NO784025L - Antiperspirant. - Google Patents

Description

Antitranspirasjonsmiddel.

Foreliggende oppfinnelse vedrører et antitranspirasjonsmiddel .

Formålet med,oppfinnelsen er å tilveiebringe et antitranspiras jonsmiddel som gir en virkelig blokkering av funksjonen til svettekjertlene, fortrinnsvis i armhulen. . I de fleste kommersielle transpirasjonsinhiberende kosmetika som er på markedet, er den aktive transpirasjonsinhiberende komponent vanligvis et adstringentsalt av aluminium,

sink, zirkonium eller et sjeldent jordmetall. Slike salter er som en regel ikke umiddelbart aktive som antitranspirasjonsmidler etter den første behandling, men krever flere behandlinger iløpet av et tidsrom inntil ønsket grad av antitranspirasjonseffekt kan oppnås. På grunn av disse problemer har det blitt foretatt under-'søkelser for å finne forbindelser som har en hurtig antitranspirasjonseffekt uten at det kreves flere behandlinger for å oppnå en hensiktsmessig antitranspirasjonsvirkning, hvilke forbindelser er uskadelige for klær og hud. Det har også blitt benyttet forskjellige antikolinergiske forbindelser som hindrer stimulering-en av ekrine svettekjertler ved å inhibere virkningen av acetyl-kolin.

Det er dessuten kjent fra svensk patentsøknad nr. S/N 7200316-3 (publikasjonsnr. 381.567) å benytte 3-fenylkarbo-($-dietylamino)-etoksy-2,3-dihydrobenzofuranhydroklorid, som er kjent for å ha analgetisk, hypotensiv, lokalanestetisk og anti-spasmodisk virkning, som aktiv komponent i antitranspirasjonsmidler i mengder på 0,01-2,0% av en vandig oppløsning.

I Chemical Abstracts 71 (1969), 48238b, er det beskrevet at prokain administrert elektroforetis,k har antihydrotisk virkning. Prokain administrert uten elektroforese, men bare topisk,

vil imidlertid ikke gi noen antihydrotisk virkning.

Man har nå overraskende funnet at det ér mulig å oppnå en hurtig og fullstendig effektiv antitranspirasjonseffekt ved foreliggende oppfinnelse, som er kjennetegnet ved at antitranspiras jonsmidlet inneholder i det minste en lokalanestetisk aktiv forbindelse fra'gruppen prilokain, benzokain, lidokain, bupivakain, mepivakain, etidokain, ketokain, 2-(2-n-butyloksy-- fenoksy)-1-diisopropylaminoetan, butanilikain,- trimekain, dibukain, tetrakain, kinisokain, butakain, oksybuprokain og tolykain.

I foretrukne utførelser av oppfinnelsen anvendes det aktive stoff i form av dets base.

De aktive forbindelser kan imidlertid danne salter, fortrinnsvis av en slik type at de er vesentlig vannoppløselige. Slike salter er salter med syrer, f.eks. hydrohalogensyrer, f.eks. hydrobromsyre, saltsyre, hydrojodsyre, og i noen tilfeller hydro-fluorsyre. Selv om hydrohalogensyrene er foretrukne saltdannende syrer som er spesielt nyttige i forbindelse med de ikke-substituerte forbindelser, kan forskjellige andre velkjente syrer som kan danne salter med aminer, anvendes, f.eks. svovelsyre, svovelsyrling, eddiksyre, fosforsyre, borsyre, glukonsyre og karbonsyre. Salter som er resultatet av reaksjoner med slike syrer eller lignende saltdannende materiale, har vanligvis en høyere vannoppløselighet enn de opprinnelige aktive forbindelsene.

Et antitranspirasjonsmiddel ifølge oppfinnelsen admini-streres vanligvis som en emulsjon inneholdende det anestetisk aktive middel, et emulgeringsmiddel og/eller fortykningsmiddel og vann og, om nødvendig, et oppløsningsmiddel for det aktive stoff.

Som passende emulgeringsmidler kan "Tween 80", "Arlaton 28 9" og lecitin benyttes.

"Arlaton 289" er en polyoksyetylenfettsyreester og "Tween 80" er en sorbitanfettsyreester.

Som egnede fortykningsmidler kan "Carbopol", "Metocel", "Pluronic" og karboksymetylcellulose anvendes.

I visse tilfeller kan fortykningsmidlet også ha emul-gerende egenskaper. Således kan "Carbopol" og "Pluroni" benyttes som både'fortykningsmiddel og emulgeringsmiddel.

Egnede oppløsningsmidler for'det aktive stoff er alko- holer med. 1-6 karbonatomer og 1-5 hydroksygrupper (etanol, propanol, isopropanol, glycerol, sorbitol, etylenglykol, pro-pylenglykol; polyalkylenglykoler, f.eks. polyetylenglykoler (molekylvekt 300-10 000); monoglycerider, hvori fettsyrekompo-nenten har 12-18 karbonatomer, f.eks. glycerolmonolaurat, og andre materialer for å forbedre forskjellige egenskaper i de kosmetiske preparater. Bakterisider, f.eks. heksaklorofen, fungisider og antibiotika, f.eks. neomycin, kan også inkorporer-es i foreliggende middel.

Antitranspirasjonsmidlet.kan imidlertid, som det klaxt fremgår fra det ovenstående, bestå kun av lokalt anestetisk middel, hvorved preparatet da hensiktsmessig er en blanding av på den ene side prolokain, tetrakain, butanilikain, og trimekain i baseform, og på den annen side hver av forbindelsene benzokain, lidokain, bupivakain, mepivakain, dibukain og etidokain,,samt tetrakain, butanilikain og trimekain i baseform.

Disse blandinger gir oljer som lett kan påføres på en bærer, som deretter anbringes i. armhulen.

Foretrukne passende blandinger er prolokain og benzokain i vektforholdet 65:35 til 80:20, fortrinnsvis 70:30; prolokain og lidokain i vektforholdet 42:58 til 80:20, hensiktsmessig 47:53 til 62:38, fortrinnsvis 55:45; prolokain og etidokain i vektforholdet 55:45 til 95:5, hensiktsmessig 60:40 til 80:20, fortrinnsvis 70:30; prilokain og mepivakain i vektforholdet 80:20 til 97:3, hensiktsmessig 85:15 til 90:10, fortrinnsivs 87:13; prilokain og bupivakain i vektforholdet 72:28 til 97:3, hensiktsmessig 78:22 til 88:12, fortrinnsvis 85:15.

Et antitranspirasjonsmiddel kan fremstilles innen følg-ende grenser for de tilstedeværende komponenter:

Ovenfor angitte forbindelser med unntagelse for benzokain, ketokain og 2-(2-n-butyloksyfenoksy)-1-diisopropylamino-etan, representeres ved de generelle formeler:

hvor R1 er 2 2 1 og R er hydrogen eller metyl, hvorved R er hydrogen nar R. er -CHNHCH„CH„CHQ;

IZ.Z.5

CH3

Benzokain, 4-aminobenzosyreetylester, har formelen:

Ketokain og 2-(2-n-butyloksyfenoksy)-1-diisopropylamino-etan repsresenteres ved formelen:

3

hvor R er -COC-jH.., (ketokain) eller -OC4Hg.

l-metyl-2-(2,6-xylylkarbamoyl)piperidin er kjent under den generiske betegnelse mepivakain og markedsføres under betegnelsen "Carbocaine".

1-buty1-2-(2,6-xylylkarbamoyl^piperidin er kjent under den generiske betegnelse bupivakain og markedsføres under be-

tegnelsen "Marcaine".

2-propylamino-N-(2-tolyl)propionamid er kjent under den generiske betegnelse prilokain og markedsføres under.betegnelsen "Citanest".

Dietylaminoacet-2,6-xylidid er kjent under den generiske betegnelsen lidokain og markedsføres under betegnelsen "Cylocaine".

2-etylpropylamino-2,6-n-butyroksylidid er kjent under den generiske betegnelse etidokain og markedsføres under betegnelsen "Duranest".. -Mengden av forbindelsen med den ovenfor angitte formel som er aktiv mot transpirasjon og finnes i antitranspirasjons-midlene, er vanligvis 0,5-100 vekt-%, fortrinnsvis 0,5-10 vekt-% og helst 2-5 vekt-%. Høyere konsentrasjoner enn disse vil vanligvis ikke være proporsjonalt mer aktive enn midlere eller lavere konsentrasjoner i de gitte områder. Når lavere konsentrasjoner enn de minste mengder i de gitte områder anvendes, vil den mengde av midlet som er nødvendig for påføring for å oppnå en stor nok mengde av det aktive stoff, bli så stor at den er upraktisk.

Mengdene av de gitte sammensetninger som påføres ved en anledning, er generelt slik at 1-50 mg av den aktive forbindelse, f.eks. lidokain-prilokain-blanding i baseform, avsettes på det sted eller de steder, vanligvis i armhulen, som skal behandles. Det er foretrukket at 1-30 mg, og helst 5-20 mg, påføres. Bruken på andre deler av legemet er i alminnelighet tilpasset slik at mengden av aktiv forbindelse som påføres i en mengde innen de ovenfor angitte områder, er proporsjonal med overflaten.

De vandige, vann- og alkoholholdige eller andre sammensetninger ifølge oppfinnelsen i form av oppløsninger, emulsjoner, kremer, salver eller annen form, påføres på huden normalt ved romtemperatur, fortrinnsvis ved hjelp av en "roll-on"-applikator eller med en applikator eller manuell inngnidning. Spraying av en sammensetning kan også anvendes.

Det sted på kroppen som behandles er vanligvis armhulene, men man kan også behandle brystet, ryggen, setet, armene, hånd-flatene, ansiktet, pannen, området ved kjønnsorganene, lårene og føttene.

Oppfinnelsen gir flere betydelige fordeler og tilveie-bringer fremstilling av"antitranspirasjonsmidler som er over- legne i forhold til de preparater som markedsføres. De meget små mengder av materiale som er nødvendig for påføring føles ikke klebrig, tungt eller uttørrende på huden.

For bestemmelse av reduksjonen av svetteutsondring, kan man anvende flere metoder. Ved små mengder anvendes en opp-løsning inneholdende 5% ortoftaldialdehyd i xylol, og denne pensles på det aktuelle sted. Dersom svette utsondres i åpning-- ene i svettekjertlene, blir disse sortfarget.

Når et.antitranspirasjonsmiddel ifølge eksempel 1, på-føres i en armhule og placebo (emulsjon uten lokalanestetisk"virksom forbindelse) påføres i den andre armhulen på samme person, oppnås en tydelig forskjell mellom behandlet og "ubehandlet" armhule under anvendelse av denne metode.■ Antall sortfargede svettekjertel-åpninger ble avgjort redusert i den behandlede armhule hos alle forsøkspersoner, hvorved de behandlende armhuler ga et hvitt inntrykk og ubehandlede armhuler var farget sort.

Biologisk effekt

Antitranspirasjpnseffekten som oppnås gjennom foreliggende oppfinnelse ble bestemt ved en undersøkelse av dermal analgesi og innvirkning av adrenalinindusert lokal svetting ved epidermisk påføring av forskjellige lokalanestetisk virksomme preparater.

Ved undersøkelsen ble det hos 12 frivillige vist. at svettereaksjonen indusert ved intrakutan administrasjon av adrenalin, ble delvis blokkert ved epidermisk påføring av 1) en kombi-nasjon av prilokain og lidokain, 2) lidokain alene, og 3) prilokain alene. Både svettereaksjonen og dermal analgesi (testet ved nålestikking), var mest tydelig med preparatet bestående av en eutektisk blanding av lidokainbase og prilokainbase, i en total konsentrasjon på 10%, som en vandig emulsjon. De to andre testede preparater inneholdende 10% lidokain og 10% prilokainbase, respektivt, var mindre effektive både med hensyn til svette-reaks j onsinhibering og dermal analgesi, selv om disse ga tydelig påviselige effekter i forhold til en placeboemulsjon.

Materiale og metode

12 friske medisinske studenter deltok i forsøket.

Preformede puter bestående av cellulosefibre, 2x2 cm, ble gjennombløtet ved en standardmetode i enten en emulsjon inneholdende 5% lidokainbase + 5% prilokainbase, et emulgeringsmiddel og vann; 10% lidokainbase i samme bærer; 10% prilokainbase i samme bærer; eller-en placebo-emulsjon kun inneholdende emulgeringsmidlet og vann. På en underarm hos 'en forsøksperson ble de fire forskjellige emulsjonene påført under tettende bandasjer bestående av ugjennomtrengelig tape, mens man på den andre underarmen påførte de fire emulsjonene under en ikke-tettende bandasje under anvendelse av kirurgisk tape (3M). Det ble benyttet .en viss avstand mellom påføringsområdene for å unngå at

-de forskjellige områder forstyrret hverandre.

På armene til forsøkspersonene 11 og 12 ble emulsjonene påført direkte på huden uten noen celluloseputer, men med tettende og ikke-tettende bandasjer slik som hos de andre forsøkspersoner.

Oppholdstiden for putene var 6 0 minutter.

Umiddelbart etter fjerning av.putene ble de firkantede områder under de to bandasjetypene oppmerket langs kantene. En

linje ble også opptrukket innen hvert påføringsområde og denne linje delte området i to identiske trekanter. En av disse flater ble deretter benyttet til nålestikkforsøk og det andre for studium av svettereaksjon.

Testing av dermal analgesi

Nålestikkmetoden ble utført med engangs-dentalnåler. I hvert forsøksområde ble det foretatt 10 nålestikk. 10/10 represen-terer full analgesi, 0/10 ingen analgesi.'

Testing av svettereaksjon

Like under toppunktet for hvert testområde-triangel ble det injisert en intradermal blemme 0,1 ml adrenalin 1:10 000. Smerte ved injeksjon ble registrert. Testområdet ble deretter penslet med OPT(5% orto-ftaldialdehyd i-xylol). Etter tørking av det OPT-påførte område, ble en plastring med klebemiddel på baksiden anbrakt over området med synlig vasokonstriksjon, hvilket var forårsaket av adrenalineffekten i den test-trekant som på for-hånd var dekket med testsammensetningene. Antall svetteporer med sort farge i hullet i plastringene med standardisert dia-meter, ble opptelt ved direkte mikroskopering.

Resultater

Svettereaksjonen var mer effektivt blokkert i lidokain-prilokainområdene: Ved 3 0 analyser ble det funnet at:

Lidokain- og prilokainemulsjonene ble også funnet å være betydelig mer effektive enn placebo, hvilket fremgår fra nedenstående tabell I, under tettende bandasje og mer effektiv enn placebo under ikke-tettende bandasje.

L-P = lidokain-prilokain

L = lidokain

P = prilikain

Statistiske data

Pasienter

1-10 L-P/Placebo:t=6,61<***>1-10 L-P/Placebo:t=4,29** L-P/L:t=4,4 0** L-P/L:t=2,85<*>L-P/P:t=2,81<*->L-P/P:t=2,63<*>

Pasienter

y V ~\r

1-10 L/Placebo:t=4,84^^ 1-10 L/Placebo:t=l,98 n s

P/Placebo:t=2,92<*>P/Placebo:t=l,68 n s Resultater

Dermal_anal2esi

Det ble funnet at lidokain-prilokainemulsjonen var betydelig mer effektiv enn lidokainemulsjonen, prilokainemulsjonen og placeboemulsjonen med hensyn til å gi dermal alangesi. Ved 30 forsøk ble det funnet at:

Det ble funnet at lidokain- og prilokainemulsjonen var ubetydelig mer effektive enn placeboemulsjonen under tettende bandasje, samt under en ikke-tettende bandasje, kfr. tabell II.

Statistiske data

1-10 L-P/Placebo:'t=5,78*** L-P/placebo:t=3,4 0** L-P/L:t=5,87<***>L-P/L:t=3,70<**>

L-P/P:t=4,33<**>L-P/P:t=3,50<**>.

1-10 L/Placebo:t=l,58 n s 1-10 L/Placebo:t=9,42 n s P/Placebo:t=0,80 n s P/Placebo:t=0,76 n s Alle forsøkspersonene rapporterte smerte ved den intra-dermale injeksjon av adrenalinoppløsning ved placebo-, lidokain-og prilokain-områdene, men ikke ved lidokain-prilokainområdene.

Konklusjon

Som det fremgår fra de ovenfor angitte resultater, er antitranspirasjonseffekten mer tydelig enn den analgetiske effekt. Dette er ingen ulempe, snarere motsatt, ettersom en analgesi

ikke er ønsket ved daglig bruk av et antitranspirasjonsmiddel.

Følgende eksempel viser en foretrukken utførelse av oppfinnelsen. Dersom intet annet er angitt, er alle delangivelser gitt som vektdeler.

Eksempel

Et antitranspirasjonsmiddel i form av en emulsjon ble

fremstilt som følger:

De lokalanestetisk virksomme baser tilsettes til "Arlaton" og en del av vannet hvoretter "Carbopol" oppløst i det resterende vann, tilsettes. Blandingen omrøres inntil emulsjonen er ferdig.

En spesiell fordel ved bruk av foreliggende preparater

hvor den aktive komponent er et lokalanestetisk virksomt stoff av amidtypen, er den dokumenterte lave hyppighet av allergiske komplikasjoner i motsetning til andre generelt benyttede midler.

Foreliggende preparater kan også inneholde andre bestand-deler. Et ytterligere trekk og foretrukken utførelse ved oppfinnelsen er-således kjennetegnet ved at antitranspirasjonsmidlet

ifølge oppfinnelsen ytterligere inneholder en forbindelse som

har virkning mot svetteutsondring, som f.eks. et antikolinergikum

eller et antiadrenergikum eller et middel som inhiberer trans-port av legemesvæsker i de perifere årer.

Det er også mulig å innføre aluminiumforbindelser som er vanlig benyttet for å oppnå kombinasjonseffekter.

Claims (4)

1. Antitranspiras jonsmiddel, karakterisert ved at det omfatter 0,5-100% av et aktivt virksomt stoff, som er en lokalanestetisk virksom forbindelse fra gruppen prilokain, benzokain, lidokain, bupivakain, mepivakain, etidokain, ketokain, 2-(2-n-butyloksyfenoksy)-1-diisopropylaminoetan, tetrakain, butanilikain, trimekain, dibukain, kinisokain, butakain, oksybuprokain og tolykain.

2. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at det består av en blanding av på den ene side prilokain, tetrakain, butanilikain og trimekain, og på den annen side hver av forbindelsene benzokain, lidokain, bupivakain, mepivakain, dibukain og etidokain, samt tetrakain, butanilikain og trimekain i baseform.

3. Middel ifølge et hvilket som helst av kravene 1-2, karakterisert ved at det er i. form av en emulsjon, hvorved megden av aktivt stoff er 0,5-100, fortrinnsvis 0,5-15%, mengden av emulgeringsmiddel er 0-20, fortrinnsvis 0,2-20%, mengden av fortykningsmiddel er 0-30, fortrinnsvis 0,2-20%, og mengden av vann er 0-99,4, fortrinnsvis 45-99,1%.

4. Middel ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det ytterligere inneholder en antitranspirasjonsaktiv forbindelse, fortrinnsvis en antikolinergisk aktiv forbindelse og/eller en antiadrenergisk aktiv forbindelse.