NO754239L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO754239L NO754239L NO754239A NO754239A NO754239L NO 754239 L NO754239 L NO 754239L NO 754239 A NO754239 A NO 754239A NO 754239 A NO754239 A NO 754239A NO 754239 L NO754239 L NO 754239L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carbon atoms
- 12ars
- hydrogen
- isoquinoline
- diazepino
- Prior art date
Links
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- -1 3,4-methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- IFSCYCNNAIADLI-UHFFFAOYSA-N ethyl isoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C=NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 IFSCYCNNAIADLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CBr SYZRZLUNWVNNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQJFUOGRWUHIX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-7-phenyl-4,7,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4]diazepino[1,7-b]isoquinoline-2,5-dione Chemical compound C1C(=O)N(C)CC(=O)N2C1CC1=CC=CC=C1C2C1=CC=CC=C1 JBQJFUOGRWUHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 238000006407 Bischler-Napieralski reaction Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010037218 Psychopathic personality Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- PGZIUHRTCJKANT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydroisoquinolin-3-yl]acetate Chemical compound N=1C(CC(=O)OCC)CC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=C(OC)C=C1 PGZIUHRTCJKANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVPEOYCQVUHMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(N)CC1=CC=CC=C1 BBVPEOYCQVUHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVCBQISJEJMTER-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C12.C(C)(=O)OCC OVCBQISJEJMTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009313 farming Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- XIKYYQJBTPYKSG-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni].[Ni] XIKYYQJBTPYKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003091 serenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
"Fremgangsmåte for fremstilling av nye
organiske forbindelser".
Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye organiske forbindelser med formel I:
hvori
R, betyr hydrogen eller alkyl med 1-5 karbonatomer,
1*2 står for en gruppe~^CH2^n
hvori
n betyr et helt tall fra 0-3/
Rcog Rg står enten uavhengig av hverandre for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller halogen med en atomvekt under 80, eller står sammen for 3,4-metylendi-oksygruppen,
R^betyr hydrogen eller;, hvis R5 og Rg begge står for alkoksy med 1-4 karbonatomer, også alkoksy med 1-4 karbonatomer,
R^betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller halogen med en atomvekt under 80,
R^står for hydrogen eller alkoksy med 1-4 karbonatomer.
Som det fremgår av formel I kan hydrogenatomene i 7- og 12a-stillingene av 1,2,3,4,5,7,12,12a-oktahydro-l,4-diazepino [l/7-bj disochinolin-skjeléfetet stå cis eller trans til hverandre.
R^står foretrukket for alkyl, R^og R^for hydrogen, halogen eller alkoksy. Spesielt står R^for hydrogen og R^ i p-stilling.
R^og R^står i 9- eller 10-stillingene av skjelettet og betyr foretrukket begge hydrogen eller alkoksy, spesielt hydrogen.. Halogen er spesielt klor, alkyl-oog alkoksy-restene inneholder foretrukket 1 eller 2 karbonatomer.
n betyr foretrukket tallet 0 eller 1.
Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfonnelsen er at forbindelser med formel II
hvori
R£, R3og R^har den ovennevnte betydning og
enten X betyr karbonyl, Y betyr karbonyl eller metylen og Z har den for R1angitte betydning,
eller X og Y står for metylen og Z står for alkanoyl med 1-5 karbonatomer eller alkoksykarbonyl med 2-5 karbonatomer,
reduseres.
Y står foretrukket for metylen. Betyr R1metyl, står Z. foretrukket for alkoksykarbonyl, spesielt ethoksykarbonyl eller for metyl.. Inneholder R^mer enn 1 karbonatom, betyr X foretrukket karbonyl.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen utgj6r en reduksjon
til aminet. Den kan gjennomføres analogt med kjente metoder.
Man går f.eks. frem under slike betingelser hvor et Nfesubstituert amid omvandles i et sekundert eller tertiert amin.
Man anvender f.eks. metallhydrider som aluminiumhydrid, dialkyl-aluminiumhydrider men også komplekse hydrider, spesielt komplekse al.uminiumhydrider som lithiumaluminiumhydrid, lithiumaluminiumhydrid/aluminiumhydrid eller di>natrium(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i ett under r eaksjorjsbe tingel sene inert losningsmiddel,
som reaksjonsmiddel. Ved anvendelse av komplekse aluminiumhydrider som reduksjonsmiddel kan mulig forekommende klor- eller brom-atomer på arylrester erstattes med hydrogenatomer. Dinatrium (2-metoksyethoksy)aluminiumhydrid egner seg spesielt for reduksjon av en alkoksykarbonylruppe.
Vanlig anvender men med fordel <lttil4 mol reduksjonsmiddel regnet på 1 mol forbindelse med formel II.
Reaksjonstemperaturen kan variere mellom romtemperatur og omtrent 100°C. Ved valget av reaksjonstemperaturen må blant annet arten av substituentene på forbindelsene med formel II tassi betraktning. For reduksjon av en mulig forekommende alkoksykarbonyl-gruppe arbeider man hensiktsmessig ved tilbakelopstemperaturen for reaksjonslosningen.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i f±± form som base
eller i form av addisjonssalter med syrer. Fra de fri baser lar seg på kjent måte syreaddisjonssalter, f.eks. maleinater eller fumarater fremstille og omvendt.
Forbindelsene med formel II er nye. De kan fremstilles
analogt med for fremstilling av N-substituerte amider henhv. uretaner kjente metoder, f.eks. som forklart i de etterfolgende eksempler, ved å gå u£ fra tilsvarende^*-fenylacatedikksyreetyl-ester.
Hvis fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder henhv. analogt med de her beskrevne eller analogt med
i og for seg kjente metoder.
Forbindelsene med formel I har i fri form eller i.form av deres fysiologisketålbare addisjonssalter med syrer, i, det folgende betegnet de ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen erhold-bare substanser, har interessante farmakodynamiske egenskaper. De kan folgeiig anvendes som legemidler.
De fremviser en innsovnings-befordrende og sovnfarmerende virkning.
På grunn av denne virkning er de egnet for anvendelse som sove-middel .
Substansene fremviser ut over dette en antiaggresiv virkning. På grunnn av denne virkning er de egnet for anvendelse som anti-aggresiva, f.eks. for dempning av den aggresive opptreden ved psykopater og svaksinnede.
For de ovennevnte anvendelser egner seg spesielt de substanser hvori R^betyr metyl eller etyl, spesielt metyl og de substanser hvor R^ betyr en eventuelt med halogen, spesielt klor eller metho.ksy, foretrukket i p-stilling monosubstituert fenyl- eller benzylgruppe.
De substanser hvori hydrogenatomene i 7- og 12a-stillingen er cis-konfigurasjon fremviser en spesiell interessant aktivitet.
Legemidlene som inneholder en av de nevnte substanser og kan foreligge i form av f.eks. en losning eller en tablett, kan fremstilles etter kjente metoder under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærer-stoffer.
I de etterfølgende eksempler er alle temperaturangivelser
i grader Celsius og er ukorrigert.
Eksempel 1: ( 3RS, 12aRS)- l, 2, 3, 4, 5, 7, 12, 12a- octahydro- 7- p-metyloksvf envl- 3- metvl- l, 4- diazepino H, 7- bliso-chinolin
12, 5g (7RS,12aRS)-l,4,5,7,12,12a-hexahydro-7-p-metoksyfenyl-3-metyl-l, 4-diazepino \ l, 7-b) isoshinolin-2 (3H)-on loses i 210 ml tetrahydrofuran og tilsettes 1,41 g lithiumaluminiumhydrid i porsjoner, idet temperaturen stiger til omtrent 50°C. Det opp-varmes i 30 minutter under tilbakelop, omrores ennå i 2 timer og reaksjonsblåndingen spaltes ved forsiktig inndrypping av 10 ml metanol og 15 ml mettet natriumsulfatlosning. Etter frafiltrering av bunnfallet inndampes filtratet til torrhet. Som inndampningsrest erholdes den i overskrif-ten nevnte forbindélse (smeltepunkt av malinatet 163-164°C - fra metanol/eter).
Utgangsforbindelsen kan fremstilles på folgende måte:
a) ^Jp- f-enylaceteddiksyreé^yibester overfores i 3-amino-4-fenyl-smorsyreetylesteren (smeltepunkt av hydrogenoksalatet 151-153°C).
Herfra erholdes med p-anissyreklorid 3-p-metoksybenzamido-4-fenyl-smorsyreetylester (smeltepunkt 102-104°C). Ved koking m fosfor-oksyklorid etter Bischler-Napieralski kommer man frem til 3,4-dihydro-l-p-methoksyf enyl-3-isochinolineddi-ksyreetylester. Etter-følgende reduksjon med hydrogengass i nærvær av paladium 10% på kull gir cis-1,2,3,4-tetrahydro-l-p-methoksyfenyl-3-isochinolin-eddiksyreetylesteren. b) Denne ester overfores med paraformaldehyd og kaliumcynaid i cis-2-cyanometyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-p-metoksyfenyl-3-isochinolin-eddiksyreetylesteren og fra denne rå ester videreforarbeider man med hydrogengass i nærvær av raneynikkel til cis-2-(2-aminoetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-p-methoksyfenyl-3-isochinolineddiksyreetyl-esteren, som direkte ringsluttes til (?RS,12aRS)-l,4,5,7,12,12a-hexahydro-7-p-metoksyfenyl-l,4-diazepino [l,7-bl isochinolin-2(3H)-on (smeltepunkt 196-198°). c) (7RS,12aRS)-l,4,5,7,12,12a~hexahydro-7-p-metoksyfenyl-1,4-diazepino [1, 7rb] isochinoi.in-2 (3H)-on alkyleres med metyljodid og derved oppnås (7RS,12aRS)-1,4,5,7,12,12a-hexahydro-7-p-metoksy-fenyl-3-metyl-l,4-diazepinojl,7-b]isochinolin-2(3H)-on. (smeltepunkt 170-172°).
Eksempel 2: ( 7RS, 12aRS)- l, 2, 3, 4, 5, 7, 12, 12a,- octahvdro- 3-metyl- 7- fenyl- 1, 4- diazepino [ l, 7- b| isochinolin
Det gås frem analogt med eksempel 1 ved å gå ut fra (7RS,12aRS)-1,7,12,12a-tetrahydro-3-metyl-7-fenyl-l,4-diazepino pL,7-b)isochinolin-2, 5 (3H, 4H )-dion og den i overskriften nevte forbindelse erholdes (smeltepunkt av malinatet 184-186°C - fra metanol/eter).
Utgangsmaterialet erholdes på fSigende måte: Cis-1, 2,3, 4,-tetrahydro-l-fenyl-3-isochinolinedddlksyxeetylester (smeltepunkt av hydrokloridet 219-222°C) fremstilles analogt med eksempel 1, trinn a) under anvendelse av benzoylklorid og overfores med bromacetylklorid ved -10°C i nærvær av trietylamin i cis-2-bromacetyl-l,2,3,4Ttetrahydro-l-fenyl-3-isochinolineddik-syreetylesteren (smeltepunkt 107-109°C). Denne ester omvandles med metylamin i tetrahydrofuran i autoklav ved 50°C til (7RS,12aRS)-1, 7,12,12a-tetrahydro-3-metyl-7-f enyl-1, 4-diazepino [l, 7-b] isochinolin-2, 5(3H,4H)-dion (smeltepunkt 208-211°C).
Eksempel 3: ( 7RS, 12aRS )- 3- efcvJr£l, 2, 3, 4, 5, 7, 12, 12a- octahvdro-7- f enyl- 1, 4- diazepino- fl, 7- b3 isochinolin
6,0 g (7RS,12aRS)-3-acetyl-l,2,3,4,5,7,12,12a-octahydro-7-fenyl-1,4-diazepiono£l,7-b) isochinolin loses i 100 ml dioxan og losningen tildryppes deretter i en kokende suspensjon av 3,14 g lithiumaluminiumhydrid i 75 ml dioxan. Det kokes ennå i en time under tilbakelop, avkjoles til 0°C og reaksjonsblandingen spaltes ved forsiktig inndrypping av 50 ml metanol og 50 ml mettet natriumsulfatlosning. Etter frafiltrering av bunnfallet inndampes filtratet til torrhet. Som inndampningsrest erholdes den i overskriften nevnte forbindelse (smeltepunkt av malinatet 156-158° - fra metanol/
eter).
Utgang sproduktet. kan erholdes på foldende måte:
a) (7RS,12aRS)-l,4,5,7,12,12a-hexahydro-7-fenyl-1,4-diazepino 7-b) isochinolin-2 (3H)-on (smeltepunkt 232-234°C) fremstilles analogt med eksempel 1, trinnene a) og b) under anvendelse av benzoylklorid og reduseres deretter analogt med eksempel1 1 til (7RS,12aRS)-l,2,3,4,5,7,12,12a-octahydro-7-fenyl-1,4-diazepino 1,7-b isochinolin (smeltepunkt av malinatet 204-205°C). b) I en losning ay 9,9 g (7RS,12aRS)-l,2,3,4,5,7,12,12a-octahydro-7-fenyl-1,4-diazepino [l,7-bl isochinolin i 100 ml metylenklorid tildryppes ved romtemperatur 3,08 g acetylklorid for-tynnes med 10* "ml metylenklorid og det omrores etter avsluttet inndrypping ennå i en time ved romtemperatur. Reaksjonslosningen utrystes to ganger med vann, torres med magnesiumsulfat og inndampes. Som en rest erholdes (7RS,12aRS)-3-acetyl-l,2,3,4,5,12, 12a-octahydro-7-fenyl-1,4-diazepino [I,7-b]isochinolin (smeltepunkt 145-147°).
Eksempel 4: ( 7RS,! 2aRS)- l, 2, 3, 4, 5, 7, 12, 12a- octahvdro- 3- metvl-7- f enyl- 1, 4- 7- diazepino 1, 7- b isoehinolin.
6,8 g (HRS, 12aRS)-l, 2, 3,4,5,7,12,12a-octahydro-7-fenyl-1,4-diazepino [l,7-bj isochinolin-3-karbocylsyreetylester loses i tolueri og inndryppes langsomt under omroring i en kokende losning av 21,6 ml dinatrium (2-méthoksyetoksy) aluminiumhydrid 70% i benzen og 200 ml toluen. Etter avsluttet inndrypping kokes i 30 minutter under tilbakelop, avkjoles til 0°C og komplekset og overskudd av reduksjonsmiddel spaltes ved langsom inndrypping av 60 ml 20% natriumhydroksydlosning. Den organiske fase fra-skilles, utrystes gjentatt med 100 ml 20% natriumhydroksydlosning og tre gangers med vann, fores magnesiumsulfat og inndampes deretter til torrhet. Som inndampningsrest erholdes (^RS,12aRS)-1,2,3,4,5,7,12,12a-octahydro-3-metyl-7-fenyl-l,4-diazepino[l,7-b) isochinolin (smeltepunkt av malinatet 184-186°C - fra metanol/ eter).
Utgangsproduktet erholdes på fSigende måte:
5,4 g (7RS,12aRS)-l,2,3,475,7,12/12a-octahydro-7-fenyl-l,4-diazepino |_1, 7-b] isoehinolin ISses i 75 ml kloroform og overhelles med 30 ml vann. Hertil tildryppes ved en temperatur på 0-5°C
4,3 g klormaursyreetylester og deretter en ISsning av 1,58 g natriumhydrooksyd i 30 ml vann. Reaksjonsblandingen omrSres uten avkjSling ytterligere i 1 time. Lagene separeres nå og den organiske fase utristes ennå to ganger med vann. Etter tSrring og inndamping av den filtrerte kloroformlSsning erholdes (7RS,12aRS)-1, 2, 3, 4, 5, 7,12,12a-octahydro-7-genyl-l, 4-diazepinojj., 7-b] isochinolin-3-karboksylsyreetylester (rå).
På analog måte erholdes fSigende forbindelse med formel I
a) Ved å gå ut fra tilsvarende forbindelse med formel II,
hvori X betyr karbonyl og Y metylen og Z har deri'for an-
gitte betydning.
(3) Ved å gå ut fra tilsvarende forbindelse med formel II,
hvori X og Y betyr karbonyl og Z har den for R-j^ angitte betydning
Ved å gå ut fra tilsvarende forbindelse med formel II,
hvori X og Y betyr metylen og Z betyr formyl
£) Ved å gå ut fra tilsvarende forbindelse med formel II,
hvori X og Y betyr metylen og Z betyr et etoksykarbonyl.
Den tilsvarende for fremstilling av utgangsproduktet
nodvendige, sustituerte cis- henhv. trans-1,2,3,4-tetrahydro-3-, isoshinolineddiksyreetylester fremstilles analogt med eksempel 1, trinn a). Reduksjonen av den tilsvarende, substituerte 3,4-dihydro~3-isochinolineddiksyreetylester skjer dog med natriumborhydrid i metanol i stedet for med hydrogengass i nær-
vær av paladium og gir en cis/trans-blanding som lar seg skille ved kromatografering på den 50-dobbelte mengde aluminiumoksyd/ aktivitet basisk II med absolutt metylenklorid.
De under £) anforte betingelser kan også anvendes.
Claims (4)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I
hvori
R^ betyr hydrogen eller alkyl med 1-5 karbonatomer.
R2 står for en gruppe -(CB^ )n
hvori
n betyr et helt tall fra 0-3,
Ri- og Rg står enten uavhengig av hverandre for hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller halogen med en atomvekt under 80, eller står sammen for 3,4-metylendioksygruppen
R7 betyr hydrogen eller hvis R5 og Rg begge står for alkoksy med 1-4 karbonatomer, også alkoksy med 1-4 karbonatomer
R^ betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer eller halogen med en atomvekt under 80,
R4 står for hydrogen eller alkoksy med 1-4 karbonatomer,
og syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at forbindelser med formel
II,
hvori
R2 , R^/O g R^ har den ovennevnte betydning og
enten X betyr karbonyl, Y karbonyl eller metylen og X har den forRIjj^ angitte betydning.
eller X og Y står for metylen og Z for alkanoyl med 1-5 karbonatomer eller alkoksykarbonyl med 2-5 karbonatomer,
reduseres,
og de således erholte forbindelser med formel I utvinnes i form av base eller som syreaddisjonssalter.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at man fremstiller (7RS,12aRS)-1,2,3,4,5,7,12,12a-octahydro-7-p-metoksyfenyl-3-metyl-l,4-diazepino [1,7-^ isochinolin.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at(7RS,12aRS)-l,2,3,4,5,7,12, 12a-octahydro-3-metyl-7-fenyl-l,4-diazepiono [l,7-b] isochinolin
fremstilles.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at man fremstiller (7RS,12aRS) 7-p-klorbenzyl-l,2,3,4,5,7,12,l2a-octahydro-3-metyl-l,4-diazepino jj., 7-b] isochinolin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1702074A CH599210A5 (no) | 1974-12-20 | 1974-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO754239L true NO754239L (no) | 1976-06-22 |
Family
ID=4422153
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO754239A NO754239L (no) | 1974-12-20 | 1975-12-12 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5186496A (no) |
| AT (1) | ATA966475A (no) |
| AU (1) | AU502638B2 (no) |
| BE (1) | BE836823A (no) |
| CA (1) | CA1070300A (no) |
| CH (1) | CH599210A5 (no) |
| DE (1) | DE2555532A1 (no) |
| DK (1) | DK139680B (no) |
| FI (1) | FI753495A (no) |
| FR (1) | FR2294709A1 (no) |
| GB (1) | GB1528370A (no) |
| IL (1) | IL48688A (no) |
| NL (1) | NL7514629A (no) |
| NO (1) | NO754239L (no) |
| SE (1) | SE7514100L (no) |
| YU (1) | YU323075A (no) |
| ZA (1) | ZA757882B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4120965A (en) * | 1974-12-20 | 1978-10-17 | Sandoz Ltd. | Octahydro-1,4-diazepino[1,7-b]isoquinolines |
-
1974
- 1974-12-20 CH CH1702074A patent/CH599210A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-12-10 DE DE19752555532 patent/DE2555532A1/de active Pending
- 1975-12-11 FI FI753495A patent/FI753495A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-12-11 DK DK564375AA patent/DK139680B/da unknown
- 1975-12-12 NO NO754239A patent/NO754239L/no unknown
- 1975-12-12 SE SE7514100A patent/SE7514100L/xx unknown
- 1975-12-16 NL NL7514629A patent/NL7514629A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-12-17 GB GB51576/75A patent/GB1528370A/en not_active Expired
- 1975-12-18 CA CA242,064A patent/CA1070300A/en not_active Expired
- 1975-12-18 BE BE162897A patent/BE836823A/xx unknown
- 1975-12-18 YU YU03230/75A patent/YU323075A/xx unknown
- 1975-12-18 IL IL48688A patent/IL48688A/xx unknown
- 1975-12-18 AU AU87685/75A patent/AU502638B2/en not_active Expired
- 1975-12-19 AT AT966475A patent/ATA966475A/de not_active Application Discontinuation
- 1975-12-19 JP JP50150696A patent/JPS5186496A/ja active Pending
- 1975-12-19 ZA ZA757882A patent/ZA757882B/xx unknown
- 1975-12-19 FR FR7539160A patent/FR2294709A1/fr active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CH599210A5 (no) | 1978-05-12 |
| ATA966475A (de) | 1980-03-15 |
| DK139680C (no) | 1979-09-10 |
| BE836823A (fr) | 1976-06-18 |
| DK564375A (no) | 1976-06-21 |
| FR2294709B1 (no) | 1979-09-21 |
| DK139680B (da) | 1979-03-26 |
| FR2294709A1 (fr) | 1976-07-16 |
| CA1070300A (en) | 1980-01-22 |
| NL7514629A (nl) | 1976-06-22 |
| IL48688A (en) | 1978-01-31 |
| ZA757882B (en) | 1977-07-27 |
| GB1528370A (en) | 1978-10-11 |
| YU323075A (en) | 1982-02-28 |
| IL48688A0 (en) | 1976-02-29 |
| SE7514100L (sv) | 1976-06-21 |
| DE2555532A1 (de) | 1976-07-01 |
| JPS5186496A (no) | 1976-07-29 |
| AU8768575A (en) | 1977-06-23 |
| FI753495A (no) | 1976-06-21 |
| AU502638B2 (en) | 1979-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU826954A3 (ru) | Способ получения производных индола | |
| US3075992A (en) | Esters of indoles | |
| MX2007012446A (es) | Compuestos intermediarios para la preparacion de trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1h-dibenz(2,3:6,7)- oxepino[4,5-c]pirrol. | |
| DK171642B1 (da) | Anvendelse af trisubstituerede prolinderivater til fremstilling af tilsvarende carboxylsyrer og deres derivater | |
| EP2161266A1 (en) | Benzofuran derivatives as orexin receptor antagonists | |
| NO821616L (no) | 1-substituert-spiro(piperidin-oksobenzoksazin)er og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
| US5221681A (en) | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines | |
| US3705907A (en) | 4-(2-hydroxy)-3-aminopropoxy)-indole derivatives | |
| AU719155B2 (en) | Process for the preparation of 2,2'-bipyrrolyl-pyrromethene (prodigiosins) derivatives | |
| US4888335A (en) | 3-alkoxy-2-aminopropyl heterocyclic amines and their use as cardiovascular agents | |
| AU673226B2 (en) | Benzoxazine derivatives, their preparation, and their application in therapy | |
| MATsUDA et al. | Studies on heterocyclic enaminonitriles. VI. Synthesis of 2-amino-3-cyano-4, 5-dihydrofurans | |
| US5466688A (en) | Pyrido[3,4-B]indole derivatives as serotonergic agents | |
| IE871694L (en) | Pyridine derivatives and related intermediates | |
| AU606907B2 (en) | Process for the synthesis of 1-substituted imidazole-5-carboxylic acids and carboxylic acid derivatives | |
| NO754239L (no) | ||
| SU545260A3 (ru) | Способ получени производных октагидроиндолохинолизина или их солей,или рацемата,или оптических антиподов | |
| DK153149B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US5036065A (en) | Benzothiadiazepine derivatives | |
| GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
| Boeyens et al. | Thermal oligomerisation of aryl isocyanides: formation of pyrazino [1, 2-a: 4, 5-a′] diindoles and indigo diarylimines | |
| CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| FI82245B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 5-aminoalkyl- -karbolinderivat. | |
| FI86849B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara azepinonderivat och vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter. | |
| IE64209B1 (en) | New indole derivatives process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |