CS228149B2 - Způsub přípravy derivátů 7-[2-hydroxyimino nebo substituovaného oxyimino-2-(amino-substituovaného-l,2,4-thiadiazolyl) acet- antidol-3-snbstitnovaného n).cthyl-3-n2feHt-4-karboxylátu nabe 7-[2-hydroxyimino- nebo substituované oxyimíno-2-(amino- -suhsíituované-l,2,4-thiadiazolyl)aceiamido]-3-substituované methyl-3-c3fem-4-karboxylové kyseliny - Google Patents
Způsub přípravy derivátů 7-[2-hydroxyimino nebo substituovaného oxyimino-2-(amino-substituovaného-l,2,4-thiadiazolyl) acet- antidol-3-snbstitnovaného n).cthyl-3-n2feHt-4-karboxylátu nabe 7-[2-hydroxyimino- nebo substituované oxyimíno-2-(amino- -suhsíituované-l,2,4-thiadiazolyl)aceiamido]-3-substituované methyl-3-c3fem-4-karboxylové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS228149B2 CS228149B2 CS811520A CS933381A CS228149B2 CS 228149 B2 CS228149 B2 CS 228149B2 CS 811520 A CS811520 A CS 811520A CS 933381 A CS933381 A CS 933381A CS 228149 B2 CS228149 B2 CS 228149B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- amino
- acetamido
- substituted
- Prior art date
Links
- -1 oxyimino Chemical group 0.000 title claims description 125
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 title claims description 78
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 57
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 126
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- VJHTZTZXOKVQRN-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine Chemical compound NC1=NC=NS1 VJHTZTZXOKVQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N (6r)-4-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 FZDRVLJSDYQRPO-HWZXHQHMSA-N 0.000 claims 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical class COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- QCXNNLMVFYMKMH-UHFFFAOYSA-N s-methyl 2-(5-formamido-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-oxoethanethioate Chemical compound CSC(=O)C(=O)C1=NSC(NC=O)=N1 QCXNNLMVFYMKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CIWFMASUYZAICA-ASUZOZFRSA-N (6R)-7-[[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(3-oxobutanoyloxymethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C(C)ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(CC(=O)C)=O)C(=O)O)C1=O)C1=NSC(=N1)N CIWFMASUYZAICA-ASUZOZFRSA-N 0.000 description 2
- WFMMRCJDIKBLHH-UHFFFAOYSA-N 2-(5-formamido-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=NSC(NC=O)=N1 WFMMRCJDIKBLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVJFUZSJFAXEDW-UHFFFAOYSA-N 2-[[(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-carboxymethylidene]amino]oxy-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound NC1=NC(C(=NOC(CCO)C(O)=O)C(O)=O)=NS1 FVJFUZSJFAXEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 101100313763 Arabidopsis thaliana TIM22-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- HUTKBOFGPQYVEI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-1,2,4-thiadiazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NSC(N)=N1 HUTKBOFGPQYVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- MWYJQJGYPCJCOI-UHFFFAOYSA-N n-[3-(2-methylsulfanyl-2-methylsulfinylacetyl)-1,2,4-thiadiazol-5-yl]formamide Chemical compound CSC(S(C)=O)C(=O)C1=NSC(NC=O)=N1 MWYJQJGYPCJCOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDIZGMZRMUBJFW-VMHBGOFLSA-N (6R)-7-[[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetyl]amino]-3-[(4-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C[N+]2=CC=C(C=C2)C(N)=O)C(=O)[O-])C1=O)C1=NSC(=N1)N HDIZGMZRMUBJFW-VMHBGOFLSA-N 0.000 description 1
- IKPVWWARWFIKON-RGUGMKFQSA-N (6R)-7-[[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propan-2-yloxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(3-oxobutanoyloxymethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(C)ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(CC(=O)C)=O)C(=O)O)C1=O)C1=NSC(=N1)N IKPVWWARWFIKON-RGUGMKFQSA-N 0.000 description 1
- DGWSUEHIISZVLH-RGUGMKFQSA-N (6R)-7-[[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(3-oxobutanoyloxymethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(CC)ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(CC(=O)C)=O)C(=O)O)C1=O)C1=NSC(=N1)N DGWSUEHIISZVLH-RGUGMKFQSA-N 0.000 description 1
- OYCFQEFZYNDKNP-BAFYGKSASA-N (6R)-8-oxo-4-(trifluoromethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O OYCFQEFZYNDKNP-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)(methylthio)methane Chemical compound CSCS(C)=O OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOKSPPVMABSGPF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylpyridin-1-ium-4-carboxylate Chemical compound CC1=[N+](C=CC(=C1)C(=O)[O-])C IOKSPPVMABSGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXXWHLZECZQSKL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-ethoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)oxyiminoacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)ON=C(C(O)=O)C1=NSC(N)=N1 DXXWHLZECZQSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSKYKBGACLNRCL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-oxo-1-phenylmethoxypropan-2-yl)oxyiminoacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(C)ON=C(C(O)=O)C1=NSC(N)=N1 YSKYKBGACLNRCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHOOZVXHOKXKOL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxyimino)acetic acid Chemical compound NC1=NC(C(=NOCC(F)(F)F)C(O)=O)=NS1 WHOOZVXHOKXKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVWEGJZPVIYFO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)iminoacetic acid Chemical compound CCOC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=NSC(N)=N1 UZVWEGJZPVIYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFYDGODJLDUKHV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2-methoxy-2-oxoethoxy)iminoacetic acid Chemical compound COC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=NSC(N)=N1 YFYDGODJLDUKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NALAMTSNXHJMLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(methylsulfanylmethoxyimino)acetic acid Chemical compound CSCON=C(C(O)=O)C1=NSC(N)=N1 NALAMTSNXHJMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUOXKKFLWOAPBV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyiminoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)ON=C(C(O)=O)C1=NSC(N)=N1 GUOXKKFLWOAPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOSFGDLBDAFZMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]iminoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CON=C(C(O)=O)C1=NSC(N)=N1 YOSFGDLBDAFZMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTDABQPVXDDUPL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclohex-2-en-1-yloxyiminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOC2C=CCCC2)C(O)=O)=N1 KTDABQPVXDDUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILMAMFYUYRGJBB-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopent-2-en-1-yloxyiminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOC2C=CCC2)C(O)=O)=N1 ILMAMFYUYRGJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHENVHGVMLDVPP-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-cyclopentyloxyiminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOC2CCCC2)C(O)=O)=N1 NHENVHGVMLDVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCJAAPIPQZMAM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propoxyiminoacetic acid Chemical compound CCCON=C(C(O)=O)C1=NSC(N)=N1 MTCJAAPIPQZMAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIUMJILQVJWZRI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyiminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(O)=O)=N1 DIUMJILQVJWZRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQYXQVLUCWJHSR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-formamido-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetic acid Chemical compound ON=C(C(O)=O)C1=NSC(NC=O)=N1 AQYXQVLUCWJHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQUQJXFSQLHAN-UHFFFAOYSA-N 2-(5-formamido-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-propoxyiminoacetic acid Chemical compound CCCON=C(C(O)=O)C1=NSC(NC=O)=N1 BSQUQJXFSQLHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUSSSLJBQOCAAZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxy-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound NOC(C(O)=O)CCO AUSSSLJBQOCAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUATQVEDONQBX-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopent-2-en-1-yloxyimino-2-(5-formamido-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid Chemical compound N=1SC(NC=O)=NC=1C(C(=O)O)=NOC1CCC=C1 AWUATQVEDONQBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLZXBIRCZUAYTE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopent-2-en-1-yloxyisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1OC1CCC=C1 ZLZXBIRCZUAYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGTCFRMTJFYLOW-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyimino-2-(5-formamido-1,2,4-thiadiazol-3-yl)acetic acid Chemical compound CCON=C(C(O)=O)C1=NSC(NC=O)=N1 DGTCFRMTJFYLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMWWHOXOVPIGFD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-sulfanylidene-1,2,4-triazinane-5,6-dione Chemical compound CN1NC(=O)C(=O)N=C1S UMWWHOXOVPIGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 3-bromocyclohexene Chemical compound BrC1CCCC=C1 AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVZGQZOUWGVVNF-UHFFFAOYSA-N CC(C)ONC(C1=NSC(=N1)N)C(=O)O Chemical compound CC(C)ONC(C1=NSC(=N1)N)C(=O)O WVZGQZOUWGVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILEVVWHGYIIWGR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)oxypropanoate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1OC(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ILEVVWHGYIIWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIQUJVRFXPBMHS-UHFFFAOYSA-N hydron;o-prop-2-enylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.NOCC=C XIQUJVRFXPBMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- LZHLKGAMXQASQE-UHFFFAOYSA-N o-(2,2,2-trifluoroethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC(F)(F)F LZHLKGAMXQASQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWWCBAWGNJYHPP-UHFFFAOYSA-N o-cyclopentylhydroxylamine Chemical compound NOC1CCCC1 HWWCBAWGNJYHPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N o-ethylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCON NUXCOKIYARRTDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- FBBHPHRBJLLIFM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)[N+]1=CC=CC=C1 FBBHPHRBJLLIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZNFEYZMRXDPD-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=NC=C1 UPZNFEYZMRXDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKFDGRPUYALDSY-UHFFFAOYSA-N pyridine;thiocyanic acid Chemical compound SC#N.C1=CC=NC=C1 SKFDGRPUYALDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADHJVXZPYOURM-FQUNBZFYSA-M sodium (6R)-7-[[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-3-(3-oxobutanoyloxymethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound FC(CON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(CC(=O)C)=O)C(=O)[O-])C1=O)C1=NSC(=N1)N)(F)F.[Na+] WADHJVXZPYOURM-FQUNBZFYSA-M 0.000 description 1
- JNMZOQSJYBCBKP-XZQUYJRXSA-M sodium (6R)-7-[[2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-ethoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(3-oxobutanoyloxymethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C(C)ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(CC(=O)C)=O)C(=O)[O-])C1=O)C1=NSC(=N1)N.[Na+] JNMZOQSJYBCBKP-XZQUYJRXSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001974 tryptic soy broth Substances 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových cefemových sloučenin a jejich farmaceuticky vhodných solí, přičemž tyto nové cefemové sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli mají antímikrobiální účinnost a může se jich proto používat pro ošetřování infekčního onemocnění lidí a zvířat. Nové cefemové sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou účinné proti četným patogenním mikroorganismům. Používá se jích jakožto účinných složek farmaceutických přípravků pro ošetřování nemocných l'dí i zvířat.
Způsobem podle vynálezu se připravují nové cefemové sloučeniny, kterými jsou deriváty 7-[2-hydroxyimino- nebo substituovaného oxyimimo-2- (amiino-substituovaného-l,2,4-thiiadiazolyl)ucetamido]-3-substituovaného methyl-3-ce(fem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I
R1 aminoskupinu,
R2 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu, fenylalkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylthioskupiinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo atomem halogenu, dále znamená alkemylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, cykíoalkenylovou skuípnu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo oxoskupinou substituovanou tetrahydrofurylovou skupinu,
R3 skupinu obecného vzorce·
kde znamená
kde znamená
X atom vodíku nebo karbamoylovou skupinu a
R4 skupinu vzorce COO nebo znamená R3 2-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazinylthioskupínu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a
R4 karboxyskupinu, vlnitá čára znamená, že jsou zahrnuty syn i anti isómery, za podmínky, že R2 neznamená cyklopeinitylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu nebo 1-methyl-l-karboxyethylovou skupinu v případě, kdy R3 znamená skupinu vzorce
CONU^ a jejich farmaceuticky vhodných solí, tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo se ze získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená írifenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, eliminuje skupina chrániči hydroxyskupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená atom vodíku.
Obecný vzorec II zahrnuje vždy též tautomerní isómery.
To znamená, že v případě skupiny obecného vzorce
II lí
R1^ (R1 má shora uvedený význam), obsažené v molekule připravované a výchozí látky, může býit skupina tohoto vzorce také alternativně přítomna ve své tautomerní formě
R1 a R2 mají shora uvedený význam,
R3a znamená reaktivní skupinu popřípadě substituovanou skupinou vzorce R3, přičemž R3 má shora uvedený význlam a
R4a znamená karboxyskupinu, jestliže R3b znamená sloučeninu obecného vzorce
(R1 znamená iminoskupinu nebo chráněnou iminoskupinu], Obě tyto skupiny jsou ve stavu rovnováhy vzájemné a takový tautomerismus může být vyjádřen rovnicí:
kde
UN-_
X má shora uvedený význam, nebo
R4a znamená karboxyskupinu v případě, že
R3b znamená sloučeninu obecného vzorce R3c—H kde znamená
R3c 2-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-iťriazinylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce III
R3b (ΙΠ) přičemž R3b má shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem a popřípadě se ze získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená alkoxykarboinylalkylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu asi až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo fenylalkoxykiarbonylalkylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu asi až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, eliminuje skupina chránící karboxyskupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená karboxyalkde R1 a R1“ mají shora uvedený význam.
Tyto typy tautomerismu mezi aminosloučeninou a odpovídající iminosloučeninou, jaik shora uvedeno, jsou dobře známy z literatury a jsou zřejmě známé pracovníkům v oboru, že se obě tautomerní formy isomerů mohou navzájem snadno převádět a oba tautomerní isómery patří do téže kategorie sloučeniny jako takové.
Vynález se proto týká obou tautomerních forem připravovaných sloučenin a výchozích látek. Připravované i výchozí sloučeniny obsahující skupinu takových tautomerních isomerů jsou označovány však vždy jen pro skupinu vzorce
Kromě toho sloučenina obecného vzorce I a výchozí sloučenina obecného vzorce II zahrnuje připravované sloučeniny a výchozí látky ve formě syn isomeru a anti isomoru a jejich směsi. Například v případě slou228149 ceniny obecného vzorce I se syn isomerem míní geometrický isomer mající parciální strukturu odpovídající vzorci s N-O-P2 kde R1 a R2 mají vždy shora uvedený význam a antvsomerem se míní jiný geometrický :somer mající parciální strukturu odpovídající obecinčmu vzorci
R*—C-COR-- O-N kde R1 a R2 mají vždy shora uvedený význam.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými solemi sloučenin obecného vzorce I jsou běžné netoxické soli, včetně kovových solí, jako jsou soli alkalických kovů, například soli sodné a draselné, soli kovů alkalických zemin, například soli vápenaté, hořečnaié, amonlové soli, soli organických zásad, jako například trimethyiamnová sůl, triethylaminová sůl, pyridinová sůl, pikolinová sůl, dicykiohexylamlnová sůl, N,N‘-dibenzylethylendiam'nová sůl, soli orgamckých kyselin, jako jsou například ostaň, maleát, vinan, methansulfonát, benzensulfonát, formát, toluensulfonát, soli anorganických kyselin, jako například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, thiokyanát, sulfát, fosfát, nebo soli aminokyselin, jako například larginin, sůl aspartoivé kyseliny nebo glutamové kyseliny a podobné soli.
Výrazem „nižší“ se vždy míní 1 až 4 atomy uhlíku, pokud neiní jinak uvedeno.
Sloučenina, obecného vzorce I nebo její sůl se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce II nebo její soli se sloučeninou obecného vzorce III nebo s jejím reaktivním derivátem.
Jakožto vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce II se uvádí adiční sůl s kyselinou, jako je adiční sůl s organckou kyselinou, například acetát, maleát, tartrát, benzensulfonát, toluensulfonát nebo s anorganickou kyselinou, jako je například hydrochlorid, hydrcbromid, sulfát, fosfát, nebo kovová sůl, jako je například sodná, draselná, vápenatá, horečnatá a amoníová sůl, nebo sůl s organickým aminem., jako je například ítriethylaminová sůl, dicykiohexylamlnová sůl a jako jsou podobné soli.
Vhodným reaktivním derivátem slouče·n;ny obecného vzorce III může být kovová sůl, jako je sůl s alkalickým kovem, například sodná nebo draselná sůl nebo jako jsou podobné soli.
Reakce se může provádět v rozpouštědle, jako je voda, fosfátový pufr, aceton, chloroform, nitrobenzen, methylenchlorid, ethylenchlorid, d metliylformamid, methanol, ethanol, ether, tefrahydrofuran, dimethylformamid nebo jiné organické rozpouštědlo, které nemá nepříznivého vlivu na průběh reakce, s výhodou rozpouštědlo se silnou polaritou. Pokud jsou rozpouštědla1 hydrof ilní, mohou se<. používat ve směsi s vodou.
Reakce se s výhodou provádí v přibližně neutrálním prostředí. Jestliže se použije sloučeniny obecného vzorce II nebo sloučeniny obecného vzorce III ve volné formě, provádí se reakce s výhodou v přítomností zásady, jako je hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, hydrogenuhličitan alkalického kovu, v přítomnosti organicé zásady, jako je trialkylamin nebo podobná zásada. Reakční teplota nemá rozhodujícího významu, zpravidla se reakce provádí při teplo lě místnosti za oteplování nebo za mírného zahřívání.
Tato· reakce zahrnuje také případ, kdy se chráněná karboxyskupina převádí na volnou karboxyskupinu v průběhu reakce.
Při reakci získaný geometrický isomer a/nebo tautomerní isomer s.e může popřípadě převádět na jiný geometrický isomer a/nebo itautomerní isomer.
V případ, že připravená sloučenina obecného vzorce I má volnou karboxyskupinu a/ /nebo volnou aminoskupinu, může se převádět na farmaceuticky vhodnou sůl, jak shora uvedeno, o sobě známými způsoby.
Sloučenina obecného vzorce I má výrazné anitimikrobiálmí vlastnosti a vysokou antimikrobiální účinnost a inhibuje růst četných mikroorganismů včetně patogenních grampozltivních a gramnegativních bakterií.
Pro terapeutické podávání cefalosporinových sloučenin, připravených způsobem podle vynálezu, se jich používá ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, jako jsou organické a anorganické pevné nebo kapalné látky, vhodné pro orální, parenterální nebo externální podávání.
Farmaceutické přípravky mohou mít pevno formu, jako například formu kapslí, tablet, dražé, mastí nebo čípků, nebo mohou mít kapalnou formu, jako jsou roztoky, suspenze nebo emulze. Popřípadě mohou farmaceutické přípravky obsahovat vedle sloučeniny obecného vzorce I ještě pomocné látky, stabilizační činidla, smáčedla nebo emulgační činidla, pufry a jiné běžně používané přísady.
Jakkoliv se dávka sloučeniny obecného vzorce I může měnit v závislosti na věku a stavu pacienta, osvědčila se jako střední jednotlivá dávka přibližně 50 mg. 100 mg, 250 mg a 500 mg sloučeniny obecného vzor228149 ce I jako účinná pro ošetřování infekčních onemocnění způsobených četnými patogenními bakteriemi. Obecně množství denní dávky 1 mg/jedinec až 1000 mg/jedinec nebo i větší množství se může podávat.
Pro doložení účinnosti sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jsou dále uvedeny výsledky zkoušek antimikrobiální účinnosíi reprezentativních sloučenin obecného vzorce I, připravených způsobem podle vynálezu.
Zkušební metoda
Plná smyčka přes noc pěstované kultury každého zkoušeného kmene v sójové živné půdě s tryptikázou (108 živých buněk na ml) se v pruzích nanese na irtfúzní agar (HI-agar) obsahující odstupňované koncentrace antibiotik a vyjádří se minimální inhibiční koncentrace (MIC) jako ^g/ml po inkubaci 20 hodin při teplotě 37 °C.
Zkoušené sloučeniny
1) 7- [ 2-ethoxyimino-2- (5-ammo-l,2,4-thiadiazol-3-yl Jiacetamido ] -3- (l-pyridiniomethyl ) -3-ceif em-4-karboxy lát (syn isomer)
2) 7- [ 2-allyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl jacetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl) -3-cetf em-4-karboxylát (syn isomer]
3) 7-(2-( 2-propiinyloxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl j acetamido ] -3- (l-pyridiniomethyl j -3-céf em-4-karboxylát (syn isomer)
4) 7- [ 2-cyklopentyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thladiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiiniomethyl) -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer)
5) 7-(2-( 2-cyklopentem-l-yloxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiad;azol-3-y 1) acetamido ] -3- (l-pyridiniomethyl) -3-cef em -4-karboxylát (syn isomer)
6) 7-[2-methoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido]-3-(1-pyridimiomethyl) -3-cefem-4-karboxylát (syn isomer )
7) 7- [ 2-isopropoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl Jaicetamido] -3- (2-meithyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer)
8) 7- [ 2-e>thoxyimiino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (4-karba moyl-1-pyrid iniomethyl) -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer) co
Výsledky zkoušek
Zkoušená baktérie Zkoušená sloučenina Μ. I. C. (jUg/ml) to
Ml
CO to O O CO co
O CM CM rH
O* θ' CD CO O* to © © CM CO CO COCOCD ΙΏΗ CC CD O* r-f CO
V
| © o ca cm | O CM | © to | © | |
| CD | CD | CD | rH | O |
| ©CO CO to to rH | to © cm ca |
| rH vH CO | © CD |
CO © CO to o b* to t—f CM <M
O* r-f C0~ CO O © © O CO CO
CM~ C0~ CM~, to
O* O* o r*f o*
O CO © r-^t> CO CD O O*
CO 00 r-f O*
CO CD ©co rl Η H to ts
O CD O rH O
O t—t >—» £
£ r—H o
Φ cd •<2 CM ti h? Φ f-H ti 3 a >
CO co co © o o ^2p w
o o ti rH ’5o I ti o φ Π z
w
PU
Se zřetelem na nomenklaturu sloučenin (3-pyridiniummethyl sloučenin) připravených způsobem podle vynálezu, existuje určitá zavedená nomenklatura. Například sloučenina A se označuje jako 7-[2-methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thSadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl j -3-cefem-4-karboxylát (syn isomerj nebo N-{7-[2-methoxyimino-2-(5-amino-l,2,4Hthiadíazol-3-yl) acetamido] -3-cef em-3-ylmethy ljpyrldinium-4-karboxylát (syn isomerj. Dále sůl chlorovodíkové kyseliny sloučeniny (B) se označuje jako l-[ (7-amino-4-karboxy-3-cefem-3-yl)methyl]pyrldiniumchlor d nebo N- [ 7-amino-3-cef em-3-ylmethyl] pyridiniurn-4-karboxyláthydrochlorid.
Ostatní sloučeniny, připravené způsobem podle vynálezu a spadající do rozsahu vynálezu, se označují obdobně.
Následující příklady způsob podle vynálezu toliko objasňují, nijak jej však neomezují.
Příprava 1
Příprava methyl-5-am!mo-l,2,4-thiadi’azol-3-karboxylátu
Do roztoku hydrobronrdu l-ethoxykarbonylformiamidiinu (16,6 g) v absolutním methanolu (84 ml) se přidá roztok sodíku (1,93 gramů) v absolutním methanolu (42 ml) při teplotě 0 °C. Do směsi se přidává střídavě brom (12,8 g) a roztok sodíku (1,93 g) v absolutním methanolu (42 ml) při teplotě 0 °C a pak se do suspenze přidá thiokyanárt draselný (8,1 g) v absolutním methanolu (100 ml). Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a po dobu dalších. šesti hodin při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje přes celulózový prášek a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody a pak se ethylacetátová vrstva oddělí a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se· trituruje diethyletherem, čímž se získá methyl-5-amlno-l,2,4-thiadiazol-3-karboxylát (9,0 g) o teplotě tání 202 až 205 °C.
IČ (nujol):
3400, 3250, 3100, 1710, 1610, 1540 cm-1.
NMR (d6-DMSO, 5):
3,85 (3H, sj,
8,25 (2H, sj.
Příprava 2
Příprava m,ethyl-5-formamido-l,2,4-th!adiazol-3-karboxylátu
Do směsi kyseliny mravenčí (33 g) a acetanhydridu (22 g) se přidá methyl-5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-karboxylát (6,2 g) a pak se směs míchá po dobu dvou dnů při teplotě místnosti. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se trituruje se směsí diethyletheru a n-hexanu, čímž se získá meithyl-5-formamidu-l,2,4-th’'adiazol-3-karboxylát (7,2 g) o teplotě tání 210 až 215 °C.
IČ (nujol j:
3100, 1720, 1680 cm-1.
NMR (dg-DMSO, 5):
3,90 (3H, s).
8,85 (1H, s).
Příprava 3
Příprava 5-formamido-3- (2-methylthlo-?-methylsullfinylaceityl)-l,2,4-th:adiazolu
Do směsi inethyl-5-formamido-l,2,4-thi'3diazo-3-karboxylátu (9,2 g) a methylmeithylthiomethylsulfoxidu (6,1 g] v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se přidá 50% hydrid sodíku (7,1 g) za chlazení v ledové lázni. Směs se míchá po dobu jedné hoďny při teplotě okolí a po dobu další hodiny při teplotě 40 °C. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá methylenchlorid (300 ml) do reakčiní směsi a vzniklá sraženina se shromáždí filtrací a promyje se methylenchloridem; Sraženina se přidá do míchané smě11 si chlorovodíkové kyseliny (14, 7 ml), ledové vody (200 ml) a methylenchloridu (200 ml). Nerozpustná látka se odfiltruje a methylenchloridová vrstva se oddělí od filtrátu. Roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek se trituruje c diethyletherem, čímž se získá 5-formamido-3-(2-methylíhio-2-methylsulfinylacetyl)-l,2,4-tbiadiazol (4,5 gj o teplotě táni 130 až 132 QC.
IČ (nujolj:
3100, 1680, 1670 cm-1.
NMR (d6-DMSO, ó'):
| 2,22 | (3H, 2s) |
| 2,28 . | |
| 2,68 | • (2H, 2s) |
| 2,85 . | |
| 5,70 | (1H, 2s) |
| 5,80 | |
| 8,86 | (1H, S) |
| P ř í p r | ϊ v a 4 |
Příprava S-methyl-(5-f ormamido-1,2,4-thíadiazol-3-yl j thioglyoxylátu
Směs 5-formamido-3- (2-methylthio-2-methylsulifinylacetyl)-l,2,4-thiadiazolu (0,85 g) a jodistanu sodného (0,2 gj v ledové kyselině octové (10 ml) se míchá po dobu 45 minut při teplotě 70 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Hodnota pH směsi se upraví na 7 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se zpracovává vodným roztokem ťniosullátu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje s diethyletherem a petroletherem, čímž se získá S-methyl-(5-f ormamido-1,2,4-thiadiazol-3-yl)th‘oglyoxylát (280 miligramu) o teplotě tání 186 až 187 °C.
IČ (nujol):
3100, 1680, 1660 cm'1.
NMR (d«-DMSO, δ):
2,55 (3H, s),
8,95 (111, 3).
Příprava 5
Příprava 2-methoxyimino-2- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octové kyseliny (syn isomer)
ď.azol-3-yl) thioglyoxylátu (231 mg) v methanolu (2 ml) a 1N vodného roztoku hydroxidu draselného (3,5 ml) se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Hodnota pH směsi se> nastaví na 7,6 1N chlorovodíkovou kyselinou, načež se přidá O-methylhydroxylaminhydrochlorid (90 mg) a míchá se po dobu 30 minut při teplotě okolí. Reakční směs se neutralizuje vodným roztokem hydrogénuhličitanu a zkoncentruje so k odstranění methanolu. Hodnota pH koncentrovaného vodného roztoku se nastaví na 4 chlorovodíkovou kyselinou a promyje se ethylacetátem. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 1 chlorovodíkovou kyselinou, nasycenou chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se odpaří k suchu a zbytek se trituruje diethyletherem, produkt se shromáždí filtrací a vysuší se, čímž se získá 2-methoxyimtao-2-(5-formylamido-l,2,4-thiad;azoi-3-yl)ootová kyselina (syn isomer) (80 mg] o teplotě tání 185 až 186 stupňů Celsia.
IČ (nujol):
3150, 1720, 1690 cm-1.
NMR (d6-DMSO, <$):
3,98 (3H, sj,
8,84 (1H, s).
Příprava 6
Příprava 2-methoxyimino-2- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octové kyseliny (syn isomer)
Směs 5-íormamido-3- (2-meithylth o-2-methylsulfinylacetyl)-l,2,4-thiadiazolu (3,2 g) a jodistanu sodného (0,8 g) v ledové kyselině octové (32 ml) se míchá po dobu 45 minut při teplotě 70 °C. Reakční směs se odpaří a zbytek se promyje n-hexanem a pak se do něho přidá methanol (20 ml) a 1N vodný roztok hydroxidu draselného (40 mililitrůj. Roztok se míchá po dobu jedné bodliny při teplotě okolí. Hodnota pH reakční směsi se nastaví na 8 1N chlorovodíkovou kyselinou, načež se přidá 0-methylhydroxylaminhydrochlorid (0,96 g) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Reakční směs se neutralizuje* vodným roztokem hydrogenuhličjtanu sodného a zkoncentruje se k odstranění methanolu. Vzniklý vodný roztok se promyje ethylacetátem, hodnota pH se upraví na 1 10% chlorovodíkovou kyselinou nasycenou chloridem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, odpaří se a zbytek se trituruje diisopropyle-therem, čímž se získá 2-methoxyimino-2- (5-f ormamido-1,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer) (1,02 g) o teplotě tání 185 až 186 C.
Směs S-methyl- (5-í ormamido-1,2,4-thia228149
Příprava 7
Příprava 2-meithoxyJmino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octové kyseliny (syn isomer)
Roztok 2-mefhoxyimino-2- (5-formamldo-l,2,4-thiadiazol-3-ylj octové kyseliny (syn isomier) (1,4 gj v 1N vodném roztoku hydroxidu sodného (19,1 ml) se udržuje na teplotě 50 až 55 °C po dobu jedné hodiny. Do roztoku se přidá koncentrovaná chlorovodíkvá kyselina (1,9 ml) za chlazení v ledové lázni. Směs se nasytí chloridem sodným a extrahuje se ethylacetáitem. Extrakt se usuší bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje s dfethyleiíhere«m, čímž se získá 2-methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn išomer) (0,9 g) o teplotě tání 180 a'ž 182 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3450, 3250, 3100, 1715, 1610, 1530 cm“1.
NMR (dfi-DMSO, á):
3,90 (3H, s),
8,10 (3H, široký s).
Příprava 8
Směs 5-formamido-3- (2-methylthio-2-methylsuMnylacetyl)-l,2,4-thladiazolu (10 g) a jodistanu sodného (2,0 g) v ledové kyselině octové (50 ml) se míchá po dobu 50 minut při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje n-hexanem. Do zbytku se přidá 1N vodný roztok hydroxidu sodného (160 ml) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Do reakční směsi se přidá O-ethylhydroxylamrnhydrochlorid (3,5 gj a roztok se upraví na hodnotu pH 3 až 4 10% chlorovodíkovou kyselinou a pak se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se promyjo ethylacetátem, hodnota pH se upraví na 1 10% chlorovodíkovou kyselinou a exrahuje se ethýlacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje směsí diethyletheru a diisopropyletheru, čímž se získá 2-ethoxyimino-2-i5formamido-l,2,4-thiodiazol-3-yl ] octová kyselina (syn isomerj (4,5 gj o teplotě tání 165 až 168 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3450, 3170, 3050, 1730, 1690, 1595, 1565 cm- L
NMR (dg-DMSO, á):
1.30 (3H, t, J = 7 Hz),
4.30 (2H, q, I = 7 Hz),
8,87 (1H, s).
Příprava 9
Následující sloučeniny se získají způsobem podobným jako podle přípravy 8.
1. 2-Propoxyimino-2- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer o teplotě tání 168 až 170 °C (za rozkladu].
IČ (nujol):
3250, 3140, 1720, 1690, 1590, 1530 cm1.
NMR (dg-DMSO, 6):
0,90 (3H, it, J = 6 Hz),
1,4-1,9 (2H, m),
4,17 (2H,t, J = 6 Hz],
8,85 (1H, s).
2. 2-Isopropoxy.:mino-2-(5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) o teplotě tání 180 až 182 °C.
IČ (nujol):
3230, 1720, 1690, 1590, 1530 cnr1.
NMR (dg-DMSO, 5):
1,25 (6H, d, I = 6 Hz),
4,2-4,7 (1H, ní),
8,85 (1H, s).
Příprava 10
Směs 2-eíhoxyimino-2- (5-f ormamido-1,2,4-thiadiazol-3-yl) octové kyseliny (syn isomer) (4,4 g) a 1N vodný roztok hydroxidu sodného (54 ml) se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 50 až 55 °C. Směs se ochladí na ledové lázni, okyselí se chlorovodíkovou kyselinou (5,4 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořeonatým a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje diethylacetátem, čímž se získá 2-ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiodiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomerj (2,92 gj o teplotě tání 168 až 170 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3450, 3370, 3250, 3150, 1665, 1610, 1539 cm-1.
NMR (dg-DMSO, 5):
1,22 (3H, f, J = 7 Hz),
4.17 (1H, q, J = 7 Hz),
8.17 (2H, široké s).
Příprava 11
Podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 10, se připraví tyto sloučeniny:
j 2-Propoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yljoctová kyselina (syn isomerj o teplotě tání 100 až 103 °G (za rozkladu).
IČ (nujol):
3620, 3520, 3350, 3120, 2600, 2500, 1720,
1620, 1550 cm-1.
NMR ,(d6-DMSO, 5):
1,00 (3H, t, J = 6 Hz),
1,3-2,0 (2Ή, m),
4,13 (?H, t, J = 6 Hz),
8,17 (2H, široké s).
2) 2-Isopropoxyiiniino-2-(5-amino-l,2,4-thiad azol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) o teplotě tání 152 až 155 °G (za rozkladu).
IČ (nujol):
3450, 3300, 3200, 1730, 1620, 1530 cm1.
NMR [dG-DMSO, 5):
1,22 (6H, d, I = 6 Hz),
4,1-4,6 (1H, m),
8,20 (2H, široké s).
Příprava 12
1) Směs N-hydroxyftalimidu (8,15 g), striethylaminu (5,05 g), N,N-dimethylformamidu (60 ml) a l-brom-2-cyklohexenu (8,05 gramů) se míchá po dobu 3,5 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do vody (300 ml). Vysrážené krystaly se oddělí filtrací, promyjí se postupně vodou a n-hexanem a pak se usuší, čím) se získá N-(2-cyklohexein-l-yloxy)ftalimid (9,8 gj o teplotě tání 87 °C.
IČ (nujolj:
1770, 1720, 1610 cnv1.
NMR (d6-DMS0, á):
1,50-2,17 (6H, m),
4,60—4,77 (1H, m),
5,73—6,27 (2H, m),
7,90 (4H, s).
2) Směs N-hydroxýftalimidu (58,2 g), 1-chlor-2-cyklopenfenu (36,9 g), triethylaminu (53,9 g) v acetonitrilu (370 ml) se zpracovává stejným způsobem jako je popsáno v odstavci 1, čímž se získá N-(2-cyklope*nten-l-yloxy)iftalimid (56,5 gj.
IČ (nujol):
1780, 1730, 1610 cm-1.
NMR (d6-DMSO, 5):
7,92 (3H, s),
6,28 (1H, mj,
6,00 (1H, mj,
5,42 (1H, m),
2,9—1,98 (4H, mj.
Příprava 13
1) Směs N-(2-cyklopenten-l-yloxy)ftalimidu (22,9 g) a hydrazinhydrátu (4,75 g) v ethanolu (115 ml) se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5 minut. Reakční směs se zfiltruje. Filtrát, obsahující (2-cyklopenteu-l-yljoxyamin se přidá do roztoku Z-tS-formamldo-l.Z^-thiadiazol-S-yljglyoxylátu sodného (22,4 gj ve vodě. Hodnota pH směsi se nastaví na 2 10% chlorovodíkovou kyselinou, míchá se po dobu dvou hodin a pak se zkoncentruje. Hodnota pH koncentrátu se upraví na 1 10% chlorovodíkovou kyselinou. Sraženina se oddělí filtrací a vysuší se, čímž se získá 2-(2-cyklopentan-l-yl) oxyimino-2- (5-f ormamido-1,2,4-thi'adiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) (20,0 g) o teplotě tání 150 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400, 3100, 1720, 1690, 1540 cm1.
NMR (d6-DMSO, á):
1,80-2,50 (4H, m),
5,30—5,50 (1H, m),
5,83—6,30 (2H, m),
8,90 (1H, s).
2) Směs N-(2-cyklohexen-l-yloxy)-fitalimidu (7,29 g), hydrazinhydrátu (1,5 g) v ethanolu (40 ml) se udržuje* na teplotě zpětného toku po dobu 5 m!nut. Reakční směs se zchladí a zfiltruje se. čímž se získá filtrát obsahující (2-cyklohexén-l-yljoxyamin (filtrát Ak Odděleně se směs S-methy 1-2-(5-fo.unamldo-l ,9,4-khiadiazol-3-yI)thioglyoxylátu (6,93 gj ve vodném IN roztoku hydroxidu sodného (90 ml) míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs, obsahující 2- (5-ďormiamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)glyoxylát sodný se nastaví na hodnotu pH 7 10% chlorovodíkovou kyselinou a přidá se do ní filtrát A a pak se hodnota pH nastaví na 3 10% chlorovodíkovou kyselinou. Směs se míchá po dobu dři hodin při teplotě místnosti. Reakoní směs se zkoncentruje a do koncentrátu se přidá ethylacetát. Hodnota pH směsi se nastaví na 1 10''% chlorovodíkovou kyselinou. Sraženina se oddělí filtrací, čímž se zfská 2-(2-cyklohexen-1-yl) oxyimtoo-2- (5-f ormamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomor) (2,5 g). Odděleně se z filtrátu oddělí ethylaceitátová vrstva a odpaří se. Zbytek se trituruje s diethyletherem, čímž se získá tatáž sloučenina (1,5 g). Celkový výtěžek je 4,0 g. Produkt má teplotu tání 190 až 192 stupňů Celsia (za rozkladu),
IČ (nujol):
3550, 3400, 3200, 2500, 1690, 1590, 1540 cm-1.
NMR (d6-DMSO, <5):
1,5-2,3 (6H, m),
4,73—5,0 (1H, m),
5,76—6,23 (2H, m),
8,97 (1H, s),
13,60 (1H, široké s).
3) Do roztoku hydroxidu sodného (11,2 gramů) ve vodě (140 ml) se přidá S-methyl-2- (5-f ormamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) thioglyoxylát (27 g) při teplotě 10 °C a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 20 stupňů Celsia. Reakční směs, obsahující 2- (5-f ormamido-l,2,4-thiadiiazol-3-yl) glyoxylát sodný se ochladí, její hodnota pH se nastaví nia 7 10% chlorovodíkovou kyselinou a přidá se do ní roztok cyklopentyloxyaminu (15,3 g) v ethanolu (150 ml). Hodnota pH směsi se nastaví na 3 10% chlorovodíkovou kyselinou a míchá se po dobu 1,5 hodiny. Hodnota pH reakční směsi se nastaví na 7 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se odpaří k odstranění ethanolu. Zbytek se promyje ethylacetátem. Do vodné vrstvy so přidá ethylacetát a hodnota pH směsi se 10% chlorovodíkovou kyselinou nastaví na 1. Sraženina se oddělí filtrací, čímž se získá 2-cyklopemtyloxyimino-2- (5-f ormamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer) (3,99 g). Filtrát se extrahuje ethylacetátem a extrakt se vysuší síranem hořečnatým a pak se zkoncentruje. Sraženina se oddělí filtrací a promyje se diethyletherem, čímž se získá tatáž sloučenina v množství 8,1 g.- Celkový výtěžek je 12,09 g, teplota tání je 180 až 185 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3130, 3040, 2680, 2610, 2520, 1720, 1690,
1660, 1550, 1600 cm-1.
NMR (de-DMSO, <S):
1,33—2,10 (8H, m),
4,67—5,0 (1H, m),
8,88 (1H, s),
13,50 (1H, s).
Příprava 14·
Směs 2- (2-cyklopente-n-l-yl) oxyimino-2- (5-f o>rmamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octové kyseliny (syn isomer) (20,0 g) -a IN vodného roztoku hydroxidu sodného (200 ml) se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 aiž 55 °C. Reakční směs se ochladí, její hodnota pH se 10% kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 7 a přidá se do ní ethylacetát. Hodnota pH směsi se 10% chlorovodíkovou kyselinou nastaví na 1 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se práškuje s diisopropyletherem, čímž so získá 2-(2-cyklopenten-l-yl)oxyim.ino-2-(5-amiinio-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) o teplotě tání 150 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3150, 1710, 1620, 1520 cm'1.
NMR (d6-DMSO, á):
1,80—2,50 (4H, m),
5,30—5,50 (1H, m),
5,83—6,30 (2H, m),
8,20 (2H, s).
Příprava 15
Následující sloučeniny se získají podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 14:
1) 2- (2-cyklohexen-l-yl) oxyimino-2- (5-amiino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer), teplota, tání 173 °C.
IČ (nujol):
3400, 3300, 3200, 1720, 1620, 1600, 1520 cm-1.
NMR (df)-DMSO, ó):
1,50—2,17 (6H, m),
4,53—4,83 (1H, m),
5,57—6,13 (2H, m),
8,18 (2H, s).
2) 2-cyklopentyloxyimiino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer), teplota tání 160 až 165 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3470, 3290, 3200, 2400, 1715, 1615, 1600,
1520 cm-1.
NMR (dG-DMSO, tS):
1,17—2,10 (8H, m),
4,60—4,97 (1H, m),
8,22 (2H, s).
Příprava 16
Směs 5-formamido-3-(2-methylthio-2-methylsulfinylac©tyl)-l,2,4-ithiadiazolu (10 g) a jodistanu sodného (2,0 g) v ledové kyselině octové (50 ml) se míchá po dobu 50 minut při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se promyje n-hexanem. Do zbytku se přidá IN vodný roztok hydroxidu sodného (160 ml) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Do reakčmí směsi se přidá O-allylhydroxylůminhydrochlorid (4,31 g) a hodnota pH roztoku se nastaví 10% chlorovodíkovou kyselinou na 3 až 4 a pak se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě okolí. Pak se nerozpustný materiál odfiltruje, filtrát se promyje ethylacetátem a jeho hodnota pH se 10% kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 1 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečiniatým a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje se směsí diethyletheru a diisopropyletheeu, čímž se získá 2-allyloxyimi.no-2- (5-f ormamido-l,2,4-thiadiazol-3-yljoctová kyselina (syn isomer) (5,6 g), teplota tání 169 až 172 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3130, 2500, 1720, 1690, 1590, 1550 cm1.
NMR (d6-DMSO, í):
4,79 (2H, d, J — 6 Hz),
5,1-5,6 (2H, m),
5,8-6,4 (1H, m),
8.88 (1H, s).
Příprava 17
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 16:
1) 2- (2-propinyloxyimino )-2-(5-formiamido-l,2,4-itlraďazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer), teplota tání 150 až 155 °C (za rozkladu ).
IČ (nujol):
3570, 3360, 3260, 1720, 1670, 3120, 1550,
1530 cm-1.
NMR (d6-DMSO, 5):
3,55 (1H, t, J = 2 Hz),
4.88 (2H, d, J = 2 Hz),
8,85 (1H, s).
2) 2-hydroxyimino-2-(5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer), teplota itání 240 až 241 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3550, 3460, 1665, 1635, 1560 cm“1. Příprava 18
Roztok S-methyl-(5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)thioglyoxylátu (6,64 g) v IN vodném roztoku hydroxidu sodného (80 ml) se upraví 10% chlorovodíkovou kyselinou na hodnotu pH 8,5 a míchá se po dobu 30 minut při teplotě okolí. Odděleně se směs N-(2,2,2-triifluorethoxy)ftalim.idu (8,78 g) a hydrazinhydrátu (1,7 g) v ethanolu (40 ml) udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5 minut a pak se ochladí v ledové lázni. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se ethainolem. Filtrát a promývací roztok se spojí a tento spojený roztok, obsahující O-(2,2,2-trifluorethyl)hydroxylamin se přidá do shora připraveného vodného roztoku. Hodnota pH směsi se 10% chlorovodíkovou kyselinou upraví na 3 až 4 a směs se míchá po dobu jedné a půl hodiny při teplotě okolí. Roztok se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, zkoncentruje se na poloviční objem ve vakuu a promyje se ethylacetátem. Vodný roztok se okyselí 10% chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se k suchu ia zbytek se triituruje s diisopropyletherem, čímž se získá 2-(2,2,2-trifluorethoxyimino-2-(5tormamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) (2,46 g), teplota tání 180 až 185 °C (za rozkladu).
NMR (do-DMSO, á):
4,80 a 5,07 (2H, ABq, J = 9 Hz),
8,85 (1H, s).
Příprava 19
Podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 18, se připraví následující sloučenina:
2-methylthloniethoxyiinino-2-(5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer), teplota tání 146 až 148 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 2600, 2550, 1730, 1705, 1680, 1600,
1530 cm'1.
NMR (d6-DMSO, £):
2.23 (3H, s),
5,40 (2H, s),
8,87 (1H, s).
Příprava 20
Směs S-methyl- (5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl)thioglyoxylátu (6 g) a vodného roztoku (50 ml) hydroxidu sodného (4,2 g) se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 až 55 °C. Směs se ochladí na teplotu okolí a hodnota pH se 10%’ chlorovodíkovou kyselinou upraví nia 7. Odděleně se směs N-(efhoxykarbonylmethoxy)ftalimidu (12,9 g) a hydrazinhydrátu (2,08 g) v ethanolu (60 mililitrů] udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 5 minut a pak se ochladí v ledové lázni. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se ethanolem. Filtrát a promývací roztok se spojí a spojený roztok, obsahující O- (ethoxykarbonylmeithyl) hydroxylamin se přidá do shora uvedeného vodného roztoku. Hodnota pH směsi se 10% kysal mou chlorovodíkovou upraví na 3 až 4 a míchá se po dobu jedné a půl hodiny při teplotě okolí. Roztok se neutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, zkoncentruje se na poloviční objem ve vakuu ia promyje se ethylacetátem. Vodný roztok se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odpaří se k suchu a zbytek se trituruje diisopropyletherem, čímž se získá 2-ethoxykarbonylmethoxyiminiO-2- (5-amlno-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octové kyseliny (syn isomer) (1,8 gramů), teplota tání 135 ©ž 140 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3500, 3330, 3210, 2670, 2550, 1740, 1610,
1540 cm-1.
NMR (dfi-DMSO, 5):
1.24 (3H, <t, J = 7 Hz),
4,14 (2H, q, J = 7 Hz),
4,80 (2H, s),
8.15 (2H, široké s).
Příprava 21
Následující sloučenina se připraví obdobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 20:
2- (1-ethoxykarbonyl-l-met hylethoxyimino) -2-(5-amino-l,2,4-íthiadiázol-3-yl)octová kyselina (syn isomer), teplota tání 165 až 168 °C (za rozkladu}.
IČ (nujolj:
3450, 3350, 3240, 1750, 1730, 1630, 1530 cm1.
NMR (dG-DMSO, dj:
1,18 (3H, t, J = 7 Hz),
1,50 (6H, sj,
4.15 (2H, q, J = 7 Hz),
8,23 (2H, široké sj.
Příprava 22
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 14.
Ij 2-allyloxyimino-2-(5-ainino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer), teplota tání 93 až 95 QC (za rozkladu).
IČ (nujol):
3430, 3100, 1710, 1615, 1525 cm-1.
NMR (d6-DMSO, 5):
4,72 (2H, d, J = 6 Hz),
5,1-5,5 (2H, m),
5,7-6,3 (1H, m),
8,17 (1H, široké s).
2) 2-( 2-Propinyloxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer), teplota tání 155 až 157 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3500, 3310, 3160, 2600, 2480, 1745, 1610,
1535 cm-1.
NMR (d6-DMSO, d):
3,53 (1H, t, J = 2 Hz),
4,87 (2H, d, J = 2 Hz),
8,23 (2H, široké s).
3) 2-( 2,2,2-itrif luorethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) o teplotě tání 140 až 143 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3450, 3350, 3260, 1745, 1670, 1645, 1615,
1515 cm'1.
NMR (dfj-DMSO, d):
4,72 a 4,95 (2H, ABq, j = 9 Hz),
8,25 (2H, široké s).
4) 2-methylthiomethoxyimino-2- (5-amlno-l,2,4-ithiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer), teplota tání 140 až 143 °C (za rozkladu).
IČ (nuiol):
3500' 3300, 3150, 2670, 2580, 1740, 1615,
1605, 1530 cm'1.
NMR (ds-DMSO, d):
2.22 (3H—s),
5,33 (2H, s),
8,20 (2H, široké s).
5) 2-trityloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer), teplota tání 173 až 174 °C (za rozkladu). IČ (nujol):
3450, 1735, 1620, 1540 cm'1.
NMR (dfi-DMSO, d):
7,35 (15H, s),
8.22 (2H, s).
Příprava 23
Do směsi 2-hydroxyimino-2-(5-formamido-1,2,4-thiodiazol-3-yl [octové kyseliny (syn isomer) (9,5 g) a dimethylformamidu (80 mililitrů) so přidá za míchání při teplotě okolí tritylchlorid (22,8 g) a trlethylamin (4,1 g) se pak postupně přidává po 3minutovém míchání. Vzniklá směs se míchá po dobu 10 minut a pak se přidá ethylacetát (250 ml). Směs se promyje třikrát vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnaitým a zkoncentruje se. Do zbytku se přidá vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a diisopropylether (100 ml). Sraženiny se oddělí filtrací a vodná vrstva se oddělí z filtrátu. Oddělené sraženiny se suspendují v oddělené vodné vrstvě a do suspenze se přidá ethylacetát. Hodnota směsi se upraví 10% kyselinou chlorovodíkovou na 2 a pak se směs extrahuje eithylacetátem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se promyje hexanem, čímž se získá 2-trityloxyimino-2-(5-formamido-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer) (17,1 g), teplota tání 175 až 176 °C (ža rozkladu).
IČ (nujol):
3180, 3070, 1700, 1600, 1540 cm1
NMR (d6-DMSO, 5):
7,35 (15H, s),
8,83 (1H, s),
13,52 (1H, široké s).
Příprava 24
Následující sloučeniny se získají podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 12-(1).
j N- (1-it-Butoxykarbony lethoxy jítalimid, teplota dáiní 80 až 82 °C.
NMR (d,;-DMSO, áj:
1,42 Í9H, sj,
1,48 (3H, d, J = 7 Hz),
4,72 (1H, q, J = 7 Hzj,
7.86 (4H, sj.
2) N- (lderc.-butoxykarbomyl-l-methylethoxyjftalimid, teplota tání 96 až 100 °C.
NMR (dfi-DMSO, 5):
1,42 (9H, sj,
1,48 (6H, sj,
7.87 (4H, sj.
J N- ( l-benzyloxykarbonylethoxy jftalimid, teplota láni 65 až 68 °C.
IČ (nujoll:
1790, 1740, 1450, 1210, 1199, 1110, 1080,
980, 880, 735, 700 cm'1.
4) N-(2-oxo-3-itetrahydrofuryIoxyJfitalimid, teplota tání 140 až 142 °C,
IČ (nujol):
1785, 1760, 1720, 1605, 1215, 1185, 870,
G95 cm'1.
Příprava 25
Následující sloučeniny se získají podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 20.
j 2- (tore. butoxykarbonylmethoxyimimc) -2- (5-amíno-l,'2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer), teplota tání 150 až 155 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3420, 3230, 3100, 1725, 16.10, 1530 cm'1,
NMR (dfi-DMSO, A):
1,45 (9H, s),
4,70 (2H, sj,
8,12 (2H, široké s).
2)2-( l-terc.-buitoxykarbonylethoxyimino j -2- (5-amino-l,2,4-ithiadiazol-3-yl j octová kyselina (syn Isomer j, teplota tání 155 až 156 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400, 3300, 3200, 1720, 1710, 1620, 1520 cm'1,
NMR (d6-DMSO, Ó):
1,2-1,7 (12H, ín),
4,72 (1H, q, J = 7 Hz),
8,2 (2H, široké s).
J 2- (1-terc.-butoxykarbonyl-l-methylethoxy imino j -2- (5-amino-l,2,4dhiadiazol-3-yljoctová kyselina (syn isomer), teplota tání 180 až 181 QC (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400, 3300, 3200, 1745, 1715, 1630, 1530 cm'1.
NMR (dfi-DMSO, á):
1,38 (9H, sj,
1,43 (6H, sj,
8,15 2H, široké sj.
j 2- (1-benzyloxykarbony lethoxyimino) -2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octová kyselina (syn isomer), teplota tání 129 až 133 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3200, 1720, 1620, 1530 cm'1.
NMR (DMSO-dg, ó):
| 1,45 | (3H, d, j = | 6 | Hzj |
| 4.97 | (1H, q, J = | 6 | Hzj |
| 5,18 | (2H, sj, | ||
| 7,31 | (SH, s), | ||
| 8,17 | (2H, široké | s | )· |
Příprava 26
S-methyl-(5-ďormiamido-l,2,4-thiadiazol-3yljthioglyoxylát (64,8 g) a l-karboxy-3-hydroxypropoxyamin, který se připraví udržováním na teplotě zpětného toku směsi N-(2-oxo-3-(te'trahydrofuryloxy)ftalimidu (65 g), koncentrované chlorovodíkové kyseliny (50 mililitrů) a vody (200 ml) po dobu jedné hodiny, se zpracovává podobným způsobem, jako je uvedeno v přípravě 20, čímž se získá 2- (l-karboxy-3-hydroxypropoxyimino )-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-ylj octová kyselina (syn isomer) (33,2 g), teplota tání 186 až 188 °C, (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400, 3250, 3100, 1710, 1620, 1540 cm'1.
NMR (DMSO-dg, <5):
1,73—2,10 (2H, mj,
3,50 (2H, t, J = 6 Hz),
4,73 (1H, t, j = 6 Hz),
8,13 (2H, sj.
Příprava 27
Do roztoku 2-(l-karboxy-3-hydroxypropoxyimiuo j -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) octové kyseliny (syn isomer) (33,0 g) v methanolu (2,8 litrů) se přidá bezvodý síran hořečnatý (120 g) a acetanhydrid (60 gj. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 30 minut, zífiltruje se a filtrát se odpaří k suchu. Zbytek se trituruje v acetonu (200 mililitrů) a ethylacetát (1 litr) se přidá do této směsi. Směs se míchá při teplotě okolí po dobu jedné hodiny a sraženina se oddělí filtrací a promyje se ethylacetátem.
Sraženina se rozpustí ve vodě (200 ml) a pak se přidá ethylacetát (500 ml), aceton (200 ml) a 6N chlorovodíková kyselina (40 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje v diethyleitheru, zfiltruje se a promyje se diisopropyletherem, čímž se získá 2- (2-oxo-3-tetrahydrofuryloxyimino) -2- (5-amtoo-l,2,4-thiadtazol-3-yl)octová kyselina (syn isomerj (265 g), teplota tání 185 až 187 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400, 3300, 3200, 1775, 1730, 1640, 1605,
1535 cm-1.
NMR (d6-DMSO, 5):
2,27—2,70 (2H, m),
4,17—4,50 (2H, m),
5,27 (1H, it, J = 8 Hz),
8,22 (2H, s),
Příprava 28
Následující sloučenina se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 20:
2-MethoxykarbonyImeithoxyimiiio-2- (5amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)octová kyselina (syn isomer), teplota tání 190 až 193 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3380, 3280, 3180, 1750, 1710, 1610, 1510,
1260, 1230 cm’1.
NMR (DMSO-d6, á):
3,73 (s),
4,87 (2H, s),
8,2 (2H, bs).
Příprava 29
Následující sloučenina se získá podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 30.
7- [ 2-Cyklopentyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl j acetamido ] cef alosporenová kyselina (syn isomer), teplota tání 140 až 145 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3480, 3370, 3250, 1785, 1730, 1680, 1630,
1530 cm-1.
NMR (d6-DMSO, <S):
1,33—2,17 (8H, m),
2,03 (3H, s),
3,57 (2H, široké s),
4,60—4,90 (1H, m),
4,73 a 4,97 (2H, ABq, J = 13 Hz),
5,15 (1H, d, J = 5 Hz),
5,80 (1H, dd, J = 5 a 8 Hz),
8,10 (2H, široké s),
9,47 (1H, d, J = 8 Hz).
Příprava 30
Do studeného roztoku chloridu fosforečného (10,4 g) v meithylenchloridu (250 ml) se přidá 2-cyklopenityloxyimlno-2-(5-amino-l,2,4-thiad.'azol-3-yl)octová kyselina (syn isomer) (12,8 g) při teplotě —18 °C a směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě —13 až —10 aC. Odděleně se zahřívá směs 7-am'no-3-acetoacetoxymethyl-3-cofem-4-karboxylové kyseliny (15,7 g) a trimethylsilylacetamidu (50 g) v methyleeichloridu (250 mililitrů) za vzniku čirého roztoku a ochladí se na —10 °C.
Studený roztok se přidá do shora uvedené směsi a směs se míchá po dobu 25 minut při teplotě —10 °C. Reakční směs se nalije do vodného roztoku (500 ml) hydrogénuhličitanu sodného (29,5 g) a míchá se po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Vodná vrstva se oddělí, hodnota pH se 6N kyselinou chlorovodíkovou upraví na 2 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem hořečmatým a odpaří se k suchu. Zbytek se trituruje s diethyletherem, čímž se získá prášek
7- [ 2-cyklopentyloxyimi,no-2- [ 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl j acetamido ] -3-acetacetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (syn isomerj (13,5 g), teplota tání 130 až 135 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 1780, 1720, 1680, 1620, 1525 cm ’1.
NMR (DMSO-d6, í):
1,3-2,0 (8H, m),
2,15 (3H, s),
3,52 (2H, bs),
3,60 (2H, s),
4,5-4,7 (1H, m),
4,77, 5,00 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,13 (1H, d, J = 4 Hz),
5,80 (1H, 2d, J = 4 a 8 Hz),
8,10 (2H, s),
9,50 (1H, d, J = 8 Hz).
Příprava 31
Do roztoku 7-[2-(l-terc.butoxykarbOinylethoxyimino )-2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ]-3-acetoacetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (syn isomer) (5,16 g) v kyselině mravenčí (50 ml) se přidá koncentrovaná chlorovodíková kyselina (1,7 ml) a směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek so práškuje diethyletherem a oddělí se filtrací, čímž ss získá hnědavý prásek. Prášek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody a hodnota pH se nastaví na 7 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného za míchání. Vodná, vrstva se oddělí a přidá se do ní ethylacetát. Hodnota pH směsi se nastaví 6N chlorovodíkovou kyselinou na 1 a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suší bezvodým síranem horečnatým a odpaří so k suchu. Zbytek se převede na prášek diethyletherem, oddělí se filtrací, promyje ss týmž rozpouštědlem a vysuší se bezvodým oxidem fosforečným, čímž se získá ve formě hnědavého prášku 7-(2-(l-karboxyethoxyimino j -2- (5-amiinio-l,2,4-thiadiazol-3-yl j acetamido J -3-acotoacetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer) (3,7 g), teplota tání 95 až 100 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3450, 3350, 3230, 1780, 1720, 1630, 1525 cm1.
NMR (d6-DMSO, <?):
1,45 (3H, d, J == 7 Hz),
2,20 (3H, s),
3,58 (2H, široké s),
3,67 (2H, s),
4,65—5,30 (3H. m),
5.22 (ÍH, d, j == 5 Hz),
5,77—6,10 (1H, m),
8.23 (2H. široké s),
9,40—9,68 (1H, m).
Příprav a 3 2
Následující sloučeniny se získají podobným způsobem, jako je popsáno v přípravě 30 a 31.
1) 7-(2-( 2-Cykiopemtan-l-yloxyimino) -2-(5-amino-l,2,4 4hiadiazol-3-ylj acetamido ] -3-aceitoacetoxymefhyl-3-cefom-4-karboxylová kyselina (syn isomer), teplota tání 135 až 140 °C (za rozkladu).
IČ (nujol j:
3400, 3300, 3200, 1775, 1735, 1710, 1675,
1620, 1525 cm1.
NMR (d6-DMSO, 5):
1,93-2,47 (4H, m),
2,18 (3H, s),
3,55 (2H, bs),
3,65 (2H, s),
4,80, 5.07 (2H, ABq, J = 13 Hz),
5,13 (1H, d, J = 5 Hz),
5,23—5,53 (1H, m),
5,70—6,23 (3H, m),
8,12 (2H, bs),
9,50 (1.11, d, .1 « Hz).
2) 7-( 2-karboxymethoxyimiino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)aceiiamido]-3-acetoacetoxymeťhyl-3-cefem-4-karboxylová kyse28 lina1 (syn isomer), teplota tání 95 až 100 CC (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400, 3290, 3190, 1770, 1720, 1615, 1520 cm-1.
NMR (dfi-DMSO, <S):
2,17 (3H, s),
3.53 (2H, bs),
3,63 (2H, s),
4,67 (2H, s),
4,80, 5,07 (2H, ABq, J = 13 Hz),
5.15 (1H, d, j = 5 Hz),
5,87 (1H, 2d, J = 5 a 8 Hz),
8.15 (2H, bs),
9.53 (1H, d, J = 8 Hz).
3) 7- [ 2-ferc.-Bufoxykarbonylmethoxyimimo-2- (5-amino-l,2,4-ithiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-acetoacetoxymethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn isomer), teplota tání 105 až 110 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3250, 1780, 1720, 1620, 1525 cm1.
NMR (dg-DMSO, á):
1,43 (9H, s),
2,17 (3H, s),
3.53 (2H, bs),
3.63 (2H, s),
4.63 (2H, s),
4,82, 5,05 (2H, ABq, J = 13 Hz),
5.15 (1H, d, J = 5 Hz),
5,85 (1H, 2d, J = 5 a 8 Hz),
8.15 (2H, bs),
9.53 (1H, d, J — 8 Hz).
4) 7-(2-( l-terc.-Butoxykarbonylethoxyimino )-2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-acetoacet oxymef hyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer), hnědavý prášek, teplota tání 11.0 až 115 °C za rozkladu).
IČ (nujol):
3400, 3300, 3200, 1780, 1720, 1620, .1525 cm1.
NMR (dg-DMSO, <$):
1,40 (3H, d, J = 7 Hz),
1,42 (9H, s),
2.17 (3H, s),
3,57 (2H, bs),
3.63 (2H, s),
4,58—5,22 (3H, m),
5.17 (1H, d, J ----- 5 Hz),
5,73—5,97 (1H, m),
8,10 (2H. bs),
9,33—9,57 (1H, m).
5) 7-(2-( 1-Methyl-l-karboxyethoxylmino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido]-3-aceitoacetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer), teplota itáiní 180 až 185 °G (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3230, 1730, 1720 ,1625, 1525 cm1.
NMR (cl6-DMS0, 0):
1.47 (6H, sl,
2.17 (3H, sl,
3,55 (2H, bs),
3,62 (2H, s),
4,80, 5,03 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5.17 (1H, d, J = 4 Hz),
5,87 (1H, 2d, J — 4 a 8 Hz),
8,13 (2H, s),
9.47 (1H, d, J = 8 I-Iz).
6) 7-(2-(l-Methyl-l-terc.-butoxykarbonylethoxyimino )-2-( 5-amino-l ,2,4-ithiadiazol-3-yl) acetamido] -3-acetoacetoxymethyl-3-ceifem-4-karboxyloivá kyselina (syn isomer), teplota tání 140 až 145 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3250 ,1785, 1720, 1620, 1530 cnr1.
NMR (d6-DMSO, 0):
1.47 (6H, s),
1,50 (9H, s),
2.17 (3H, s),
3,57 (2H, bs), fi3 ί 2H s1
4,80, 5,07 (2H, ABq, J 14 Hz],
5.17 (1H, d, J — 4 Hz),
5,86 (1H, 2d, ) = 4 a8Hz),
8,13 (2H, s),
9,43 (1H, d, J — 8 liz).
7) 7- [ 2-Ethoxyimiíno-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl ] acetamido ] -3-acetoacetoxymethyl-3-cefem-4-karboxyláf sodný (syn isomer), teplota tání 175 až 180 °C (za rozkladu).
IČ (inujol]:
3450, 3300. 3100, 1790, 1720, 1670, 1640,
1610, 1550 cm-1.
NMR (D2O) 0:
1,38 (3H, t, J = 6 Hz),
2,34 (3H, s),
3,44, 3,66 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,40 (2H, q, J = 6 Hz),
5,05, 5,86 (2H, ABq, J = 12 Hz),
5,26 (1H, d, J === 4 Hz),
5,90 (1H, d, J — 4 Hz).
8) 7- [ 2-Methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-íthiadiazol-3-yl) acetamido] -3-acotoacetoxyme>thyl-3-céfem-4-karboxylová kyselina (syn isomer), teplota tání 120 až 125 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3250, 1780, 1710, 1680, 1630, 1530 cm-1.
NMR (D2O + NaHCO.j, 0):
2,32 (3H, s),
3,40, 3,62 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,10 (3H, s),
4,84, 5,04 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,22 (H-Ι, d, J = 4 Hz),
5,86 (1H, d, I = 4 Hz).
9) 7-[2-Propoxyimino-2-( 5-amino-l,2,4-ithiadiazol-3-y 1) acetamido ] -3-acetoacetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer), teplota tání 125 až 130 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3250, 1780, 1710, 1680, 1620, 1530 cm1.
NMR (D2O + NaHCOj, 0):
0,94 (3H, t, J = Hz),
1.5- 1.9 (2H, m),
2.30 (3H, s),
3,40, 3,62 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,26 (2H, t, J = 6 Hz),
4,84, 5.04 (2H, ABq, J = 12 Hz),
5,22 (ÍH, d, J = 4 Hz),
5,86 (1H, d, J = 4 Hz).
10) 7- [ 2-Isopropoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-acetoacetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer), teplota tání 95 až 100 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400, 3300, 3200, 1775, 1740, 1710, 1670,
1620, 1525 cm-1.
NMR (dB-DMSO, 0):
1,28 (6H, d, I = 6 Hz),
2,18 (3H, s),
3,48, 3,60 (2H, ABq, J = 18 Hz),
3,62 (2H, s),
4,24—4,54 (1H, m),
4,78, 5,02 (2H, ABq, J = 13 Hz),
5,14 (1H, d, J — 5 Hz),
5,80 (1H, dd, J = 5 a 8 Hz),
8,06 (2H, široké s),
9,44 (1H, d J = 8 Hz).
11) 7- [ 2-Allyloxyimiino-2- (5-amino-l,2,4-íthiadiazol-3-y 1) acetamido ]-3-acetoacetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný (syn isomer), iteplota tání 160 až 170 °C (za rozkladu.
IČ (nujol):
3450, 3300, 3100, 1790, 1720, 1670, 1550 cm-1.
NMR (D2O) 0:
2.31 (3H, s),
3,33, 3,64 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4.6- 5,1 (4H, m),
5,1-5,5 (2H, m),
5,20 (1H, d, J = 5Hz),
5,8-6,3 (1H, m),
5,84 (1H, d, J = 5 Hz).
12) 7-(2-( 2,2,2-Triďluorethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-acetoacetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný (syn isomer), iteplota tání 128 až 132 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 1780, 1710, 1670, 1600, 1530 cm-1.
NMR (D2O) $:
2,32 (3H, s),
3,50, 3,63 (2H, ABq, J = 17 Hz),
4,60—5,07 (4H, m),
5,23 (1H, d, J == 4 Hz),
5,87 (1H, d, J =- 4 Hz).
13) 7- [ 2-Methylithiomethoxylmino-2- (5-amino-l,2,4jthiadiazol-3-yl) acetamido]-3-acetoacetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný (syn isomer), teplota tání 180 až 190 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3500, 3200, 1770, 1670, 1620, 1530 cm-1.
NMR (dfi-DMSO, 5):
2,18 (3H, s),
2,20 (3H, s),
3,16, 3,48 (2Ή, ABq, J = 18 Hz),
3,58 (2H, s),
4,84, 5,08 (2H, ABq, J = 12 Hz),
4,86 (1H, d, J = 5 Hz),
5,22 (2H, s),
5.62 (1H, dd, J = 5 a 8 Hz),
8,14 (2H, široké s),
9,48 (1H, d, J == 8 Hz).
14) 7-(2-( 2-Propinyloxyimino )-2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-acetoacetoxymethyl-3Cetfem-4-karboxylová kyselina (syn isomer), teplota tání 90 až 95 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400, 3280, 3200, 2100, 1770, 1740, 1710,
1670, 1620 cm-1.
NMR (dg-DMSO, <5):
2,18 (3H s),
3,46 (1H, t, J == 2 Hz),
3,46, 3,58 (2H, ABq, J = 18 Hz),
3.62 (2H, s),
4,76 (2H, d, J = 2 Hz),
4,78, 5,02 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,12 (1H, d, J = 5 Hz),
5,80 (1H, dd, J = 5 a 8 Hz),
8,10 (2H, široké s),
9,60 (1H, d, J = 8 Hz).
Příprava 33
Následující sloučenina se získá podobným způsobem jako je popsáno v přípravě 30.
7- [ 2-ethoxyímino~2- (5'-amíno-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] ceďalosporanát sodný (syn isomer), teplota tání 180 až 185 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3480, 3430, 3250, 1780, 1730, 1665, 1635,
1610, 1540, 1515, 1400, 1280, 1240 1040 cm-1.
Příklad 1
Směs 7- [2-cyklopentyloxyimino-2- (5-ami» no-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] ceifalosporanové kyseliny (syn isomer) (5,1 g), hydrogeauhličitanu sodného (840 g), vody (50 ml), thiokyanátu draselného (24,3 g) a isonikotinamidu (1,83 g) se míchá po dobu 22 hodin při teplotě 50 až 55 °C. Reakční směs se ochladí a přidá se do ethylacetátu. Hodnota pH směsi se nastaví na 2 použitím 10% kyseliny chlorovodíkové a směs se zfiltrule. Vodná vrstva se z filtrátu oddělí, promyje se ethylacetátem a odpaří se. Zbytek se podrobí sloupcové chromatografii (,neiontová adsorpční pryskyřice, Diaion HP20 společnosti Mitsubishi Chemical Industries) a sloupec se* promyje vodou (0,7 litrů) a pak se eluuje 30% vodným methanolem (0,7 litry). Eluáty, obsahující připravovanou sloučeninu se shromáždí, promyjí se ethylacetátem a pak se odpaří. Zbytek se lyofilizuje, čímž se získá N-(7-[2-cyklopentyloxyimino-2-(5-am?no-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido j -3-cef em-3-ylmethyl}-4‘-karbamoylpyridinlum-4-karboxylát (sy.n isomer) (1,0 gramu), teplota tání 230 až 235 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3200, 1770, 1680, 1610, 1560, 1520,
1510 cm1.
NMR (d6-DMSO, δ):
1,30—1,95 (8H, m),
3,15 a 3,50 (2H, ABq, J = 18 Hz),
5,60—5,75 (1H, m),
5,06 (1H, d, J = 4 Hz),
5,30 a 5,65 (2H, ABq, H, J = 14 Hz),
5,70 (1H, dd, J — 4 a 8 Hz),
8,12 (2H, s),
8,45 (2H, d, J = 6 Hz),
9,42 (2H, d, I = 6 Hz),
9,50 (1H, d, J = 8 Hz).
Příklad 2
N
H, N \ z-S COCH °O
CH^OCOCH^ COC H~Í s
-5» N
H, S
N 11
Z N
O °c <z
Směs 7-[2-cyklopentyloxyimlno-2-(5-amino-l,2,4-thiadíazol-3-yl) acetamido] -3-aceitoacetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (syn isomer) (2,8 g) hydrogenuhličitanu sodného (420 mg), jodidu draselného (28 gramů) a pyridinu (590 mg) ve vodě (28 mililitrů) se míchá po dobu jeáné hodiny při teplotě 55 °C.
Po ochlazení se do směsi za míchání přidá ethylacetát (20 ml) 1N chlorovodíková kyselina (5,5 ml) a aceton (10 ml). Vodná vrstva se oddělí, promyje se ethylacetátem a zkoncentruje se na 30 ml za sníženého tlaku. Odfiltruje se nerozpustná látka a filtrát se podrobí sloupcové chiromatografii na neiontové adsorpční pryskyřici Diaion HP20 (100 ml).
Po promytí sloupce vodou (500 ml) se eluce provádí 30% vodným methanolem. Vodné eluáty, obsahující připravovanou látku se shromáždí, odpaří so k odstranění methanolu za sníženého tlaku a lyoifilizují se za získání N-{7-[2-cyklopentyloxyimiino-2-{5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-ceifem-3-ylmethyl)pyridinium-4-karboxylát (syn isomer) (620 mg) ve formě bílého prášku o teplotě tání 180 až 185 °C (za rozkladu ).
IČ (mujol):
3300, 3200, 1780, 1670, 1620, 1530 cm1
NMR (DMSO-dg, <S):
1,4-2,0 (8H, m),
3,17—3,53 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,60—4,83 (1H, m),
5,10 (III, d, J = 4 Hz),
5,30, 5,83 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,87 (1H, 2d, J = 4a 8 Hz),
8,17 (2H, s),
9,50 (1H, d, J = 8 Hz),
8,0-9,7 (5H, m).
Příklad 3
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1 a 2.
1) N-{7-[2- (2-Cyklopenten-l-yloxyimino) -2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)ace>t.amido ] -3-cef em-3-ylmethyl]pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 190 až 195 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3200, 1780, 1660, 1620, 1530 cm'1.
2) N-{7-[ 2- (terc.-Butoxykarboinylmethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-ce,f em-3-ylmethy ljpyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 150 až 155 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3200, 1770, 1680, 1620, 1530 cm1.
3) N-Í7- [ 2-Karboxymethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-tliiadiazol-3-yl)acetamido]-3-cefem'-3-ylmethyljpyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 150 až 155 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3200, 1780, 1680, 1530 cm-1.
4) N-{7- [ 2-Cyklopentyloxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-cefem-3-ylmethyl}pyridinium-4-karboxylát (syn isomer) teplota tání 180 aiž 185 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3200, 1780, 1670, 1620, 1530 cm-1.
NMR (d6-DMSO, £):
1,4-2,0 (8H, m),
3,17, 3,53 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,60—4,83 (1H, m),
5,10 (1H, d, J = 4 Hz),
5,30 a 5,83 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,87 (1H, dd, J = 4 a 8 Hz),
8,17 (2H, s),
9,50 (1H, d, J = 8 Hz),
8,0-9,7 (5H, m).
5) N-{7-[ 2- (1-Karboxyethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3-cefem-3-ylmethyl]-4‘-klarbamoylpyridi228149 nium-4-karboxylát (syn isomer, teplota tání 170 až 175 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3160, 1770, 1680, 1610, 1560, 1520 cnr1.
NMR (dc-DMSO, 5):
1,38 (3H, d, J == 7 Hz),
3,10—3,60 (2H, m),
4,40—4,83 (1H, m),
5,10 (1H, d, J = 5 Hz),
5,28—6,00 (3H, m),
8,22 (2H, široké s),
8.48 (2H, d, J == 6 Hz),
9.48 (2H, d, J == 6 Hz),
9,32—9,65 (1H, mj.
6) N-{7- [ 2- (l-terc.-Butoxykarbonyleithoxyimi.no) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-cef em-3-ylmethyljpyridinium-4-karboxylát (syn Isomer), teplota tání 160 až 165 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3290, 3160, 1770, 1725, 1670, 1620, 1525 cm-1.
7) N-{7- (2- (1-Karboxyethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-cetfem-3-ylmethyl}pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 175 až 180 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3200, 1775, 1670, 1620, 1520 cm1.
j N-(7- [ 2- (1-Benzyloxykarbonylethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl j acetamidoi]-3-cef em-3-ylmethyljpyridinium-karboxylát (syn isomer), teplota tání 178 až 182 QC (za rozkladu).
IČ (nujol):
3250, 3150, 1770, 1670, 1620, 1520 cm1.
9) N-(7-[2-Bthoxykarbonylmethoxyimlno-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-cef em-3-ylmeithyl}pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 184 až 188 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400—3100, 1770, 1670, 1610, 1520 cm1.
10) N-{7-[ 2- (2-Cyklohexen-l-yloxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3~yl) acetamido] -3-cef em-3-yImethyl(pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 150 až 155 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3200, 1775, 1660, 1610, 1520 cm1.
11) N-{7-[ 2-Karboxymethoxyimmo-2- (5-amlno-l,2,4-thiadlazol-3-yl) acetamido ] -3-ceíem-3-ylmethyl}-4‘-karbamoylpyridinium36
-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 175 až 180 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3200, 1775, 1680, 1615, 1565, 1525 cm1.
NMR (d6-DMSO — D2O, á):
3,23, 3,55 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,67 (2H, s),
5,10 (1H, d, J = 5 Hz),
5,35, 5,72 (2H, ABq, J = 15 Hz),
5,80 (1H, d, j = 5 Hz),
8,43 (2H, d, J = 6 Hz),
9,38 (2H, d, J = 6 Hz).
12) N-{7-[2-Methoxykarbonylmethoxyimino-2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3-cef em-3-y lmethyljpyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 165 až 170 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300—3150, 1760, 1670, 1620, 1520 cm1.
13) N-{7- (2- (1-Methyl-l-karboxyethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-fhiadiazol-3-ylacetamido ] -3-cefem-3-ylme!thyl(pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), bílý prášek, teplota tání 176 až 189 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400—3150, 1770, 1670, 1620, 1520 cm1.
] N-{7- [ 2- (1-Methyl-l-ethoxykarbonylethoxyimino )-2-( 5-amino-l, 2,4-thiadlazol-3-yl) acetamido] -3-cefem-3-ylmethyljpyridlnium-4-karboxylát (syn isomer), bílý prášek, teplota tání 164 až 168 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350—3150, 1770, 1720, 1670, 1620, 1520 cm1.
15) N-{7- [ 2- (l-Methyl-l-terc.-butoxykarbonylethoxyimino )-2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-cef em-3-ylmethyl}pyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 176 až 180 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3200, 1780, 1730, 1680, 1620, 1520 cm1.
16) N-{7-[ 2- (2-Cyklopesruten-2-yloxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido j -3-cof em-3-ylmefhylj-4‘-karbamoylpyridinium· 4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 155 aiž 160 “C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3150, 1770, 1675, 1610, 1560, 1520 cm1.
NMR (d6-DMSO, 5):
2,0-2,4 (4H, m),
3,17—3,67 (2H, m),
5,08 (1H, d, J = 5 Hz),
5,23—6,30 (6H, m),
8,27 (2H, široké s),
8,57 (2H, d, J = 7 Hz),
9,53 (1H, d, J — 8 Hz),
9,70 (2H, d, J = 7 Hz).
17) N-{7- [ 2- (1-Methyl-l-karboxyethoxyiminio) -2- (5-amino-l,2,4-f hiadiazol-3-yl) acetamido]-3-cefem-3-y lmethy l(-4‘-kairbamoylpyridinium-4-karboxylát (syn. isomer), 'teplota tání 180 až 185 °C (za rozkladu). IČ (nujol):
3300, 1770, 1680, 1620, 1560, 1520 cm“1.
18) 7- [ 2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (1-pyridiniomethyl )-3-ce£em-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 155 aiž 165 °C (za rozkladu). IČ (nujol):
3400—3150, 1770, 1660, 1610, 1530 cm-1.
] 7- [ 2-Propoxyimiino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cef em-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 230 až 240 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400—3200, 1770, 1670—1600, 1530 cm’1.
20) 7-[2-Methoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-ithiadiazol-3-yl ) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl )-3-ce'fem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 250 až 260 QC (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400—3100, 1770, 1650, 1610, 1520 cm1.
21) 7-[ 2- (Isopropoxyimino) -2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cef em-d-karboxy lát (syn isomeir), teplota tání 160 až 165 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3270, 3180, 1770, 1660, 1610, 1525 cm'1.
22) 7-[ 2iAllyloxyimino-2- (5-aminio-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 160 aiž 165 (za rozkladu).
IČ (nujol):
3290, 3180, 1770, 1660, 1610, 1525 cm1.
23) 7-(2-( 2-Propinyloxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-f hiadiazol-3-yl Jacetamido ] -3- (1-pyridiniomeithyl) -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 145 až 150 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3250, 2100, 1770, 1660, 1630, 1610, 1525 cm-1.
24) 7-[ 2-Hydr oxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl Jacetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), .teplota tání 170 až 175 °C (za rozkladu). IČ (nujol):
3350, 3200, 1780, 1620, 1530, 1490 cm'1.
25) 7- [ 2-Methylthiometboxyiimno-2- (5-amino-l,2,4-ithiadiazol-3-yl Jacetamido ] -3(1-pyridiniomethyl) -3-cef em-4-kar boxy lát (syn isomer), teplota tání 195 aiž 205 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350—3150, 1770, 1670, 1620, 1520, 1150 cm'1.
26) 7-[2-Trityloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl Jacetamido ] -3- (1-pyridlniomethyl) -3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 165 až 170 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3450, 1780, 1670, 1620, 1530, 1490 cm'1.
27) 7-(2-( 2,2,2-Trlfluorethoxyimino )-2-(5-aminio-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl) -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 150 aiž 155 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 1780, 1675, 1630, 1530 cm-1.
28) 7- [ 2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-ithiadiazol-3-yl jacetamido ] -3- (4-karbamoyl-l-pyridiniomethyl) -3-cef em-4-karboxylát (syn isiomer), teplota tání 160 až 165 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3200, 1780, 1680, 1620, 1570, 1530 cm-1.
NMR (d6-DMSO + D2O, ó):
1,33 (3H, t, J = 7 Hz),
3,33, 3,67 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,35 (2H, q, J = 7 Hz),
5,30 (1H, d, J = 4 Hz),
5,47, 5,67 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,90 (1H, d, J = 4 Hz),
8,40 (2H, d, J = 7 Hz),
9,17 (2H, d, J = 7 Hz).
29) 7-(2-(2-Oxotetrahydnofuran-3-yloxyimino) -2- (5-aminio-l,2,4-thiadlazol-3-yl) acetamino] -3- (1-pyridiniomethyl) -3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 140 až 145 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 1780, 1670, 1620, 1530, 1490 cm1.
30) 7- ( 2-Metb.ioxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ]-3- (4-kar bamoyl-l-pyridiniomethyl) -3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 165 &ž 170 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3200, 1780, 1690, 1610, 1570, 1530 cm A
NMR (D.,0, δ):
3,33, 3,67 (2H, ABq, J — 18 Hzl,
4,07 (3H, s),
5,30 (1H, d, J = 4 Hz),
5,47 (5,67 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,90 (1IÍ, d, J == 4 Hz),
8,40 (2H, d, J =- 7 Hz),
9,17 (2H, d, J — 7 Hz).
31) 7- [ 2-Propoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido]-3- (4-karbamoyl-l-pyridiniomeíhyl) -3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 170 až 175 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3200, 1780, 1090, 1610, 1570, 1530 cm1.
NMR (D2O, δ):
0,95 (3H, t, J = 7 I-Iz),
1,5-2,0 (2H, m),
3,33, 3,68 (2H, ABq, J = 17 Hz),
4,28 (2H, t, J = 7 Hz),
5,33 (1H, d, J = 4 Hz),
5,47, 5,70 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,92 (1H, d, J = 4 Hz),
8,42 (2H, d, J = 7 Hz),
9,17 (2H, d, J 7 Hz).
32) 7- [ 2-Isopropoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (4-karbamoyi-l-pyridunOmethyl)-3-cef em-4-ka<rboxylát (syn isomer), teplota tání 155 až 160 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3220, 1780, 1680, 1615, 1570, 1530 cm-1.
NMR Íd6-DMSO + D2O, δ):
1,22 (6H, d, J = 6 Hz),
3,17, 3,48 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,1-4,6 (1H, m),
5,03 (1H, d, I == 5 Hz),
5,25—5,63 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,70 (1H, cl, j — 5 Hz),
8,40 (2H, d, J =: 6 Hz),
9,45 (2H, d, ] - : 6 Hz).
33) 7-[2-Allyloxyimino-2-(5-a>mino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (4-karbamoyl-1-pyridiniomethyl) -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer), teplota itání 161 aiž 165 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400—3150, 1770, 1670, 1610, 1560, 1520 cm-1.
NMR (dg-DMSO + D2O, δ):
3,09, 3,50 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4.5- 4,7 (2H, m),
4,9—5,4 (4H, m),
5,06 (1H, d, J = 5 Hz),
5.6- 6,1 (1H, m),
5,71 (1H, d, J = 5 Hz),
8,43 (2H, d, J — 6 Hz),
9,50 (2H, d, J == 6 Hz).
34) 7-(2-( 2,2,2-Trif luorethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-tbiadiazol~3-yl) acetamido ] -3- (4-karbamoyl-l-pyridiniomethyl) -3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 160 až 165 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3150, 1780, 1680, 1610, 1580, 1520 cm“1.
NMR (D2O, δ):
3,30, 3,67 (2H, ABq, J = 17 Hz),
4,73, 4,97 (2H, ABq, J = 8 Hz),
5,30 (1H, d, J — 4 Hz),
5,47, 5,67 (2H, ABq, j = 14 Hz),
5,92 (1H, d, J = 4 Hz),
8,40 (2H, d, j = 7 Hz),
9,20 (2H, d, J = 7 Hz).
35) 7- [ 2-Methylthiomethoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ]-3(4-karbamoyl-l-pyridiniorneithyl)-3-cefem-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 160 až 165 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3150, 1770, 1680, 1610, 1560, 1520 cm1
NMR (d6-DMSO + D2O, δ):
2,23 (3H, s),
3,15, 3,67 (2H, ABq, J = 18 Hz),
5,17 (1H, d, J = 5 Hz),
5,32 (2H, s),
5,00—5,57 (2H, m),
5,80 (1H, d, J = 5 Hz),
8,68 (2H, d, J = 6 Hz),
9,50 (2H, d, J = 6 Hz).
36) 7- [ 2- (2-Pf opimyloxyimino )-2-( 5-amlno-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido]-3-(4-karbanioyl-l-pyridiniomethyl) -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 155 až 160 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400, 3250, 3150, 2120, 1770, 1685, 1610,
1560, 1525 cm1,
22S143
NMR (dg-DMSO + D2O, á):
3,23, 3,58 (2H, ABq, J = 18 Hz),
3,45 (1H, t, J = 2 Hz),
4.80 (2H, d, J = 2 Hz),
5,13 (1H, d, J = 5 Hz),
5,35, 5.72 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,78 (1H, d, J = 5 Hz),
8,47 (2H, d, J = 7 Hz),
9,50 (2H, d, J = 7 Hz).
Příklad 4
7-[2-Cyklopentyloxyimino-2-(5-ami!no-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3-aceitoacetoxyme.thyl-3-ceďem-4-karboxylová kyselina (syn isomer) se nechá reagovat s 2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4triazin-3-thi'Olem podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 1 a 2, čímž se získá
7-[2-cyklopentyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadlazol-3-yl)acetamido]-3-(2-methyl-54Oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3yl )ithiomethyl-3-celfem-4-karboxylát sodný (syn isomer), teplota tání 169 aiž 174 °C (za rozkladu).
IČ (inujol):
3600—3100, 1760, 1690, 1665, 1640, 1610,
1520, 1005 cm'1.
NMR (D9O + NaHCOo, 5):
1.3- 2,1 (8H, m),
3.63 (3H, s),
3.4- 3,9 (2H, m),
4,08, 4,40 (2H, ABq, J = 14 Hz),
4,7-5,1 (1H, m),
5,22 (1H, d, J = 5 Hz),
5.80 (1H, d, J = 5 Hz).
Příklad 5
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem, jako je popsáno v příkladu 1, 2 a 4.
1) 7- [ methoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (2-methyl-5-oxo-6-oxido-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát dvojsodný (syn isomer), teplota tání 220 až 225 °C (za rozkladu ).
IČ (nujoll:
3400—3150, 1760, 1660, 1640—1560, 1520,
1040 cm'1.
NMR (D,O, Ó):
3.64 (3H, s),
3,48, 3,78 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,08 (3H, s),
4,00—4,56 (2H, m),
5,20 (1H, d, J = 5 Hz),
5,82 (1H, d, J = 5 Hz).
2) 7- [ 2-Ethoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-ithiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (2-methyl-542
-oxo-6-oxido-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát dvojsodný (syn isomer), teplota tání 255 až 265 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400—3150, 1760, 1660, 1600, 1500, 1400, 1030 cm'1.
NMR (D2O, A):
1,35 (3H, t, J = 7 Hz),
3,42, 3,80 (2H, ABq, J = 18 Hz),
3,65 (3H, s),
4,07, 4,43 (2H, ABq, J = 13 Hz),
4,38 (2H, q, J = 7 Hz),
5,22 (1H, d, J = 5 Hz],
5,83 (1H, d, J = 5 Hz).
3) 7-(2-( 2-Cyklopenten-l-yloxyimino) -2- (5-amino-l, 2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)ithlomethyl-3-cefem‘-4-karboxylová kyselina (syn isomer), teplota tání 158 až 164 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3450—3150, 1770, 1680, 1630, 1510, 126, 1180, 1100, 1030, 1010 cm'1.
4) 7-( 2-Isop!ropoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl) tlr omethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer), teplota tání 160 až 167 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400, 3280, 3180, 1780, 1770, 1630, 1515, 1410, 1240, 1009 cm1.
5) 7-(2-( 2-Propinyloxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-y 1) acetamido )-3-( 2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn isomer), teplota tání 161 až 166 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3260, 3180, 1770, 1670, 1620, 1520, 1335 cm-1.
6) 7-[ 2-Allyloxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido] -3- (2-melhyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3yl) thiomethyl-3-cofem-4-karboxylová kyselina (syn isomer), teplota tání 169 až 173 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3360, 3210, 1775, 1670, 1625, 1560, 1520,
1250, 1175, 1100, 1020 cm-1.
Příklad 6
Do roztoku N-{7-[2-terc.-butoxykarbonyl228143 methoxyiinino-ž- (5-amino-l,2,4-thiadiazol) -3-yl) acetamido ] -3-cef em-3-ylmethyl}pyridinium-4-karboxylátu (syn isomer) (1,8 g) v kyselině mravenčí (18 ml) se přidá koncentrovaná chlorovodíková kyselina (0,5 mililitrů) a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se převede na prášek pomocí acetonu, oddělí se filtrací, promyje se acetonem a diisopropylethe-rem, čímž se získá prášek.
Prášek se rozpustí ve vodě (5 ml] a podrobí se sloupcové ehromatografií na neiontové pryskyřici adsorpční Diaion HP 20 (obchodní značka produktu společnosti Mitsubishi Chemical Industries) (50 ml).
Kolona se promyje vodou (500 ml) a eluce se provádí 40% vodným methanolem. Eluáty, obsahující připravovanou sloučeninu, se shromáždí, odpaří se k odstranění methanolu za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž se získá bílý prášek N-{7- [ 2-karbcnxymethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-cef em-3-ylmet hylj-pyridinium-4-karboxylátu (syn isomer) (800 miligramů) o teplotě tání 150 až 155 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3200, 1780, 1680, 1530 cm'1.
NMR (D2O + NaHCO-j, <S):
3,27 a 3,63 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4,70 (2H, s),
5,30 (1H, d, J = 4 Hz),
5,40 a 5.60 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,93 (1H, d, J = 4 Hz),
8,0-9,1 (5H, m).
Příklad 7
O-C-COOC-Chl^
CH, Ch/2>
° »
N !
W,
C~ COHN —i—S N /~N->
CH^O
O~C~CQOH
CH, coo
CH^N
Do studené směsi trifluoroctové kyseliny (22 ml) a anisolu (4,4 ml) se přidá N-{7-(2-( 1-methyl-l-t-butoxykarbonylethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3-ceífem-3-ylmethylJpyridinium · -4-ka.rboxylát (3.18 g) a směs se míchá po dobu 40 minut při teplotě místnosti.
Směs se odpaří k odstranění trifluoroctové kyseliny a zbytek se trituruje s isopropyletherem, čímž se získá žlutý prášek. Prášek se rozpustí ve vodném hydrogenuhličitanu sodném, hodnota pH se 6N chlorovodíkovou kyselinou upraví na 1 a promyje se ethylacetátem, Vodný roztok se podrobí sloupcové ehromatografií za použití neioutové adsorpční pryskyřice Diaion HP—20 (140 ml).
Sloupec se promyje vodou a eluuje se 5’% a 10% vodným isopropylalkoholem. Eluáty, obsahující připravovanou sloučeninu se shromáždí. odpaří se k odstranění isopropylalkoholu za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž se získá N-{7-[2-(l-methyl-l-karboxyethoxyimřno )-2-( 5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ]-3-cef em-3-yhnethylJpyridinium-4-karboxylát (syn isomer) (2,20 g) ve formě bílého prášku o teplotě tání 176 až 180 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400 až 3150, 1770, 1670, 1620, 1520 cm'1.
NMR fDMSO-d6 + D2O, 5):
1,48 (6H, s),
3,10, 3,62 (2H, ABq, J = 18 Hz),
5.12 (1H, ď, J = 5 Hz),
5,45 (211, m),
5.78 (1H, d, J = 5 Hz),
8.13 (2H, m),
8,58 (1H, m),
9,38 (2H, m).
Příklad 8
Následující sloučeniny se připraví podobným způsobem jako ie ponsáno v příkladu 6 a 7.
1) N-{7- [ 2- (l-Karboxyethoxyimino ) -2- (5-amino-l,2,4-tlr adiazol-3-yl) acetamido ] -3-cefem-3-ylmethyl}-4‘-karbamoylpyridinium·· -4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 170 až 175 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3160, 1770, J680, 1610, 1560, 1520 cm-1.
2) N-{7- [2- (l-Karboxyethoxyimino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-cefem-3-ylmethylJpyridinium-4-karboxylát (syn isomer), teplota tání 175 až 180 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3200, 1775, 1670, 1620, 1520 cm'1.
NMR (D?O !- NaHCO{, 5):
1,50 (3H, d, J — 7 Hz),
5,25 a 3,67 (2H, ABq, J = 18 Hz),
4.40— 4,90 (1H, m),
5,32 (1H, d, J — 5 Hz),
5,42 a 5,60 (2H, ABq, J = 15 Hz),
5,83—6,00 (1H, m),
7,9-9,1 (5H, m).
3) N-{7- [ 2-Karboxym©thoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-ithiadiazol-3-y 1) acetamldo ] -3-céfem-3-ylmethyl}-4‘-kairbamoylpyridinium-4-karboxyláít (syn isomer), teplota tání 175 a'ž 180 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3200, 1775, 1680, 1615, 1565, 1525 cm1.
4) N-{7-[ 2- (1-Methyl-l-karboxyethoxyImino) -2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido]-3-cef em-3-ylmethylj-4‘-karbamoylpyridinium-4-kar boxy lát (syn isomer), teplota tání 180 až 185 °C (za rozkladu). IČ (nujol):
3300, 1770, 1680, 1620, 1560, 1520 cm-1. Příklad 9
Směs 7- [ 2-tritytoxyimino-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamldo ] -3- (1-pyridinlomethyl)-3-cefem-4-karboxylátu (syn isomer) (5,55 g) a koncentrované chlorovodíkové kyseliny (2,3 ml) v kyselině mravenčí (60 mililitrů) se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin.
Vodný, nerozpustný materiál se odfiltruje, filtrát se odpaří k suchu a zbytek se převede na práše<k za pomoci acetonu, oddělí se filtrací. Prášek se rozpustí ve vodě (13 mililitrů) a podrobí se sloupcové chromatografii na neiontové adsorpční pryskyřici Diaion HP 20 (100 ml) za použití vody jako elučního prostředku. Eluáty, obsahující připravovanou sloučeninu se shromáždí a lyofilizují se za vzniku žlutavě bílého prášku
7- [ 2-hydr oxyimimo-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl jacetamido] -3- (1-pyridiniomeithyl) -3-cefem-4-karboxylátu (syn isomer) (675 miligramů), teplota tání 170 až 175 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3350, 3200, 1780, 1620, 1530, 1490 cm-1.
NMR (DMSO-d6 + D2O, <5):
3,14, 3,54 (2H, ABq, J = 18 Hz),
5,08 (1H, d, J = 5 Hz),
5,28, 5,62 (2H, ABq, J = 12 Hz),
5,86 (1H, d, J — 5 Hz),
7,96—8,24 (2H, m),
8.40— 8,68 (1H, m),
9,16—9,42 (2H, m).
Příklad 10
Do roztoku l-{[7-(2-/2-cyklopemitem-l-yloxyimino/-2-/5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl/acetamido)-4-karboxy-3-céfem-3-yl]meithyljpyridiniumthiokyanátu (syn isomer) (11,7 gramů) v dimethylformamidu (30 ml) se přidá roztok chloridu liithmého (1,7 g) v methanolu (20 ml) za míchání, ve kterém se pokračuje 10 minut při teplotě okolí. Nerozpustný materiál se odfiltruje, promyje se dimethyllíormamidem (6 ml) a pak se filtrát a promývací roztok spojí. Spojený roztok se přidá do acetonu (300 ml) za míchání, ve kterém se pokračuje po dobu 5 minut při teplotě místnosti. Vzniklé sraženiny se odfiltrují, promyjí se acetonem (třikrát vždy 40 ml) a vysuší se ve vakuu, čímž se získá l-{[7-(2-/2-cyklopenten-l-yloxyimino/-2-/5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl/acetamido) -4-karboxy-3-cefem-3-yl] methyljpyridiniumchlorid (syn isomer) (11,0 g).
IČ (nujol):
3400—3100, 1780, 1660, 1630, 1530 cm1.
NMR (DMSO-de, í):
1.6- 2,6 (4H, m),
3,39, 3,61 (2H, ABq, J = 18 Hz),
5.19 (1H, d, J = 5 Hz),
4,9-5,6 (2H, m),
5.64 (1H, široké s),
5,81 (1H, dd, J = 5 a 8 Hz),
5.7- 6,2 (2H, m),
8.20 (2H, m),
8.64 (1H, m),
9,22 (2H, m),
9,48 (1H, d, J — 8 Hz).
Příklad 11
Do roztoku jodidu sodného (10 g) a pyridinu (1,28 g) ve formamidu (8 ml se přidá 7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-ithiadiazol-3-yl} acetamido] -cefalosporanát sodný (syn isomer) (4,0 g) při teplotě 75 °C za míchání, ve kterém se pokračuje po dobu
1,5 hodin při teplotě 80 až 85 °C. Směs se ochladí na teplotu okolí a vlije se do ethanolu (100 mlj. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a další sraženina se získá z filtrátu přidáním diisopropyletheru (100 ml). Tyto sraženiny se rozpustí ve vodě (50 ml) a hodnota pH roztoku se 6N chlorovodíkovou kyselinou upraví na 3 a pak se promyje ethylacetátem. Vodný roztok se podrobí sloupcové chromatografii na neiontové adsorpční pryskyřici Diaion HP—20 (160 mililitrů). Sloupec se promyje vodou a eluce se provádí 30% vodným methanolem.
Eluáty, obsahující připravovanou sloučeninu se shromáždí, odpaří se k odstranění methanolu za sníženého tlaku a lyofilizují se, čímž se získá ve formě bílého prášku 7- [ 2-eithoxyimino-2- (5-ammo-l,2,4-thiadiazol-3-yl j acetamido ]-3-(1-pyridinlomethyl) -3-cef em-4-karbOxylát (syn isomer) (1,52 g), teplota tání 155 až 165 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3400—3150, 1770, 1660, 1610, 1530 cm'1. Příklad 12
Čištění připravované sloučeniny
Prášek (0,2 g) 7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl (acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl ) -3-cefern-4-karboxylátu (syn isomer) se rozpustí ve vodě (0,8 ml), přikape se aceton (1,6 ml) a míchá se při teplotě okolí. Po několika minutách se míchání ukončí a roztok se nechá stát po dobu
1,5 hodin při teplotě okolí k vykrysíalování. Vzniklé bezbarvé jehlice se odfiltrují, promyjí se 90% vodným acetonem (2krát vždy 1 ml) a acetonem (3krát vždy 1 ml) a suší se po dobu 9 hodin za sníženého tlaku, čímž se získají bezbarvé jehlice 7-[2-ethoxyimino-2- (5-amIno-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl) -3-cefem-4-karboxylátacetonového adukčního produktu ve formě monohydrátu (syn isomer) (120 mg) o teplotě tání vyšší než 155 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3430—3120, 1760, 1700, 1680, 1615, 1530 cm-1.
NMR (D2O, <S):
1,32 (3H, it, J = 7 Hz),
2,26 (6H, sj,
3,20 a 3,72 (2H, ABq, J = 17 Hz),
4,37 (2H, q, J == 7 Hz),
5,30 (1H, d, I = 5 Hz),
5,35 a 5,66 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,91 (1H, d, J~5 Hz),
8,12 (2H, m),
8,61 (1H, m),
8,98 (2H, m).
Analýza pro CJ9Hl9N7O5S2 . C3H6O . H2O vypočteno:
46,72 % C, 4,81 %í H, 17,34 % N, 3,18 % H2O; nalezeno:
46,79 % C, 4,79 % H, 16,72 % N, 3,24 % H2O. Příklad 13
Čištění připravované sloučeniny
Roztok aduktu 7-[2-ethoxylmino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniomethyl) -3-cefem-4-karboxyláiíu s acetonem (syn isomer) (1,0 g) ve vodě (1 ml) se nechá stát po dobu 5 dnů v mrazáku při teplotě —20 °C. Směs ledu a sraženiny se nechá stát při teplotě okolí až do roztáni ledu. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou (0,3 ml) a vysuší se ve vakuu, čímž se získá 7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl j acetamido ] -3- (l-pyridin-iomethyl) -3-cef em-4-karboxylát (syn isomer) (0,52 gj ve< formě bezbarvých jehlic, o teplotě tání 165 až 170 °C (za rozkladu).
IČ (nujol):
3450—3200, 3070, 1765, 1665, 1630, 1600,
1530, 1485 cm-1.
NMR (D2O, á):
1.32 (3H, t, J = 7 Hz),
3,20 a 3,72 (2H, ABq, J = 17 Hz),
4.33 (2H, q, J = 7 Hz),
5,27 (1H, d, J = 5 Hz),
5.34 a 5,65 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,89 (1H, d, J = 5 Hz),
8,10 (2H, m),
8.60 (1H, m),
8,97 (2H, m).
Příklad 14
Čištění připravované sloučeniny
Do roztoku aduktu 7-[2-etboxyimino-2-(5-amino-1,2,4-ithiadiazol-3-yl) acetamido ]-3- (1-pyridiniomethyl) -3-cef em-4-karboxylátu s acetonem (syn isomer) (40 g) ve vodě (50 ml) se přidá malé množství bezbarvých jehlic 7-[ 2-ethoxyimlnio-2- (5-amino-l,2,4-thiadiazoI-3-yl jacetámido]-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cefem-4-ka-rboxylátu (syn isomer) a směs se míchá po dobu jedné hodiny na ledové lázni. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se studenou vodou (33 ml) a suší se ve vakuu po dobu 10 hodin, čímž se získá 7-[2-ethoxyimino-2-(5-amino-l,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridiniom&thyl) -3-cef em-4-karboxylátdihy drát (syn isomer) (24,7 g) ve formě bezbarvých jehlic o teplotě tání 170 až 175 °C (za rozkladu).
Obsah vody (způsob K. F.) vypočteno:
6,72 %, nalezeno:
6,20 %í.
Příklad 15
Čištění připravované sloučeniny
Prášek 7- [ 2-methoxyimino-2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acetamido ] -3- (1-pyridlniom-ethyl)-3-cefem-4-karboxylátu (syn isomer) (7,7 g) se rozpustí ve vodě (15,4 ml) a roztok se nechá stát přes noc v ledničce. Sraženina se odfiltruje a promyje se 80% isopropylalkoholem (5 ml) a isopropylalkobolem (5 mi), suší se na vzduchu po dobu jedné hodiny a pak se suší ve vakuu po dobu dvou hodin, čímž se získají bezbarvé jehlice· 7-[2-methoxyiminn-2-(5-amino-l,2,4-thiadřa-zol-3-yl) acetamido]-3-(1-pyri228149 diniomethyl)-3-cefem-4-karboxylátu (syn isomer) (4,2 g) o teplotě tání 165 až 170 stupňů Celsia (za rozkladu).
IČ (nujol):
3300, 3200, 1765, 1670, ,1630, 1605, 1550— —1520 cm-1.
NMR:
3,24, 3,70 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,06 (3H, s),
5,28 (1H, d, J = 5 Hz),
5,36, 5,60 (2H, ABq, J = 14 Hz),
5,87 (1H, d, J = 5 Hz),
8,06 (2H, m),
8,54 (1H, m),
8,95, (2H, m).
Claims (8)
1. Způsob přípravy derivátů 7-[2-hydroxyiniino- inebo substituovaného oxyimino-2- (amino-substituiovaného-l,2,4-ithiadiazolyl) acetamido] -3-substituovaného methyl-3-cefem-4-karboxylátu nebo 7-[2-hydroxyiminonebo substituované oxyiminoi-2- (amino-substituované-l,2,4-thiadiazolyl) acetamido ] -3-substituované methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce I boxyethylovou skupinu v případě, kdy R3 znamená skupinu vzorce
CONH^ RÍ4U~+l-~-C·' CONH jj
N vlnitá čára znamená, že jsou zahrnuty syn i anti isomery a jejich farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
Z
O-R
2. Způsob podle bodu 1, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 má v bodu 1 uvedený význam, R3 znamená skupinu obecného vzorce bodu 1 uvedený význam, R2 znamená ethylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu, R3 znamená skupinu obecného vzorce kde X znamená atom vodíku, R4 skupinu vzorce COO~, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R4a znamená karboxyskupinu a ostatní symboly mají v bodu 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III, kde R3b znamená sloučeninu obecného vzorce kde X má shora uvedený význam.
2.
RbN(I) kde znamená
R1 aminoskupinu,
R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu, fenylalkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu, alkylthioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinou nebo atomem halogenu, dále znamená alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo oxoskupinou substiotuvanou tetrahydrdfurylovou skupinu,
R3 skupinu obecného vzorce· —C-CONH κ li
S /v ORá kde
R1 a R2 mají shora uvedený význam R3a znamená reaktivní skupinu popřípadě substituovanou skupinou vzorce R3, přičemž R3 má shora uvedený význam a
R4a znamená karboxyskupinu, jestliže R3b znamená sloučeninu obecného vzorce kde ±N
X má shora uvedený význam, nebo R4a znamená karboxyskupinu v případě, že R3b znamená sloučeninu obecného vzorkde znamená
X atom vodíku nebo karbamoylovou skupinu a
R4 skupinu vzorce COO- nebo znamená
R3 2-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazinylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu a
R4 karboxyskupinu, za podmínky, že R2 neznamená cyklopenitylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu nebo 1-methyl-l-karR3c—H kde znamená
R3c 2-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazinylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo její sůl se sloučeninou Obecného vzorce III
R3b (III) přičemž R3b má shora uvedený význam, nebo s jejím reaktivním derivátem a popřípadě se ze získané sloučeniny obecného, vzorce I, kde R2 znamená alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu asi až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo. fenylalkoxykarbonylalkylnvou skupinu s 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxypodílu a s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, eliminuje skupina chránící karboxyskupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R- znamená karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo se ze získané sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená trífenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, eliminuje skupina chránící hydroxyskupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená atom vodíku.
3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 má v bodu 1 uvedený význam., R3 znamená 2-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-í,2,4-triazinylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, R4 karboxyskupinu a R1 má v bodu 1 uvedený význam, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R4a znamená karboxyskupinu a ostatní symboly mají v bodu 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III, kde R3b znamená sloučeninu obecného vzorce
R3c—H a R3c znamená 2-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazinylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
4. Způsob podle bodu 1, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 má v ve formě syn-isomerů, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R3a znamená acetoxyskupinu nebo acetacetoxyskupinu se sloučeninou obecného vzorce III, přičemž ostatní všechny symboly mají v bodu 4 uvedený význam.
5. Způsob podle bodu 4, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 má v bodu 1 uvedený význam, R2 znamená ethylovou skupinu a podíl kde X znamená atom vodíku nebo karbamoylovou skupinu, R4 znamená skupinu vzorce —COO a ostatní symboly mají v bodu 1 uvedený význam, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R4a znamená karboxyskupinu a ostatní symboly mají v bodu 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III, kde R3b znamená kde X má shora uvedený význam.
6. Způsob podle bodu 1, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v bodu 1, avšak R2 neznamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jestliže R3 znamená skupinu obecného vzorce kde X má v bodu 1 uvedený význam, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde R3a a R4a má v bodu 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III, kde R3b má v bodu 1 uvedený význam.
7. Způsob podle bodu 2, pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 známe228149 ná l-mothyl-l-ethoxykarbonylethylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu, meíhoxykarbonylmethylovou skupinu, cyklohexenylovou skupinu, 1-methyl-l-karboxyethylovou skupinu nebo 1-methyl-l-terc.butoxykarbonylethylovou skupinu a ostatní symboly mají v bodu 2 uvedený význam, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R2 má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III, kde R3b má v bodu 2 uvedený význam, přičemž ostatní symboly mají v bodu 2 uvedený význam.
8. Způsob podle bodu 1, pro přípravu :i4 bezbarvých jehlic 7-(2-ethoxyimino-2)-5-ainino-l,2,4-thiadiazol-3-yl( acetamido)-3-(1-pyrid jniomethyl) -3-cef om-4-karboxylátu (syn isomeru), jeho acetonového aduktu, monohydrátu nebo dihydrátu jeho acetonového aduktu, nebo bezbarvých jehlic Ί- (2-methoxyimino) -2- (5-amino-í,2,4-thiadiazol-3-yl (-acetamido] -3- (1-pyridiniomethyl)-3-cef em-4-kar boxy látu (syn isomeru), vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, se sloučeninou obecného vzorce III, kde jednotlivé symboly mají odpovídající význam.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/128,260 US4331665A (en) | 1978-12-29 | 1980-03-07 | Cephem and cepham compounds |
| US06/160,904 US4381299A (en) | 1980-03-07 | 1980-06-18 | 7-Amino-thiadiazole oxyimino derivatives of cephem and cepham compounds |
| ZA00806068A ZA806068B (en) | 1979-10-12 | 1980-10-01 | Cephem compounds and processes for preparation thereof |
| US06/214,785 US4332800A (en) | 1979-10-12 | 1980-12-09 | Cephem compounds |
| CS811520A CS228145B2 (en) | 1980-03-07 | 1981-03-03 | Preparation of derivatives of 7-/2-hydroximino or substituted oxymino-2-/amino-substituted-1,2,4-thiadiazolyl/acetamido/-3-substituted methyl-3-cefem-4-carboxylate or 7-/2-hydroxyimino or substituted oxyimino 2-/amino/substituted/1,2,4-thiadiazolyl/acetamido/-3-substituted methyl-3-cefem-4-karboxylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS228149B2 true CS228149B2 (cs) | 1984-05-14 |
Family
ID=27509679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS811520A CS228149B2 (cs) | 1980-03-07 | 1981-03-03 | Způsub přípravy derivátů 7-[2-hydroxyimino nebo substituovaného oxyimino-2-(amino-substituovaného-l,2,4-thiadiazolyl) acet- antidol-3-snbstitnovaného n).cthyl-3-n2feHt-4-karboxylátu nabe 7-[2-hydroxyimino- nebo substituované oxyimíno-2-(amino- -suhsíituované-l,2,4-thiadiazolyl)aceiamido]-3-substituované methyl-3-c3fem-4-karboxylové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS228149B2 (cs) |
-
1981
- 1981-03-03 CS CS811520A patent/CS228149B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101023035B1 (ko) | 세펨 화합물 | |
| AU597676B2 (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| CA1272714A (en) | Cephalosporin compounds and the production thereof | |
| US4833134A (en) | Cephem compounds | |
| JPH03135973A (ja) | アミノチアゾリル酢酸類 | |
| HU183010B (en) | Process for producing 7-substituted-3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
| NO171852B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefemforbindelser med to substituerte 5-leddede ringer | |
| NL8203807A (nl) | Dioximino-cefalosporine-antibiotica. | |
| US4379787A (en) | Oximino-substituted cephalosporin compounds | |
| HU183006B (en) | Process for producing 7-substituted-3-cepheme- and cephame-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| FI93732C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta kefeemiyhdistettä | |
| JPH0262557B2 (cs) | ||
| US4786633A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4382932A (en) | Isoquinolinium substituted cephalosporins | |
| JPH01193273A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| CS236798B2 (en) | Processing of cefalosporine | |
| US4450270A (en) | Dioximino cephalosporin antibiotics | |
| US4788185A (en) | Cephalosporin compounds | |
| DE3889198T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und antibakterielle Mittel. | |
| US4077965A (en) | Aminoalkyl- or hydroxyalkyl-substituted thiadiazole derivatives | |
| CS228149B2 (cs) | Způsub přípravy derivátů 7-[2-hydroxyimino nebo substituovaného oxyimino-2-(amino-substituovaného-l,2,4-thiadiazolyl) acet- antidol-3-snbstitnovaného n).cthyl-3-n2feHt-4-karboxylátu nabe 7-[2-hydroxyimino- nebo substituované oxyimíno-2-(amino- -suhsíituované-l,2,4-thiadiazolyl)aceiamido]-3-substituované methyl-3-c3fem-4-karboxylové kyseliny | |
| JPH05213971A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| CZ281684B6 (cs) | Antibakteriální činidlo a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| US4388316A (en) | Amino-substituted oxazole, oxadiazole and isoxazole-substituted cephalosporins |