NO781813L - Farmasoeytisk preparat og fremgangsmaate til dets fremstilling - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører et farmasøytisk preparat og fremgangsmåte for dets fremstilling.

Sulfasalazin, dvs. 4-hydroksy-4'-(pyrid-2-ylsulfamoyl)-azobenzen-3-karboksylsyre, har fått en utstrakt anvendelse ved behandlingen av lidelser i fordøyelseskanalen hos pattedyr, dvs. hos mennesker og hunder, men midlet har den ulempe at det forår-saker kvalme, hudreaksjoner og hæmatologiske komplikasjoner deriblant neutropenia, thrombocytopenia og hæmolysis. Aminosali-cylsyrer og deres farmasøytisk akseptable derivater (heretter generelt benevnt ASA), dvs. deres salter og estere, har like-ledes vært benyttet hos pattedyr, men ikke for de samme lidelser som sulfsalazin. ' ASA har også den ulempe at det er uønskede bivirkninger. Det er nå overraskende påvist at birvirkningene for sulfasalazin og for ASA kan reduseres ved anvendelse av visse dinatriumkromglykatlignende forbindelser sammen med sulfasalazin eller ASA. Kombinasjonene er også mer virksomme i visse pattedyr enn de individuelle komponenter.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes derfor et farmasøy-tisk preparat som består av en forbindelse som har natriumkromglykatlignende aktivitet, som aktiv bestanddel, sammen med sulfasalazin eller ASA.

En forbindelse som har natriumkromglykatlignende aktivitet, er i stand til å hemme frigjøringen av farmakologiske mediatorer som skriver seg fra in vivo-kombinasjonen av visse typer antilegeme og spesifikt antigen, f.eks. kombinasjonen av reaginsk antilegeme og spesifikt antigen (se eks. 27 i britisk patent nr. 1. 292 .601 for den rottepassive, kutane anafylakse-prøven).

De aktive bestanddeler kan karakteriseres ved følgende biologiske prøver og deres resultater.

Forbindelsen prøves først i den rottepassive, kutane anafylakseprøve. Hvis ikke preparatet viser en vesentlig hemming av alergiske utslag ved 20 mg/kg intraperitonealt (i.p.) eller intravenøst (i.v.) i denne prøve, er aktiviteten vanligvis for lav. Forskjellige andre biologiske prøver kan anvendes for å vise at preparatet utviser sin anti-allergiske aktivitet som en inhibitor ved utløsning av mediatorer av anafylakse, snarere enn som for eks. en antagonist i et endeorgan eller anti-koli-nergisk eller adenylcyklasestimulator. Derfor kan prøver for å se om forbindelsen antagoniserer virkningen av histamin, seroto-nin, acetylkolin og langsomt-reagerende substans av anafylakse (SRSA) , det vil si om preparatet er en slut.torgan-antagonist for mediatorene, anvendes. Slike prøver er velkjente. Aktive bestanddeler ifølge oppfinnelsen er ikke sluttorgan-antagonister.

Spesifikke grupper av aktive bestanddeler finnes blant krom-2-karboksylsyrer og passende derivater derav, f.eks. de som er beskrevet i britisk patent nr. 1.368.243, 1.144.905, 1.230.087 og vest-tysk patent nr. 2.553.688. Andre aktive bestanddeler kan finnes blant xantoner, f.eks. i belgisk patent nr. 759.292 og 787.843 og hollandsk patent nr. 72.09622 og 73. 06958; blant forbindelsene i belgisk patent nr. 809.935; blant nitroindandioner, f.eks. i belgisk patent nr. 792.867; blant fenantroliner, f.eks. i belgisk patent nr. 773.200; blant aza-puriner, f.eks. i belgisk patent nr. 776.683; oksazoler, f.eks.

i vest-tysk utlegningsskrift nr. 2.459.380; flavoner, f.eks. i belgisk patent nr. 823.875 og oksaminsyrer i vest-tysk patent nr. 2.360.193 og US-patent nr. 4.038.398..

Spesielt foretrukket er kromoner og kromonlignende forbindelser i britisk patent nr. 1.144.905 og 1.230.087 og vest-tysk patent nr. 2.553.688. Nærmere bestemt foretrekkes 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol eller et farma-søytisk akseptabelt derivat, dvs., et salt slik som dinatriumsalt-et, derav; den sistnevnte forbindelse er vanligvis kjent som natriumkromoglycat eller kromolynnatrium. André foretrukne forbindelser som kan nevnes, er 6,7,8,9-tetrahydro-4-okso-10-propyl-4H-nafto[2,3-b]pyran-2-karboksylsyre, 5-(2-hydroksyprop-oksy)-8-propylkromon-2-karboksylsyre, 6,7,8,9-tetrahydro-5-hydroksy-4-okso-10-propyl-4H-nafto[2,3-b]pyran-2-karboksylsyre og farmasøytisk akseptable derivater av disse.

Farmsøytisk akseptable derivater av de ovénnevnte krom-on-2-karboksylsyre omfatter farmasøytisk akseptable salter, estere og amider av 2-karboksylsyregruppen. Egnede salter omfatter ammonium, alkalimetall (f.eks. natrium, kalium og litium) salter og salter med egnede organiske baser, f.eks. salter med

>hydroksylamin, lavere-alkylaminer, slik som metylamin eller etylamin med substituerte lavere-alkylaminer, f.eks. hydroksy-substituerte alkylaminer, slik som tris(hydroksymetyl)metylamin, eller med enkle monocykliske nitrogenheterocykliske forbindelser, f.eks. piperidin og morfolin. Egnede estere omfatter enkle lavere-alkylestere, f.eks. etylestere, estere oppnådd fra alkoholer som inneholder basiske grupper, f .eks. di-lavere-alkyl-aminosubstituterte alkanoler, slik som 3-(dietylamino)-etyl-ester, og acyloksyalkylestere, f.eks. lavere-acyloksy-lavere-alkylester, slik som pivaloyloksymetylester, eller en bis-ester oppnådd fra en dihydroksyforbindelse, f.eks. en di(hydroksy-lavere-alkyl)eter, f.eks. bis-2-oksapropan-l,3-diylester. De farmasøytisk akseptable salter av basiske estere, f.eks. hydro-klorid, kan også anvendes.

Preparater som bare inneholder én aktiv bestanddel, er foretrukket.

Fra den gruppe forbindelser som benevnes ASA foretrekkes det at man anvender 4-aminosalicylsyre eller 5-aminosalicylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester av disse. Spesifikke salter som kan nevnes, omfatter natrium, kalium og kalsiumsalter. En spesifikk ester som kan nevnes, er fenyl-ester.

Forholdet mellom sulfasalazin eller ASA til den aktive bestanddel vil variere med den spesielle aktive bestanddel som anvendes, ASA eller sulfasalazin, de spesifikke lidelser som skal behandles og den enkelte pasient. For spesifikke aktive bestanddeler er det imidlertid påvist at de følgende forhold er passende, hvor delene er vektdeler av aktiv bestandel beregnet som natriumsaltet:

Den daglige dosering av sulfasalazin for mennesker er

for de fleste formål opp til 12 g, fortrinnsvis 1-8 g og mest foretrukket er 2-4 g. Sulfasalazin kan tilføres fra 1-4 ganger pr. dag.

Den daglige dosering av ASA (beregnet som fri syre) for mennesker er for de fleste formål opp til 5 g, fortrinnsvis 0,4-3,5 g og mest foretrukket er 0,8^-2,0 g. ASA kan tilføres fra 1-4 ganger pr. dag.

Hver dose sulfasalazin eller ASA kan omfatte en eller flere enhetsdosering, dvs. tabletter eller kapsler.

Den daglige dose av den aktive bestanddel vil naturlig-vis variere alt etter hvilken spesiell aktiv bestanddel som anvendes. For spesifikt aktive bestanddeler er det imidlertid påvist at følgende daglige doser (beregnet som natriumsaltet) er' egnede :

For bruk hos mennesker i doseringsform" som passer for engangs-tilførsel, dvs. i form av enhetsdoseringer, utgjør mengden aktiv bestanddel (beregnet som natriumsaltet), og av sulfasalazin eller ASA (beregnet som fri syre) de mengder som er angitt nedenfor:

(a) Sulfasalazin

Opp til 12 g, fortrinnsvis 250 mg til 8g og mest foretrukket 500 mg til 4 g.

(b) ASA

Opp til 5 g, fortrinnsvis 0,1-3,5 g og mest foretrukket 0,2-2,0 g.

(c) 1, 3- bis-( 2- karboksykromon- 5- yloksy) propan— 2- ol

0,1-500 mg, fortrinnsvis 1-200 mg og mest foretrukket 1-50 mg. Man foretrekker spesielt preparater i form av enhetsdoseringer som omfatter opp til 100 mg, idet høyere enhetsdoser har en tendens til å forårsake, økning i irritasjonen i fordøy-elseskanalen.

(d) 5-( 2- hydroksypropoksy)- 8- propylkromon- 2- karboksylsyre

25 mg til 2,5 g, fortrinnsvis 25-500 mg..

(e) 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 4- okso- 10- propyl- 4H- nafto[ 2, 3- b] pyran- 2-karboksylsyre eller 6, 7, 8, 9- tetrahydro- 5- hydroksy- 4- okso- 10-propyl- 4H- nafto[ 2, 3- b] pyran- 2- karboksylsyre

0,5-200 mg, fortrinnsvis 0,5-100 mg.

Spesifikke lidelser som med hell kan behandles med preparatet ifølge oppfinnelsen, omfatter Crohn's sykdom, atrophisk gastritis, ulcerativ colitis, proctitis, distal proctocolitis, stump proctitis, sykdom i bukhulen, lokal ileitis, peptisk ulcerering, gastrointetstinal allergi og irriterbar tarm-syndrom.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for behandling av lidelser i fordøyelsessystemet som omfatter tilførsel av et preparat ifølge oppfinnelsen, til individuelle pattedyr, f.eks. mennesker, som lider under dette. Tilførslen skjer fortrinnsvis ved tilførsel gjennom munn eller gjennom rectum.

Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også en fremgangsmåte for behandling av lidelser i fordøyelsessystemet som omfatter etterfølgende eller samtidig tilførsel av den aktive bestanddel og sulfasalazin eller ASA til de individuelle pattedyr, f.eks. mennesker, som har en slik lidelse.

Den aktive bestanddel tilføres fortrinnsvis på en slik måte at den er tilgjengelig i fordøyelseskanalen, dvs. i tykk-tarmen, samtidig som sulfasalazin eller ASA. Eventuelt kan den aktive bestanddel tilføres før eller etter sulfasalazin eller ASA.

Når etterfølgende eller samtidig tilførsel av aktiv bestanddel og sulfasalazin eller ASA anvendes, er forholdende og doseringene som beskrevet ovenfor med hensyn til blandingene.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor også en farmasøytisk pakke som omfatter minst én dose av den aktive bestanddel og minst én dose sulfasalazin eller ASA. Dosene er fortrinnsvis enhetsdoseringer, og de er fortrinnsvis arrangert i en pakke i en spesiell rekkefølge med skrevne eller trykte angivelser, slik at angivelsene og pakkemetoden gir rettledning med hensyn til inntak av enhetsdosen av den aktive bestanddel og enhetsdosen sulfasalazin eller ASA i en bestemt rekkefølge eller sammen, dvs. en dose av den førstnevnte sammen med en dose av den sistnevnte. Pakken er fortrinnsvis en forseglet pakke og kan omfatte et rør eller boks hvor enhetsdosene er pakket. Enhetsdosene passer fortrinnsvis for inntak gjennom munn og inneholder fortrinnsvis dosene av den aktive bestand-

del og sulfasalazin eller ASA i de forhold som er nevnt ovenfor.

For å fremstille egnede preparater av den aktive bestanddel og sulfasalazin eller ASA, enten hver for seg eller som en blanding, er bestanddelene bearbeidet sammen.med organiske eller uorganiske farmasøytisk akseptable tilsatsstoffer eller fortynningsmidler. Eksempler på slike tilsatsstoffer er: For tabletter og dragéer: Bindemidler, f.eks. cellulose-materialer, slik som mikrokirystallinsk cellulose og metylcellu-lose; fordelingsmidler, f.eks. stivelser, slik som maisstivelse; stabiliseringsmidler, slik som hydrolyse av den aktive bestanddel; smaksmidler, f.eks. sukker, slik som laktose; fyllstoffer; stearater og uorganiske fortynningsmidler, slik som talkum.

For siruper, suspensjoner og dispersjoner: Et flytende bærestoff hvor den aktive bestanddel kan oppløses eller suspen-deres, f.eks. vann og suspensjonsmidler d.v.s. cellulosederi-vater, gummier osv.

For harde eller myke kapsler: Fortynningsmidler, f.eks. laktose; glidemidler, f.eks. stearater; uorganiske materialer, slik som silisiumoksyd eller talkum, og stabiliserende bg disperger-ende midler.

For suppositorier: Naturlige eller herdede oljer og vokser. Et stort antall emulgerende baser er tilgjengelige og er egnet for bruk i suppositorier. Disse omfatter "Witepsol"-baser som består av hydrog.enerte triglycerider av laurinsyre med tilsatte monoglycerider og "Massupol"-baser som består av glycerylestere av laurinsyre med en meget liten mengde glyceryl-monostearat.

For klystérer: Vann, natriumklorid, buffere osv.

Preparater som kan tilføres gjennom munnen eller som klystérer, f.eks. retensjonsklysterer, foretrekkes.

Preparatet kan også inneholde ytterligere tilsatsmidler, f.eks. kan et preparat som skal anvendes i tabletter, inneholde smøremidler og glidemidler som letter tablettfremstillingen, f.eks. magnesiumstearat eller fuktemidler som letter granuleringen, f.eks. dioktylnatriumsulfosuccinat. Preparatet kan også, hvis ønskelig, inneholde et farmasøytisk akseptabelt fargestoff og kan være belagt med en vanlig film under anvendelse av de teknikker

som brukes for sukkerbelegg.

Hvis man ønsker det, kan preparatet, eller en eller flere av preparatets komponenter, fremstilles slik at man får en kontrollert eller tilbakeholdt utløsning, f.eks. ved å belegge noen eller alle legemiddelpartiklene eller granulater av disse, med f. eks. sukrose, og av en. størrelse opp til 2 mm i diameter, med et lag av f.eks. bivoks, Carnuba-voks, stearin eller palmi-tinsyrer, cetylalkohol eller tilsvarende stoffer som man kan anta oppløses langsomt, eller som virker som halvgjennomtrengelige membraner, hvorigjennom legemidlet kan diffundere når preparatet fordøyes. Preparatet kan inneholde legemiddelpartikler eller graunlater som ikke er belagt sammen med partikler eller granulater som har ett eller flere belegg av et beleggingsmedium, eller de kan foreligge i form av en kapsel som inneholder partik-lene eller granulatene, eller eventuelt en tablett som vil kreve andre tilsatsstoffer, f.eks. glidemidler eller smøremidler. Blandingen kan tilføres som et preparat som er belagt slik, at det suges opp på et bestemt sted i tarmkanalen. Dette kan tilveiebringes ved å belegge tabletten med en kontinuerlig film av et materiale som er motstandsdyktig mot og ugjennomtrengelig,

for utsondringer i magesekken, men som er følsom overfor utsondringer i tarmen. Typiske filmmaterialer er skjellak og dets derivater, og celluloseacetatf talat.

Den aktive bestanddel og sulfasalazin eller ASA kan,

om ønskelig, anvendes i spesifikk form, dvs. ha en masse-midlere diameter på mindre enn 10 mikron.

Den aktive bestanddel og sulfasalazin eller ASA kan også fremstilles som en vandig oppløsning, f.eks. en vann-kloroform-oppløsning (400:1) som inneholder fra 0,001-10,0 vekt-% av den totale mengde av den aktive bestanddel, og sulfasalazin eller ASA.

Preparater som inneholder dinatriumkromglycat, er foretrukket.

Preparatene inneholder fortrinnsvis fra 0,1-85 vekt-%

av hver aktiv bestanddel, og helst fra 0,1-10 vekt-%.

Oppfinnelsen illustreres , men begrenses ikke, av de følgende eksempler.

Eksempel 1 - (Retensjonsklyster)

Sammensetning:

0,2 vekt-% dinatriumkromoglycat og 0,4% sulfasalazin

i "USP Isotonic Vehicle Buffer" pH 7,4. Enhetsdose 100 ml.

Pakket i en fleksibel PVC-pakke og sterilisert ved opp-varming i en balansert autoklav ved 115-116°C i 30 min.

Eksempel 2 .- Granulat

Sammensetning:

En passende mengde dinatriumkromoglycat og sulfasalazin ble blandet for å gi en dose på hhv. 0,5 og 1,0 g. Tilstrekke-lig vann for å fremstille en granulær masse ble sprøytet i en. egnet blander med avkjølingskappe for.å holde temperaturen under 35°C.

Den våte masse ble ført gjennom en 8 mesh sjikt på en oscillerende granulator. Granulatet ble tørket i en "fluidised bed"-tørker ved 70°C. Når massen var tørr, ble den ført gjennom en 16 mesh sjikt på en oscillerende granulator.

Granulatet kan fylles løst i hylstere eller kapsler.

Claims (14)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat,karakterisert vedat man anvender en forbindelse som har en natriumkromoglycatlignende aktivitet som aktiv bestanddel, sammen med sulfasalazin eller en ASA.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den aktive bestanddel er 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,karakterisertved at den aktive bestanddel er natriumkromoglycat. '

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat ASA er 4-amiriosalicylsyre eller 5-aminosalicylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester av disse.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3,karakterisert vedat preparatet omfatter sulfasalazin.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at preparatet omfatter fra 0,5-80.000 vektdeler sulfasalazin for hver vektdel 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, beregnet som natriumsaltet.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at preparatet omfatter fra 0,8-35.000 vektdeler ASA for hver vektdel 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, beregnet på natriumsaltet.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at preparatet omfatter fra 250 mg til 8 g sulfasalazin i en doseringsform som passer for enkelt-tilførsel.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den omfatter fra 0,1-3,5 g ASA i en form som passer for tilførsel på en gang.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at preparatet omfatter fra 0,1-500 mg 1,3-bis(2-karboksykromon-5-yloksy)propan-2-ol, eller et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, beregnet som natriumsaltet i en form som passer for tilførsel på én gang.

11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat preparatet har en form som gjør at det passer for å tas inn gjennom munnen.

12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10,karakterisert vedat preparatet foreligger i form av et suppositorium eller et klyster.

13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat preparatet, eller en eller flere av preparatets komponenter, er fremstilt slik at man får en gradvis utløsning.

14. Farmasøytisk pakke,karakterisert vedat den inneholder minst én dose aktiv bestanddel og minst én dose sulfasalazin eller ASA.