NO802440L - Fremgangsmaate til fremstilling av cis-pt(nh3)2cl2 og mellomprodukter - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av cis-pt(nh3)2cl2 og mellomprodukterInfo
- Publication number
- NO802440L NO802440L NO802440A NO802440A NO802440L NO 802440 L NO802440 L NO 802440L NO 802440 A NO802440 A NO 802440A NO 802440 A NO802440 A NO 802440A NO 802440 L NO802440 L NO 802440L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cis
- temperature
- solution
- room temperature
- aqueous solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 33
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- LHOLEEXIGAICPS-HHRLKWFBSA-N 3-[4-(6-iodanylimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)phenoxy]propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OCCCO)=CC=C1C1=CN(C=C([123I])C=C2)C2=N1 LHOLEEXIGAICPS-HHRLKWFBSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Chemical group 0.000 claims description 7
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(I) nitrate Inorganic materials [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 239000011591 potassium Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N hydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NN LIAWOTKNAVAKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Inorganic materials [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 10
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- -1 silver ions Chemical class 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910020427 K2PtCl4 Inorganic materials 0.000 description 2
- OKPZIQOBDZDBRW-UHFFFAOYSA-N [Pt].[K] Chemical class [Pt].[K] OKPZIQOBDZDBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 230000029219 regulation of pH Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QZPSXPBJTPJTSZ-UHFFFAOYSA-N aqua regia Chemical compound Cl.O[N+]([O-])=O QZPSXPBJTPJTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- PNCHTLQBARZRSO-UHFFFAOYSA-L azane;platinum(2+);diiodide Chemical compound N.N.[I-].[I-].[Pt+2] PNCHTLQBARZRSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OTEYRJLGZKIQQD-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,3,3,4,4,5,5-octafluoropentyl) benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)F OTEYRJLGZKIQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- RNJPWBVOCUGBGY-UHFFFAOYSA-J tetraiodoplatinum Chemical class [I-].[I-].[I-].[I-].[Pt+4] RNJPWBVOCUGBGY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G55/00—Compounds of ruthenium, rhodium, palladium, osmium, iridium, or platinum
- C01G55/002—Compounds containing ruthenium, rhodium, palladium, osmium, iridium or platinum, with or without oxygen or hydrogen, and containing two or more other elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
- C01P2006/32—Thermal properties
- C01P2006/37—Stability against thermal decomposition
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
- C01P2006/60—Optical properties, e.g. expressed in CIELAB-values
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
- C01P2006/00—Physical properties of inorganic compounds
- C01P2006/80—Compositional purity
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av cis-diammindiklorplatina.(II) og intermediære forbindelser som anvendes ved denne fremstilling.
Cis-diammindiklorplatina(II) er ikke en ny forbindelse.
Den ble første gang rapportert i 1844 og gitt navnet Peyrone's klorid etter oppfinneren. I den senere tid har denne forbindelse fått spesiell interesse, fordi den er blitt funnet å ha virkning mot kreft. Ved anvendelse mot kreft må forbind-elsen være særdeles ren. Spesifikasjoner som er satt opp av National Cancer Institute (NCI), angir at saltet for å være akseptabelt må inneholde høyst 1% av trans-isomeren. Man har også funnet at innholdet av ioniske stoffer, eksempelvis Magnus' grønne salt og sølv, i det endelige produkt bør være lavest mulig. Da platina er meget kostbart, bør utbyttet være høyt, idet prosessen ellers ikke vil bli kommersielt akseptabel. En rekke synteser er kjent, men alle gir uakseptable mengder både av den trans-isomere og det dobbelte Magnus' grønne salt, /Pt(NH3)4_7 /PtCl4_7/hvilke utfelles samtidig. Noen produ-senter fremstiller for tiden cis-Pt(II)-salter med akseptabel renhet, men de metoder som anvendes, blir hemmeligholdt av vedkommende produsent.
R. J. Speer et al meddeler i "Cancer Chemotherapy Reports" Part I 5_9 (3), May/June 1975 at cis-diammindiklorplatina (II)
er heller giftig, og at det har en lav terapeutisk indeks som er sterkt avhengig av stoffets renhet. Det anbefaler også alternative ruter når det gjelder syntese og rensning av for-bindelsen. En syntesemetode er blitt foreslått i litteraturen av Kauffman og Cov/an (INORG SYN. 7 239 (1963)) og en annen av Dhara (Indian J. Chem 8 193 (1970) . Den metode som fore-
slås av Dhara, ble utført i en så liten skala at tilstede-værelse av en uakseptabel mengde av Magnus' grønne salt neppe ville vært synlig. Når vi forsøkte å følge syntesen i større målestokk, fikk vi en uakseptabel mengde av Magnus' grønne
salt og fant at utbyttet på ingen måte var høyere enn 95%
som rapportert. De rensemetoder som ble anbefalt, er videre noe mangelfulle med hensyn til detaljer, idet detaljer mangler når det gjelder betingelser som anvendes i de forskjellige trinn i de alternative syntesemetoder. Den foreliggende
fremgangsmåte er en forbedring i forhold til de kjente metoder med hensyn til visse trinn og med hensyn til den samlede fremgangsmåte til fremstilling av cis-/Pt(NH^)2C12_7.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse tilveie-bringes en fremgangsmåte som omfatter et trinn i hvilket en vandig oppløsning av ammoniumhydroksyd tilsettes til en vandig dispersjon av M2<p>tI4(hvor M representerer natrium eller kalium) under dannelse av et cis-/Pt(NH^)2I2_/-kompleks på en slik måte at pH ikke overstiger 7,5. Fortrinnsvis overstiger pH ikke 7. For å minimere eventuell lokal stigning i pH
under selve tilsetningen av NH^OH regulerer man fortrinnsvis tilsetningen av NH^OH ved langsom tilsetning, idet blandingen omrøres kraftig under tilsetningen, og ved å overvåke pH under tilsetningen. Under disse betingelser kan utbytter av cis-Pt(NH^)2I2 på fra ca. 91% og oppover oppnås, typisk utbytter på 91-97%. Ved anvendelse av denne teknikk som ett trinn i en rute til fremstilling av cis-Pt(NH^)2C12som produktet kan råproduktet oppnås med lite eller intet av Magnus' grønne salt og mindre enn 1% av trans-isomeren.
Den temperatur ved hvilken prosessen utføres er viktig. Ved temperaturer under ca. 4Q°C forløper reaksjonen langsomt, og ved høye temperaturer, eksempelvis over ca. 60°C, vil ammoniakk avdampes. Det er blitt funnet at en tilfreds-stillende måte å utføre reaksjonen på, er å øke temperaturen etter hvert som reaksjonen forløper, og fortrinnsvis økes temperaturen trinnvis innen området 40-60°C.
Som et ytterligere aspekt av oppfinnelsen fremstilles cis-diammindiaquaplatina(II)-nitrat (dvs. cis-/Pt(NH3)2(H20)2_/
(N0^)2) fra cis-diammindijodplatjna(II)-salt ved at cis-/Pt (NH.j) 2I2—^ behandles med en vandig oppløsning av AGNO^, fortrinnsvis ved en metode omfattende langsom tilsetning av cis-diammindijodplatina(II) til en vandig oppløsning av sølv-nitrat ved romtemperatur og under hurtig omrøring, med på-følgende oppvarmning av oppløsningen til ikke høyere- enn Ga. 50°C. Omdannelsen kan ved denne metode være praktisk talt kvantitativ.
For fremstilling av cis-diaqua-saltet med lavest mulig konsentrasjon av sølv-ioner i oppløsning, bør mengden av AgNO^ som anvendes overvåkes ntfye. Eksempelvis kan sølv- nitratet anvendes i en mengde litt under den støkiometriske. Etter fraskillelse av det utfelte sølv-jodid kan en liten mengde (f.eks. 0,5 g i forhold til 200 g produkt i 2500 ml oppløsning) av fast KC1 (eller NaCl) innrøres i filtratet for utfelling av gjenværende Ag+ og det resulterende produkt filtreres for fjerning av eventuelt utfelt materiale. Alternativt kan ureagert Ag+ i oppløsning unngås ved overvåkning av Ag+-inhholdet under anvendelse av en Ag/AgCl-elektrode.
Ifølge et annet trekk ved den foreliggende oppfinnelse kan cis-diammindiklorplatina(II) fremstilles med høy renhet og høyt utbytte ut fra cis-diammindiaquaplatina(II)-nitrat ved en metode omfattende hurtig tilsetning av MCI (M =, f.eks. K, Na) til en oppløsning av cis-diammindiaquaplation(II)-nitrat ved romtemperatur, oppvarmning av blandingen til en temperatur på fra ca. 65 til 75°C, f. eks. 70°C, hvilken temperatur opprettholdes for fullførelse av reaksjonen, hvoretter det resulterende produkt kjøles til en temperatur som med fordel ikke er lavere enn ca. 10°C, f.eks. til ca. 15°C
og fortrinnsvis til romtemperatur; uten å la produktet stå skiller man deretter det utfelte materiale fra oppløsningen.
Ved anvendelse av de ovenfor angitte kombinerte frem-stillingstrinn for fremstilling av cis-diammindiklorplatina(II) fra tetrajodplatina(II)-saltet kan rå<p>roduktet oppnås med høyt utbytte og praktisk talt uten noe innehold av ovennevnte Magnus'-salt og mindre enn 1% trans-isomer.
Det rå eller urensede cis-diammindiklorplatina(II) kan renses ved hjelp av en eller flere omkrystallisasjoner fra fortynnet HCl (ca. 0,1 M) ved tilsetning av nevnte cis-diammindiklorplatina ( II ) til den fortynnede saltsyre-oppløsning, oppvarmning til 100°C, varm-filtrering og kjøling av oppløs-ningen til romtemperatur og/eller ved omkrystallisasjon ved romtemperatur fra N,N'dimetylformamid (DMF) med tilsetning av 0,1 N HCl.
Ifølge et annet trekk ved oppfinnelsen kan tetrajod-saltet av platina(II) erholdes fra M2?tCl4(hvor M representerer natrium eller kalium), fortrinnsvis ved av man blander en vandig oppløsning av Kl og en vandig oppløsning av M2PtCl4ved én temperatur på høyt 85°C. M2PtCl4kan erholdes av
M2PtClg, fortrinnsvis ved reduksjon med hydrazin-dihydro-
klorid ved at man blander vandige oppløsninger av reaktantene ved eller nær romtemperatur.
For oppnåelse av høy renhet i sluttproduktet bøe syn-
tesen fortrinnsvis utføres med et særdeles rent elementært platina som det opprinnelige materiale og særdeles rene rea-genser. Høyren klorplatina-syre er kommersielt tilgjengelig.
Om det ønskes kan elementært platina omdannes til klorplatina-syre, f.eks. med kongevann, under anvendelse av i og for seg kjente metoder.
Klorplatina-syre kan omdannes til det uoppløselige
M2PtClg ved behandling med kalium- eller natrium-klorid.
Denne reaksjon forløper i vandig medium, typisk ved en temperatur i området ca. 55°C til 60°C, fortrinnsvis ved ca. 55°C.
Etter kjøling til 0°C kan et meget høyt utbytte av platina-saltet oppnås. Ingen alkohol er nødvendig.
Skjønt fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres
under anvendelse av natrium- eller kalium-platinakomplekser, foretrekker man å anvende kalium-platinakompleksene, da de gir bedre utbytte enn de tilsvarende natrium-komplekser.
De følgende eksempler vil ytterligere belyse fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
Det vil forståes at tetraklor- og heksaklor-salter av to-verdig og fire-verdig platina, såsom K2PtCl4 og K2PtClg,
er kommersielt tilgjengelige, og at syntesen av cis-/Pt(NH^)2C12_7 ikke behøver å starte fra Il^PtCl^, men kan starte på hvilket som helst trinn i syntesen under anvendelse av kommersielt tilgjengelige kjemikalier. Den følgende beskrivelse av fremgangsmåten vil imidlertid gjelde en foretrukken utførelses-
form av.oppfinnelsen, idet man går ut fra høyren klorplatina-syre for syntese av et materiale som tilfredsstiller "American National Cancer Institute (NCI) specification av 9.. desember, 1975; for forbindelse No NSC-119 , 875 (cis-Pt/NH3_^C12) . I den følgende beskrivelse og eksemplene er alle reaksjoner utført under anvendelse av en magnetisk rører, allé anvendte materialer var meget rene, og romtemperatur betyr ca. 25°C. Utbyttene ble bestemt ved våt kjemisk analyse til å begynne med og deretter gravimetrisk, unntagen når annet er sagt.
En vandig oppløsning inneholdende omtrentlig 0,25 mol
pr. liter av klorplatina-syre, oppvarmet til ca. ,55°C +5°C, behandles ved langsom, dråpevis tilsetning av en konsentrert vandig oppløsning av KC1. Den anvendte mengde av KCl er støkiometrisk for fullstendig omdannelse til K-^PtClg, som dannes som et gult bunnfall. Reaksjonsblandingen behøver ikke oppvarmes. Man foretrekker imidlertid å heve temperaturen noe, f.eks. til ca. 50°C, for å sikre at reaksjonen forløper fullstendig, og at intet KCl innesluttes i ^PtClg-materialet. For å sikre fullstendig omdannelse kan man enn videre anvende
et meget svakt overskudd av KCl. Produktet kjøles til 0°C
og hensettes, f.eks. natten over, hvorved fullstendig utfelling sikres.
Etter filtrering vaskes residuet med kaldt destillert
vann, eksempelvis med tre 500 ml porsjoner vann, og deretter med absolutt etylalkohol, f.eks. med en 500 ml porsjon derav.
Det vaskede residuum tørkes, eksempelvis i 2 timer ved 110°C. Filtratet beholdes for utvinning av platina. Et utbytte på
95% er oppnådd.
Det tørkede I<2PtCl6 (ca. 0,5 mol) dispergeres i 2000 ml destillert vann, og en vandig oppløsning av N^H^^HCl inneholdende et 5% overskudd utover den støkiometriske mengde tilsettes dråpevis under kraftig omrøring. Tilsetningen ut-føres ved romtemperatur, og strømmen av reagens reguleres slik at tilsetningen tar 30 minutter. Deretter oppvarmes den resulterende blanding til 50-60°C inntil det utfelte gule materiale forsvinner. Dette tar i regelen 1 time. Deretter oppvarmes den resulterende røde oppløsning til 85°C og holdes på denne temperatur i 15 minutter, hvoretter den kjøles til romtemperatur og holdes i kjøleskap natten over. Praktisk talt fullstendig omdannelse til tetrakloridet kan oppnåes uten spaltning av det elementære Pt.
For å sikre fjerning av eventuelt ureagert K2PtClg
kjøler man produktet i trinn 2 til ca. 0°C og lar det stå.
Det kan være hensiktsmessig å sette produktet i kjøleskap natten over. Ved utførelse av trinn 2 påsees at det tilsettes tilstrekkelig hydrazin til omsetning med K^PtClgj bare et lite overskudd, eksempelvis 5%, anvendes, da et for stort overskudd av hydrazin bevirker reduksjon til Pt°. Den beholder som anvendes for reaksjonen, bør være uten sprekker og riss som kan virke som kimdannelsespunkter for Pt°.
Kalium-tetraklorplatina(II)-oppløsningen oppvarmes til 40°C, og en vandig oppløsning av 10 molar Kl tilsettes dråpevis i tilstrekkelig mengde til fullførelse av omdannelsen til tetrajod-saltet. Et svart bunnfall av ^Ptl^begynner å dannes. Dette tar i regelen ca. 1 time, hvoretter oppløsningen oppvarmes til 85°C og holdes på denne temperatur i 15 minutter. Praktisk talt fullstendig omdannelse kan oppnåes. Produktet kjøles til minst 40°C for anvendelse i det neste trinn.
Til den ^Ptl^-holdige dispersjon fra trinn 3 med en temperatur på 40°C tilsettes dråpevis en fortynnet oppløsning av NH^OH under anvendelse av et pH-meter, slik at en pH på 7 ikke overskrides under tilsetningen. ^Ptl^ har en pH på ca. 4,9 i vann med romtemperatur. Det må imidlertid tilsettes tilstrekkelig NII^OH for nøytralisering av HCl i opp-løsning så vel som for omsetning med innholdet av ^Ptl^ .
(Hvis ^Ptl^ er dispergert i rent vann, vil reaksjonen bare kreve tilstrekkelige mengder av NH^OH til å reagere med K2PtI4, under anvendelse av passende forholdsregler med hensyn til pH, temperatur og den måte på hvilken ammoniumhydroksydet tilsettes.) Det fortynnede NH^OH tilsettes inntil det svarte bunnfall forsvinner, i regelen 3-4 timer. Oppløsningen oppvarmes til 60°C og holdes ved denne temperatur i 1 time, idet fortynnet NH^OH tilsettes etter behov til pH = 7, hvoretter reaksjohsblandingen kjøles til romtemperatur. Det dannes et mørkt grønnlig-brunt bunnfall, som frafiltreres. Det resul-
terende utfelte materiale vaskes med destillert vann og deretter med absolutt etylalkohol, f.eks. tre vaskninger med 500 ml vann og en med 500 ml alkohol. Filtratet oppbevares for utvinning av platina. Utbyttet er typisk ca. 91% for trinn 2, 3 og 4, men et utbytte så høyt som 97% er blitt oppnådd.
Etter oppløsning av AgNO^i destillert vann blir fast cis-Pt (NH^) 2^ 2 tilitt langsomt til oppløsningen ved romtemperatur under hurtig omrøring. Tilsetningen av nevnte cis-diammindijodplatina(II) til oppløsningen av AgNC^ tar vanligvis ca. 30 minutter, og den resulterende blanding om-
røres i ytterligere noen tid, eksempelvis ca. 10 minutter, hvoretter den oppvarmes til 50°C og holdes ved denne tempera-
tur en kort tid, eksempelvis 15 minutter, hvorved fullstendig reaksjon sikres. Reaksjonsblandingen kjøles så til romtemperatur og filtreres, hvorved AgI utfelles.
Det utfelte Agl vaskes, f.eks. med tre 500 ml porsjoner
av varmt destillert vann.
Når det er spesielt ønskelig å minimere sølvinnholdet i produktet, anvendes AgNO^-reagenset i en mengde ubetydelig under støkiometriks mengde. Til det fraskilte filtrat etter reaksjonen med AgNO^tilsettes en liten mengde av fast KCl, f.eks. 0,5 g KCl, og etter omrøring ved romtemperatur en kort tid blir produktet frafiltrert. Filtreringen kan utføres gjennom det utfelte Agl og residuet kan oppbevares for utvinning av sølv.
Utbyttet av cis-diaqua-saltet i oppløsning er kvantita-tivt. De høye utbytter sikres ved at cis-diammindijodplatina(II)-forbindelsen tilsettes til AgNO^-oppløsningen. Ved romtemperatur tjener KCl til å utfelle Ag4" fra oppløsningen. Når sølv-nitratet tilsettes eksempelvis til en varm oppløsning av jod-saltet, som anbefalt i litteraturen, oppnåes ikke så høye utbytter. Hvis reaksjonstemperaturen tillates å stige over 50°C, for eksempel til 65°C, så oppnås heller ikke så høye utbytter.
Til filtratet i trinn 5 blir det ved romtemperatur og under omrøring tilsatt fast KCl i en mengde tilsvarende 10% overskudd, så hurtig som mulig. Blandingen oppvarmes til 70°C og holdes ved denne temperatur for fullføring av reaksjonen, i regelen 1 time, hvoretter produktet kjøles til romtemperatur under omrøring, hvorved temperaturgradient unngås. Så snart som produktet har nådd romtemperatur, filtreres det, og residuet vaskes. Vaskningen utføres med tre 500 ml porsjoner av destillert vann fulgt av en 500 ml porsjon av absolutt etylalkohol.
Sam-utfelling av forurensninger kan unngås ved kjøling bare til romtemperatur. Ytterligere kjøling til under romtemperatur, eksempelvis til 0°C, resulterte i spor av Magnus' grønne salt og andre forurensninger i sluttproduktet.
Et utbytte på 95% urenset cis-Pt(NH3)2C12er blitt oppnådd for trinn 6 og 7. Det samlede utbytte fra trinn 1-7 er typisk 79%. Alt platina kan utvinnes fra avfallsmaterialene.
Trinn 7
Reaksjon: Rensning av cis-Pt(NH^)2C12~råproduktet
a) Første omkrystallisasjon
Råproduktet tilsettes til 0,1 N HCl (ca. lg produkt til 35 ml 0,1 N HCl), og oppløsningen oppvarmes til 100°C,
filtreres var, og filtratet kjøles til romtemperatur for omkrystallisasjon.
b) Annen omkrystallisasjon
Det første omkrystalliseringstrinn gjentas..
c) Tredje omkrystallisasjon
Før det tredje omkrystalliseringstrinn bør det utføres
en oppløselighetstest i henhold til den ovenfor nevnte NCI-spesifikasjon. Hvis materialet ikke tilfredsstiller denne oppløselighetstest, utføres et alternativt tredje omkrystalliseringstrinn som følger: Produktet fra det
annet omkrystalliseringstrinn oppløses i DMF. Ca. 50 ml DMF/g av cis-Pt-produktet er tilstrekkelig. Etter filtrering tilsettes under omrøring et ekvivalent volum av 0,1 N HCl, og blandingen gis henstand i 20 minutter under omrøring. Det rensede cis-Pt-produkt utfelles, og etter filtrering vaskes residuet med absolutt alkohol og tørres i vakuum.
Det ble funnet at det foreliggende produkt kunne holdes 1 0,1 N HCl i 3 dager uten at noen omdannelse til trans-formen kunne observeres ved papirkromatografi.
Fremgangsmåten ovenfor er en forbedring i forhold til kjente fremgangsmåter til fremstilling av cis-Pt(NH^)
ved at den gav:
(1) uventet høyt utbytte av det ønskede produkt,
(2) en ren cis-isomer fri for Magnus' grønne salt og trans-isomeren, og (3) en endelig forbindelse med et meget lavt innhold av sølv.
Ytterligere eksempler følger nedenfor som belyser de enkelte trinn i syntesen.
Eksempel 2
Forsøk ble utført i det vesentlige som beskrevet i trinn 2 ovenfor, hvor K2PtClg reduseres til K2PtCl4ved hjelp av hydrazin, med de følgende variasjoner:
Eksempel 3
Forsøk ble utført i det vesentlige som beskrevet i trinn 4 ovenfor, hvor K-^Ptl^omdannes til cis-Pt (NH-^) 2I2 ved hjelp av NH^OH, med de følgende variasjoner:
Eksempel 4
Forsøket ble utført i det vesentlige som beskrevet i trinn 5 ovenfor, hvor cis-Pt(NH^)2I 2 i vandig oppløsning omdannes med AgNO^til cis-/Pt(NH3)2(H20)2_7(N03)2, med de følgende variasjoner og resultater:
Eksempel 5
Forsøk ble utført i det vesentlige som beskrevet i trinn 6 ovenfor, hvor cis-/Pt(NH3)2(<H>20)2_/(N03)2i oppløsning behandles med KCl under dannelse av det urensede cis-Pt(NH3)2C12, med de følgende variasjoner og resultater:
I et annet forsøkssétt ble tre identiske oppløsninger inneholdende cis-/Pt(NH3)2(<H>2<0>)2_7(N03)2behandlet med KCl, og det urensede cis-platina-kompleks ble tillatt å dannes under betingelsene i A-4, og etter fraskillelse av det utfelte materiale ved 25°C ble filtratene henholdsvis behandlet under de tre forskjellige betingelser som er angitt nedenfor, med de følgende observasjoner:
Forsøkene viste at Magnus' grønne salt ble dannet når temperaturen falt under ca. 10°C og når reaksjonsmediet fikk stå ved romtemperatur. Selv om Magnus<1>grønne salt ikke ble dannet øyeblikkelig, viser forsøkene at det er tilrådelig ikke å la reaksjonsmediet stå.ved romtemperatur.
For å maksimere utbyttet og sikre renhet kan man utfelle cis-Pt(NH3)2C12 fra oppløsningen trinnvis: eksempelvis blir produktet etter kjøling til romtemperatur øyeblikkelig fil-trert og oppløsningen gitt henstand inntil ytterligere mate riale utfelles. Dette gjentas inntil dannelse av et grønt salt observeres.
Eksempel 6
Forsøk ble utført i det vesentlige som beskrevet i trinn 3 og 4 ovenfor, hvor I^PtCl^omdannes til K-pPtl^ ved hjelp av Kl og deretter omdannes K2PtI4til cis-Pt(NH^)un(^er an_ vendelse av en fortynnet oppløsning av NH^OH under pH-regulering, med de følgende variasjoner i pH-regulering i trinn 4 og resultater:
Eksempel 7
Prøver ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen hovedsakelig som beskrevet ovenfor i trinn 1-6 og deretter renset ved to gangers omkrystallisasjon i henhold til metoden i trinn 7 hvor det anvendes 0,1 N NCl. Prøver av det endelige produkt ble siktet i henhold til den ovenfor nevnte NCI-spesifikasjon for den kjemiske NSC-119,875. A) Ved papirkromatografi, ingen trans-isomer ble påvist innenfor påvisningsgrensen (ca. 0,5%) (14 prøver under-søkt) B) Våt kjemisk analyse på en typisk prøve av to ganger omkrystallisert produkt ble analysert med hensyn til platina, klor og ammoniakk. Resultatene, sammenlignet med NCL-spesifikasjonen, var som følger: C) Dette cis-Pt(NH^)2 ^ e observert å være et orange-gult fast stoff som undergikk spaltning ved 270°C. D) Når en prøve ble kokt under tilbakeløp med tiourea i 0,1 N HCl, ble det dannet gule krystaller som undergikk spaltning ved 242°C. E) Det infra-røde spektrum som ble opptatt ved hjelp av en Beckman IR-20-X Infrared Speetrometer, var forenlig med det modell-spektrum som er gitt av NCI.
Eksempel 8
Forsøk ble utført i det vesentlige som beskrevet i trinn 1 ovenfor, hvor I^PtClg omdannes til P^PtClg, med de følgende variasjoner:
Eksempel 9
En prøve av cis-Pt(NH^)2Cl2 ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i det vesentlige som beskrevet i trinn 1-6 ovenfor og deretter renset tre ganger ved omkrystallisasjon fra 0,1 N NCI. Prøven ble sendt til et uavhengig laboratorium for analyse, og det ble rapportert at en "HPLC (High Performance Liquid Chromato-graphy)-recording" bare viste maksima for cis-Pt(NH^)2CI2 og ingen andre maksima. Meget grundige (følsomme) undersøkelser i det området hvor små maksima for Magnus' grønne salt og trans-isomer kunne gi utslag, viste ingen tegn på at slike forurensninger forelå i produktet.
Eksempel 10
Prøver av urenset cis-Pt(NH^)2C12'rremstilt under an-véndelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i det vesentlige som beskrevet i trinn 1-6 ovenfor, ble analysert med hensyn til sammensetning: 1) Et infrarødt spektrum opptatt ved hjelp av et Beckman IR-20-X Infrared Spectrometer viste ammin- og klorid-maksima som var forenlige med NCL-modellen. Et ytterligere, uidentifisert maksimum ble observert ved en bølgelengde på ca. 5,7 ym. 2) I en prøve som ble underkastet NCI-papirkromatografi-undersøkelse, ble trans-isomer ikke påvist innenfor påvisningsgrensen (ca. 0,5%). 3) Flere prøver ble analysert med hensyn til sølv-innhold, og analysen viste under 5 ppm sølv.
Claims (19)
1. Fremgangsmåte som omfatter et trinn i hvilket en vandig oppløsning av ammoniumhydroksyd tilsettes til en vandig dispersjon av M-pPtl^ (hvor M representerer natrium eller kalium) under dannelse av et cis-/Pt(NH^ )2 I2 _/-kompleks'på en slik måte at pH ikke overstiger 7,5.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det nevnte trinn utføres under en regulert, gradvis stigende temperatur-profil.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at temperaturen økes trinnvis.
4. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at trinnet utføres i tempera-turområdet 40-60°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at I^Ptl^ -komplekset dispergeres i vann og oppvarmes til ca. 40°C, en fortynnet oppløsning av ammonium-hydroksyd tilsettes på en slik måte at pH ikke overstiger 7, reaksjonsblandingen oppvarmes til ca. 60°C, ytterligere ammonium-hydroksyd tilsettes langsomt i en mengde som er tilstrekkelig til å øke pH til ca. 7, og den resulterende blanding deretter kjøles til romtemperatur, hvorved cis-/Pt(NH^ )2 I2 —^ utfelles.
6. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at den dessuten omfatter behandling av det nevnte cis-/Pt (NH-j)2 I2 _/ med en vandig opp-løsning av AgNO^ under dannelse av en oppløsning inneholdende cis-/Pt (NH^) 2 (H20) 2__/ og et sølv jodid-bunnf all, som deretter skilles.
7. Frémgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at vasket og tørket cis-Pt(NH^)2I2 under kraftig om-
røring tilsettes til den vandige oppløsning av AgNO-^ ved romtemperatur, blandingen oppvarmes til en temperatur på ca. 50°C i tilstrekkelig lang tid til at reaksjonen i det vesentlige fullføres, hvoretter reaksjonsblandingen kjøles til romtemperatur.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 7, karakterisert .v,ed at den anvendte mengde av AgN03 er ubetydelig mindre enn den støkiometriske mengde som er nødvendig for fullstendig omdannelse av cis-/Pt(NH^ )2 I2 —^ til cis-/Pt(NH3 )2 ( <H> 20)2 _7(N03 )2 , og at det etter fraskillelse av Agl tilsettes en liten med effektiv mengde av fast NaCl eller KCl til oppløsningen av cis-/Pt(NH3 )2 (H2 0)2 _7(N03 )2 for utfelling av gjenværende Ag <+-> ioner, og utfelt AgCl fraskilles fra oppløsningen.
9.. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at konsentrasjonen av Ag+ i reaksjonsblandingen overvåkes ved hjelp av en sølv/sølvklorid-elektrode for mini-mering av overskuddet av Ag+ i oppløsning etter at reaksjonen er fullført.
10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-5, karakterisert ved at den ytterligere omfatter omdannelse av cis-/Pt(NH3 )2 I2 _/-komplekset til en oppløsning inneholdende cis-/Pt(NH3)2(H20)2_/(N03)2, hurtig tilsetning av NaCl eller KCl til oppløsningen ved romtemperatur, heving av temperaturen til en temperatur som ikke overstiger 7 5°C, opprettholdelse av den forhøyede temperatur i tilstrekkelig lang tid til å fullføre dannelsen cis-/Pt(NH3 )2 C12 _/, kjøling av reaksjonsblandingen og fraskillelse av det utfelte cis-/P t(N H3 )2 C12 _7-
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at reaksjonsblandingen inneholdende cis-/Pt(NH3 )2 C12 _/ kjøles til ikke under 10°C, og det utfelte materiale fraskilles før Magnus' grønne salt fremkommer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 10 eller 11, karakterisert ved at reaksjonsblandingen kjøles til romtemperatur.
13. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 10-12, karakterisert ved at cis-/Pt(NH^ )2 C <l>2 _7 renses ved en metode omfattende oppvarmning av cis-/Pt(NH^ )2 Cl2 _/ i fortynnet HCl til ca. 100 C, og at oppløsningen filtreres mens den fremdeles er varm, og filtratet kjøles for utfelling av cis-/Pt(NH3) 2C 12_7-
14. Fremgangsmåte ifølge et av de foregående krav, karakterisert ved at det nevnte M-^Ptl^ er fremstilt ved at man blander en vandig oppløsning av Kl og en vandig oppløsning av M2 PtCl^ (hvor M representerer natrium eller kalium) ved en temperatur som ikke overstiger 85°C.
15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-13, karakterisert ved at det nevnte M2PtI4 er fremstilt ved at man tilsetter en vandig oppløsning av hydrazin-diklorid til en vandig dispersjon av M2PtClg (hvor M representerer natrium eller kalium) ved romtemperatur, hever temperaturen trinnvis til en temperatur på ikke over 85°C for å danne M2P tCl4 , og omdanner dette M2PtCl4 til N^Ptl^ .
16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-13, karakterisert ved at det nevnte M2PtI4 er fremstilt ved at man tilsetter en vandig oppløsning av MCI (hvor M representerer natrium eller kalium) til en vandig opp-løsning av H2 PtClg ved en temperatur i området fra romtemperatur til 60°C, kjøler reaksjonen til under romtemperatur for å utfelle M2 PtClg, som fraskilles og omdannes til M-j PtCl^ som i sin tur omdannes til M^tl^ .
17. Cis-/Pt(NH3)212_/ når det er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge et av kravene 1-5.
18. Cis-/Pt(NH^ )2 Cl2 _/ når det er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge et av kravene 10-13.
19. Farmasøytisk preparat inneholdende cis-/Pt-(NH^ )2 C12 _/ som angitt i krav 18 i kombinasjon eller blanding med ett eller flere kjente antitumor-midler i en egnet farmasøytisk bærer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/065,553 US4273755A (en) | 1979-08-16 | 1979-08-16 | Preparation of platinum complexes |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802440L true NO802440L (no) | 1981-02-17 |
Family
ID=22063515
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802440A NO802440L (no) | 1979-08-16 | 1980-08-15 | Fremgangsmaate til fremstilling av cis-pt(nh3)2cl2 og mellomprodukter |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4273755A (no) |
| EP (1) | EP0030782B1 (no) |
| JP (1) | JPS5654233A (no) |
| AR (1) | AR227647A1 (no) |
| AT (1) | ATE5874T1 (no) |
| AU (1) | AU6092280A (no) |
| CA (1) | CA1156429A (no) |
| DE (1) | DE3066179D1 (no) |
| DK (1) | DK353980A (no) |
| ES (1) | ES8105682A1 (no) |
| FI (1) | FI802521A7 (no) |
| IN (1) | IN154936B (no) |
| NO (1) | NO802440L (no) |
| ZA (1) | ZA804601B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4335087A (en) * | 1979-08-16 | 1982-06-15 | Mpd Technology Corporation | Process for preparing cis-Pt(NH3)2 Cl2 |
| US4302446A (en) * | 1979-10-02 | 1981-11-24 | Bristol-Myers Company | Pharmaceutical compositions |
| US4645666A (en) * | 1982-06-08 | 1987-02-24 | The Regents Of The University Of California | Vaccine for bluetongue disease employing platinum compounds |
| IT1153974B (it) * | 1982-09-23 | 1987-01-21 | Erba Farmitalia | Composizioni farmacologiche a base di cisplatino e metodo per il loro ottenimento |
| DE3305248C2 (de) * | 1983-02-16 | 1987-04-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Reinigung von cis-Platin-(II)-diammin-dichlorid |
| US4699978A (en) * | 1985-01-18 | 1987-10-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Site-specific chiral ruthenium (II) and cobalt (III) antitumor agents |
| US4946689A (en) * | 1988-11-23 | 1990-08-07 | Bristol-Myers Company | Concentrated, stabilized cis-diamminedinitratoplatinum solutions for conversion to cisplatin |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| RU2186068C2 (ru) * | 1999-12-02 | 2002-07-27 | Институт химии и химической технологии СО РАН | Способ очистки цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii) |
| EP2090305A4 (en) * | 2006-12-08 | 2012-12-26 | Katayama Chemical Ind Co Ltd | LIPOSOME ENCAPSULATING HIGH-CONCENTRATION <O> AMINE </ O> COMPLEX, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| CZ302618B6 (cs) | 2009-09-10 | 2011-08-03 | Univerzita Palackého | Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii |
| RU2538895C2 (ru) * | 2013-02-18 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт неорганической химии им. А.В. Николаева Сибирского отделения Российской академии наук (ИНХ СО РАН) | Способ получения цис-дихлородиамминплатины (ii) |
| CN103739631A (zh) * | 2014-01-22 | 2014-04-23 | 上海金和生物技术有限公司 | 一种抗肿瘤药物卡铂的制备方法 |
| DE112016001056A5 (de) * | 2015-03-06 | 2018-01-04 | Umicore Ag & Co. Kg | Metallorganische verbindung |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4053587A (en) * | 1973-04-13 | 1977-10-11 | Research Corporation | Method of treating viral infections |
| US4079121A (en) * | 1974-12-13 | 1978-03-14 | Mobil Oil Corporation | Complexes of beta platinum chloride and ammonia |
| ES472342A1 (es) | 1978-08-04 | 1979-03-16 | Espanola Farma Therapeut | Procedimiento para la obtencion de un derivado diamonico |
-
1979
- 1979-08-16 US US06/065,553 patent/US4273755A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-07-29 ZA ZA00804601A patent/ZA804601B/xx unknown
- 1980-07-30 AU AU60922/80A patent/AU6092280A/en not_active Abandoned
- 1980-08-06 CA CA000357698A patent/CA1156429A/en not_active Expired
- 1980-08-11 FI FI802521A patent/FI802521A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-08-12 AR AR282131A patent/AR227647A1/es active
- 1980-08-14 DE DE8080302802T patent/DE3066179D1/de not_active Expired
- 1980-08-14 AT AT80302802T patent/ATE5874T1/de active
- 1980-08-14 ES ES494267A patent/ES8105682A1/es not_active Expired
- 1980-08-14 EP EP80302802A patent/EP0030782B1/en not_active Expired
- 1980-08-15 DK DK353980A patent/DK353980A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-08-15 JP JP11260280A patent/JPS5654233A/ja active Pending
- 1980-08-15 NO NO802440A patent/NO802440L/no unknown
- 1980-08-16 IN IN933/CAL/80A patent/IN154936B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6092280A (en) | 1981-02-19 |
| US4273755A (en) | 1981-06-16 |
| IN154936B (no) | 1984-12-22 |
| DK353980A (da) | 1981-02-17 |
| ZA804601B (en) | 1981-07-29 |
| ES494267A0 (es) | 1981-06-16 |
| ATE5874T1 (de) | 1984-02-15 |
| ES8105682A1 (es) | 1981-06-16 |
| EP0030782A1 (en) | 1981-06-24 |
| AR227647A1 (es) | 1982-11-30 |
| CA1156429A (en) | 1983-11-08 |
| EP0030782B1 (en) | 1984-01-18 |
| JPS5654233A (en) | 1981-05-14 |
| DE3066179D1 (en) | 1984-02-23 |
| FI802521A7 (fi) | 1981-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO802440L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av cis-pt(nh3)2cl2 og mellomprodukter | |
| CH631431A5 (de) | Verfahren zur herstellung von platin(iv)-koordinationsverbindungen. | |
| CN100408588C (zh) | 具有低含量伴生杂质的奥沙利铂及其制备方法 | |
| US7888390B2 (en) | Preparation of platinum(II) complexes | |
| US4335087A (en) | Process for preparing cis-Pt(NH3)2 Cl2 | |
| US4332780A (en) | Preparation of cis-diammine diodo platinum (II) | |
| US7589225B2 (en) | Preparation of platinum(II) complexes | |
| US4396588A (en) | Preparation of cis-diamminediaquaplatinum(II) nitrate | |
| JP3044512B2 (ja) | 白金錯体の製造方法 | |
| Kong et al. | Cis-and trans-platinum complexes of anilines. A study of isormerization reactions | |
| CN111848699A (zh) | 一种衍生物的应用 | |
| CN113666937B (zh) | 一种用于检测锌离子的近红外荧光探针及其制备方法和应用 | |
| JP3938222B2 (ja) | ジヨードメチル−ｐ−トリルスルホンの製造方法 | |
| CN113651828B (zh) | 一种用于检测铬离子和铝离子的近红外荧光探针及其制备方法和应用 | |
| Watt et al. | The Synthesis of Certain Ethylenediamineplatinum (II) and (IV) Bromides and Iodides1 | |
| RU2151740C1 (ru) | Способ получения цис-диамминхлорпрокаинатплатины (ii) хлорида, проявляющего высокую растворимость в воде и противоопухолевую активность | |
| House et al. | Kinetics of aquation and base hydrolysis of some trans-[Co (tn) 2 (B) Cl] n+ (tn= 1, 3-diaminopropane; B= OH, NCS, N 3, NO 2, NH 3, or CN) complexes. The effect of ring size on reactivity | |
| RU2224763C2 (ru) | Способ получения бис (1-гидроксиэтан-1,1-дифосфоната(1-)) меди (II) | |
| Sabetta et al. | Reduction of nitroguanidine. II. Preparation and properties of Nitrosoguanidine1 | |
| WO2009150448A1 (en) | Improvements in platinum compounds preparation by use of tetrabutylammounium amminetrichloroplatinate as intermediate | |
| JP3859093B2 (ja) | 抗腫瘍性白金錯体カルボプラチンの製造方法 | |
| RU2360866C1 (ru) | Способ получения цис-дихлородиизопропиламинплатины(ii) | |
| SU1623952A1 (ru) | Способ получени гексанитроиридатов (Ш) щелочного металла или аммони | |
| EP0784625B1 (en) | Preparation of tetrachloropalladic acid and bis(acetonitrile) palladium dichloride | |
| JP6721605B2 (ja) | 有機金属化合物 |