reakční směsi se - přidá - -O-ethylhydroxylaminhydrochlorid (3,5 g) - a roztok - se upraví na hodnotu pH 3 - až 4 10% chlorovodíkovou - kyselinou a pak se míchá po· dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Nerozpustný materiál - se odfiltruje, filtrát se promyje ethylacetátem, hodnota pH se upraví na 1 10% - chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje směsí diethyletheru a diisopnopyletheru, čímž se získá 2-ethoxyimino-2-.(5-formamido-l,2,4-thiadlazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) (4,5 g) o teplotě tání 165 až 168 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3450, 3170, 3050, 1730, 1690, 1595,

1565 cm^_1

NMR (de-DMSO)

S:

1,30 (3H, t, J = 7Hz),

4,40 (2H, q, J = 7Hz),

8,87 (1H, s)

Příprava 9

Následující sloučeniny se získají způsobem podobným jako podle přípravy 8.

1. 2-Propoxyimino-2- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-y poctová kyselina (syn isomer] o teplotě tání 168 až 170 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3250, 3140, 1720, 1690, 1590, 1530 cm“¹

NMR (de-DMSO) í: .

0,90 (3H, t, J = 6Hz),

1,4—- 1,9- (2H, - m),

4,17 (2H, t, J = 6Hz),

8,85 (1H, s)

2. 2-Isopropoxyimino-2- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) o teplotě tání 180 až 182 °C.

IC (nujol):

3230, 1720, - 1690, 1590, - 1530 cm-¹

NMR (de-DMSO·)

S: · . .....

1,25' - (6H, - d, j = - 6Hz),

4,2-4,7 (1H, - m),

8,85 (1H, s) ·:·.

Příprava 10

Směs 2-ethoxyimino-2-- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-S-y^octové kyseliny (syn isomer) (4,4 g) a IN vodný roztok hydroxidu sodného (54 ml) se míchá -po dobu dvou hodin při teplotě 50 až 55 °C. Směs se -ochladí na ledové lázni, okyselí se chlorovodíkovou kyselinou (5,4 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje diethylacetátem, čímž se získá 2-ethoxyimíno-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazo 1-3-у1 ) octová kyselina (syn isomer) (2,92 g) o teplotě tání 168 až 170 °C (za rozkladuj.

IC (nujol):

3450, 3370, 3250, 3150, 1665, 1610,

1530 cm-1

NMR (de-DMSO)

223145 δ:

1,22 (3Η, t, J — 7Hz),

4.17 (1H, q, J==7Hz),

8.17 (2H, široké s)

Příprava 11

Podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 10, se připraví tyto sloučeniny:

1) 2-Propoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer) o teplotě tání 100 až 103 °C (za rozkladu)

IČ (nujol):

3620, 3520, 3350, 3120, 2600, 2500,

1720, 1620, 1550 cim¹

NMR (de-DMSO) δ:

1,00 (3H, t, J == 6Hz),

1,3 — 2,0 (2H, m),

4,13 (2H, t, J = 6Hz),

8,17 (2H, široké s)

2) 2-Isopropoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) o teplotě tání 152 až 155 °C (za rozkladu)

IČ (nujol):

3450, 3300, 3200, 1730, 1620, 1530 cm1

NMR (ds-DMSO) δ:

1,22 (6H, d, J == 61-z),

4,1 - 4,6 (1H, m),

8,20 (2H, široké s)

Příprava 12

1) Směs N-hydroxyftallmidu (8,15 gj, trřethylaminu (5,05 g), N,N-dimethylformamidu (60 ml) a 1-brom - 2-cyklohexenu (8,05 gramu) se míchá po dobu 3,5 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody (300 ml). Vysrážené krystaly se oddělí filtrací, promyjí se postupně vodou a n-hexanem a pak se usuší, čímž se získá N-(2-cyklohexen-l-yloxyjttalimid - (9,8 g) o teplotě tání 87 °C.

IČ (nujol):

1770, 1720, 1610 cm“¹

NMR (ds-DMSO) .....

δ:

1,50 - 2,17 (6H, m)

4,60 - 4,77 (1H, m),

5,73 — 6,27 (2H, m),

7.90 (4H, s)

2) Směs Η-Ι^ζΙΐ’ί^ίίβΗϊηίάι- (58,2 gj - 1-chlor-2-cyklopentenu (36,9 g), triethylaminu - (53,9 g) v acetonitrilu (370 ml) se zpracovává stejným způsobem jako je popsáno v odstavci 1, čímž se získá N-(2-cyklopenten-l- -yloxylttalimid (56,5 g)

IČ (nujol):

1780, 1730, 1610 cm’¹

NMR (de-DMSO) δ:

7,92 (3H, s),

6,28 (1H, m),

6,00 (1H, m),

5,42 (1H, m),

2,9 — 1,98 (4H, m)

Příprava 13

1) Směs N-(2-cykIopenten-l-yloxy)ftalimidu (22,9 g) a hydrazinhydrátu (4,75 g) v ethanolu (115 ml) se udržuje na - teplotě zpětného toku po dobu 5 minut. Reakční směs se zfiltruje. Filrát, obsahující (2-cyklopenten-l-yl)oxfamín se přidá - do roztoku 2- (5--orniamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl 1glyoxylátu sodného (22,4 g) ve vodě. Hodnota pH směsi se nastaví na 2 10% chlorovodíkovou kyselinou, míchá se po dobu dvou hodin a pak - se zkoncentruje. Hodnota pH koncentrátu se upraví na 1 10% chlorovodíkovou kyselinou. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší se, čímž se získá 2-(2-cyklopenten-l-yl)oxyimmot2-(5-tormamido-l,2,4-thiacliazol-3-y Poctová kyselina (syn isomer) (20,0 g) o teplotě tání 150 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3400, 3100, 1720, 1690, 1540 cm’1

NMR (de-DMSO) δ:

1,80 — 2,50 (4H, m),

5,30 — 5,50 (1H, m),

5,83 — 6,30 (2H, m),

8.90 (1H, s)

2) Směs N-(2-cyklohexen-l-yloxy)-ttalimldu (40 ml], hydrazinhydrátu (1,5 g) v ethanolu - (40 ml) se udržuje na teplotě zpětného toku - po dobu 5 minut. Reakční směs se zchladí a zfiltruje se, čímž se - získá filtrát obsahující (2-cyklohexen-l-yl)oxyamin (filrát A). Odděleně se směs S-methyl 2-(54ϋϋ amido-l,2,4-thiadiazol-3-yl).thioglyoxylátu (6,93 gramu) ve vodném 1N roztoku hyd228145 roxidu sodného (90 mililitrů) míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs, obsahující 2-(5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)glyoxylát sodný se nastaví na hodnotu pH 7 10% chlorovodíkovou kyselinou a přidá se do ní filtrát A a pak se hodnota pH nastaví na 3 10% chlorovodíkovou kyselinou. Směs se míchá po dobu tří hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje a do koncentrátu se přidá ethylacetát. Hodnota pH směsi se nastaví na 1 10% chlorovodíkovou kyselinou. Sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 2-(2-cyklohexen-l-yl) oxyimino-2- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) (2,5 g). Odděleně se z filtrátu oddělí ethylacetátová vrstva a odpaří se. Zbytek se trituruje s diethyletherem, čímž se získá tatáž sloučenina (1,5 g). Celkový výtěžek je 4,0 gramu. Produkt má teplotu tání 190 až 192 stupňů Celsia (za rozkladu).

IC (nujol):

3550, 3400, 3200, 2500, 1690, 1590,

1540 cm'¹

NMR (de-DMSO)

S:

1,5 — 2,3 (6H, m),

4,73 — 5,0 (1H, m),

5,76 — 6,23 (2H, m),

8,97 (1H, s),

13,60 (1H, široké s)

3) Do roztoku hydroxidu sodného (11,2 g) ve vodě (140 ml) se přidá S-methyl 2-(5-f ormamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) thioglyoxylát (27 g) při teplotě 10 °C a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. Reakční směs, obsahující 2-(5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)glyoxylát sodný se ochladí, její hodnota pH se nastaví na 7 10% chlorovodíkovou kyselinou a přidá se do ní roztok cyklopenyloxyaminu (15,3 g) v ethanolu (150 ml). Hodnota pH směsi se nastaví na 3 10% chlorovodíkovou kyselinou a míchá se po dobu 1,5 hodin. Hodnota pH reakční směsi se nastaví na 7 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se odpaří к odstranění ethanolu. Zbytek se promyje ethylacetátem. Do vodné vrstvy se přidá ethylacetát a hodnota pH směsi se 10% chlorovodíkovou kyselinou nastaví na 1. Sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 2-cyklopentyloxyimlnio-2-(5-f ormamido-1,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) (3,99 g). Filtrát se extrahuje ethylacetátem a extrakt se vysuší síranem hořečnatým a pak se zkoncentruje. Sraženina se oddělí filtrací a promyje se diethyletherem, čímž se získá tatáž sloučenina v množství 8,1 g. Celkový výtěžek je 12,09 g, teplota tání 180 až 185 °C (za rozkladu).

IC (nujol):

3130, 3040, 2680, 2610, 2520, 1720,

1690, 1660, 1550 cm’¹

NMR (de-DMSO) <5:

1,33 — 210 (8H, m),

4,67 — 5,0 (1H, m),

8,88 (1H, s),

13,50 (1H, s)

Příprava 14

Směs 2- (2-cyklopenten-l-yl) oxyimino-2- (5-formamido- l,2,4-thiadlazol-3-yl Joctové kyseliny (syn isomer) (20,0 g) a IN vodného roztoku hydroxidu sodného (200 ml) se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 až 55 °C. Reakční směs se ochladí, její hodnota pH se 10% kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 7 a přidá se do ní ethylacetát. Hodnota pH směsi se 10% chlorovodíkovou kyselinou nastaví na 1 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného·, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se práškuje s diisopropyletherem, čímž se získá 2- (2-cyklopenten-l-yl)oxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer) o teplotě tání 150°C (za rozkladu)

IC (nujol):

3300, 3150, 1710, 1620, 1520 ст'¹

NMR (de-DMSO)

5:

1,80 — 2,50 (4H, m),

5,30 — 5,50 (1H, m),

5,83 — 6,30 (2H, m),

8,20 (2H, s)

Příprava 15

Následující sloučeniny se získají podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 14:

1)2-( 2-cyklohexen-l-yl) oxyimlno-2- (5-amlno-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer), teplota tání 173 °C.

IC (nujol):

3400, 3300, 3200, 1720, 1620, 1600, 1520 cm “i

NMR (de-DMSO) δ: . '

1,50 — 2,17 (6Η, m),

4,53 — 4,83 (1Η, m),

5,57 — 6,13 (2H, m),

8,18 (2H, s) ' . :

2) 2-Cyklopentyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn ' isomer), teplota tání 160 až 165 °C- (za rozkladu)

IČ (nujol):

3470, ' 3290, 3200, - 2400, 1715, 1615, -1600, 1520 cm¹

NMR (de-DMSO) δ:

1,17 — 2,10 (8H, m),

4,60 — 4,97 (1H, m),

8,22 (2H, s)

P ř í p r a v a - 16

Směs 5-formamido-3— (2-methylthto'-2-methylsulfinylacetyl)-l,2,4-thiadiazolu (10 g) a jodlstanu sodného (2,0 g) v ledové kyselině octové (50 ml) se míchá po dobu 50 minut při teplotě -70 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje n-hexanem. Dó - zbytku se přidá IN vodný - roztok hydroxidu sodného (160 ml) - -a - směs - se míchá po - dobu - jedné hodiny při teplotě okolí. Do reakční směsi se přidá - СаПуИ^гоху^тт!^™^^^ (4,31 gramu) a hodnota pH roztoku se nastaví 10%' - chlorovodíkovou kyselinou na 3 až - 4 a pak s'e míchá - po- dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Pak se nerozpustný materiál odfiltruje, filtrát se promyje ethylacetátem' a jeho - - hodnota - pH sé 10'% kyselinou chlorovodíkovou - nastaví na 1 a extrahuje se ethylacetátem. -Extrakt se vysuší síranem hořeCnatým a odpaří se - k suchu. Zbytek se trituruje se směsí diethyletheru a - diisopropyletheru, - čímž se získá 2-allyloxyimino-2- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl Joctová kyselina- (Syn isomer) (5,6 g), teplota tání 169 až 172 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3130, 2500, 1720, 1690, 1590, 1550 cm'¹

NMR (ds-DMSO) δ:

4,79 (2H, d, j == 6Hz),

5,1 — 5,6 (2H, m),

5,8 — 6,4 (1H, m),

8,88 (1H, s)

Příprava 17

Následující slouCeniny se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 16:,

1) 2-(2-Propinyloxyimino )-2- (5 -f ormamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl]octová kyselina (syn isomer), teplota tání 150 až 155 °C (za rozkladu )

IČ (nujol):

3570, - 3360, 3260, 1720, 1670, 3120, 1550, 1530 cm-1

NMR (de-DMSO)

5:

3,55 (1H, t, J = 2Hz),

4,88 (2H, d, j = 2Hz),

8,85 (1H, s)

2) 2-Hydroxyimino-2-(5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer), teplota tání 240 až 241 °C (za rozkladu)

IČ (nujol):

3550, 3460, 1665, 1635, 1560 cm'¹

Přípr ava 18

Roztok S-methyl-(5-formamido'-l,2,4-thia-diazol-3-yl)thioglyoxylátu (6,64 g) v IN vodném - roztoku hydroxidu sodného (80 ml) se - - upraví 10% - chlorovodíkovou kyselinou na hodnotu pH 8,5 a míchá se po dobu 30 minut při teplotě okolí. Odděleně se směs N-(2,2,2--rifluorethoxy)ftalimidu (8,78 g) a hydrazinhydrátu (1,7 g) v ethanolu (40 ml) udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5 - - minut a pak se ochladí v ledové lázni. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se ethanolem. Filtrát a promývací roztok se spojí a tento spojený roztok, obsahující O-2,2,2--rrfluorethyl)hydroxylamin. se přidá do shora připraveného vodného roztoku. Hodnota pH směsi se 10% chlorovodíkovou kyselinou - upraví na 3 až 4 a směs - se míchá po dobu - jedné a půl hodiny při teplotě okolí. - Roztok se - neutralizuje vodným roztokemhydrogenuhliCitanu sodného, zkoncentruje se na poloviCní objem -ve vakuu a promyje se ethylacetátem. Vodný roztok - se okyselí 10% chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje - se ethylacetátem. Extrakt - se vysuší síranem hořeCnatým, - odpaří se - k suchu a zbytek se trituruje s diisopropyletherem, Címž se získá - 2- (2,2,2-trif luorethoxýimino-2) -5- (f ormamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer) (2,46 g), teplota - tání 180 - až 185 °C (za rozkladu).

NMR (de-DMSO)

8:

4,80 a 5,07 (2H, ABq, J = 9Hz],

8,85 (1H, s)

Příprava 19

Podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 18, se připraví následující sloučenina:

2-Me thylthiomethoxyimino-2- (5-f ormamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina [syn isomer), teplota tání 146 až 148 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

Í.W

3300, 2600, 2550, 1730, 1705, 1680, 1600, 1530 cm-¹

NMR (de-DMSO) ó;

2,23 (3H, s),

5,40 (2H, s), 8,87 (1H, s)

Příprav a -- 20

Směs S-methyb (5-formamidoT,2,4-thtediazOl-3-yl)thioglyoxylátu (6 g) a vodného roztoku (50 - ml), hydroxidu sodného -(4,2 -g) se - míchá po dobu jedné- - hodiny při teplotě ,50 - až 55 °G. , Směs se- ochladí na - teplotu okolí - a -hodnota - pH se - 10% chlorovodíkovou kyselinou - upraví na 7. Odděleně se - směs N-(ethoxykarbonylmelthi^)^y^Jftalimidu- (12,9 gramu) - a hydrazinhydrátu - - (2,08 g) v ethanolu (60 ml) - udržuje na teplotě- - zpětného toku po dobu 5 minut a pak se ochladí - v ledové lázni. Vzniklá - sraženina - se odfiltruje a promyje se ethanolem. Filtrát a promývací roztok se spojí a spojený roztok, - obsahující 0-(ethoxykarbonylmethyl)hydroxylamin se přidá do shora uvedeného vodného roztoku. Hodnota pH směsi se 10% kyselinou chlorovodíkovou upraví na 3 až 4 a míchá se po dobu jedné a půl hodiny při teplotě okolí. Roztok se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu - sodného, zkoncentruje se na poloviční objem ve vakuu a promyje se ethylacetátem. Vodný roztok -se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým, odpaří se k suchu a zbytek se trituruje diisopropyletherem, čímž se získá 2-ethoxykarbonylmethoxylmlno-2-(Tamino-^.á-thiadiazobS-yjoctová ^- kyselina (syn - isomer) - (1,8 g), teplota tání 135 až 140°C (za rozkladu).

IC (nujol):

3500, 3330, 3210, 2670, 2550, 1740, 1610, 1540 cm“¹

NMR (de-DMSO]

1,24 (3H, t, J = - 7Hz),

4.14 (2H, q, J = 7Hz),

4,80 (2H, s),

8.15 (2H, široké s.)

Příprava 21

Následující sloučenina se připraví obdobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 20:

2- (1-Ethoxykarbonyl-l-methylethOxýimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer), teplota tání 165 až 168°C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3450, 3350, 3240, 1750, 1730, 1530 cm'¹

NMR - (de-DMSO) d:

1,18 [3H, - t, ' J — -7Hz),

1,50 - (6H, s), - .......

4.15 (2H, - q, J - = 7Hz),

8,23 - (2H, široké - s)

Přípr-ava - 22

Následující - sloučeniny se - připraví podobným - způsobem, - jako -je popsáno v - přípravě 14: . ... ...... . .

1) - 2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-y poctová - kyselina (syn isomer), teplota tání - 93 až 95 - °C - - (za rozkladu)

IČ (nujol):

3430, 3100, - 1710, - 1615, 1525 cm

NMR (de-DMSO) ó:

4,72 (2H, d, J = 6Hz),

5,1 - 5,5 (2H, m),

5,7 - 6,3 (1H, m),

8,17 (1H, široké s)

2) 2-( 2-PropinyШхуimiuo) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina - (syn isomer), teplota tání 155 až 157°C (za rozkladu)

IC (nujol):

3500, 3310, 3160, 2600, 2480, 1745, 1610, 1535 cm^_1

NMR (de-DMSO)

S:

3,53 (1H, t, J==2Hz),

4,87 (2H, d, J = 2Hz),

8,23 (2H, široké s)

3) 2- (2,2,2-Trif luorethoxylmino )-2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer) o teplotě tání 140 až 143 °C (za rozkladu)

IC (nujol):

3450, 3350, 3260, 1745, 1670, 1645, 1615, 1515 cm ⁴ ;

NMR (de-DMSO) í: .........- - '

4,72 a 4,95 (2H, ABq, J = 9Hz),

8,25 (2H, široké s)

4) 2-Methylthiomethoxyimino-2- .(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer), teplota tání 140 až 143 °C . (za rozkladu)

IC (nujol):

3500, 3300, 3150, 2670, 2580, 1740, 1615,

1605, 1530 cm'¹

NMR (de-DMSO) δ:

2.22 (3H, s),

5,33 (2H, s),

8,20 (2H, široké s)

5) 2-Trityloxyi.mino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer), teplota tání 173 až 174 °C (za rozkladu)

IC (nujol):

3450, 1735, 1620, 1540 cm'

NMR (de-DMSO) δ:

7,35 (15H, s),

8.22 (2H, s)

Příprava 23

Do směsi 2-hydroxyimino-2-(5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octové kyseliny (syn isomer) (9,5 g) a . dimethylformamidu (80 mililitrů) ' se přidá za míchání . při teplotě · okolí tritylchlorid (22,8 g) a triethy lamin (4,1 g) se pak postupně přidává po 3minutovém míchání. Vzniklá směs se míchá po dobu 10 minut a pak se přidá ethylacetát (250 ml). Směs se promyje třikrát vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zkoncentruje se. Do zbytku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a diisopropylether (100 ml). Sraženiny se oddělí filtrací a vodná vrstva se oddělí z filtrátu. Oddělené sraženiny se suspendují · v oddělené vodné vrstvě a do suspenze se přidá ethylacetát. Hodnota směsi se upraví 10% kyselinou chlorovodíkovou na 2 a · pak se ' směs extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a koncentruje se . ve vakuu. .Zbytek se promyje hexanem, · čímž se získá 2-trityloxyimino-2-(5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) · (17,1 g), teplota tání 175 až 176 °C (za rozkladu).

IC (nujol): _

3180, 3070, 1700, 1600, 1540 cm’¹“

NMR (de-DMSO) δ::

7,35 (15H, s),

8,83 (1H, s),

13,52 (1H, široké s)

Příprava 24

Následující sloučeniny se získají podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 12-(1).

1) N- (1-terc.Butoxykarbonylethoxy) ftalimid, teplota tání 80 až 82 °C

NMR (de-DMSO) ............ ...............

δ.

1,42 (9H, s),

1,48 (3H, d, J = 7Hz),

4,72 (1H, q, J = 7Hz),

7,86 (4H, s)

2) N-(l-terc.Butoxykarbonyl-l-methylethoxy)ftalimid, teplota tání 96 až 100 °C

NMR (de-DMSO) δ:

1,42 (9H, s),

1,48 (6H, s),

7,87 (4H, s)

30

3) N- (1-Benzyloxykarbonylethoxy) ftalimid, teplota tání 65 až 68 °C

IC (nujol):

1790, 1740, 1450, 1210, 1190, 1110, 1080, 980, 880, 735, 700 cm¹

4) N- (2-Oxo-3-tetrahydrofuryloxy Jftalimid, teplota tání 140 až 142 °C

IC (nujol):

1785, 1760, 1720, 1605, 1215, 1185, 870, 695 cm“¹

Příprava 25

Následující sloučeniny se získají podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě ·

20.

1) 2- (terc.Butoxykarbonylmethoxylmino)-2- (5-атто-1,2,44Ь1асНаго1-3-y l) octová kyselina (syn isomer), teplota tání 150 až 155 stupňů Celsia (za rozkladu)

Ič (nujol):

3420, 3230, 3100, 1725, 1610, 1530

NMR (ds-DMSO)

δ.

1,45 (9H, s),

4,70 (2H, s),

8,12 (2H, široké s)

2) 2-( l-terc.Butoxykrabonylethoxyiminio·)-2- (5-armno-l,2,4-thiadiazo1-3-yl)octová kyselina (syn isomer), teplota tání . 155 až 156 stupňů Celsia (za rozkladu)

IC (nujol):

3400, 3300, 3200, 1720, 1710, 1620,

1520 cm¹

NMR (de-DMSO)

5:

1.2 - 1,7 (12H, m),

4,72 (1H, q, J = Hz),

8.2 (2H, široké s)

3) 2-( 1-terc.Butoxykarbonyl-l-methylethoxyimino- )-2-( 5-amino '-l,2,4-1:hiadíazol-3-y i ) octová kyselina (syn isomer), teplota tání 180 až 181 °C (za rozkladu)

IC (nujol):

3400, 3300, 3200, 1745, 1715, 1630,

1530 cm*¹

NMR (de-DMSO) δ:

1,38 (9H,s),

1,43 (6H,s),

8,15 (2H, širokés)

2-2-( 1- Benzy 1o xykaabony te )-2-

- (5-amino-l,2,4--:hiadiazo 1-3-yl)octová kyselina (syn isomer), teplota tání 129 až 133° Celsia (za rozkladu)

IC (nujol):

3300, 3200, 1720, 1620, 1530 Cm<

NMR (de-DMSO) β:

1,45 (3H, d, J = 6Hz),

4,97 (1H, q, J = 6Hz),

5,18 (2H, s),

7,31 (5H, s),

8,17 (2H, široké s)

Náprava 26

S-meCiy! (5-f ormamido-l,2,4-thiadiazol-3 -yljthloglyoxylát (64,8 g) a l-karboxy-3-hydroxypropoxyamin,· které se připraví udržo>váním na teplotě zpětného toku směsi N-(2-oxo-3-tetrahydrofuryloxy) ftalimidu (65 g), koncentrované chlorovodíkové kyseliny a vody (200 ml) po dobu jedné hodiny, se zpracovává podobným způsobem, jako je uvedeno v přípravě 20, čímž ' se ' získá 2·( 1-karboxy-3-hydroxypropoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) (33,2 g), teplota tání 186 až 188°C (za rozkladu)

IC (nujol):

3400, 3250, 3100, 1710, 1620, 1540

NMR (de-DMSO) <:

1.73 - 2,10 (2H, m),

3,50 (2H, t, J = 6Hz),

4.73 (1H, t, J = 6Hz),

8,13 (2H, s)

Příprava 27

Do· roztoku 2-(l-karboxy-3-hydroxypropoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl )octové kyseliny (syn isomer) (33,0 g) v methanolu (2,8 litru) se přidá bezvodý síran hořečnatý (120 g) a acetanhydrid (60 g). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut, zfiltruje se a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se trlturuje v · acetonu (200 mililitrů) a ethylacetátu (1 litr) se přidá do této směsi. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny a sraženina se oddělí filtrací a promyje se ethylacetátem.

Sraženina se rozpustí ve vodě [200 ml) a pak se přidá ethylacetát (500 ml), aceton (200 ml) a 6N chlorovodíková kyselina (40 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje v diethyletheru, zfiltruje se a promyje se diisopropyíetherem, čímž se získá 2- (2-oxo-3-te tra hydrofuryloxy i mino) -2- (5-amino-l,2,4-th.iadiazolt3-yl) octová kyselina (syn Isomer) (26,5 . g), teplota tání 185 až 187 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3400, 3300, 3200, 1775, 1730, 1640, 1605, 1535 cm¹

NMR (de-DMSO) δ:

2.27 — 2,70 (2H, m),

4,17 — 4,50 (2H, m),

5.27 (1H, t, J = 8Hz),

8,22 (2H, s)

Příprava 28

Následující sloučenina se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 20:

2-Methoxykbrbonyl-ethyxyimino-2- (5-aminotl,2,4tthiadiazolt3tyl)octová kyselina (syn isomer), teplota tání 190 až 193 °C (za rozkladu)

IČ (nujol):

3380, 3280, 3180, 1750, 1710, 1610, 1510, 1260, 1230 cm“¹

NMR (de-DMSO) δ:

3,73 (3H, s),

4,87 (2H, s),

8,2 (2H, bs)

Příprava 29

Do směsi jodidu sodného (80 g) a pyridinu (11,36 g) ve vodě (40 ml) se přidá 7-[Dt5tkarboxyt5t (3-f enylureidovaleramido ] cefalosporanát sodný (40 g) při teplotě 50 °C za míchání a v míchání se pak pokračuje při teplotě 60 °C po dobu 4,5 hodin. Teplá reakční směs se zředí vodou (80 ml), hodnota pH se upraví 6N chlorovodíkovou kyselinou na 3,5 a podrobí se sloupcové chro matografii na neiontové adsorpční pryskyřici „Díaion HP-20“ (obchodní značka produktu společnosti Mitsubishi Chemical Industries) (600 ml). Po promytí sloupce vodou (2,4 litry) se eluát vyjme 35% vodným isopropylalkoholem, ohřátým předem na teplotu 45 °C. Do eluátu (1 litr) se přidá N,N-dimethylformamid (100 ml) a směs se zkoncentruje na 120 ml za sníženého tlaku. Do zbytku se přidá isopropylalkohol (1 litr) za míchání, ve kterém se pokračuje po dobu jedné hodiny. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se isopropylalkoholem a vysuší se, čímž se získá 7-[D-5-karboxy-5·· - (3-f enylureido ] valeramido ]-3-( 1-pyridiniomethyl)-3tcefemt4tkarboxylát (22,0 g), teplota tání 180 . až 185 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 1780, 1720, 1680, 1610, 1540,

1500 cm¹

NMR (de-DMSO + DžO) δ:

1,4 - 1,8 (4H, m),

2,0 — 2,3 (2H, m),

3,14, 3,54 (2H, ABq, J = 17Hz),

4,0 — 4,2 (1H, m),

5,04 (1H, d, J = 4Hz),

5,24, 5,62 (2H, ABq, J = 14Hz),

5,60 (1H, d, J = 4Hz),

6,7 — 7,5 (5H, m),

8,0 — 8,2 (2H, m)„

8,45 — 8,70 (1H, m),

9,28 — 9,42 (2H, m).

Příprava 30

Do směsi 7-[D-5-karboxyt5t( 3-fenylureido ) valeramido )-3-( 1-pyri di niome Шу 1) -3-cefem-4-karboxylátu (2,77 g) a N,N-dimethylanilinu (4,2 g) v methylenchloridu (30 ml) se nakape rrimethylsilylchlorid (3,3 g) při teplotě okolí za míchání, ve kterém se pokračuje po dobu 30 minut. Směs se ochladí na teplotu —30 °C a přidá se chlorid fosforečný (2,1 g) za míchání, ve kterém se pokračuje po dobu jedné hodiny při teplotě —30 až —25 °C. Reakční směs se přidá do roztoku 1,3-butandiolu (4,5 g) v methylenchloridu (30 ml) při teplotě —20 °C za míchání, ve kterém se pokračuje po dobu - 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se methylenchloridem, čímž se získá ve formě surového produktu (2,1 g) l-[ (7-amino-4 karboxy-3-cefem“3-yl)methyl) pyridiniumchlorid hydrochlorid dihydrát. Do surového. produktu se přidá 1N chlorovodíková kyselina (8 ml) a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě okolí. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se ochladí v ledové lázni, načež se přidá isopropylalkohol (20 ml) za míchá228145

8:

ní. Do směsi se přidá isopropylalkohol (25 mililitrů) a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se týmž rozpouštědlem a acetonem a vysuší se, čímž se získá čistý produkt (1,15 gramu), teplota tání 140 až 145°C (za rozkladu).

NMR (D2O)

3.53, 3,80 (2H, ABq, J = 18Hz),

5,30 (1H, d, J = 4Hzj)

5,45 (1H, d, J j— 4Hh,

5.53, 5,83 (2H, ABq, J =· 14Hz),

8,00 — 8,33 (2H, m),

8,50 — 8,33 J 1H, mj)

8,90 — 9,13 (2H, m).

Příklad 1

В

C-CONH ll „

N - OCgMg*

Do studeného roztoku chloridu fosforečného (2,64 g) v methylenchloridu · (25 ml) se přidá 2-ethoxyimmo-2-(5-amino-l,2,4-triat diazohS-y^octová kyselina (syn isomer) (2,48 g) při teplotě —20 °C a směs se míchá po dobu 35 minut při —20 až —14 °C. Do směsi se přidá studený diisopropylether (75 mil ilitrů) při teplotě pod —10 °C za míchání, ve kterém se pokračuje až do zahřátí směsi na teplotu okolí. Získaná sraženina se odfiltruje, promyj'e se diisopropyletherem a udržuje se v exsikátoru po dobu několika minut.

Odděleně se zahřívá směs l-[ (7-aminιO-4t -karboxy-3-cefem-3-yl) methyl ] pyridiniumchloridhydrochloriddihydrátu (3,27 g) a trimethylsilylacetamidu (16 g) v , methylenchloridu (30 ml) na teplotu 35 °C až do vzniku roztoku, který se pak ochladí na teplotu —20 °C. Studený roztok se přidá do shora připravené sraženiny a směs se míchá po dobu 25 minut při teplotě —18 až —12 °C a po dobu dalších 10 minut při teplotě —12 až —3°C. Roztok hydrogenuhličitanu sodného (4 g) ve vodě (30 ml) se přidá do reakční směsi a vodná vrstva se oddělí, hodnota pH se 6N chlorovodíkovou kyselinou upraví na 1, promyje se ethylacetátem a pak se hodnota pH vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na 4. Vodný roztok se nechá projít kolonou naplněnou oxidem hlinitým (10 g) a pak se podrobí sloupcové chromatografií na neiontové adsorpční pryskyřici Diaion HP-20 (obchodní značka produktu společnosti Mitsubishi Chemical Industries) (100 ml). Po promytí kolony vodou, se eluuje 20% vodným methano lem. Eluáty, obsahující připravovanou sloučeninu se spojí, odpaří se k odstranění methanolu za sníženého tlaku a lyoflllzují se k získání bílého prášku, kterým je 7-(2-ethoxyimmo-2-(5taminotl,2,4tthiadiazol-3t -yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl) -3^fem-4-karboxylát (syn isomer] (2,39 g), teplota tání 155 až 165 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3400 — 3150, 1770, 1660, 1610, 1530 cm“1

NMR (ds-DMSO) δ:

1,21 (3H, t, j = 7Hz),

2,9 — 3,7 (2H, m),

4,12 (2H, q, J = 7Hz),

5,05 (1H, d, J = 5Hz),

5,19, 5,68 (2H, ABq, J = 14Hz),

5,7 (1H, m),

8,1 (4H, m),

8,6 (1H, m),

9,4 (3H, m)

Příklad 2

Do studeného roztoku chloridu fosforečného (1,25 g) v methylenchloridu (30 ml] se přidá 2-(2-cyklopenten-l-yl-oxyimino]-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl Joctová kyselina (syn isomer) (1,5 g) při teplotě —15° Celsia a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě —13 až —10 °C. Odděleně se směs N- [ 7-amino-3-cefem-3-ylmethyl ] pyridinium-4-karboxylátdihydrochloridu (1,82 gramu) a trimethylsilylacetamidu (10 g) v methylenchioridu (50 ml) míchá po. dobu 10 minut při teplotě místnosti a . pak se ochladí na teplotu —10 °C. Studený roztok se přidá do shora aktivované směsi a směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě —10 stupňů Celsia. Reakční směs se vlije do vodného roztoku (100 ml) hydrogenuhličitanu sodného (3,6 g) a míchá se po- dobu 15 minut při teplotě místnosti. Vodná vrstva se oddělí, její hodnota pH se 10% kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 2 a promyje se ethylacetátem. Vodný roztok se podrobí sloupcové chromatografii za použití neiiontové adsorpční pryskyřice Diaion HP-20 (obchodní značka produktu společnosti Mitsubishi Chemical Industries) (100 ml). Po promytí kolony vodou se eluce provede 40% vodným methanolem. Eluáty, obsahující připravovanou sloučeninu se shromáždí, odpa ří se k odstranění methanolu za sníženého tlaku a lyofilizují se za vzniku bílého prášku, kterým je N-[7-{2-(2-cyklopenten-l-yloxyimino )-2- ( 5-amino-l,2,4-thladiazol-3-yl) acetamido)-3-cef em-3-ylmethyl ] pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota .tání 190 až 195 °C (za rozkladu), (1,5 g).

IČ (nujol):

3350, 3200, 1780, 1660, 1620, 1530 cm“¹

NMR (DzO + NaHCOs) á:

1.9 — 2,5 (4H, m),

3,23, 3,60 (2H, ABq, J = 16Hz),

5,2 — 6,1 (7H, m),

7.9 — 9,1 (5H, m).

Příklad 3

Do studeného. roztoku chloridu fosforečného (1,46 g) v methylenchioridu [30 ml) se přidá 2-(l-methyl-l-ethoxkkarbonklethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl ) octová kyselina (syn isomer) (2,11 g) při teplotě —18 °C a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě —14 °C až —11^QC. Do reakční směsi se přidá suchý n-hexan (90 ml) při teplotě —10 °C a směs se míchá po dobu několika minut a rozpouštědlo se odstraní dekantací. Zbytek se trituruje s n-hexanem a oddělí se filtrací, čímž se získá prášek aktivované kyseliny.

Odděleně se směs N-[7-amino-3-cefem-3-ylmethyl ] pkridinium-4-karboxklátdihydrochloridu (2 g) a trimethylsilylacetamidu (10 g) v methylenchtoridu míchá po dobu 10 minut při teplotě místnosti a ochladí se na —18 °C.

Do studeného roztoku se přidá prášek shora připravený a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě —13 až —10 °C a po dobu 30 minut při teplotě —5 až 0 °C. Reakční seměs se vlije do vodného roztoku (100 ml) hkdrogenuhličitanu sodného· (3,6 g) a míchá se po dobu 15 minut při teplotě místnosti a pak se hodnota pH nastaví 6N chlorovodíkovou kyselinou na 1. Vodná vrstva se oddělí, promyje se ethylacetátem a podrobí se sloupcové chromatografii na neionto vé adsorpční pryskyřici Diaion HP-20 (100 mililitrů). Po promytí sloupce vodou, 5% vodným ethanolem a 10% vodným ethanolem následně po sobě se eluce provádí 20% vodným ethanolem. Eluáty, obsahující připravovanou sloučeninu, se shromáždí, odpaří se k odstranění ethanolu za sníženého tlaku a lyofilizují se k získání N-[7-(^-(l-methyl-l-ethoxykarbonklethoxkimino) -2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamidoι-3-cefem-3-ylmethyl ] pyridinium-4-karboxylátu (syn isomer) (1,30 g) ve formě bílého prášku o- teplotě tání 164 až 168 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3350 — 3150, 1770, 1720, 1670, 1620, 1520 cm-1

NMR (de-DMSO)

S:

1,15 (3H, t, J = 7Hz),

1,45 (6H, s),

3,03 a 3,55 (2H, ABq, J = 18Hz),

4.10 (2H, q, J = 7Hz),

5.11 (1H, d, J = 5Hz),

5.20 а 5,67 (2Н, ABq, J = 13Hz),

5,75 (IH, 2d, J = 5 a 8Hz),

8.20 (4H, m),

8,57 (IH, m),

9,47 (3H, m).

Příklad 4

Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1 až 3.

1) 7- [ 2-Propoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 230 až 240°C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3400 — 3200, 1770, 1670 — 1600, 1530 cm'¹

NMR (de-DMSO)

8:

0,85 (3H, t, J = 7Hz),

1.6 (2H, m),

3,06, 3,55 (2H, ABq, J = 18Hz),

4,04 (2H, t, ] = 6Hz),

5,06 (IH, d, J = 5Hz),

5.18, 5,70 (2H, ABq J = 14Hz),

5,74 (IH, dd, J = 5 a 8Hz),

8.2 (4H, m),

8.6 (IH, m),

9,5 (3H, m).

2) 7-[2-Methoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridintomethyl)-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 250 až 260 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3400 — 3100, 1770, 1650, 1610, 1520 cm'¹

NMR (de-DMSO) δ:

3,07 — 3,57 (2H, ABq, J = 18Hz),

3,86 (3H, s),

5,06 (IH, d, J = 5Hz),

5.19, 5,69 (2H, ABq, J = 14Hz),

5,73 (IH, dd, J = 5, 8Hz),

8,0 — 8,3 (4H, m),

8,4 — 8,7 (IH, m),

9.3 — 9,6 (3H, m).

3) 7- [2-Isopropoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 160 až 165°C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3270, 3180, 1770, 1660, 1610, 1525 cm¹

NMR (de-DMSO + D2) á:

1,22 (6H, d, J = 6Hz),

3,15, 3,57 (2H, ABq, J = 18Hz),

4,17 — 4,60 (IH, m),

5,12 (IH, d, J= 5Hz),

5,33, 5,70 (2H, ABq, ] = 14Hz),

5,78 (IH, d, J = 5Hz),

8,0 — 8,4 (2H, m),

8,47 — 8,83 (IH, m),

9,53 — 9,67 (2H, m).

4) N- [7-{2- (terc.butoxykarbonylmethoxyimino) -2- (5-amina-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido}-3-cef em-2-ylmethyl ] pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 150 až 155 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 3200, 1770, 1680, 1620, 1530 cm'¹

5) N- [ 7-[2-Karboxymethoxyimino-2- f5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido’-3-cefem-3-ylmethy 1 ] pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 150 až 155 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3350, 3200, 1780, 1680, 1530 cm'¹

6) N-[-{2-Cyklopentyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazoI-3-yl)acetamido{-3-cefem-3-ylmethy 1 ]pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 180 až 185°C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 3200, 1780, 1670, 1620, 1530 cm¹

7) N- [7-{2- (1-karboxyethoxyimino)-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido[-3-cef em-3-ylmethyl ] -4‘-karbamoylpyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 170 až 175 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 3160, 1770, 1680, 1610, 1560,

1520 cm'¹

8) N- [7-{2- (1-terc.Butoxykarbonylethoxyimino )-2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-y 1) acetamidO(-3-cef em-3-ylmethyl ] pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 160 až 165 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3290, 3160, 1770, 1725, 1670, 1620,

1525 cm¹

NMR (CDsOD -I- DžO)

S:

1,2 — 1,6 (12H, m),

3.20 a 3,67 (2H, ABq, J = 18Hz),

4,40 — 4,90 (1H, m),

5.20 (1H, d, J ~-5Hz],

5,33 — 5,80 (2H, m),

5.92 (1H, d, J =-- 5Hz),

7.9 — 9,4 (5H, m).

9) N-- [ 7-[2- (1 -Karboxyethoxyimino )-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido;-3-cefem-3-ylmethyl]pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 175 až 180 °C (za rozkladu).

IC (nujol):

3300, 3200, 1775, 1670, 1620, 1520 cm-¹

10) N- [ 7-[2 - (1-Benzyloxykarb'Onylethoxyimino) 2-(5-amino-l,2,4-thiadiazoil-3-yl )acetamido]-3-cefem-3-ylmethyl ] pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 178 až 182 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3250, 3150, 1770, 1670, 1620, 1520 cm'¹

NMR (de-DMSO + DžO) δ:

1,45 (3H, d, J —7Hz),

3.10 a 3,60 (2H, ABq, J = 16Hz),

4,87 (1H, q, J = 7Hz),

5,20 (2H, s),

4,97 — 5,10 (2H, m),

5,25 (1H, d, J -= 5Hz),

5,83 (1H, d, J = 51 Iz),

7,43 (5H, s),

8.27 (2H, m),

8,63 (1H, m),

9,38 (2H, m).

11) N-[7 j2-Ethoxykarbonylmethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetami do|-3-cefem-3-ylmethyl ] pyrldlnlum-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 184 až 188° Celsia (za rozkladu).

IC (nujol):

3400 — 3100, 1770, 1670, 1610, 1520 СПГ¹

NMR (de-DMSO) δ:

1,17 (3H, t, J ==- 71-Iz),

3,05 a 3,53 (2H, ABq, J = 18Hz),

4,13 (2H, q, J = 7Hz),

4,70 (2H, s),

5,08 (1H, d, J = 5Hz),

5,17 a 5,70 (2H, ABq, J = 13Hz),

5,72 (1H, dd, J .== 5 a 8Hz),

8.16 (4H, m),

8,62 (1H, m),

9,50 (3H, m).

12) N- [7-{2- (2-Cyklohexen-l-yloxyimino)-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido;-3-cefem-3-ylmethyl ] pyridinium-4-karboxy lát (syn isomer), teplota tání 150 až 155 ^CC (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 3200, 1775, 1660, 1610, 1520 cm’¹

NMR (de-DMSO) δ:

1.5 — 2,0 (6H, m),

3,13, 3,57 (2H, ABq, J == 17I-Iz),

4.6 — 4,7 (1H, m),

5,07 (1H, d, J= 4Hz),

5,27, 5,60 (2I-I, ABq, J = 14Hz),

5.80 (1H, 2d, J = 4 a 8Hz ,

5,77 - 6,0 (2H, m),

8.17 (2H, s),

8,0 — 8,4 (2H, m),

8,43 — 8,80 (1H, m),

9,4 — 9,5 (2H, m),

9,55 (1H, d, J = 8Hz).

13) N- [ 7-|2-Karboxymethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl )acetamido}-3 cefem-3-ylmethyl]-4‘-karbamoylpyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 175 až 180 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3350, 3200, 1775, 1680, 1615, 1565,

1525 cm¹

14) N-[7-(2-Methoxykarbonylmeth>oxyimino-2-(5-amino:-l,2,4-thiadiazol-3-yl jacetamido!-3-cefem-3-yImethyl 1 pyridinium -4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 165 až 170° Celsia (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300 — 3150, 1760, 1670, 1620, 1520 cm-¹

NMR (DzO) δ:

3,17, 3,70 (2H, ABq, J = 18Hz),

3.80 (3H, s),

4.93 (2H, s),

5,30 (1H, d, I = 5Hz),

5,44, 5,73 (2H, ABq, J — 14Hz),

5.93 (1H, ď, J =- 5Hz),

8,10 (2H, m),

8,60 (1H, m),

8,98 (2H, m).

42

15) N-[7-(2- (1-Methyl-l-karboxyethoxyimino ) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido(-3-cef em-3-ylmethyl ] pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), bílý prášek, teplota tání 176 až 180 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3400 — 3150, 1770, 1670, 1620, 1520 cm

16) N- [ 7-{2- (1-Methyl-l-terc.butoxykarbonylethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamidoj-3-cefem-3-ylmethyl]pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 176 až 180 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 3200, 1780, 1730, 1680, 1620, 1520 cm'¹

NMR (de-DMSO + D;.O)

S-.

1.40 (15H, bs),

3,08, 3,42 (2H, ABq, f == 18Hz),

5,13 (1H, d, J = 5Hz),

5.40 (2H, m),

5,80 (1H, d, J= 5Hz),

817 (211, ra),

8,65 (1H, m),

9,37 (2H, m).

17) N-[7-(2-Cyklopentyloxyímino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido(-3-cefem-3-ylmethyl ] -4‘-karbamoy lpyr idlnium-4-кагboxylát (syn isomer), teplota tání 230 až 235 °C (za rozkladu).

IC (nujol):

3300, 3200, 1770, 1680, 1610, 1560, 1520, 1510 cm’¹

18) N-[7-{2-(2-Cyklopenten-l-yl-oxyimino)-2-(5-amino-l,2,4-thíadiazol-3-yl)acetarnido(-3-cefem-3-ylmethyl]-4‘-karbamoylpyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 155 až 160 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 3150, 1770, 1675, 1610, 1560,

1520 cm

NMR (de-DMSO) <5:

2,0 — 2,4 (4H, m),

3,17 — 3,67 (2H, m),

5.08 (1H, d, ( — 5Hz),

5,23 — 6,30 (6H, m),

8,27 (2I-I, široké s),

8,57 (2H, d, J =- 7Hz),

9,53 (1H, d, J= 8Hz),

9,70 (2H, d, J = 7Hz).

19) N- [ 7-|2- (1-Methyl-l-karboxyethoxyimino )-2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) -acetamido'-3-cef em-3-ylmethyl ]-4‘-karbamoylpyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 180 až 185°C (za rozkladu).

IC (nujol):

3300, 1770, 1680, 1620, 1560, 1520 cm

NMR (da-DMSO) á:

1,40 (6H, s),

3,0 — 3,6 (2H, m),

5,10 (1H, d, J = 4Hz),

5.3 — 5,7 (2H, m),

5,80 (1H, dd, J = 4 a 8Hz),

9,18 (2H, d, J = 7Hz),

9,50 (1H, d, J = 8Hz),

9,63 (2H, d, J = 7Hz).

20) 7- [ 2-AIlyloxyímino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido j -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cefem-4-kar boxy lát (syn isomer), teplota tání 160 až 165 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3290, 3180, 1770, 1660, 1610, 1525 cm'¹

NMR (de-DMSO-h DžO) δ:

3,12, 3,50 (2H, ABq, J -= 18Hz),

4.44 - 4,76 (2H, m),

5,10 (1H, d, J = 5Hz),

5,0 — 6,1 (6H, m),

8,0 -- 8,4 (2H, m),

8.44 — 8,76 (1H, m),

9,32 — 9,68 (2H, m).

21) 7- [ 2- (2-Propinyloxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamldo]-3-(l-pyridiniomethyl)-3-cefem-4-karboxylát syn isomsr), teplota tání 145 až 150 °C (za rozkladu).

Ič (nujol):

3250, 2100, 1770, 1660, 1630, 1610,

1525 cm'¹

NMR (ds-DMSO) <5:

3,10, 3,55 (2H, ABq, J = 18Hz),

3,47 (1H, t, J = 2Hz),

4,73 (2H, d, J = 2Hz),

5,08 (1H, d, J = 5Hz),

5,25, 5,65 (2H, ABq, J = 14Hz),

5,60 — 5,93 (1H, m),

8,0 — 8,4 (4H, m),

8.4 — 8,8 (1H, m),

9,3 — 9,7 (3H, m).

22) 7-[ 2-Hydroxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl Jacetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cef em-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 170 až 175 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3350, 3200, 1780, 1620, 1530, 1490 cm '¹

23) 7- [ 2-Methylthiomethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-t.hiadiazol-3-yl) acetamido ]-3-

- (1-pyridiniomethyl | -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 195 až 205°C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3350 — 3150, 1770, 1670, 1620, 1520,

1150 cm⁴

NMR (de-DMSO + DžO) δ:

2.17 (ЗН, s),

3,00, 3,67 (2H, ABq, J = 18Hz),

5,10 (1H, d, J = 5Hz),

5.22 (2H, s),

5,73 (1H, d, J = 5Hz),

5,00 — 5,83 (2H, m),

8,13 (2H, m),

8,53 (1H, m),

9,33 (2H, m).

24) 7- [ 2-Trityloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-(l-pyridimomethyl)-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 165 až 170 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

'345О, 1780, 1670, 1620, 1530, 1490 cm'¹

NMR (de-DMSO)

5:

3,18, 3,64 (2H, ABq, J = 18Hz),

5.18 (1H, d, J = 5Hz),

5,34, 5,74 (2H, ABq, J = 12Hz),

5,92 (1H, dd, J 5 a 8Hz),

7,28 (15H, s),

7,94 — 8,30 (4H, m),

8,42 — 8,66 (1H, m),

9.22 — 9,54 (2H, m),

9,78 (1H, d, J = 8Hz).

25) 7-(2-(2,2,2-Trif luoroethoxyimino) -2-

- (5-amino-l,2,4-thiadiazoi. -3-у 1) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 150. až 155 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 1780, 1675, 1630, 1530 cm'¹

NMR (de-DMSO + D₂O) <5:

3,23, 3,50 (2H, ABq, J·== 18Hz),

4,63, 4,93 (2H, ABq, J == 9Hz),

5,17 (1H, d, J = 5Hz j,

5.37, 5,73 (2H, ABq, J = 14Hz),

5,83 (1H, d, J = 5Hz),

8,1 — 8,4 (2H, m),

8,5 - 8,8 (1H, m),

9,3 — 9,6 (2H, m).

26) 7- [2 Ethoxylmino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (4-karbamoy 1 -1-pyridiniomethyl) -3-cef em-4-kar boxy lát (syn Isomer), teplota tání 160 až 165°C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 3200, 1780, 1680, 1620, 1570,

1530 cm'¹

27) 7-(2-( 2-Oxotetrahydrofuran-3-yloxyimino)-2- (5-amino-l,2,4-thíadiazol-3-yl )acet amido ] -3- (1-pyridiniomethyl) -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 140 až 145 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3350, 1780, 1670, 1620, 1530, 1490 cm’¹

NMR (de-DMSO + DžO) <5:

2,43 — 2,83 (2H, m),

3,27, 3,63 (2H, ABq, J = 18Hz),

4.23 — 4,67 (2H, m),

5,17 — 5,37 (1H, m),

5,20 (1H, d, J = 5Hz),

5.38, 5,73 (2H, ABq, J = 13Hz),

5,87 (1H, d, J = 5Hz),

8,07 — 8,43 (2H, m),

8,53 — 8,80 (1H, m),

9.23 — 9,50 [2H, m).

28) 7- [ 2-Methoxyimino-2- (5-amino 1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ]-3- (4-karbamoyl· -1-pyridinlomethyl) -3-cef em-4-karboxy lát (syn isomer), teplota tání 165 až 170°C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3350, 3200, 1780, 1690, 1610, 1570,

1530 СПГ¹

29) 7-[Propoxyimino-2 (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (4-karbamo у 1-1-pyridiniomethyl) -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 170 až 175 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3350, 3200, 1780, 1690, 1610, 1570,

1530 cm ¹

30) 7-[2-Isopropoxylmin:o-2-(5 amino-l,2,4-thiadiazol-3-y 1) acetamido ] -3- (4-karbamoyl-l-pyridiniomethyl)-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 155 až 160 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3350, 3220, 1780, 1680, 1615, 1570,

1530 cm ¹

31) 7- [ 2-Ally loxyimino-2- (5-amino-l,2,4-lhiadiazol-3-yl jacetamido]-3-(4-karbamoyl-l-pyridiniomethyl) -3-cef em-4-karboxylá t (syn isomer), teplota tání 161 až 165 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3400 — 3150, 1770, 1670, 1610, 1560,

1520 cm¹

32) 7-(2-(2,2,2-Trif 1 uorethoxyimino )-2-(5-amino-l,2,4thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-(4-karbamoyl-l-pyridimomethyl)-3-cef em-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 160 až 165 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 3150, 1780, 1680, 1610, 1580,

1520 cm*¹

33) 7- [ 2-Methylthiomethoxyimino-2-(5-amino l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido ] -3-

- (4-karbamoyl-l-pyridiniomethyl) -3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 160 až 165 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 3150, 1770, 1680, 1610, 1560,

1520 cm*¹

34) 7-(2-( 2-Propinyloxyimino) -2- (5-amlno-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (4-karbamoyl-l-py ridiniomethyl) -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 155 až 160 stupňů Celsia (za rozkladu).

IČ (nujol):

3400, 3250, 3150, 2120, 1770, 1685, 1610, 1560, 1525 cm*¹

35) 7-[2-Cyklopentyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4 thiadiazol-3-y 1) acetamido ] -3- (2-methyl-5Oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný (syn isomer), teplota tání 169 až 174 stupňů Celsia (za rozkladu).

IČ (nujol):

3600 — 3100, 1760, 1690, 1665, 1640, 1610,

1520, 1005 cm*¹

36) 7- [ 2-Methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl jacetamido] -3- (2-methyl-5-oxo-6-oxido-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát dvojsodný (syn isomer), teplota tání 220 až 225 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3400 — 3150, 1760, 1660, 1640 — 1560, 1520, 1040 cm’¹

37) 7-[ 2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (2-methyl-5-oxo-6-oxido-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát dvojsodný (syn isomer), teplota tání 155 až 265 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3400 — 3150, 1760, 1660, 1600, 1500, 1400, 1030 cm*¹

38) 7-(2-(2-Cyklopenten-l-yloxyimino) -2- (5-amino l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido'] -3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina, (syn isomer), teplota tání 158 až 164 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3450 — 3150, 1770, 1680, 1630, 1510, 1260, 1180, 1100, 1030, 1010 cm*¹

NMR (de-DMSO)

5:

2,0 — 2,6 (4H, m),

3.2 — 4,0 (2H, m),

3,62 (3H, s),

4,13, 4,45 (2H, ABq, J = 13Hz),

5,13 (IH, d, I = 5Hz),

5.2 — 5,5 (IH, m),

5,7 — 6,0 (2H, m),

6,0 — 6,2 (IH, m),

8,20 (2H, široké s),

9,50 (IH, d, J = 8Hz).

39) 7- [ 2-Isopnopoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadlazol-3-yl jacetamido]-3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl) thiomethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer), teplota tání 160 až 167 °C (za rozkladu ].

IČ (nujol):

3400, 3280, 3180, 1780, 1770, 1630, 1515,

1410, 1240, 1009 cm¹

NMR (de-DMSO + DsO]

S:

1,27 (6H, d, J-== 6Hz),

3,62 (3H, s),

3,5 — 3,9 [(H, m),

4,13,4,44 [(H, ABq, J == 11Ηζ),

4,40 (1H, Jt J == J>Hz],

5,17 (1H, d, J j= 5Hzz,

5,83 (1H, d, J i= 5Hz),

10) 7-[2-(2-Propinyloxyimino) ,2- (2-amino-l,2,1-thiadiazol-3-yl]acetamido]-3-(2-methyl(5(Xyx-6-hydrxyy-2,5-dihydro-l,2,1-tr-a( zin(3-yl]thiomethyl-3-cefem-1(karboyylO'vá kyselina (syn isomer], teplota tání 161 až 16б °C (za rozkladu,.

IC (nujol]:

3260, 3180, 1770, 1670, 1620, 1520,

1335 cm

NMR (de-DMSO + DžO) δ:

3,48 (1H, s],

3,61 (3H, s],

3,3 — 3,9 (2H, m],

4,10, 4,38 (2H, ABq, J = 14Hz],

4.77 (2H, s],

5,12 (1H, d, J = 5Hz],

5.78 (1H, d, J = 5Hz].

41] 7- [ З-ДПо^уímino-2- ((-amino-l,2,4(thiadiazolaOpyl] ace tamido] -3- (2-methy0-5( (OУO-6hydroyy-2,5-dihydro-l,2,1-triazin(3( -yl] thiomethyl-3-cef em-4-karboyylová kyselina (syn isomer], teplota tání 169 až 173° Celsia (za rozkladu].

IC (nujol]:

3360, 3210, 1775, 1670, 1625, 1560, 1520,

1250, 1175, 1100, 1020 cm ¹

NMR (de-DMSO] δ:

3,3 — 4,0 (2H, m],

3,58 (3H, s],

C-COHN

COO lad 6

O-C-COOC-CH

I I

CСП

4,0 - 4,6 (2H, m],

4,5 - 4,8 (2H, m],

5,13 (1H, d, J = 5Hz],

5,0 — 5,6 (3H, m],

5,81 (1H, dd, J = 5 a 9Hz],

8,18 (2H, široké s],

9,53 (1H, d, J = 9Hz].

Příklad 5

Do roztoku N-[7-(2--erc.butoxykarbonylmethoyy-mino-2-(5-aminO(l,2,1-th-ad-azol(3(yl) acetamido'-3-pefem-3-piInethyl]pyr-dmшm( (1-karboxylátu (syn (1,8 g] v kyselině mravenčí (18 ml] se přidá koncentrovaná chlorovodíková kyselina (0,5 ml] a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého· tlaku a zbytek se převede na prášek pomocí acetonu, oddělí se filtrací, promyje se acetonem a diisopropyletherem, čímž se získá prášek. Prášek se rozpustí ve vodě (5 ml] a podrobí se sloupcové chromatografií na ne-oytové pryskyřici adsorpční D^iaion HP-20 (obchodní značka produktu společnosti Mitsubishi Chemica! Industries] (50 ml]. Kolona se promyje vodou (500 ml] a eluce se provádí 40% vodným methanolem. Eluáty, obsahující připravovanou sloučeninu, se shromáždí, odpaří se k odstranění methanolu za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž se získá bílý prášek N- [ 7-í2-akabo·xymethxxyim-no-2( (5(am-nO( -0,2,1-thiadiazo03-yl ] acetamido’-3-ccfem-3-ylmethyl ] pyr-dinium-1-karboxylátu (syn isomer] (800 mg] o teplotě tání 150 až 155° Celsia (za rozkladu].

IC (nujol]:

3350, 3200, 1780, 1680, 1530 cm“¹

NMR (DžO + NaHCC3j δ:

3.27 a 1,63 [ dl, ABq, J == 111-Izz,

4,70 (^1^, s),

5,30 (1H, d, J == 4Hzz,

5,40 a 1,66 [ (H, =Bq, J == 11Hzz,

5,93 (1H, d, J = 4Hzz,

8,0 — 9,1 (5H, m].

C-COHN

O-C-COO228145

Do studené směsi trifluoroctové kyseliny (22 ml) a anisolu (4,4 ml) se přidá N-[7-(2- (1-methyl-l-t-butOxykarbonylethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamidOj-3--efem---ylmethyl ]pyridinium-4-karboxylát (3,18 g) a směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě místnosti.

Směs se odpaří k odstranění trifluoroctové kyseliny a zbytek se trituruje s isopropyletherem, čímž se získá žlutý prášek. Prášek se rozpustí ve vodném hydrogenuhličitanu sodném, hodnota pH se 6N chlorovodíkovou kyselinou upraví na 1 a promyjé se ethylacetátem. Vodný roztok se podrobí sloupcové chromatografií za použití neiontové adsorpční pryskyřice Diaion HP-20 (140 mililitrů). Sloupec se promyje vodou a eluuje se 5% a 10% vodným isopropylalkoholem. Eluáty, obsahující připravovanou sloučeninu se shromáždí, odpaří se k odstranění isopropylalkoholu za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž se získá N-[ 7-)2-( 1-methyl-l-karboxyethoxyímino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamidoj-3-cefem-3-y bnethylj pyridinium-4-karboxylát (syn isomer) (2,20 gramu) ve formě bílého prášku o teplotě tání 176 až 180 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3400 až 3100, 1770, 1670, 1620, 1520 a^*1

NMR (ds-DMSO + D2O) <5:

1,48 (6H, s),

3,10, 3,62 (2H, ABq, J = 18Hz),

5.12 (1H, d, I = 5Hz),

5,45 (2H, m),

5,78 (1H, d, J = 5Hz),

8.13 (2H, m),

8,58 (1H, m),

9,38 (2H, m).

Příklad 7

Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 10 a 11.

1) N- [ 7-(2- (1-Karboxyethoxyimino )-2-(5-amino'-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamďdo}-3-cef em-3-ylmethyl - -4‘-karbamoylpyrldinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 170 až 175 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 3160, 1770, 1680, 1610, 1560,

1520 cm2) N- [ 7-)2- (1-karboxyethoxyimino )-2-(5amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido}-3-cef em^-y lmethyl - pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 175 až 180 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 3200, 1775, 1670, 1620, 1520 cmNMR (DzO + NaHCOs) δ:

1,50 (3H, d, J = 7Hz),

3,25 a 3,67 (2H, ABq, J = 18Hz),

4,40 — 4,90 (1H, m),

5,32 (1H, d, J = 5Hz),

5,42 a 5,60 (2H, ABq, J = 15Hz),

5,83 — 6,00 (1H, m),

7,9 — 9,1 (5H, m).

3) N- [ 7-{2-Kκaboxymefhoxyimino-2- (5-amino>-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido)-3-cefem-3-ylmethyl--4'-karbamioylpyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 175 až 180 °C (za rozkladu).

IC (nujol):

3350, 3200, 1775, 1680, 1615, 1505,

1525 cm⁴

4) N-[ 7-(2- (1-Methyl-l-karboxyethoxyinino) -2- (5-amlno-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamidю}-3-зefem-3-ylmnthyl]-4‘-karbanoylpyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 180 až 185 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 1770, 1680, 1620, 1560, 1520 cm⁴

Příklad 8

Směs 7- [ 2-trityloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido )-3-( 1-pyridinionethyl)-3-cefem-4-karboxylátu (syn isomer) (5,55 g) a koncentrované chlorovodíkové kyseliny (2,3 ml) v kyselině mravenčí (60 mililitrů) se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin.

Vodný, nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se odpaří k suchu a zbytek se převede na prášek za pomoci acetonu, oddělí se filtrací. Prášek se rozpustí ve vodě (13 mililitrů) a podrobí se sloupcové chromatografii na neiontové adsorpční pryskyřici Diaion HP-20 (obchodní označení společnosti Mitsubishi Chemical Industries) (100 mililitrů) za použití vody jako elučního prostředku. Eluáty, obsahující připravovanou sloučeninu, se shromáždí a lyofilizují se za vzniku žlutavě bílého prášku 7-[2-hydroxyimino-2-(5-aInino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido - -3- (1-^^^^i^i^i^i^i^i^i^j^ť^t^l^’^l.) -3-cef em-4-karboxylátu (syn isomer) (675 mg), teplota tání 170 až 175 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3350, 3200, 1780, 1610, 1530, 1490 cm'¹

NMR (de-DMSO + D2O) δ:

3,14, 3,54 (2Η, ABq, J = 18Hz),

5,08 (8H, d, J = 5Hz),

5,28, 5,,2 J2H, ABq, J = 18Hz),

5,86 . (1H, d, Jj= 5í^z),

7,92 — 8,24 (2H, m),

8,40 — 8,68 (8H, m),

9,16 - 9,42 (2H, m).

Příklad 9

N

c-cooh

Do studeného roztoku chloridu fosforečného (20,8 g) v methylenchloridu (375 ml] se přidá 2-(2-cyk]openten-l-yloxyimino)-2(5-aminfo-l,2,4-thiadi.azol-3-yl) octové kyseliny (syn isomer) (25,4 g) při teplotě —88 °C a směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě —82 až —80 °C. Do reakční směsi se přidá diisopropylether (8,2 litru) při teplotě —80 °C za míchání, ve kterém se pokračuje až do ohřátí směsi na teplotu místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se diisopropyletherem a udržuje se v exsikátoru po dobu několika minut.

Odděleně se směs l-[ (7-aminio-4-karboxy-3-cef em-3-yl) methyl ] pyridiniumchlorid hydrochloriddihydrátu (30,77 g) a , trimethylsilylacetamidu (854.5 g) v methylenchloridu (800 ml) zahřívá na teplotu 35 °C k dosažení rozpuštění, načež se roztok ochladí na teplotu —88 °C. Do studeného roztoku se přidá shora připravená sraženina a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě —82 až —80 °C. Přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného (22 g) ve vodě (400 mililitrů) do reakční směsi a vodná vrstva se oddělí, hodnota pH se upraví 2N chlorovodíkovou kyselinou na 8,5 a promyje se ethylacetátem. Hodnota vodného· roztoku se upraví na 4 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného· a vede se sloupcem vyplněným kyselým oxidem hlinitým (И7 g). Do eluátu (8,2 litru) se přidá thtokyanát draselný (56,2 g) a chlorid sodný (878,5 g] a pak se hodnota pH směsi upraví 1N chlorovodíkovou kyselinou na 2,2 za chlazení v ledové lázni. Po odfiltrování nerozpuštěného materiálu se přidá chlorid sodný (878,5 gramu) do filtrátu a hodnota pH roztoku se 1N chlorovodíkovou kyselinou upraví na

8,2 za míchání a za chlazení na ledové lázni. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje se studenou vodou (dvakrát vždy 850 ml) a vysuší se, čímž se získá l-[/7-{2-(2-cyklo penten-l-yloxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido’-4-karboxy-3-cefem-3-yl/methyl]pyridiniumthiokyanát (syn isomer) (28,8 g), · o teplotě tání 858 až 852 °C (za rozkladu).

1Č (nujol):

2050, 8780, 8270, 8230, 8280, 8530 cm

NMR (de-DMSO + DžO) δ:

8.2 — 2,7 (4H, m),

3,33 — 3,22 (2H, ABq, J = 88Hz),

5,20 (8H, d, J = 5Hz),

4,9 — 2,3 (5H, mj,

5,82 (8H, d, J = 5Hz),

8.2 (2H, m),

8.7 (8H, m),

9,85 (2H, m).

Příklad 80

8- [ /77-(-( 2-CykLkpenten-l-y ^x^rno) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamidoj-4-karboxy-3-cef em-3-yl/methyl ] pyridiniumjodid (syn isomer) se získá podobným způsobem, jako· je popsáno v příkladu 84, za použití jodidu sodného místo thiokyanátu draselného.

1C (nujol):

3400 — 3800, 8775, 8270, 8220, 8520 cm

NMR (de-DMSO + DžO)

5:

8,2 - 2,8 (4H, m),

3,35, 3,80 (2H, ABq, J = 19Hz),

5,31 (1H, d, J = 5Hz),

5,93 (1H, d, J = 5Hz),

5,0 — 6,4 (5H, m),

8,28 (2H, m),

8,74 [111, m),

9,15 (2H, m).

Příklad 11

Do- roztoku l-[/7-|2-(2-cyklopenten-l-yloxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamidlc)-4-karboxy-3-cef em-3-y 1/methyl ] pyridiniumthiokyanátu (syn isomer) (11,7 gramu) v dimethylformamidu (30 ml) se přidá roztok chloridu lithného [1,7 g) v methanolu (20 ml) za míchání, ve kterém se pokračuje 10 minut při teplotě okolí. Nerozpustný materiál se odfiltruje, promyje se dimethylformamidem (6 ml) a pak se filtrát a promývací roztok spojí. Spojený roztok se přidá do acetonu (300 ml) za míchání, ve kterém se pokračuje po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Vzniklé sraženiny se odfiltrují, promyjí se acetonem (třikrát vždy 40 ml) a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 1- [/7--2-- 2--yklooennen-l-ylo-xyimino )-2--5-amíno-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamddo}-4-karboxy-3-cef em -3-y Vmethyl ] pyridiniumchlorid (syn isomer) (11,0 g).

IČ (nujol):

3400 — 3100, 1780, 1660, 1530, 1530 cm1

NMR (de-DMSO) (5:

1.6 — 2,6 (4H, m),

3,39, 3,61 (2H, ABq, J = 18Hz),

5.19 (1H, d, J = 5Hz),

4,9 - 5,6 (2H, m),

5.64 (1H, široké s),

5,81 (1H, dd, J = 5 a 8Hz),

5.7 — 6,2 (2H, m),

8.20 (2H, mj,

8.64 (1H, m),

9,22 (2H, m),

9,48 (1H, d, J = 8Hz).

Příklad 12

Čištění připravované sloučeniny

Prášek (0,2 g) 7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-y!) acetamido· ] -3- (1-31rίdimomethkl--3-yef em-4-karboxylátu (syn isomer) se rozpustí ve vodě (0,8 ml), přikape se aceton (1,6 ml) a míchá se při teplotě okolí. Po pěti minutách se míchání ukončí a roztok se nechá stát po dobu 1,5 hodiny při teplotě okolí k vykrystalování. Vzniklé bezbarvé jehlice se odfiltrují, promyjí se 90% vodným acetonem [2krát vždy 1 ml) a acetonem (3krát vždy 1 ml) a suší se po dobu 9 hodin za sníženého tlaku, čímž se získají bezbarvé jehlice 7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yilacetamido ) -3- (1p у ridiniome thy 1) -3-cef em-4-karboxylátacetonového aduktu ve formě monohydrátu (syn isomer) (120 mg) o teplotě tání vyšší než 155 °C (za rozkladu).

IČ (nujol):

3430 — 3120, 1760, 1700, 1680, 1615, 1531 cm“¹

NMR (DzO) <5:

1,32 (3H, t, J = 7Hz),

2,26 (6H, s),

3,20 a 3,72 (2H, ABq, J = 17Hz),

4,37 (2H, q, J - 7Hz),

5,30 (1H, d, J = 5Hz),

5,35 a 5,66 (2H, ABq, J = 14Hz),

5,91 (1H, d, J — 5Hz),

8,12 (2H,m),

8,61 (1H,m),

8,98 (2H,m).

Analýza pro:

C19H19N7O5SS . CsHsO . H2O vypočteno:

46,72 C, 4,81 H, 1^73^4 N, 3,18 H2O nalezeno:

46,79 C, 4,79 H, 16,72 N, 3,24 H2O Příklad , 13

Čištění připravované sloučeniny

2-Ethoxyimin2-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-y!)octová kyselina (syn isomer) (11,4 g) a l-[ (7-amino-4-karboxk-3-cefem-3-yl) methyl jpyridiniumchlorid hydrochlorid dihydrát (24 g) se nechává reagovat podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1.

Do reakční směsi se přidá voda (300 ml) a hodnota pH směsi se nastaví vodným roztokem hydroxidu sodného na 1,5 a směs se podrobí sloupcové chromatografií na neiontové adsorpční pryskyřici Diaion HP-20 (960 mililitrů). Kolona se promyje vodou (3,6 litrů) a eluuje se 30% vodným methanolem (1,26 litrů). Eluáty se - shromáždí, zkoncentrují se za sníženého tlaku na objem 110 ml. Roztok se podrobí sloupcové chromatografii na kyselém oxidu hlinitém (120 g) a eluuje se vodou. Eluáty, obsahující 7-[2-ethoxkimino-2- (5-amino:-ll:^,,^--t^ii^(^i^<azol-3-^i^l) acetamido )-3-( 1-py ridiniO'm ethy 1) -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer) (310 ml) se shromáždí a přidá se aceton (1,1 litru) za míchání při teplotě okolí po dobu 5 minut. Směs se míchá po· dobu 1,5 hodiny za chlazení ledem a sraženiny se oddělí filtrací, promyjí se 90% vodným roztokem acetonu (80 ml) a acetonem (240 ml) a suší se zo sníženého tlaku, čímž se získají krystaly (20 g) 7-[2-ethoxyimino-2- (5-am.ino-l,2,4-thiodiazol-3-y 1) acetamido ] -3- (1--)уг1с1тютеШу1) -3-cefem-4-karboxylátacetonového aduktu (syn isomer). Krystaly se rozpustí ve vodě (40 mililitrů) o roztok se vede sloupcem vyplněným kyselým oxidem hlinitým (40 g). Eluce se provádí vodou o eluáty (140 ml) se shromáždí. Do roztoku se přidá aceton (300 mililitrů) při teplotě okolí a zo míchání, které se v minutě ukončí. Směs se nechá stát po dobu 20 minut při teplotě okolí a po· dobu 1,5 hodiny v lednici. Vzniklé bezborvé jehlice se odfiltrují, promyjí se 90% vodným acetonem (25 ml) o acetonem (25 ml), o - to vodným acetonem i acetonem vždy třikrát, o suší se po dobu 3,5 hodiny zo sníženého tlaku, čímž se získají čisté, bezbart vé jehlice 7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiozol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl ) -3cefem-4-karboxylátocetonového aduktu (syn isomer) o teplotě tání vyšší než 157 °C.

Příklad 14

Čistění připravované sloučeniny

Roztok 7- [ 2-ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (1-pyridiniomethyl ) -3-cefem-4-karboxylátocetonového aduktu (syn isomer) (1,0 g) ve vodě (1 ml) se nechá stát po dobu 5 dní v mrazáku při teplotě —20 °C. Směs ledu o sraženiny se nechá stát při teplotě okolí ož do roztáni ledu. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou (0,3 ml) o vysuší se ve vakuu, čímž se získá 7-[2-ethoxyimino-2-(5-omino-l,2,4-thiadiozol-3-yl)ocetamidoj-3- (1-py г i diniomethy 1) 3-cef em-4-karboxylát (syn isomer) (0,52 g) ve formě bezbarvých jehlic, o teplotě tání 165 ož 170 °C (zo rozkladu).

IČ (nujol):

3450 — 3200, 3070, 1765, 1665, 1630, 1600, 1530, 1485 cm¹

NMR (DžO) δ:

• 1,32 (3H, t, J = 7Hz),

3,20 o 3,72 (2H, ABq, J = 17Hz),

4.33 (2H, q, J = 7Hz), * 5,27 (1H, d, J = 5Hz),

5.34 o 5,65 (2H, ABq, J = 14Hz),

5,89 (1H, d, J = 5Hz),

8,10 (2H, m),

8,60 (1H, m),

8,97 (2H, m).

P ř .í k 1 a d 15

Čištění připravované sloučeniny

Do roztoku 7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethy 1) -3-cef em-4-karboxχ1ltaactonoιvého aduktu (syn isomer) (40 g) ve vodě (50 mililitrů) se přidá molé množství bezbarvých jehlic 7-[2-ethoxyimino-2-(5-omino-l,2,4-thiodiozol-3-y 1) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cefem-4-karboxylátu (syn isomer) o směs se míchá po dobu jedné hodiny na ledové lázni. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se studenou vodou (33 ml) a suší se ve vakuu po dobu 10 hodin, čímž se získá 7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiodiazol-3-yl )acetomido· ] -3- (1pyridiniomethyl) -3-cefem-4-karboxylátdihydrát (syn isomer) (24,7 g), ve formě bezbarvých jehlic o teplotě tání 170 až 175 ^CC (zo rozkladu).

Obsah vody (způsob K. F.) vypočteno:

6,72 o/o nalezeno:

6,20 %

Příklad 16

Čištění připravované sloučeniny

Prášek 7-[2-mtthoxyimino-2-(5-omino-l,2,4-thiadiazol-3-y 1) acetamido )-3-( 1-pyridiniomethyl)-3-cef em-4-karboxylátu (syn isomer) (7,7 g) se rozpustí ve vodě (15,4 ml) o roztok se nechá stát přes noc v ledničce. Sraženina se odfiltruje a promyje se 80'% isopropylalkoholem (5 ml) a isopropylolkoholem (5 ml), suší se na vzduchu po dobu jedné hodiny o pok se suší ve vakuu po· dobu dvou hodin, čímž se získají bezborvé jehlice 7- [ 2-methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiodiozol-3-yl) ocetamido]-3- (1-pyridiniomethyl)-3-cefem-4-^-^iarbQxyl^tu (syn isomer) (4,2 g), o teplotě tání 165 až 170°C (zo rozkladu).

IČ (nujol):

3300, 3200, 1765, 1670, 1630, 1605,

1550 — 1520 cm'¹

NMR (DzO) δ:

3,24, 3,70 (2H, ABq, J = 18Hz),

4,06 (3H, s),

5,28 (1H, d, J = 5Hz),

5,36, 5,60 (2H, ABq, J = 14Hz),

5,87 (1H, d, J = 5Hz),

8,06 (2H, m),

8,54 (1H, m),

8,95 (2H, m).

Claims (9)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob přípravy derivátů 7-[2-hydroxyimino- nebo substituovaného- oxyimino-2- [ amino- substituovaného-l,2,4-thiadiazoly í ) acetamido- ] -3-substituovaného- methyl-3-ce fem-4-karboxylátu nebo 7-(2-hydroxyimin>nebo substituované oxyimino-2-(amino-substitu>vané-l,2,4-thiadiazolyl) acetamido ] -3-substituované methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I kde znamená

   R1 amínoskupinu

   R² atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu, fenylalkoxykarbonylovou skupinou s
2. 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo atomem halogenu, dále znamená alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy - uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s
3. 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo oxoskupinou substituovanou tetrahydrofurylovou skupinu,

   R3 skupinu obecného vzorce kde znamená

   X atom vodíku nebo karbamoylovou skupinu a

   R4 skupinu vzorce COO~ nebo znamená

   R3 2-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazinylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a ,

   R4 karboxyskupinu, vlnitá čára znamená, že jsou zahrnuty syn i anti isomery, za podmínky, že R² neznamená cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu nebo :1-methyl-l-karboxyethylovou skupinu v případě, kdy R3 znamená skupinu vzorce

   CONH_Z a jejich farmaceuticky vhodných solí a aduktů, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde

   R3 a R4 mají shora uvedený význam, nebo její reaktivní derivát na aminoskupině nebo její sůl - se sloučeninou obecného vzorce III kde

   R¹ a R² mají shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem na karboxyskupině nebo s její solí, a popřípadě se ze získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R² znamená alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo fenylalkoxykarbonylalkylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu eliminuje skupina chránící karboxyskupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo se ze získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R² znamená trifenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu eliminuje skupina chránící hydroxyskupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R² znamená atom vodíku.

   2. Způsob podle bodu 1, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 mají v bodu 1 uvedený význam a kde R3 znamená skupinu obecného vzorce kde

   X znamená atom vodíku nebo karbamoylovou skupinu a

   R⁴ skupinu vzorce COO~, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.

   3. Způsob podle bodu 1, píro přípravu sloučeniny obecného, vzorce I, kde R¹ má v bodu 1 uvedený význam, R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 znamená skupinu obecného vzorce kde ......... .....

   X znamená atom vodíku a

   R4 skupinu vzorce COO~, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného· vzorce III, přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
4. 4. Způsob podle bodu 1, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 mají v bodu 1 uvedený význam, R3 znamená 2-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazinylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a R4 karboxyskupinu, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
5. 5. Způsob podle bodu 1, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹ má v bodu 1 uvedený význam, R2 znamená ethylovou, propylovou nebo iso.přopylovou skupinu, R3 znamená skupinu obecného vzorce kde

   X znamená vodík a

   R4 skupinu COO~, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
6. 6. Způsob podle bodu 5, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde podíl má vzorec

   R2 znamená ethylovou skupinu a R1, R3, R4 má význam uvedený v bodu 5, ve formě synisomeru, vyznačený tím, že se' nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a přičemž výchozí látky jsou ve formě syn isomerů.
7. 7. Způsob podle bodu 1, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R¹, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v bodu 1 za podmínky, že R2 neznamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jestliže R3 znamená skupinu obecného vzorce kde *X má v bodu 1 uvedený význam, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
8. 8. Způsob podle bodu 2, pro, přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 má v bodu 1 uvedený význam, R2 znamená 1-methyl-1-ethoxykarbonylethylovou, karbOxymethylovou, methoxykarbonylmethylovou, cyklohexenylovou, 1-methyl-l-karboxyethylovoiu nebo 1-methyl-l-ttrc.butoxykarbonylethylovou skupinu a ostatní symboly mají v bodu

   I uvedený význam, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce

   II se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
9. 9. Způsob podle bodu 3, pro· přípravu bezbarvých jehlic syn isomeru 7-(2-ethoxyimino-2-) -5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl (acetamido J -3- (l-pyridiniomtthyl) -3-cefem-4-karboxylátu, jeho acetonového adičního produktu, monohydrátu nebo dihydrátu jeho acetonového adičního· produktu nebo bezbarvých jehlic syn isomeru 7-(2-methoxyimino-2-) -5-amino-l,2,4-thiadiazo-3-yl (acetamido) -3- (l-pyridiniomtthyl) -3-cef em-4-karbíO'xylátu, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného· vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, kde jednotlivé symboly mají odpovídající význam.