NO803684L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinoksalinderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinoksalinderivater.

Info

Publication number
NO803684L
NO803684L NO803684A NO803684A NO803684L NO 803684 L NO803684 L NO 803684L NO 803684 A NO803684 A NO 803684A NO 803684 A NO803684 A NO 803684A NO 803684 L NO803684 L NO 803684L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
quinoxaline
hydrogen
amino
bound
formula
Prior art date
Application number
NO803684A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Leigh
Bernard Joseph Mcloughlin
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Publication of NO803684L publication Critical patent/NO803684L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C07D213/20—Quaternary compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte
for fremstilling av terapeutisk aktive kinoksalin-derivater med antikrampevirkning, angstdempende virkning og anti-
psykotiske egenskaper.
De forbindelser som derved oppnås, er kjennetegnet ved å
ha en substituert eller usubstituert fenylsubstituent knyttet til det ene av de to nitrogenatomerie i kinoksalinkjernen, og ved å ha et oksygenatom knyttet til det andre nitrogenatomet i kinoksalinkjernen. Ingen slike fenylsubstituerte kinoksalin-derivater er tidligere beskrevet. Noe beslektede forbindelser,
hvor et hydrogenatom eller en metylsubstituent er knyttet tii det aktuelle nitrogenatom, er imidlertid kjent, men det er ikke kjent at disse forbindelsene har nyttige biologiske egenskaper (Journal of Chemical Society, 1963, 2428).
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinoksalin-derivater med den generelle formel:
12
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, et halogenatom eller en nitrogruppe, eller et halogenalkyl-, alkyl-, alkoksy- eller alkyltioradikal med ikke mer enn
3
6 karbonatomer, og R betyr hydrogen, et fluor-, klor- eller
bromatom, et metoksyradikal, eller et halogenalkyl- eller alkyl-radikal med ikke mer enn 6 karbonatomer, forutsatt
12 3 4
at R , R og R ikke alle betyr hydrogen samtidig, og R betyr hydrogen eller et alkanoylradikal med ikke mer enn 6 karbon-
atomer *
I foreliggende beskrivelse vil kinoksalinkjernen nummereres som angitt i følgende formel:
12
R og/eller R kan f.eks. hensiktsmessig være hydrogen, et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, en nitrogruppe, eller et trifluormetyl-, metyl-, etyl-, n-butyl-, n-heksyl-, isopropyl-, metoksy-, n^butoksy-, metyltio- eller n-propyltioradikal.
R 3 kan f.eks. hensiktsmessig være hydrogen, et fluor-, klor- eller bromatom, et metoksyradikal, eller et trifluormetyl- , metyl-, n-propy1- eller n-heksylradikal.
4
R kan f.eks. hensiktsmessig være hydrogen eller et acetyl-, propionyl-, n-butyryl-, isobutyryl- eller n-kaproylradikal.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel I er de hvor 1 2
R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, et halogenatom eller en nitrogruppe>eller et halogenalkyl-, alkyl-, alkoksy- eller alkyltioradikal med ikke 3
mer enn 6 karbonatomer, og R betyr hydrogen, et fluor-, klor- eller bromatom, eller et halogenalkylradikal med ikke
12 3
mer enn 6 karbonatomer, forutsatt at R , R og R ikke alle betyr hydrogen samtidig, og R 4betyr hydrogen eller et alkanoylradikal med ikke mer enn 6 karbonatomer.
En annen foretrukket gruppe forbindelser med formel I
er de hvor R betyr et halogenatom knyttet til posisjon 7 i
2 4 3 kinoksalinkjernen, R og R betyr hydrogen, og R betyr et fluor-, klor- eller bromatom.
I henhold til foreliggende oppfinnelse foretrekkes det
å fremstille forbindelsene 2-amino-7-klor-4-(4-klorfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, 2-amino-7-brom-4-(4-klorfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd og 2-amino-7-brom-4-(4-bromfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd.
Forbindelsene kan fremstilles ved enhver kjemisk fremgangsmåte som er kjent for fremstilling av analoge forbindelser.
Forbindelser med formel I der R 4 betyr hydrogen kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen:
hvor R , R bg R har den ovenfor angitte betydning og X betyr et anion, med et sekundært amin'i nærvær av en C^_^-alkanol, til å begynne med ved en lav temperatur.
X er f.eks. hensiktsmessig et halogenid-ion, f.eks. et
klorid- eller bromid-ion.
Som sekundært amin kan man f.eks. hensiktsmessig anvende en mettet heterocyklisk forbindelse der den heterocykliske ring består av 5 eller 6 atomer og dessuten, innbefatter
grupperingen C-NH-C, f.eks. pyrrolidin, piperidin eller N-metylpiperazin, eller et dialkylamin med ikke mer enn 12 karbonatomer, f.eks. dimetylamin eller dietylamin.
Som Cj-_ j--alkanol kan man f. eks. hensiktsmessig anvende
metanol, etanol eller isopropanol.
Temperaturen ligger hensiktsmessig innen området -70°C
til 0°C.
Utgangsmaterialet med formel III kan oppnås ved klor-acetylering av. det tilsvarende o-nitroanilin-derivatet (IV; som selv kan oppnås ved konvensjonelle fremgangsmåter), om nødvendig i nærvær av en Friedel Crafts katalysator eller p-dimetylaminopyridin, og derefter omsetning av det dannede kloracetanilid (V) med pyridin: Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen
12 3 4
hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, med en persyre i nærvær av et organisk løsningsmiddel.
En hensiktsmessig persyre er f. eks. pereddiksyre, og et hensiktsmessig løsningsmiddel er eddiksyre, kloroform eller metylendiklorid.
Utgangsmaterialet med formel VI kan oppnås ved følgende reaksjonssekvens:
o-nitroanilin-derivatet (V) reduseres på konvensjonell
måte, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av Raney-nikkel, og det o-fenylendiamin-derivat (VII) som derved fremstilles, omsettes med dietyioksalat eller oksalylklorid for å gi det tilsvarende 2-hydroksykinoksalin-3(4H)-on-derivat (VIII). Sistnevnte
forbindelse omsettes så med tionylklorid i nærvær av en meget liten mengde dimetylformamid for å gi det tilsvarende 2-klor-derivat (IX), og dette omsettes så med en passende forbindelse med formel R 4NH_ for å gi det ønskede 4produkt med formel VI.
Forbindelser med formel I der R betyr et alkanoylradikal med ikke mer enn 6 karbontaomer, fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel I, hvor R 4betyr hydrogen
12 3
og R , R og R har samme betydning som tidligere angitt, med et syreanhydrid avledet fra en alkansyre med ikke mer enn 6 karbonatomer.
Som anvendelig syreanhydrid kan det f.eks. nevnes eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid og n-smørsyreanhydrid. Acyleringen kan om ønskes utføres i et organisk løsningsmiddel, f.eks. eddiksyre når acyleringsmidlet er eddiksyreanhydrid. Acyleringen kan påskyndes og fullstendig omsetning kan oppnås ved oppvarmning.
De biologiske egenskapene til forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse kan påvises i følgende anerkjente laboratorieundersøkelser: Virkning overfor krampetilstander: Krampetilstander indusert av 3- merkaptopropionsyre Denne undersøkelsesmetoden går ut på å indusere krampe-anfall i mus med 3-merkaptopropionsyre (se f.eks. Roberts og. Taberner, Brit. J.Pharmacol. 1977, 61, 476P, og Adcock og Taberner, Biochem. Pharmacol., 1978, 2_7, 246). Den forbindelse som skal testes gis oralt eller intraperitonealt i doser som initielt tilsvarer 100 mg/kg, til grupper på tre hunnmus (kroppsvekt 18 til 20 g) . 50 minutter efter administrering av prøvesubstansen injiseres musene intraperitonealt med 50 mg/kg 3-merkaptopropionsyre og antall mus som overlever de 10 første minuttene efter denne behandlingen, registreres.
Aktivitet anses å foreligge dersom musene er beskyttet overfor 3-merkapto-propionsyrens letale virkning.
Forbindelsenes aktivitet i denne undersøkelsesmetoden
er avhengig av strukturen til den undersøkte forbindelse, men generelt kan det sies at forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse er funnet å være aktive innen området 1 til 100 mg/kg.
Beroligende og antipsykotisk virkning: Forsterkende virkning ved halperidol catalepsi
Denne testen gjør en i stand til å finne frem til forbindelser som forsterker virkningen av dopaminantagohister [se f.eks. Haefely et al., Adv. Biochem. Psychopharmacol., 1975, _14, 131-151 (utgitt av Costa og Grungard, Raven Press, New York)]. Grupper på 5 hunnmus (kroppsvekt 20 til 22 g) behandles først med 100 mg/kg av testsubstansen enten (a) 60 minutter før administrering av haloperidol dersom testsubstansen gis oralt, eller (b) 30 minutter -før administrering av haloperidol dersom testsubstansen gis subkutant eller intraperitonealt.Haloperidol gis intraperitonealt i sub-cataleptiske doser på 1 mg/kg (catalepsi er en tilstand som er kjennetegnet ved at det plutselig inntrer følelses-løshet og opphevelse av viljebestemte bevegelser for et visst tidsrom, efterfulgt av en tilstivning av visse muskler eller hele legemet). 30 minutter senere bestemmes graden av catalepsi ved å binde fast musene til pinner i vertikal ("head-up") stilling (se f.eks. Doggett, Neuropharmacology, 1973, 12_, 213). Musene klassifiseres som cataleptiske hvis de forblir ubevegelige i en karakteristisk stilling i minst 30 sekunder, og forbindelsene antas å være aktive hvis fire av fem behandlede mus under testen blir cataleptiske.
Som antydet ovenfor er virkningsgraden til hver enkelt
av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen i denne testen avhengig av forbindelsens struktur. Generelt kan man si at forbindelsene fremstilt i henhold tii oppfinnelsen i denne testen er aktive i doser på 5 til 100 mg/kg.
Det ble ikke observert noen toksiske virkninger av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen ved doser i hvilke de er aktive i ovenfor nevnte tester.
Når forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen anvendes for å oppnå en antikonvulsiv, anxiolytisk eller antipsykotisk virkning i varmblodige dyr, f.eks. mennesker, kan forbindelsen administreres oralt i doser på 1 til 50 mg/kg eller parenteralt i doser på 1 til 50 mg/kg eller rektalt i doser på 1 til 50 mg/kg. For mennesker er den foretrukne dose mellom 2 og 100 mg pr. 70 kg. Forbindelsen fremstilt
i henhold til oppfinnelsen kan administreres én eller flere ganger om dagen.
Farmasøytiske preparater kan bestå av en blanding av en 12 3 4
forbindelse med formel I, hvor R , R , R og R har den ovenfor angitte betydning, med en inert farmasøytisk akseptabel fortynner eller bærer.
De farmasøytiske preparater kan foreligge i en form som er hensiktsmessig for oral, parentera! eller rektal administrering. Preparatene kan f.eks. foreligge i form av enhets-doser, f.eks. tabletter eller kapsler, eller i injiserbar form, f.eks. som steril injiserbar løsning eller suspensjon, eller i form av et suppositorium. Om ønsket kan preparater inne holdende de nye forbindelsene, f.eks. tabletter eller kapsler, foreligge i en form som muliggjør avgivelse av den aktive forbindelse over et lengre tidsrom. De farmasøytiske preparater kan oppnås på konvensjonell måte ved bruk av konvensjonelle farmasøytisk akseptable fortynnere og bærere, og kan f.eks. inneholde opptil 50 vekt% av forbindelser med formel I.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen forsterker virkningen av neuroleptiske midler, f.eks. neuroleptiske fenotiazin-derivater, f.eks. klorpromazin, og neuroleptiske butyrofenon-derivater, f.eks. haloperidol. De farmasøytiske preparatene kan derfor i tillegg til forbindelsene fremstilt, i henhold til oppfinnelsen også inneholde i det minste ett kjent neuroleptisk middel, f.eks. et neuroleptisk fenotiazin-derivat eller et neuroleptisk butyrofenon-derivat.
Uten at man på noen måte ønsker å bli begrenset av noen bestemt teori, er det søkerens teori at mekanismen ved hvilken forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen utøver de ovennevnte effekter, er knyttet til det faktum at nevnte forbindelser er såkalte "gaberic compounds", dvs. at de innehar evnen til direkte eller indirekte å forsterke virkningen av y-amino-smørsyre (GABA) i hjernen.
Oppfinnelsen illustreres med følgende eksempler: Eksempel 1
N-[N-(4-klor-2-nitrofenyl)-N-(4-klorfenyl)-karbamoyl]-metylpyridiniumklorid (oppnådd som beskrevet nedenfor) ble oppløst i metanol (100 ml). Løsningen ble avkjølt til -60°C og piperidin (3 ml) ble tilsatt dråpevis under omrøring. Blandingen ble omrørt og temperaturen ble gradvis tillatt å stige til romtemperatur, ved hvilken røringen fortsatte ennå en time. Den derved oppnådde blanding ble filtrert og det faste stoff omkrystallisert fra eddiksyre. Derved ble det oppnådd 2-amino-7-klor-4-(4-klorfenyl)kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, sm.p. 293-6°C (dekomp.).
Det som utgangsmateriale anvendte pyridiniumsalt ble
oppnådd på følgende måte:
En løsning av N-(4-klor-2-nitrofenyl)-N-(4-klorfenyl)-2- kloracetamid (3 g) i pyridin ble holdt ved 100°C i 15 minutter. Overskudd pyridin ble fordampet ved ca. 60°C under vakuum, og
det ovennevnte pyridiniumsaltet var derved oppnådd.
Det ovennevnte acetamid-derivatet kan oppnås på en av følgende måter:
Metode A
En løsning av 4 , 4'-diklor-2-nitrodifenylamin (28,3 g) og 4-dimetylaminopyridin (1,2 g) i 2-kloracetylklorid (60 ml) ble holdt ved 100°C i 48 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med isvann (500 ml) og omrørt i 2 timer. Blandingen ble så rystet sammen med kloroform (500 ml) og det. organiske og det vandige lag ble separert og holdt tilbake. Det vandige lag ble ekstrahert med kloroform (200 ml), og det forente organiske lag og kloroformekstrakten ble vasket med vann (2 x 200 ml) og tørret (MgSO^). Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og det gjenværende materiale ble omkrystallisert fra etanol. Det ovennevnte acetamid-derivat var derved oppnådd, sm.p. 14 3-5°C.
Metode B
4,4<1->diklor-2-nitrodifenylamin (13,6 g) ble løst i 2-kloracetylklorid (40 ml) og løsningen ble holdt under om-røring ved 100°C. Nymalt jern(III)klorid (1 g) ble tilsatt porsjonsvis i mengder på 0,1 g om gangen i løpet av 10 minutter og blandingen ble derefter omrørt i 18 timer ved 100°C. Produktet (sm.p. 143-5°C) ble opparbeidet på samme måte som beskrevet for metode A.
Eksempel 2
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men med en ekvivalent mengde N-(5-klor-2-nitrofenyl)-N-fenyl-2-kloracetamid (sm.p. 122-4°C, fremstilt ved en analog fremgangsmåte til metode A angitt i eksempel lj i stedet for acetamid-derivatet anvendt i eksempel 1. Således ble det oppnådd 2-amino-6-klor-4-fenyl-kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd,
sm.p. 294-6°C (dekomp.).
Eksempel 3
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt, men med en ekvivalent mengde av et passende 2-kloracetamid for å
gi produktene angitt i tabell 1.
De som utgangsmateriale anvendte 2-kloracetamider ble fremstilt ved metode A (se eksempel 1); i de fleste tilfeller krystalliserte de ikke, men ble isolert som oljer (se tabell 2). Forbindelsene ble renset som eksemplifisert for N-(4-brom-2-nitrofenyl)-N-(4-bromfenyl)-2-kloracetamid: Råproduktet, oppnådd ved metode A fra 4,4'-dibrom-2-nitrodifenylamin (1,04 g)., ble løst i etylacetat (10 ml) og kromatografert på Merck silikagel (kiselgel 60, ART 7734, 150 g) oppslemmet i en 10 vol% løsning av etylacetat i petroleter (k.p. 60-80°C). Elueringen ble foretatt ved å bruke den samme løsningsmiddelblandingen (12 x 200 ml), og eluatet ble kastet. Elueringen ble fortsatt ved å bruke etylacetat (5 x.100 ml), og disse eluatene ble samlet og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Det ble derved oppnådd N-(4-brom-2-nitrofenyl)-N-(4-bromfenyl)-2-kloracetamid som en olje som ikke ble ytterligere renset.
Eksempel 4
En suspensjon av 2-amino-7-brom-4-(4-klorfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on (1,6 g) i kloroform (75 ml) ble under
omrøring tilsatt 6M pereddiksyre- (25 ml) dråpevis i løpet av . 10 minutter. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og vann (100 ml) ble så tilsatt. Blandingen ble rystet og derefter separert, det organiske skikt ble vasket suksessivt med vann (50 ml) og mettet natriumklorid-løsning (50 ml) og derefter tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Kloroformen ble fjernet under redusert trykk, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra eddiksyre. Det ble således oppnådd 2-amino^7-brom-4-(4-klorfenyl)kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, sm.p. 282-5°C (dekomp.).
Det som utgangsmateriale anvendte 2-amino-7-brom-4-(4-klorfenyl)kinoksalin-3(4H)-on, ble oppnådd som følger: En løsning av nåtriumdisulfid ble fremstilt ved å varme opp en blanding av natriumsulfid-monohydrat (23,7 g), svovel (3,2.g) og vann (30 ml) ved 100°C inntil fullstendig oppløsning ble oppnådd. Løsningen ble tilsatt en reflukserende suspensjon av 4-brom-4'-klor-2-nitrodifenylamin (15,4 g) i etanol (100 ml) under omrøring. Omrøringen og tilbakeløpskjølingen ble
fortsatt i 1 time. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert, og det gjenværende faste stoff ble omkrystallisert fra etanol. Det ble således oppnådd 2-amino-4-brom-4'-klor-difenylamin, sm.p. 135°C.
En suspensjon av det ovennevnte aminodifenylamin-derivat (7,5 g) i dietyloksalat (45 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert og det gjenværende faste stoff ble vasket med kald etanol (50 ml) og omkrystallisert fra eddiksyre. Det ble således oppnådd 7—brom-4-(4-klorfenyl)-2-hydroksykinolin-3(4H)-on, sm.p. over 300°C.
En blanding av det ovennevnte bromkinoksalin-derivat
(4,3 g), tionylklorid (12 ml) og dimetylformamid (0,2 ml) ble holdt under oppvarmning ved 100°C i 15 minutter. Overskudd av tionylklorid ble fjernet under redusert trykk, og det gjenværende stoff, som besto av 7-brom-2-klor-4-(4-klorfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on, ble løst i dioksan (100 ml) og satt til en vandig løsning av ammoniumhydroksyd (100 ml, sp.v. • 0,910).
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, filtrert og det gjenværende stoff ble omkrystallisert fra eddiksyre. Det ble således oppnådd 2-amino-7-brom-4-(4-klorfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on, sm.p. over 300°C.
Eksempel 5
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 ble gjentatt, men
i stedet for 2-amino-7-brom-4-(4-klorfenyl)kinoksalin-3(4H)-on ble det anvendt en ekvivalent mengde av et passende 2-amino-kinoksalin-derivat for å gi produktene angitt i tabell 3.
Detaljer vedrørende de som utgangsmateriale anvendte 2-amino-kinoksalin-derivater, er gitt i tabell 4.
. Følgende 2-aminokinoksalin-derivater ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 4 med følgende unntak: (a) 2-amino-4-(4-bromfenyl)-7-klorkinoksalin-3(4H)-on bie
opparbeidet som råprodukt og ikke ytterligere renset.
(b) 2-amino-4-(4-klorfenyl)-6,7-diklorkinoksalin-3(4H)-on ble oppnådd på følgende måte: En blanding av 2-amino-7-klor-4-(4-klorfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd (0,64g), kloracetylklorid (3 ml) og pyridin (0,1 ml) ble holdt oppvarmet ved 100°C i 5 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med eter (50 ml) og omrørt i 5 minutter. Blandingen ble filtrert, det faste gjenværende stoff ble vasket med eter (2 x 25 ml) og det ble således oppnådd 2-(2-kloracetylamino)-4-(4-klorfenyl)-6,7-diklor-kinoksalin-3(4H)-on, sm.p. over 300°C. Dette produkt (0,8 g) ble suspendert i en blanding av eddiksyre (10 ml) og en vandig løsning av svovelsyre fremstilt ved tilsats av konsentrert svovelsyre (4 ml) til vann (3 ml), og blandingen
ble omrørt under forsiktig koking under tilbakeløp i 5 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og forsiktig nøytrali-sert ved tilsats av 2N natriumhydroksyd-løsning. Blandingen ble filtrert og det faste stoff ble omkrystallisert. Det ble således oppnådd 2-amino-4-(4-klorfenyl)-6,7-diklorkinoksalin-3(4H)-on.
(c) 2-amino-6,7-diklor-4-kinoksålin-3(4H)-on ble fremstilt som følger: En blanding av 2-amino-7-klor-4-fenylkinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd (2,8 g), eddiksyre (25 ml) og acetylklorid (6 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2 timer. Blandingen ble av-kjølt til romtemperatur og fortynnet med vann (100 ml). Blandingen ble filtrert og det faste stoff som derved ble oppnådd, var 2-acetamido-6,7-diklor-4-fenylkinoksalin-3(4H)-on, sm.p. 284-287°C. Denne forbindelse (2,1 g) ble hydrolysert med en blanding av konsentrert svovelsyre (8 ml), vann (6 ml) og eddiksyre (.20 ml) på. lignende måte som beskrevet i del (b) i eksempel 5, for å gi 2-amino-6,7-diklor-4-fenylkinoksalin-■ 3(4H)-on.
De som mellomprodukter anvendte 2-hydroksykinoksalin-derivater er opplistet i tabell 5.
Forbindelsene ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4 for 7-brom-4-(4-klorfenyl)-2-hydroksykinoksalin-3(4H)-on, med følgende unntagelser: (a) 4- (4-klorf enyl) -2-hydroksy-7-nitrokinoksalin-3 (4II) -on ble fremstilt på følgende måte: 2-amino-4'-klor-2-nitrodifenylamin (7,0 g) ble satt porsjonsvis til omrørt oksalylklorid (45 ml).Blandingen ble omrørt og varmet på dampbad ved 100°C i 5 minutter, og derefter avkjølt og hellet over i en blanding av is og vann (200 ml). Bunnfallet ble filtrert fra, tørret og omkrystallisert fra eddiksyre, og det ble således oppnådd 4-(4-klor-fenyl)-2-hydroksy-7-nitrokinoksalin-3(4H)-on. (b) 2-hydroksy-7-trifluormetyl-4-(4-trifluormetylfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on ble oppnådd på følgende måte:.
En løsning av 2-amino-4,4'-bis-trifluormetyldifenylamin (8,11 g) i tørr toluen (200 ml) ble under omrøring tilsatt etyloksalylklorid (3 ml). Blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Etyloksalylklorid (1,0 ml) ble tilsatt og omrøringen fortsatte ved 50°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt til 25°C, en 50% mineralolje-dispersjon av natriumhydrid (1,4 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt. og kokt under tilbakeløp
i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (200 ml) og kloroform (300 ml) og omrørt i 5 min.utter. Efter 48 timer ved romtemperatur ble blandingen filtrert og både
det faste gjenværende stoff og filtratet ble tatt vare på. Filtratet ble separert, kloroform-skiktet ble vasket med vann
(2 x 50 ml), tørret (MgSO^) og løsningsmidlet fordampet under vakuum. Det gjenværende stoff ble slått sammen med det ovennevnte faste stoff, blandingen ble rørt sammen med petroleter (k.p. 40-60°C) og filtrert. Det faste stoff ble vasket med petroleter (k.p. 40-60°C, 2 x 100 ml) og tørret over silikagel i en vakuum-eksikator. Det ble således oppnådd 2-hydroksy-7-trifluormetyl-4-(4-trifluormety1fenyl)kinoksalin-3(4H)-on.
De for formålet anvendte 2-aminodifenylaminer er for det meste kjente forbindelser, unntatt 2-amino-4'-klor-4-trifluor-metyldif enylamin og 2-amino-4,4'-bis-trifluormetyldifenylamin som ble fremstilt som følger:
(a) 2- amino- 4'- klor- 4- trifluormetyldifenylamin
En blanding av 4'-klor-2-nitro-4-trifluormetyldifenylamin (5,3 g), Raney-nikkel-katalysator (2,5 g) og tørr etanol (75 ml) ble rystet i en atmosfære av hydrogen ved romtemperatur ved et trykk på en atmosfære. Da det ikke lenger kunne observeres absorpsjon av hydrogen efter at tre ekvivalenter hydrogen var tatt opp, ble hydrogen-atmosfæren erstattet med nitrogen. Blandingen ble filtrert og etanolen ble fjernet fra filtratet ved redusert trykk. Det gjenværende stoff ble omkrystallisert fra petroleter (k.p. 60-80°C) og det ble således oppnådd 2-amino-4'-klor-4-trifluormetyldifenylamin, sm.p. 59-60°C.
(b) 2- amino- 4, 4'- bistrifluormety1- difenylamin
En blanding av 2-nitro-4,4<1->bistrifluormetyldifenylamin (1,5 g), Raney-nikkel-katalysator (1,0 g) og tørr etanol (35 ml) ble behandlet på lignende måte som beskrevet ovenfor, og det ble således oppnådd 2-amino-4,4'-bis-trifluormetyldifenylamin, sm.p. 70-70,5°C, efter omkrystallisering fra petroleter (k.p. 40-60°C).
Eksempel 6
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt med unntagelse av at det i stedet for piperidin ble anvendt en ekvivalent mengde med enten
(a) en 3 3% vekt/volum løsning av dimetylamih i etanol,
(b) pyrrolidin,
(c) dietylamin eller
(d) N-metylpiperazin.
Det ble således oppnådd 2-amino-7-klor-4-(4-klorfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, sm.p. 293-6°C (dekomp.).
Eksempel 7
En blanding av 2-amino-7-klor-4-(4-klorfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on-1-oksyd (330 mg) og propionsyreanhydrid (10 ml) ble holdt oppvarmet ved 100°C i 5 minutter. Blandingen ble av-kjølt, fortynnet med eter (50 ml) og omrørt ved romtemperatur i 5 minutter. Blandingen ble filtrert og det gjenværende faste stoff ble tørret over silikagel i en vakuumeksikator. Det ble således oppnådd 7-klor-4-(4-klorfenyl)-2-propionamido-kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, sm.p. 206-8°C.
Eksempel 8
Eksempel 7 ble gjentatt, men det ble anvendt en ekvivalent mengde n-smørsyreanhydrid i stedet for propionsyreanhydrid. Det ble således oppnådd 2-n-butyramido-7-klor-4-(4-klorfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, sm.p. 198-9°C (dekomp.).
Eksempel 9
Eksempel 8 ble gjentatt, men det ble anvendt en ekvivalent mengde isosmørsyreanhydrid i stedet for propionsyreanhydrid. Det ble såledés oppnådd 7-klor-4-(4-klorfenyl)-2-(3-metyl- propionamido)kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, sm.p. 196-8°G
(dekomp.).
Eksempel 10
En blanding av 2-amino-7-klor-4-(4-klorfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd (1,6 g), eddiksyre (40 ml) og eddiksyreanhydrid (10 ml) ble under omrøring holdt oppvarmet ved 60°C 1 5 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og omrørt i 10 minutter. Eter (100 ml) ble tilsatt, og om-røringen ble fortsatt i 5 minutter. Blandingen ble filtrert, og det gjenværende faste stoff ble tørret. Det ble således oppnådd 2-acetamido-7-klor-4-(4-klorfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, sm.p. 207-8°C.
Eksempel 11
Eksempel 10 ble gjentatt, men det ble anvendt en ekvivalent mengde 2-amino-4-(4-klorfenyl)kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd i stedet for 2-amino-7-klor-4-(4-klorfenyl)-kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd. Det ble således oppnådd 2-acet-amido-4-(4-klorfenyl)kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, sm.p. 164-7°C (dekomp.).
E ksempel 12
Fremgangsmåten beskrevet i første avsnitt i eksempel 1 ble gjentatt, med unntagelse av at en ekvivalent mengde N-[N-(4-klor-2-nitrofenyl)-N-(4-klorfenyl)karbamoyl]-metyl-pyridiniumbromid ble anvendt i stedet for det tilsvarende klorid. Det ble således oppnådd 2-amino-7-klor-4-(4-klor-fenyl)kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, sm.p. 293-6°C (dekomp.).
Det som pyridiniumsalt anvendte utgangsmateriale, ble oppnådd som følger: En'løsning av 4,4'-diklor-2-nitrodifenylamin (5,66 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,2 g) i 2-bromacetylbromid (7,5 ml) ble holdt oppvarmet ved 100°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med iskaldt vann (200 ml) og omrørt i 2 timer. Blandingen ble derefter rystet med kloroform (100 ml), blandingen ble separert og det organiske skikt ble vasket med vann (3 x 50 ml) og tørret (MgSO^). Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og det gjenværende stoff ble om krystallisert fra etanol. Det ble således oppnådd N-(4-klor-.2-nitrofenyl)-N-(4-klorfenyl)-2-bromacetamid, sm.p. 123-5°C. En løsning av det ovennevnte acetamid-derivatet (2,02 g) i tørr pyridin (5 ml) ble holdt oppvarmet ved 100°C i 15 minutter. Overskudd pyridin ble fordampet ved 60°C under vakuum og det ble således oppnådd det ovennevnte pyridiniumsalt.
Eksempel 13
En blanding av 2-amino-7-klor-4-(4-klorfenyl)kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd (10 g) og laktose (80 g) ble siktet gjennom
en 60 mesh sikt (British Pharmacopoeia 1980, II, A195). Et tilstrekkelig stort volum 10% vekt/volum vandig gelatin-løsning ble tilsatt for å. fremstille en stiv pasta. Pastaen ble presset gjennom en 16 mesh sikt, tørret og derefter siktet gjennom en 20 mesh sikt. Maisstivelse (6 g) og magnesiumstearat (1 g) ble blandet grundig sammen med det fremstilte granulat.Blandingen som derved ble oppnådd, ble presset til tabletter, hver inneholdende 10 mg av den aktive bestanddel.

Claims (5)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kinoksalin-derivater med den generelle formel:
12 hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, et halogenatom eller en nitrogruppe, eller et halogenalkyl-, alkyl-, alkoksy- eller alkyltioradikal med ikke mer enn 3
6 karbonatomer, og R betyr hydrogen, et fluor7 klor- eller bromatom, et metoksyradikal, eller et halogenalkyl- eller alkyl-radikal med ikke mer enn 6 karbonatomer, forutsatt at R 1 , R <2> og R 3 ikke alle betyr hydrogen samtidig, og R 4betyr hydrogen eller et alkanoylradikal med ikke mer enn 6 karbonatomer, karakterisert ved ata) for fremstilling av forbindelser hvor R 4 betyr hydrogen, omsettes en forbindelse med formelen:
hvor R 1, R 2 og R 3 har de ovenfor angitte betydninger, og X-betyr et anion, med et sekundært amin i nærvær av en C, ,.-alkanol, til å begynne med ved forholdsvis lav temperatur, . eller b) én forbindelse med formelen
12 3 4 hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med en persyre i nærvær av et organisk oppløsnings-middel, eller c) for fremstilling av forbindelser hvor R 4betyr et alkanoylradikal med ikke mer enn 6 karbonatomer, omsettes en 1 2 3 forbindelse med formel I hvor R , R og R har de ovenfor angitte betydninger og . R 4betyr hydrogen, med et syreanhydrid avledet fra en alkansyre med ikke mer enn 6 karbonatomer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R" <*> " betyr et halogenatom bundet til 7-stillingen i kinoksalinkjernen resp. i meta-stilling til nitrogruppen i 2 4 3 formel III, R og R betyr hydrogen, og R betyr et fluor-, klor- eller bromatom.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, a) og b) for fremstilling av 2-amino-7-klor-4-(4-klorfenyl)kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr klor bundet til 7-stilling i kinoksalinkjernen resp. i meta-stilling til nitrogruppen 2 4 3 i formel III, R^ og R^ betyr hydrogen, og R^ betyr klor bundet i para-stilling i fenylgruppen.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, a) og b), for fremstilling av 2-amino-7-brom-4-(4-klorfenyl)kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr brom bundet til 7-stilling i kinoksalinkjernen resp. i meta-stilling til nitrogruppen i 2 4 3 formel III, R og R betyr hydrogen, og R betyr klor bundet i para-stilling i fenylgruppen.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a) og b) for fremstilling av 2-amino-7-brom-4-(4-bromfenyl)kinoksalin-3(4H)-on-l-oksyd, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr brom bundet til 7-stilling i kinoksalinkjernen resp. i meta-stiIling til nitrogruppen i 2 4 3 formel III, R og R betyr hydrogen, og R betyr brom bundet i para-stilling i fenylgruppen.
NO803684A 1979-12-06 1980-12-05 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinoksalinderivater. NO803684L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7942090 1979-12-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO803684L true NO803684L (no) 1981-06-09

Family

ID=10509650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803684A NO803684L (no) 1979-12-06 1980-12-05 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinoksalinderivater.

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0030795A3 (no)
JP (1) JPS5692277A (no)
AU (1) AU6461080A (no)
DK (1) DK514280A (no)
FI (1) FI803762L (no)
GR (1) GR82323B (no)
NO (1) NO803684L (no)
ZA (1) ZA807311B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO179551C (no) * 1987-11-10 1996-10-30 Novo Nordisk As Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme kinoxalinforbindelser
HUT76302A (en) * 1995-11-30 1997-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Quinoxaline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
DE102007050673A1 (de) 2007-10-19 2009-04-23 Friedrich-Schiller-Universität Jena Neue Hexaaza-acene und Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008864A1 (en) * 1978-08-15 1980-03-19 FISONS plc Pyridopyrazine and quinoxaline derivatives, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4181724A (en) * 1978-09-11 1980-01-01 The Upjohn Company Quinoxalinone compounds useful for expanding the lumina or air passages in mammals

Also Published As

Publication number Publication date
FI803762L (fi) 1981-06-07
DK514280A (da) 1981-06-07
EP0030795A3 (en) 1981-09-09
GR82323B (no) 1984-12-13
JPS5692277A (en) 1981-07-25
AU6461080A (en) 1981-06-11
ZA807311B (en) 1981-11-25
EP0030795A2 (en) 1981-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lima et al. Synthesis and anti-inflammatory activity of phthalimide derivatives, designed as new thalidomide analogues
AU2019280023B2 (en) Aryl receptor modulators and methods of making and using the same
Kotaiah et al. Synthesis and antioxidant activity of 1, 3, 4-oxadiazole tagged thieno [2, 3-d] pyrimidine derivatives
RU2128172C1 (ru) Производные пиразола или их фармацевтически приемлемые соли
Kuroda et al. A novel synthesis and potent antiinflammatory activity of 4-hydroxy-2 (1H)-oxo-1-phenyl-1, 8-naphthyridine-3-carboxamides
CN105272904B (zh) N-苯基酰胺类化合物及其应用
JP2006517199A5 (no)
NO149035B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive acylanilid-derivater
AU2008203305A1 (en) New benzimidazole derivatives
EP3010586A1 (en) Substituted heterocyclic compounds as crac modulators
Ragab et al. Pyrazolone derivatives: Synthesis, anti-inflammatory, analgesic, quantitative structure–activity relationship and in vitro studies
Haider et al. Synthesis of novel 2-mercaptobenzoxazole based 1, 2, 3-triazoles as inhibitors of proinflammatory cytokines and suppressors of COX-2 gene expression
WO1998022442A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors
NO311515B1 (no) Tetrahydrobenzindolforbindelser, og farmasöytiske preparater inneholdende slike forbindelser
EP1446399A1 (en) Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity
US3634427A (en) (1)benzothieno(2 3-d)pyrimidine derivatives
CA2910255A1 (en) Inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase, compositions, products and uses thereof
Cocco et al. Synthesis of new 2-arylamino-6-trifluoromethylpyridine-3-carboxylic acid derivatives and investigation of their analgesic activity
NO803684L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinoksalinderivater.
Singh et al. Synthesis, molecular docking and biological evaluation of some newer 2-substituted-4-(benzo [d][1, 3] dioxol-5-yl)-6-phenylpyridazin-3 (2H)-ones as potential anti-inflammatory and analgesic agents
JP5096500B2 (ja) ピペリジン誘導体
JPH01106839A (ja) アルカジエン誘導体類、それらの製造、およびそれらを含有している薬学的組成物
El-Ansary et al. Design, synthesis and biological evaluation of some new succinimide, 2-iminothiazoline and oxazine derivatives based benzopyrone as anticonvulsant agents
Mustière et al. Pd-catalyzed C–C and C–N cross-coupling reactions in 2-aminothieno [3, 2-d] pyrimidin-4 (3 H)-one series for antiplasmodial pharmacomodulation
NO142346B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye terapeutisk aktive kondenserte n-fenylsubstituerte pyrroler