NO760216L

NO760216L -

Info

Publication number: NO760216L
Application number: NO760216A
Authority: NO
Inventors: P Melloni; A Della Torre; F Lauria; N Passerini; A Rossi; R Tammasini
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1975-01-24
Filing date: 1976-01-23
Publication date: 1976-07-27
Also published as: BE837844A; ZA76259B; AU1045976A; AU496741B2; IT1037099B; FR2298325B1; US4123527A; SU715020A3; JPS51125374A; HU174564B; FI760099A; GB1510561A; SE7600687L; NL7600731A; AT346851B; FR2298325A1; IL48774A; DE2601540A1; ATA46776A; CS188986B2

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av N-tricykliske azetidinderivater.

Den foreliggende oppfinnelse vedrorer en prosess for fremstillingen av N-tricykliske azetidinderivater.

De N-.tricykliske azetidinderivatene som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse har den folgende generelle formel

(I)

hvori

A er en C^-C^ alkylengruppe som kan være subsidiært substituert ved en eller flere C^-C4alkylgrupper; en C2-C3alkylengruppe; en cyklopropylengruppe; eller en -CH2~B- eller -B-CH2- gruppe, hvori B er et oksygen eller svovelatom;

hver av R, og R2gruppene, som er like eller forskjellige, er et hydrogenatom eller en Cn-C, 1 D alkylgruppe;

Y er et hydrogenatom; en C^-C^alkylgruppe; et halogénatom; en trifluormetylgruppe; en -OR^ gruppe, hvori R^er hydrogen eller C2.~ C6 a^ Y^ > ' eller en

-S02R4 gruppe, hvori R4er c^~ c^ alkyl eller en

aminogruppe subsidiært substituert ved en eller

I to C-|_-C6alkylgrupper;

n er null eller 1;

n^er null, 1 eller 2;

hver av R,- og R^ gruppene, som er like eller forskjellige er (a) hydrogen; (b) formyl; (c) en c-^-c^ alkyl, en C2~C6alkeriyl eller C2-C6 alkynyl gruppe, hvori alkyl, alkenyl eller alkynyl gruppene kan være subsidiært substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av' halogen, C^-C^ alkoksy, C^-C^ cykloalkyl, amino subsidiært substituert ved en eller to c^-c^ alkylgrupper, fenyl subsidiært substituert ved en eller flere Y rester, hvori Y er som ovenfor angitt; (d) en ^^- C^ alkanoylgruppe, hvori alkylkjeden kan være subsidiært substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C2-<"6 a^koksy, amino subsidiært substituert ved en eller to C-^-Cg alkylgrupper, fenyl subsidiært substituert

. ved en eller flere Y rester, hvori Y er som ovenfor angitt; eller (e) R^ og R^, betraktet sammen med nitrogenatomet, er en fem-ratomig eller seks-atomig monoheterocyklisk rest som subsidiært inneholder et annet heteroatom valgt fra gruppen bestående av oksygen og nitrogen, hvor resten kan være subsidiært substituert ved en eller flere c±- c§ alkylgrupper, som i sin tur kan være subsidiært substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, c^~ c^ alkoksy og amino, som er subsidiært substituert ved en eller to ct-C6 alkylgrupper, forutsatt at når n^er null, er

resten utelukkende bundet

til karbonatomet i 3-stilling i azetidinresten.

Gjenstand for oppfinnelsen er også de farmasoytisk fordragelig saltene .av forbindelsene med formelen (I) så vel som alle de

mulige stereoisomere og blandinger derav.

Alkyl, alkenyl, alkynyl og alkoksy gruppene kan være enten forgrenede eller rettlinjede grupper.

Når A er en C^~C3alkylengruppe, er den fortrinnsvis -Cf^-Cf^-, mens når A er en ^ 2~ C3 alkenylengruppe, er den fortrinnsvis

vinylen.

R, R^og/eller R2, som er like eller forskjellige, er fortrinnsvis hydrogen eller metyl, n er fortrinnsvis.null, n^er fortrinnsvis null eller 1.

Når R,, og R^, sammen med nitrogenatomet, er en subsidiært substituert monoheterocyklisk rest, som ovenfor nevnt, er den monoheterocykliske resten fortrinnsvis piperidino, morfo-lino, piperazin-l-yl eller pyrrolidin-l-yl. R^og R^, som er like eller forskjellige, er fortrinnsvis hydrogen eller Cl-C4a-^yl/særlig metyl eller etyl. Fortrinnsvis er

R^hydrogen og R^er C^-C4alkyl, særlig metyl eller etyl.

Y er fortrinnsvis hydrogen, halogen, metoksy, trifluormetyl eller metylsulfonyl.

Når n er 1 eller 2, er

esten fortrinnsvis

bundet til karbonatomet i 3-stillingen i azetidinresten.

Særlig foretrukne forbindelser ifolge oppfinnelsen er forbindelsene med formel (I), hvori A er etylen, vinylen, cyklopropylen, -CH2-B- eller -B-CH2~, hvori B er som ovenfor angitt; Y er hydrogen, fluor,, klor, metoksy, trifluormetyl eller metylsulfonyl; R er hydrogen; R-^ er hydrogen eller metyl; n er null; n-^er null; R^er hydrogen og R^

er C2-C4alkyl, spesielt metyl eller etyl. Eksempler på farmasoytisk fordragelige salter av forbindelsene med formel (I) er de med salt-, sitron- eller vinsyre.

Forbindelsene som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse fremstilles ifolge folgende metode som består av:

a) reaksjonen av en forbindelse med den generelle

formel (II)

hvori

A, R, R^, r^, n, n^og Y er som ovenfor angitt, Z er et halogenatom eller resten av en aktiv ester av en alkohol, og hvori, når n-^er null, er Z utelukkende bundet til karbonatomet i 3-stillingen i azetidinresten,

med en forbindelse med generell formel (III)

hvori

R^og R^er som ovenfor angitt, eller med et reaktivt derivat derav, og således oppnås forbindelser med generell formel (I) hvori, når n^er null, er

resten utelukkende bundet til karbonatomet i 3-stilling i azetidinresten; b) reduksjonen av en forbindelse med generell formel (II), hvori A, R, !R^, R2og Y er som ovenfor angitt, n er null, nn er null eller 1 og Z er en cyanogruppe eller

resten, hvori R^og R^er som ovenfor angitt,

unntatt formyl og ^ 2~ C6 alkan°yl/ oc3 således oppnås forbindelser med generell formel (I) hvori n er null, n^ er 1 eller 2 og R^og R&er som ovenfor angitt, unntatt formyl og C^-Cg alkanoyl;

c) den reduktive aminering av en forbindelse med formel (II) hvori A, R, R-^, R2, n og Y er som ovenfor angitt, n-^er

null eller 1 og Z er -COR2resten, hvori R2er som ovenfor angitt,og således oppnås forbindelser med formel (I) hvori n-^ er 1 eller 2, og R^og R&er som ovenfor angitt, unntatt formyl og C^-C^alkanoyl;

og, om onsket, overforing av en forbindelse med formel (I)

i en annen forbindelse med formel (I) og/eller, om onsket, opplosning av en blanding av de optiske isomere i de for-skjellig isomere, og/eller, om onsket, saltdannelsen av en forbindelse med formel (I) med en farmasoytisk fordragelig syre.

Når i forbindelsen med formel (II) Z er resten av en aktiv ester av en alkohol, er den fortrinnsvis -O-mesyl eller -O-tosyl; når Z er halogen, er den fortrinnsvis brom eller klor.

Et reaktivt derivat av forbindelsen med formel (III) er f.eks. et salt derav, fortrinnsvis med et alkalimetall.

Reaksjonen mellom forbindelsen med formelen (II), hvori

Z er resten av en aktiv ester av en alkohol eller et halogenatom, og forbindelsen med formelen (III) kan finne sted enten i nærvær av losningsmidler, slik som dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd eller blandinger av disse løsningsmidlene med vann eller i fravær av losningsmidler, når forbindelsen med formelen (III) er flytende eller lavtsmeltende ved temperaturer som ligger mellom approksimativt 25°C og approksimativt 12o°C.

Når i forbindelsen med formel (III) R5og/eller R^er formyl i eller en subsidiært substituert C 20. -CD, alkanoylgruppe, finner reaksjonen mellom forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) sted enten i de ovennevnte losningsmidler, forutsatt at de er vannfrie, eller i benzen eller toluen etter at saltet, f.eks. et alkalisalt, spesielt et natriumsalt,

av forbindelsen med formelen (III) er blitt fremstilt ved reaksjonen av forbindelsen med formelen (III) med et metall, f.eks. et alkalimetall eller et hydrid derav.

Reduksjonen av forbindelsen med formel (II) hvori Z er en

cyanogruppe eller en -

rest, finner fortrinnsvis

sted med et blandet anhydrid, slik som f.eks. litium aluminiumhydrid, eller med diboran, fortrinnsvis i organiske losningsmidler, som tetrahydrofuran, etyleter eller diglym.

Den reduktive amineringen av forbindelsen med formelen (II) hvori Z er -COR2resten, hvori R2er som ovenfor angitt, kan utfores på konvensjonell måte ved omsetning med en forbindelse med den ovenfor angitte formel (III), hvori R^ og R^er som ovenfor angitt, unntatt formyl eller C2~C^alkanoyl, f.eks. ifolge Leuckarts metode i nærvær av maursyre eller med natriumborhydrid. I dette tilfellet oppnås forbindelser med formel (I) hvori R^og R^er som ovenfor angitt, unntatt formyl og C2-C5alkanoyl. Den reduktive amineringen kan også utfores ved å bruke forbindelsen med formel (III) med natriumborhydrid og ammoniumacetat, slik det er beskrevet i J. Med. Chem. 17, 358 (1974), og således oppnå forbindelser med

formel (I) hvori R^og R^ er hydrogen. Den beskrevne metoden i nevnte publikasjon tillater å bibeholde den eventuelt foreliggende N-oksyd funksjonen i forbindelsen med formel (II) uendre

Som ovenfor angitt kan en forbindelse med formel (I) overfores

i en annen forbindelse med formel (I) ved å arbeide i overensstemmelse med vanlige metoder i organisk kjemi.

Således kan f.eks. en forbindelse med formel'(I) hvori R,- og/ eller R^er hydrogen, overfores i en forbindelse med formel (I) hvori R^og/eller R^er formyl eller subsidiært substituert C2~C^alkanoyl som forut angitt ved acylering under vanlige reaksjonsbetingelser, f.eks. med et syrehalid eller med et, enkelt eller blandet.anhydrid, idet det siste f.eks. fremstilles i organiske losningsmidler, slik som kloroform, tetrahydrofuran, ved omsetning av en karboksylsyre med etyl klorformat i nærvær av trietylamin.

Når acyleringen utfores med et syrehalid, brukes alkali hydroksyder eller karbonater som akseptorer for de dannede hydrohalogensyrer i reaksjonen. En forbindelse med formel (I) hvori n er null, R^er alkyl og R^ er hydrogen kan overfores i en forbindelse med formel (I) hvori n er null og R,, og R^er alkyl, f.eks. ved acylering ifolge de ovenfor beskrevne metoder og påfSigende reduksjon av amidet til et amin, f.eks. med et blandet hydrid slik som litium aluminiumhydrid eller med diboran, fortrinnsvis i losningsmidler, slik som tetrahydrofuran, etyleter eller diglym, eller ved alkylering f.eks. med et sulfat eller et alkylhalid eller ved reduktiv alkylering med et aldehyd ved bruk av f.eks. natriumborhydrid.

Hvis man går ut fra en forbindelse hvori R^og R^er hydrogen, og har til hensikt å erholde forbindelser hvori R^er hydrogen og R^er C-^-C^alkyl, kan en forbindelse med formel (I) hvori R^er hydrogen og Rg er formyl eller C2~^ S alkanoyl,

som er oppnådd som ovenfor beskrevet, reduseres f.eks. med et blandet hydrid, f.eks. litium aluminiumhydrid, eller det er mulig å fremstille et acylderivat, tosylderivatet eller trifluoracetylderivatet av aminet, å alkylere aminet med

et sulfat eller med et alkylhalid og deretter fjerne de tre ovennevnte gruppene ved alkalisk eller sur hydrolyse ifolge kjente metoder.

Hvis den fri aminogruppen skal metyleres til en forbindelse med formel (I), er det mulig ved hjelp av vanlige metoder

å redusere f.eks. med litium aluminiumhydrid i tetrahydrofuran,

karbamatet som fremstilles ved behandling av aminet med etyl-klorformat i losningsmidler, slik som kloroform eller metylen-klorid og i nærvær av en base, slik som f.eks. et alkali-hydroksyd. Også det subsidiære saltdannelsestrinnet så vel som opplosningen av blandingen i optiske isomere kan utfores ved å folge vanlige metoder i organisk kjemi.

Forbindelsene med formel (II) hvori n^er null og Z er en rest av en aktiv ester av en alkohol eller et halogenatom, hvor Z er bundet til karbonatomet i 3-stillingen i azetidinresten, fremstilles ifolge beskrivelsen i J. Org. Chem. 32, 2972 (1967) eller J. Org. Chem. 37, 3953 (1972), ved å starte fra forbindelser med formelen

hvori

A, R og Y er som ovenfor angitt, som i sin tur

kan fremstilles i overensstemmelse med metodene beskrevet i J. Med. Chem. 6, 255 (1963); Ber. 58, 1439 (1925); Chem. Abstr. 7o, 11583; Chem. Abstr. 66, 2426a; J. Het. Chem. 4, 645 (1967).

Forbindelsene med formel (II) hvori n, er null og Z er en

av -CN eller

gruppene, hvori R^ og R^er som ovenfor angitt unntatt formyl og C2-C^alkanoyl, og Z gruppen er bundet til karbonatomet i 2-stillingen i azetidinresten, oppnås ved kjente reaksjoner fra den tilsvarende karboksyl-ester som i sin tur direkte oppnås når azetidinringen dannes som beskrevet i J. Het. Chem. 8, 795 (1973). Forbindelsene med formelen (II) hvori n er null og Z er en av -CN eller

gruppene, hvori R,- og R^er som oven-

for beskrevet, unntatt formyl og C2~C6alkanoyl, og Z gruppen er bundet til karbonatomet i 3-stilling i azetidinresten, oppnås ved å starte fra forbindelser med formel (II) hvori n^er null og Z er resten av en aktiv ester av en alkohol eller et halogenatom, f.eks., omsette halogenderivatet med et alkalicyanid i vann / aceton eller dimetylformamid, og således oppnå det tilsvarende nitrilet, som så kan overfores gjennom kjente reaksjoner i amidet.

Forbindelsene med formel (II) hvori n^er 1 og Z er en av

-CN eller

gruppene, som kan være bundet enten til

karbonatomet i 2-stillingen eller til karbonatomet i 3-stillingen i azetidinresten fremstilles på en analog måte.

Forbindelsene med formel (II) hvori n^er 1 og Z er resten av en aktiv ester eller et halogenatom fremstilles ut fra forbindelsene med formel (II) hvori n^er null og Z er fortrinnsvis en cyanogruppe, når denne er bundet til karbonatomet i 3-stillingen i azetidinringen, eller Z er fortrinnsvis en alkoksykarbonylgruppe, når denne er bundet til karbonatomet i 2-stillingen i azetidinringen, ved overforing gjennom kjente reaksjoner av cyano- eller alkoksykarbonylgruppen i en primær alkohol og påfolgende overforing av hydroksygruppen som således er oppnådd i en aktiv ester, f.eks. ved omsetning med metan sulfonylklorid i pyridin ved o°C, eller i et halogenatom, f.eks. ved omsetning med et fosforoksyhalid.

Forbindelsene med formel (II) hvori Z er en -COR2rest, hvori R2er hydrogen eller C^-C^alkyl og hvori n^er null eller 1 når Z er bundet til karbonatomet i 3-stillingen i azetidinresten,mens n^er utelukkende 1 når Z er bundet til karbonatomet i 2-stillingen i azetidinresten, fremstilles ut fra de tilsvarende forbindelser med formel (II) hvori

j

Z er resten av en aktiv ester av en alkohol eller et halogenatom ved omsetning med 1,3-ditianer ifolge Corey and Seebachs metode (Angew. Chem. Intern. Ed. 4, lo75 (1965)).

Forbindelsene med formel (II) hvori n^er 1, Z er -CHO og

-CH-Z resten er bundet til karbonatomet i 3-stillingen i

I

<R>2

azetidinringen, kan også oppnås ved å starte fra de tilsvarende forbindelser med formelen (II) hvori n er null og hvori Z

er resten av en aktiv ester av en alkohol eller et halogenatom ved omsetning med 1,3-oksaziner ifolge Meyers metode (J. Am. Chem. Soc. 91, 763, 2155, 5887 (1969)).

Forbindelsene med formel (II) hvori n^er 2 og Z er resten

av en aktiv ester av en alkohol eller et halogenatom oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel (II) hvori n^er null og Z er resten av en aktiv ester av en alkohol eller et halogenatom med en ester av malonsyren, og således oppnås en forbindelse med formel (II) hvori n^er 1 og Z er en karboksyl-gruppe, som etter reduksjon til alkohol ved kjente metoder, kan overfores gjennom kjente reaksjoner som ovenfor anfort i en forbindelse'hvori Z er resten av en aktiv ester av en alkohol eller et halogenatom og n^er 2.

De andre funksjonelle gruppene kan oppnås fra syren ved

hjelp av reaksjoner som er kjent for fagmannen.

Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse har vist seg å være bemerkelsesverdig aktive på sentralnervesystemet som antidepressive og antikonvulsiviske forbindelser, og i noen tilfeller også som anxiolyttiske forbindelser.

Den antidepressive virkningen ble målt hos mus på basis av unngåelsen av reserpin-indusert blefarospasme og hypotermi.

Reserpin ble administrert endoperitonalt ved en dosering på 2,5 mg/kg og de testede forbindelsene ble oralt administrert 3o minutter for administreringen av reserpin. Måling av blefarospasme (evaluert som poeng ifolge teknikken beskrevet av Rubin B. et al i J. Pharmacol. 12o, 125, 1957) og måling av kroppstemperatur (ved hjelp av et rektalt termoelement)

ble tatt en time og respektive fire timer etter administreringen av reserpin.

Den antikonvulsiviske virkningen ble målt hos mus på basis av unngåelsen av pentylenmetrazol-induserte kramper.

Pentylenmetrazol ble administrert endoperitonealt med en dosering på 13o mg/kg, mens de testede forbindelsene ble administrert oralt 3o minutter for administreringen av den konvulsiviske forbindelsen.

Forbindelsene som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse har videre vist seg å være lite toksiske. Særlig med hensyn til de forbindelser som besitter antikonvulsivisk virkning, skal det bemerkes at forskjellen mellom doser som virker på pentylenmetrazol-induserte kramper og doser som er i stand til å forårsake modifikasjoner i noen grad på sentralnervesystemet eller det vegetative nervesystemet sammenlignet med kjente medisiner med analog aktivitet er stor, mens med hensyn til forbindelsene med antidepressiv aktivitet, har de vist seg å ikke bare være mindre toksiske generelt sammenlignet med standard antidepressive forbindelser, men også mindre toksiske på hjertet og ikke ha periferal atropi-niske effekter.

Forbindelsene ifolge foreliggende oppfinnelse administeres fortrinnsvis oralt.

Resultatene av de kliniske testene hos mennesker har fast-slått de farmakologiske data.

Med hensyn til antidepressiv aktivitet er egnet dose for

oral administrasjon til voksne mennesker f.eks. for

1- /~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenyl)_7-3-metylamino-azetidin, l-/~6-(1,la,6,lob-tetrahydro-dibenzo/~a, e/ cylopropan/~c7cykloheptenyl27-3-metylamino-azetidin, 1-/"ll- (6, ll-dihydro-dibenzo/~b, e7oksepinylJ_7-3-metylaraino-azetidin og l-/~ll-(6, ll-dihydro-dibenzo/~b, e7tiepinyl27-3-metylamino-azetidin fortrinnsvis 2o - 5o mg pr. dose 2- 4 ganger om dagen. Med hensyn til den antikonvulsiviske aktiviteten er egnet dose for oral administrering av f.eks. for l-/~5- (lo, ll-dihydro-5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenyl)_7--3-metylamino-azetidin fortrinnsvis 5o - loo mg pr. dose 3- 5 ganger om dagen.

De farmasoytiske komposisjoner som inneholder forbindelsene

i denne oppfinnelsen fremstilles ifolge konvensjonelle metoder og er f.eks. kapsler, tabletter, piller. Eksempler på substanser som inneholder det aktive prinsipp som kan brukes som farmakologiske bærere eller fortynningsmidler er talkum, gelatin, laktose, stivelse, magnesium stearat så vel som alle andre ikke-toksiske substanser som brukes i farmasoytiske formuleringer.

De folgende eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 1 l-/~5- (lo, ll-dihydro-5H-dibenzoJ/~a, d7cykloheptenyl)_7-3-mesyloksy-azetidin (2 g) ble opplost i dimetylformamid (lo ml) og 35% metylamin (12 ml). Løsningen ble oppvarmet natten over ved 45 - 5o°C, helt over i vann (loo ml), så ekstrahert med etylacetat (2 x 5o ml). Etter torking over natriumsulfat, inndamping til torrhet og sterkning med petroleter, gav krystallisasjon fra n-hexan l-/~"5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo /~a, d7cykloheptenyl_)_7-3-metylamino-azetidin (l,lg; smp. 85 - 87°C.

Denne forbindelsen (1,1 g) ble opplost i etyleter (2o ml)

og en losning av 7%'ig etanolisk saltsyre ble tilsatt for felling av l-/~5- (lo, ll-dihydro-5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenyl27--3-metylamino-azetidin dihydroklorid (1,1 g; smp. 21o -

213°C).

Ved å gå frem analogt ble folgende forbindelser oppnådd: l-/~5- (lo, ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny127-3-amino-azetidin dihydroklorid, smp. 163 - 165°C. l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny 127-3-dimetylamino-azetidin dihydroklorid, smp. 18o - 181°C. l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny127-3-etylamino-azetidin dihydroklorid, smp. 138 - 141°C. l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cykloheptenyl2/-3-dietylamino-azetidin dihydroklorid. l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny127-3-cykloheksylamino-azetidin dihydroklorid, smp. 145 - 147°C. l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d/cyklohepteny127-3-isopropylaminb-azetidin dihydroklorid, smp. 179 - 181°C. l-/~5- (lo, ll-dihydro-5H-dibenzoi/-a, d7cyklohepteny 127-3-t-butylamino-azetidin dihydroklorid, smp. 177 - 179°C. l-/~5-(lo,ll-dihydro-SH-dibenzo/ a,d7cyklohepteny127-3-benzylamino-azetidin dihydroklorid, smp. 178 - 18o°C. l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny127-3-dipropargylamino-azetidin dihydroklorid, smp. 165 - 167°C. l-/~5- (3-klor-lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/-a, d7cykloheptenyl)_7--3-metylamino-azetidin dihydroklorid. l_/-5- (3-fluor-lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cykloheptenyl)_7--3-metylamino-azetidin dihydroklorid. l-/<->5-(3-trifluormetyl-lo,11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d/ cykloheptenyl)_7-3-metylamino-azetidin dihydroklorid. l-/-5- (3-metylsulfonyl-lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/-a,d7 cykloheptenyl27-3-metylamino-azetidin dihydroklorid. l-/-5- (3-metoksy-lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny12/--3-metylamino-azetidin dihydroklorid, og dessuten på analog måte utgående fra de folgende forbindelsene : l-/<->5-(5H-dibenzo/~a,d7cykloheptenyl27-3-mesyloksy-azetidin, smp. 96 - 98°C. l-/-6-(1,la,6,lob-tetrahydro-dibenzo/ a,e/cyklopropan/ c/ cykloheptenyl27-3-mesyloksy-azetidin, smp. 187 - 189°C. 1/~11- (6, 11-dihydro-dibenzo/ b, e7oksepinylJ_/-3-mesyloksy--azetidin, smp. llo - 112°C. 1-/-11- (2-klor-6,11-dihydro-di benzo/-b, e7oksepinylJ_7-3--mesyloksy-azetidin. 1-/<->11-(9-klor-6,ll-dihydro-dibenzo/~b,e7oksepiny127-3--mesyloksy-azetidin. 1-/-11- ( 2-trif luormetyl-6,11-dihydro-dibenzo/ b, e7oksepinyl)_7--3-mesyloksy-azetidin. 1-/<->11-(9-trifluormetyl-6,ll-dihydro-dibenzo/<->b,e7oksepinyl}_7--3-mesyloksy-azetidin. 1-/Il-(2-metoksy-6,11-dihydro-dibenzo/-b,e7oksepiny127-3--mesyloksy-azetidin. 1-/-11-(9-metoksy-6,ll-dihydro-dibenzo/~b,e7pksepinyl27--3-mesyloksy-azetidin. 1-/~11-(2-metylsulfonyl-6,11-dihydro-dibenzo/ b,e/oksepinyl).?--3-mesyloksy-azetidin. 1-/-11-(9-metylsulfonyl-6,11-dihydro-dibenzo/-b,e7oksepinyl27--3-mesyloksy-azetidin. 1-/-11- (6,11-dihydro-dibenzo/ b, e7tiepinyl)_7-3-mesyloksy--azetidin. 1-/-11-(2-klor-6, 11-dihydro-di benzo/-b, e7tiepinyl)_7-3--raesyloksy-azetidin. 1/<->11-(9-klor-6,11-dihydro-dibenzo /-b,e7tiepiny127-3--mesyloksy-azetidin. 1-/-11-(2-trifluormetyl-6,ll-dibenzo/-b, e7tiepinyl)_7-3--mesyloksy-azetidin.. 1-/<->11-(9-trifluormetyl-6,ll-dibenzo/<->b,e7tiepiny127-3--mesyloksy-azetidih. 1-/<->11-(2-metoksy-6,ll-dibenzo/<->b,e7tiepinyl)<_>7-3-mesyloksy--azetidin. 1-/<->11-(9-metoksy-6,11-dibenzo/<->b,e7tiepinyl27-3-mesyloksy--azetidin. 1-/<->11-(2-metylsulfonyl-6,ll-dibenzo/<->b,e7tiepinyl2/-3--mesyloksy-azetidin. 1-/~11- (9-metylsulfonyl-6, ll-dibenzo/~b, e7tiepinyl)_7-3--mesyloksy-azetidin. l-{9-/-9,lo-dihydro-(lo,lo-dimetyl)-antracenyl7j-3-mesyloksy--azetidin. ble de fSigende forbindelsene fremstilt: l-/<->5-(5H-dibenzo/<->a,d7cykloheptenyl27-3-metylamino-azetidin, smp. 156 - 159°C. l-/-6-(1,la,6,lob-tetrahydro-dibenzo/-a,e7cyklopropan/<->c7 cykloheptenyl27-3-metylamino-azetidin, smp. 98 - loo°C. 1-/<->11-(6,11-dihydro-dibenzo/<->b,e7oksepiny127-3-metylamino--azetidin, smp. 61 - 64°C. 1-/<->11-(2-klor-6,ll-dihydro-dibenzo/<->b,e/oksepiny127-3--metylamino-azetidin. 1-/-11-(9-klor-6, ll-dihydro-dibenzo/-b,e7oksepiny127-3--metylamino-azetidin. 1-/<->11-(2-trifluormetyl-6,ll-dihydro-dibenzo/<->b,e7oksepinyl27--3-metylamino-azetidin. 1-/-11-(9-trifluormetyl-6,11-dihydro-dibenzo/ b,e7oksepinyl27--3-metylamino-azetidin. 1-/-11-(2-metoksy-6,11-dihydro-dibenzo/ b,e7oksepinyl27-3--metylamino-azetidin. 1-/-11- (9-metoksy-6, ll-dihydro-dibenzo/-b, e7oksepinyl_)_7-3--metylamino--azetidin. 1-/~11- (2-metylsulfonyl-6, ll-dihydro-dibenzo/-b, e7oksepinyl_2.7--3-metylamino-azetidin. 1-/-11- (9-metylsulfonyl-6, ll-dihydro-dibenzo/-b, e7oksepinyl}_7--3-metylamino-azetidin. 1-/-11-(6,ll-dihydro-dibenzo/-b, e7tiepinyl)_7-3-metylamino--azetidin. 1-/-11- (2-klor-6, ll-dihydro-dibenzo/-b, e7tiepinyl)_7-3--metylamino-azetidin. 1-/"11- (9-klor-6, 11-dihydro-di benzo/-b, e7tiepinyl)_7-3--metylamino-azetidin. I-/<->11-(2-trifluormetyl-6,ll-dihydro-dibenzo/<->b,e7tiepinyl)_7--3-metylamino-azetidin. 1-/-11- (9-trif luormetyl-6,11-dihydro-di benzo/-b, e7tiepinyl_}_7--3-metylamino-azetidin. l-/"ll- (2-metoksy-6,11-dihydro-dibenzo/ b, e/tiepinyl)_7-3--metylamino-azetidin. 1-/-11- (9-metoksy-6, ll-dihydro-dibenzo/-b, e7tiepinyl).7-3--metylamino-azetidin.

1-/-11- (2-metylsulf onyl-6, ll-dihydro-dibenzo/-b, e7tiepinyl)_7--3-metylamino-azetidin.

1-/-11- (9-metylsulf onyl-6,11-dihydro-di benzo/-b, e7tiepinyl_2.7--3-metylamino-azetidin.

1-^9-/<->9,lo-dihydro-(lo,lo-dimetyl)-antracenyl7}-3-metylamino--azetidin.

Forbindelsen l-/<->5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/<->a,d/cyklo-heptenyl)_7-3-mesyloksy-azetidin som ble brukt som utgangsmateriale ved fremstillingen av forbindelsen l-/<->5-(lo,11--dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cykloheptenyl27-3-metylamino-

-azetidin ble fremstilt på folgende måte:

Dibenzosuberonoxim (89 g) fremstilt ifolge J. Med. Chem. 6,

255 (1963), ble kokt i fire timer med 85%'ig sinkpulver

(14o,5 g), ammoniumacetat (16 g), 99% etanol (4oo ml) og konsentrert ammoniumhydroksyd (195o ml).. Etter filtrering, fullstendig vasking av det faste produktet med 5o%'ig natriumhydroksyd, ekstraksjon med etyleter, torking over natrium-

sulfat og inndamping til torrhet, krystalliserte 5-amino-lo,11--dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepten (65 g; smp. 89 - 91°C) fra cykloheksan. En losning bestående av 5-amino-lo,11--dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepten (32 g), epiklorhydrin (12 ml) og metanol (18o ml) ble forst latt stå tre dager i en 5oo ml kolbe, så varmet under tilbakelop i tre dager igjen.

Etter inndamping til torrhet erholdtes en olje som ble tatt opp i aceton'(25o ml). Således feltes et fast produkt, og ved kjoling krystalliserte l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo /~a, d7cykloheptenylj_7-3-azetidinol hydroklorid (15,3 g) , smp. 158 - 161°C. Den gjenblevne acetonlosningen ble inndampet til torrhet, resten ble tatt opp i metanol (8o ml) og oppvarmet under tilbakelop natten over, og så inndampet til torrhet igjen. Den resulterende oljen ble igjen opptatt med aceton (15o ml) for igjen å utvinne 6,5 g av hydrokloridet av den ovennevnte forbindelsen. Hydrokloridet ble rystet med 25% natriumhydroksyd (25o ml) og etyleter (3oo ml), eteren ble fjernet og den vandige fasen så ekstrahert to ganger igjen med etyleter. Etter vasking med vann, torking (Na2S04) og inndamping til torrhet ble oppnådd l-/~5-(lo,11--dihydro-5H-dibenzo/-a, d7cyklohepteny 1J.7-3-azetidinol (15,2 g; smp. 121 - 127°C).

l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny127-3--azetidinol (14 g) ble opplost i vannfri pyridin (lo4 ml). Metan sulfoklorid (6,12 ml) ble tilsatt dråpevis under

o o

rormg ved -2o C, og roringen ved -2o C ble opprettholdt i en time.

Losningen ble latt stå natten over ved o°C, så helt på vann og is (looo ml). Filtrering og krystallisering fra isopropyleter og lite benzen gav l-/~5-(lo,11-dihydro--5H-dibenzo/~a,d7cykloheptenyl27-3-mesyloksy-azetidin (12,1 g; smp. lo2 - lo4°C).

De andre forbindelsene som ble brukt som utgangsmateriale for fremstillingen av forbindelsene i det foreliggende

eksempel ble fremstilt analogt.

EKSEMPEL 2

En blanding bestående av l-/<->5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo /~a,d7cykloheptenyl27-3-metyl-3-azetidinol (5,3 g), kalium-cyanid (3,5 g) og konsentrert svovelsyre (6 ml) i diisopropyl-eter (3o ml) ble oppvarmet ved 4o°C under omroring i to timer. Blandingen ble så helt på vann og is, ekstrahert med etyleter, vasket med en losning av natriumbikarbonat, så med vann, torket (Na^O^) og inndampet til torrhet for å gi en olje (4,1 g) som ble redusert i vannfri tetrahydrofuran med litium aluminiumhydrid (1 g) ved romtemperatur. Vann (1 ml), 15% natriumhydroksyd (1 ml), og så vann (3 ml) ble satt til losningen dråpevis. Etter roring ved romtemperatur i en halv time, filtrering, fullstendig vasking med etyleter, torking (Na2S04) og inndamping til torrhet ble l-/~5-(lo,11-dihydro--5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenylJ_7-3-metyl-3-metylamino-azetidin oppnådd (1,7 g; smp. 91 - 93°C). Den samme forbindelsen kunne fremstilles ut fra mesyloksyderivatet som ble oppnådd som beskrevet i eksempel 1.

Forbindelsen l-^S- (lo, ll-dihydro-5H-dibenzo/~a, d7cyklo-heptenyl_)_7-3-metyl-3-azetidinol som ble brukt som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: Til en losning av metylmagnesiumiodid fremstilt ut fra metyliodid (14,2 g) og Mg (2,8 g) i etyleter (2oo ml), ble l-/~5- (lo, ll-dihydro-5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenylj_7--azetidin-3-one (lo g; smp. 99 - lo5°C), som igjen var fremstilt ifolge en metode analog til den beskrevet i J. Am. Chem. Soc, 94, 7586' (1972) tilsatt under roring.

Etter tilsettingen ble blandingen fortynnet med en mettet vandig losning av ammoniumklorid (2oo ml), deretter ekstrahert med etyleter (2 x 2oo ml), torket (Na2S04) og inndampet til torrhet og tilbakelot således en olje som ble krystallisert fra isopropyleter og gav l-/~5-(lo,11-dihydro--5H-dibenzo/"a,d7cyklohepteny1^7-3-mety1-3-azetidinol

(5,6 g; smp. 112 - 115°C).

EKSEMPEL 3 l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenyl)_7-3--mesyloksy-azetidin (1,5 g) ble opplost i morfolin (15 ml) ved 7o°C og holdt ved denne temperaturen i 12 timer. Ved å helle losningen på vann og is ble et fast produkt oppnådd som så ble filtrert, vasket med vann og krystallisert fra heksan for å gi l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/ a,d/ cykloheptenyl)_7-3-(N-morfolino)-azetidin (1,2 g).

Ved å gå frem analogt ble alle derivatene fremstilt hvor det er nodvendig å starte fra flytende aminer eller respektive lavtsmeltende eller vannloselige aminer, som piperidin, piperazin, metylpiperazin, hydroksyetylpiperazin.

EKSEMPEL 4 l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny127-3--mesyloksy-azetidin (3,43 g) fremstilt ifolge eksempel 1,

ble opplost i karbontetraklorid (3o ml), og losningen ble holdt ved 3o°C under omroring, så ble m-kloro-perbenzosyre (3,5 g) tilsatt. Losningen ble rort i 48 timer, så helt

på vann og noytralisert med natriumkarbonat; det oppnådde faste produkt ble filtrert, så krystallisert fra etylacetat for å gi l-/~5-(lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/ a, <§7cyklohepteny 127--3-mesyloksy-azetidin N-oksyd (2,4 g).

Ved å starte fra denne N-oksyd forbindelsen og gå frem analogt som beskrevet i eksempel 1, ble forbindelsen 1-/ 5--(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/ a,d7cyklohepteny127-3-metylamino--azetidin, N-oksyd oppnådd så vel som, utgående fra de riktige N-oksyd forbindelsen, ble N-oksyd derivatene av de andre forbindelsene beskrevet i eksempel 1 oppnådd.

EKSEMPEL 5

Til en suspensjon av litium aluminium hydrid (o,74 g) i vannfri etyleter (4o ml), ble l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo /~a,d7 cyklohepteny l)_7-3-cyano-azetidin (5,5 g) opplost i tetra-hydrof uran (4o ml) og vannfri etyleter (60ml) tilsatt dråpevis. Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i lo timer,

så ble tilsatt vann (o,74 ml), 15% natriumhydroksyd (o,74 ml)

og vann (2,3 ml). Etter filtrering, fullstendig vasking med etyleter og inndamping til torrhet ble en olje (3,3 g) erholdt. Etter å ta opp oljen med etyleter, vaske med vann og torke (Na2S04), blé en losning av 7% etanolisk saltsyre tilsatt,

slik at det hygroskopiske l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo / a, d7cykloheptenyl_)_7-3-aminometyl-azetidin dihydroklorid

(3,6 g; smp. 135 - 14o°C) ble utfelt.

Forbindelsen l-/~5- (lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny 1_^7--3-cyano-azetidin som ble brukt som■utgangsmateriale, ble fremstilt som folger: Til l-/~5- (lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenylJ_7--3-mesyloksy-azetidin (5,1 g), fremstilt tilsvarende eksempel 1, i dimetylformamid (3o ml), ble en losning av natrium-

cyanid ( 2,21 g) i vann (4 ml) tilsatt dråpevis. Blandingen fikk stå i ro i 24 timer ved 65°C, helt på vann og is og filtrert. Det faste produktet (4 g) ble så opplost i etylacetat (15o ml), torket (Na2S04), inndampet til torrhet og gav l-/~5- (lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/ a, d7cyklohepteny 1J.7--3-cyano-azetidin (3,8 g; smp. 162 - 165°C).

EKSEMPEL 6

28% ammoniakk (5,3 g) og 9o% maursyre (4,4 g) ble blandet og temperaturen ble hevet til 16o°C under fjerning av vann.

Til denne blandingen ble 5-(lo, 11-dihydro-5H-dibenzo /~a, d7cykloheptenylJ_7-3-karboksaldehyd-azetidin (4,8 g)

tilsatt, og den ovenfor angitte temperatur ble opprettholdt i fire timer. 2o% saltsyre (4o ml) ble så tilsatt og oppvarmet under tilbakelop i to timer. Blandingen ble gjort basisk med 2o% natriumhydroksyd, ekstrahert med benzen,

vasket gjentatte ganger med vann, torket (Na2S04) og en losning av 7% etanolisk saltsyre ble tilsatt, slik at

1-/5- (lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cykloheptenylj_7-3--aminometyl-azetidin dihydroklorid (1,4 g; smp. 135 - 14o°C) utfeltes.

Forbindelsen l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny1^7--3-karboksaldehyd-azetidin som bruktes som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: Til en losning av l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7 cykloheptenylj_7-3-cyano-azetidin (2,74 g) fremstilt ifolge eksempel 5 i vannfritt toluen (4o ml), ble en toluenlosning av diisobutylaluminiumhydrid (1,42 g) tilsatt dråpevis ved o°C. Denne temperaturen ble holdt i to timer, så ble et overskudd av en losning av 2N isopropanol i toluen tilsatt,

og temperaturen ble latt stige til romtemperatur. Noen få dråper vann og så IN saltsyre (5o ml) ble tilsatt og rort i 15 minutter. Etter basisk innstilling med 2o%'ig natriumhydroksyd ble den organiske fasen atskilt og den vandige fasen ble ekstrahert med etyleter to ganger, 2o ml hver gang. De samlede organiske fasene ble vasket med vann,

torket (Na^SO^) og inndampet til torrhet, etterlatende en klar olje som gradvis storknet og gav !-/_ 5- (lo, 11-dihydro--5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenyl_)_7-3-karboksaldehyd-azetidin.

EKSEMPEL 7

Til en losning bestående av l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo /~a, d7cykloheptenyl_)_7-3-etoksykarbamoylmetyl-azetidin (lg) i vannfri etyleter (7o ml) ble litium aluminium-

hydrid (o,34 g) i etyleter (lo ml) tilsatt dråpevis.

Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop natten over, dekomponert med vann (o,35 ml), 15% natriumhydroksyd (o,35 ml) og vann (o,5 ml), så ekstrahert med etyleter ( 3 x 5o ml). Eteren ble fullstendig ekstrahert med IN saltsyre. Syre-ekstraktene ble ^gjort basiske med 2o% natriumhydroksyd og reekstrahert med etyleter (2 x 5o ml). Etter torking over Na2S0^ble l-/~5- (lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cykloheptenylJ[7--3-metylaminometyl-azetidin dihydroklorid (o,6 g; smp. loo - 12o°C) felt med en losning av 7% etanolisk saltsyre. Forbindelsen l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklo-heptenyl27-3-etoksykarbamoylmetyl-azetidin, som bruktes som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: Til en losning bestående av l-/~5-(lo,11-dihydro-5H--dibenzo/~a,d7cykloheptenyl27-3-aminometyl-azetidin (1,4 g) dihydroklorid, fremstilt ifolge eksempel 6, i kloroform (16 ml), ble'2N natriumhydroksyd (7,2 ml) tilsatt koldt. Etter kjoling ved o°C ble etylkloroformat (o,61 ml) i kloroform (3 ml) satt dertil. Etter omroring i lo minutter, vasking med vann, torking (Na2S04) og inndamping til torrhet, gav krystallisasjon med isopropyleter 1-/ 5-(lo,11-dihydro--5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenylj_7-3-etoksykarbamoylmetyl--azetidin (1,3 g; smp. lo3 - lo8°C).

EKSEMPEL 8

Til en losning av l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7 cyklohepteny127-3-mesyloksymetyl-azetidin (2,5 g) i dimetylformamid (12 ml) ble tilsatt 35% metylamin (15 ml). Losningen ble holdt ved 4o°C i lo timer, så helt på vann (12o ml) og ekstrahert med etyleter (2 x 5o ml). Torking over natriumsulfat gav 1-/ 5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo /"a, d7cykloheptenylJ_7-3-metylaminometyl-azetidin (1,6 g) .

Analogt ble de folgende forbindelser fremstilt: 1-/ 5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/ a,d7cykloheptenyl2/-3--aminometyl-azetidin. 5- (lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/ a, d/cykloheptenyl_)_7-3--dimetylamino-azetidin. 1~ Z~ 5- (lb, 11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cykloheptenyl_}_7-3--etylaminometyl-azetidin. l-/~5- (lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenylJ_7-3--dietylaminometyl-azetidin. l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/<->a,d7cykloheptenyl27-3--cykloheksylaminomety1-azetidin. l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny127-3--isopropylaminometyl-azetidin. l-/~5- (lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/~a, d/cykloheptenyl)_7-3--benzylaminometyl-azetidin. l-/~5- (lo, 11-dihydro-5H-di benzo/ a, d7 cyklohepteny 1X. 7- 3--propargylaminometyl-azetidin, og de tilsvarende derivater med formel (I) hvori Y er metoksy, fluor, klor, trifluormetyl, metylsulfonyl og dessuten, på analog måte, ved å starte fra de folgende forbindelser: l-/~5-(5H-dibenzo/~a,d7cykloheptenyl27-3-mesyloksy-azetidin. 1-/ 6-(1,la,6,lob-tetrahydro-dibenzo/~a,e7cyklopropan/c/ cykloheptenyl27-3-mesyloksymetyl-azetidin. l-/~11-(6,ll-dihydro-dibenzo/~b,e7oksepinyl27-3-mesyloksymetyl--azetidin. 1-/~11- (6,11-dihydro-di benzo/-b, e7tiepinyl)_7-3-mesyloksymetyl--azetidin. l-^-/~9, lo-dihydro- (lo, lo-dimetyl)-antracenyl7}--3-mesyloksy-metyl-azetidin, ble de folgende forbindelser fremstilt: l-/~ 5- ( 5H-dibenzo/- a, d7cyklohepteny 1)_7- 3-metylaminomety1--azetidin. I-/-6-(1,la,6,lob-tetrahydro-dibenzo/~a,e7cyklopropan/ c7 cyklohepteny 1)./- 3-mety laminomety 1-az et idin. 1-/~11- (6, ll-dihydro-dibenzo/~b, e7oksepinyl)_7-3-mety lamino-metyl-azetidin. l-/~ll-.(6, ll-dihydro-dibenzo/~b, e7tiepinyl27-3-metylamino-metyl-azetidin. l-^9-/~9,lo-dihydro-(lo,lo-dimetyl)-antracenyl7}-3-metyl-aminometyl-azetidin,

så vel som alle de andre aminoderivatene ovenfor anfort, og for hver enkelt av dem, de tilsvarende derivatene med formel (I), hvori Y er fluor, klor, metoksy, trifluormetyl, metylsulfonyl.

Forbindelsen l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/<->a,d7cykloheptenyl)_7-3-mesyloksymetyl-azetidin som ble brukt som ut gangsmateriale for fremstilling av forbindelsen l-/~5-(lo,11--dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny127-3-metylaminometyl--azetidin ble fremstilt som folger: Ved å starte fra l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7 cykloheptenyl)_7-3-azet idinol (34,3 g) fremstilt som beskrevet i eksempel 1, ble ved å folge metodikken beskrevet i J. Org. Chem. 37, 3953 (1972) l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7 cyklohepteny127-3-karboksy-azetidin (17 g) erholdt. Reduksjon med overskrudd litium aluminiumhydrid i tetrahydrofuran (3oo ml) ved tilbakelopstemperatur i 12 timer gav, gjennom vanlig opparbeiding, l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/~a, d7 cykloheptenylJ_7-3-hydroksymetyl-azetidin (11,4 g) .

Ved å gå frem som beskrevet i eksempel 1 ble l-/~5-(lo,11-- dihydro- 5H- di benzo/- a, d7cyklohept eny 127- 3-hy droksymety 1--azetidin (2 g) overfort i l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo /~a, d7cykloheptenylJ_7-3-mesyloksymetyl-azetidin (2 g) .

De andre forbindelsene som ble brukt som utgangsmateriale for fremstillingen av forbindelsene i det foreliggende eksempel ble fremstilt analogt.

EKSEMPEL 9

Ved å gå frem analogt beskrevet i eksempel 8, ble forbindelsen l-/~5- (lo, 11-dihydro-5H-di benzo/-a, d7 cyklohepteny lj_7-3--klorometyl-azetidin overfort i 1-/ 5-(lo,11-dihydro-5H--dibenzo/<->a,d7cyklohepteny127-3-metylaminomety1-azetidin (utbytte 75%).

Forbindelsen l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/ a,d/cyklohepteny 127-3-klorometyl-azetidin som ble brukt som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: Til en losning bestående av 1-/ 5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo /~a,d7cykloheptenyl27-3-hydroksymetyl-azetidin (2 g), fremstilt ifolge eksempel 8 i kloroform (2o ml) ble tilsatt tionylklorid (1,5 ml) i kloroform (3 ml) ved o°C. Etter tilsettingen ble blandingen kokt under tilbakelop i fire timer, så inndampet til torrhet, tatt opp to ganger med benzen

(2 x 3o ml) og inndampet til torrhet igjen; dihydrokloridet

av l-/~5- (lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cykloheptenyl_)_7-3--klorometyl-azetidin (1,8 g) ble krystallisert fra isopropanol / toluen. Dihydrokloridet ble suspendert i vann / etyleter

(loo ml / loo ml) og en losning av 8% natriumhydroksyd ble tilsatt inntil opplosningsprosessen var fullstendig. Eter-fasen ble atskilt, vasket fullstendig med vann, torket

(Na2S04) og inndampet til torrhet og gav l-/~5-(lo,11-dihydro--5H-dibenzo/<->a,d/cyklohepteny127-3-kloromety1-azetidin

(1,2 g) .

EKSEMPEL lo

1-/ 5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/ a, d7cykloheptenyl)_7-2--metylaminokarbonyl-azetidin (3,1 g) ble opplost i vannfritt tetrahydrofuran (5o ml), og denne losningen ble tilsatt

litium aluminiumhydrid (o,8 g) suspendert i vannfritt tetra-hydrof uran (2o ml). Blandingen ble oppvarmet under tilbakelop i 12 timer, og ble så etter tilsetting av vann (o,8 ml),• 15% natriumhydroksyd (o,8 ml) og vann (2,4 ml), filtrert,

vasket med etyleter og inndampet til torrhet. Etter opp-taking med etyleter (loo ml), vasking med vann og torking (Na2S04) ble det hygroskopiske l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H--dibenzo/<->a,d7cyklohepteny127-2-metylaminomety1-azetidin dihydroklorid (1,4 g; smp. llo - 15o°C) utfelt ved til-

setting av 7% etanolisk saltsyrelosning.

På analog måte ble de folgende forbindelsene fremstilt: l-/~5- (lo, ll-dihydro-5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenyl)_7-2--aminometyl-azetidin. l-/~5- (lo, 11-dihydro-5H-di benzo/ a, <§7cykloheptenyl27-2--dimetylaminomety1-azetidin. l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny127-2--etylaminometyl-azetidin. l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny127-2--dietylaminometyl-azetidin. l-/~5- (lo, ll-dihydro-5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenyl27-2--cykloheksylaminomety1-azetidin. l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cykloheptenyl)_7-2--isopropylaminometyl-azetidin. l-/~"5- (lo, 11-dihydro-5H-di benzo/ a, d/ cyklohepteny 127- 2--benzylaminomety1-azetidin. l-/~5-(lo,ll-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny127-2--propargylaminomety1-azetidin, og de tilsvarende derivater med formel (I) hvori Y er metoksy, fluor, klor, trifluormetyl, metylsulfonyl, og dessuten på analog måte ut fra de folgende forbindelser: l-/~5-(5H-dibenzo/-a,d7cykloheptenyl27-2-metylaminokarbonyl--azetidin. l-/~6-(1,la,6,lob-tetrahydro-dibenzo/~a,e7cyklopropan/~c7 cyklohepteny127-2-metylaminokarbonyl-azetidin. 1-/ 11-(6,11-dihydro-dibenzo/ b,e7oksepiny127-2-metylamino-karbonyl-azetidin. 1-/~11-(6,ll-dihydro-dibenzo/~b,e7tiepiny127-2-metylamino-karbonyl-azetidin . 1- \ 9- Z~ 9,lo-dihydro-(lo,lo-dimetyl)-antracenyl/}-2-metyl-aminokarbonyl-azetidin , ble de folgende forbindelser fremstilt: l-/~ 5-(5H-di benzo/-a,d7cyklohepteny127-2-metylaminomety1--azetidin. l-/~6-(1,la,6,lob-tetrahydro-dibenzo/ a, e7cyklopropan/"c7 cyklohepteny127-2-metylaminometyl-azetidin.

1-/~11- (6, ll-dihydro-dibenzo/~b,_§7oksepinyl27-2-metylamino-metyl-azetidin.

1-/~11-(6,ll-dihydro-dibenzo/~b,e7tiepiny127-2-metylamino-metyl- azet idin.

1- [9-/~9, lo-dihydro- (lo, lo-dimetyl) - ant racenyl/j-- 2-metyl-aminometyl- azetidin.

så vel som alle de andre aminoderivatene ovenfor anfort, og for hver og én av dem de tilsvarende derivater med formel (I), hvori Y er klor, fluor, metoksy, trifluormetyl, metylsulfonyl.

Forbindelsen l-/~5- (lo, ll-dihydro-5H-dibenzoi/_a, d7cykloheptenyl27--2-metylaminokarbonyl-azetidin som ble brukt som utgangsmateriale for fremstillingen av forbindelsen 5-(lo, 11--dihydro- 5H-dibenzo/ a, d7cykloheptenyl)_7- 2-mety laminomety 1--azetidin dihydroklorid ble fremstilt på folgende måte: En losning bestående av 5-amino-lo,11-dihydro-5H-dibenzo /~a,d7cyklohepten (34,9 g) fremstilt ifolge eksempel 1 og a, J--dibrommetylbutyrat (14,45 g) i acetonitril (25o ml) ble kokt under tilbakelop i 24 timer. Etter avkjoling ble det faste utfelte produktet filtrert fra, den gjenblevne losningen inndampet, resten tatt opp i etyleter (5oo ml), og så ble gassformig klorhydrogensyre blåst inn. Det faste produktet

(14 g) ble filtrert, opplost i vann (3oo ml) og ekstrahert

med etyleter (2 x 3oo ml) etter basisk innstilling av los-

ningen med 8% natriumhydroksyd. Etyleteren ble vasket med vann og inndampet til torrhet og levnet således 1-/ 5-(lo,11--dihydro-5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenyl)_7-2-metoksykarbonyl--azetidin som en klar olje (12 g).

I-/<->5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cyklohepteny127-2--metoksykarbonyl-azetidin (9,2 g) fremstilt som ovenfor beskrevet ble holdt i 12 timer ved 6o°C i en 3 5% vandig metylaminlosning (loo ml), så helt på vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann til noytral, inndampet til torr-

het og gav 5-(lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/ a, d/cykloheptenyl27--2-metylaminokarbonyl-azetidin (7,1 g; smp. 75 - 8o°C).

De andre forbindelser som ble brukt som utgangsmateriale

for fremstillingen av forbindelsene i det foreliggende eksemplet ble fremstilt analogt.

EKSEMPEL 11

Ved å starte fra l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/<->a,d7 cyklohepteny 1Y/- 2- (N-morfolinokarbonyl)-azetidin og folge metodikken beskrevet i eksempel lo ble l-/~5-(lo,11-dihydro--5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenyl_)_7-2- (N-morfolinometyl)-azetidin oppnådd (utbytte 88%).

Forbindelsen som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt som folger: l-/~5- (lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/~a,d7cykloheptenyl_)_7-2--metoksykarbonyl-azetidin.(4,6 g) fremstilt ifolge eksempel lo, ble opplost i morfolin (3o ml) og holdt ved 5o°C i to dager, så helt på vann. Fellingen ble filtrert, vasket grundig med vann, krystallisert fr,a toluen og gav l-/~5-- (lo, 11-dihydro-5H-dibenzo/~a, d7cykloheptenylJ_7-2- (N-mor-folinokarbonyl)-azetidin (3,6 g).

EKSEMPEL 12

En losning bestående av l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo / a, d7 cyklohepteny 1J.7- 3-metylamino-azet idin (2,8 g) fremstilt ifolge eksempel 1 i eddiksyreanhydrid (5o ml) ble latt stå i 12 timer ved romtemperatur. Ved inndamping til torrhet, riving av resten med etyleter og krystallisasjon fra etylacetat ble oppnådd l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo /"a, d7cykloheptenyl_)_7-3-(N-metyl-N-acetyl)-azetidin (2,7 g) .

EKSEMPEL 13

Til en losning av N-metyl-acetamid (o,73 g) i vannfri dimetylformamid (lo ml) ble tilsatt natriumhydrid Co,26 g). Etter roring i to timer ved romtemperatur i en nitrogen-atmosfære ble l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/<->a,d7cyklo-heptenyl)_7-3-mesyloksy- azet idin (3,5 g)/fremstilt ifolge eksempel 1, tilsatt. Temperaturen ble gradvis brakt opp til 5o°C og denne temperaturen ble holdt i 8 timer. Blandingen ble så helt på vann (loo ml), ekstrahert med kloroform

(3 x 3o ml), gjentatt vasket med vann, torket (Na2S04) og inndampet til torrhet og gav l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo

/ a,d7cyklohepteny127-3-(N-metyl-N-acetyl)-azetidin (1,6 g).

EKSEMPEL 14

Ved å starte fra 15-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/-a, d7 cyklohepteny117-3-(N-metyl-N-acetyl)-azetidin (3,2 g) fremstilt ifolge eksempel 13 og folge metodikken beskrevet i eksempel lo ble l-/~5-(lo,11-dihydro-5H-dibenzo/ a,d7 cykloheptenyl_)_7-3-(N-metyl-N-etyl)-amino-azetidin (1,6 g) erholdt.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med folgende generelle formel

hvori A er en C^ -C^ alkylengruppe, som kan være subsidiært substituert ved en eller flere C^ -C4 alkylgrupper; en C2~ C3 alkenylengruppe; en cyklopropylengruppe; eller en -CH2~ B- eller -B-CH,,- gruppe, hvori B er et oksygen- eller svovelatom; hver av R, R^ og R2 gruppene, som er like eller forskjellige, er et hydrogenatom eller en C-L-Cgi alkylgruppe; Y er et hydrogenatom.; en C-^ -C^ alkylgruppe; et halogenatom; en trifluormetylgruppe; en gruppe, hvori R^ er hydrogen eller C^- C^ alkyl; eller en -SC>2 R4 gruppe, hvori R^ er C^ -C^ alkyl eller en aminogruppe subsidiært substituert ved en eller to G^-Cg alkylgrupper; n er null eller 1; n^ er null, 1 eller 2; hver av R^ og R^ gruppene, som er like eller forskjellige, er (a) hydrogen; (b) formyl; (c) en C-^ -C^ alkyl, en C2 - <C>6 alkenyl eller C2 -C6 alkynyl gruppe, hvori alkyl, alkenyl og alkynyl gruppene kan være subsidiært substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C^ -Cg alkoksy, C3 -c7 cykloalkyl, amino subsidiært substituert ved en eller to C-^-C^ alkylgrupper, fenyl subsidiært substituert ved en eller flere Y rester, hvori Y er som ovenfor angitt; (d) en C2~ C6 alkanoylgruppe, hvori alkylkjeden kan være subsidiært substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, C^ -Cg alkoksy, amino subsidiært substituert ved en eller to cj~ c^ alkylgrupper, fenyl subsidiært substituert ved en eller flere Y rester, hvori Y er som ovenfor angitt; eller (e) Rr og R^ betraktet sammen med nitrogenatomet er en fem-atomig eller seks-atomig monoheterocyklisk rest som subsidiært inneholder et annet heteroatom valgt fra gruppen bestående av oksygen og nitrogen, hvor resten kan være subsidiært substituert ved en eller flere c^ -c6 alkylgrupper, som i sin tur kan være subsidiært substituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av hydroksy, C1 _C6 alkoksy og amino, som er subsidiært substituert ved en eller to C2~ C5 alkylgrupper, forutsatt at, når n^ er null, er

resten utelukkende bundet til karbonatomet i 3-stilling i azetidinresten; og farmasoytisk fordragelige salter derav; karakterisert ved at fremgangsmåten består av:a) Reaksjonen av en forbindelse med generell formel (II) hvori A, R, R^ , R^ , n, og Y er som ovenfor angitt, Z er et halogenatom eller resten av en aktiv ester av en alkohol, og hvori, når n-^ er null, er Z utelukkende bundet til karbonatomet i 3-stillingen i azetidinresten, med en forbindelse med generell formel (III)

hvori R,, og R^ er som ovenfor angitt, eller med et reaktivt derivat derav, og således oppnå forbindelser med generell formel (I) , hvori, når n-^ er null er

resten utelukkende bundet til karbonatomet i 3-stillingen i azetidinresten; b) Reduksjonen av en forbindelse med generell formel (II), hvori A/ R, R^ , R^ og Y er som ovenfor angitt, n er null, n^ er null eller 1 og Z er en cyanogruppe eller resten, hvori R^ og R^ er som ovenfor angitt, unntatt formyl og C^ -C^ alkanoyl, og således oppnå forbindelser med generell formel (I) hvori n er null, n^ er 1 eller 2 og R^ og R^ er som ovenfor angitt, unntatt formyl og C^- C^ alkanoyl; < c) Den reduktive aminering av en forbindelse med formel (II) hvori A, R, R^ , R^ , n og Y er som ovenfor angitt, n^ er null eller 1 og Z er -COR2 resten, hvori R2 er som ovenfor angitt, og således oppnå forbindelser med formel (I) hvori er 1 eller 2, og R,- og R^ er som ovenfor angitt, unntatt formyl og C^-C^ . alkanoyl; og, om onsket, overfore en forbindelse med formel (I) i en annen forbindelse med formel (I) og/eller, om onsket, opplose . en blanding av de optiske isomere i de forskjellige isomere, og/eller, om onsket, danne salt av en forbindelse med formel (I) méd en farmasoytisk fordragelig syre.