NO754028L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye organiske forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori

IL betyr hydrogen, alkyl med 1 - h karbonatomer, alkoksy med 1 - h-karbonatomer, fluor, klor eller hydroksy og

R2betyr alkyl med 1 - h- karbonatomer, alkenyl med 3-7 karbonatomer eller alkynyl med 3-7 karbonatomer, hvis umettede binding ikke befinner seg i ct-stilling til det nitrogenatom hvortil alkenyl eller alkynyl-gruppen er bundet, cykloalkyl med 5-7 karbonatomer, med cykloalkyl med 2>- 7J karbonatomer monosubstituert alkyl med 1-hkarbonatomer, hydroksyalkyl med 2- h karbonatomer, hvis hydroksy-gruppe er skilt fra det nitrogenatom hvortil hydroksyalkylgruppen er bundet ved minst 2 karbonatomer, en gruppe (CR^p-CO-A, hyori

p er et helt tall fra 1 til 3 og

A betyr alkyi med 1-kkarbonatomer eller alkoksy med 1- h karbonatomer, eller

R^og R^_ betyr hydrogen, alkyl med 1 - h karbonatomer, alkoksy med 1karbonatomer eller halogen og

enten X står for en enkelt binding, vinylen- eller karbonyl-gruppen og n står for et helt tall fra 1 til 55

eller X betyr en gruppe av rekken -0-, -S-, -SO-, -S02- eller -NR^og n er et helt tall fra 2 til 5, idet R^står for hydrogen, fenyl, alkyl med 1 - h karbonatomer eller aTkanoyl med 2 - h karbonatomer.

Mulig forekommende alkyl- henholdsvis alkoksyrester inneholder foretrukket 1 eller 2, spesielt 1 karbonatom.

R^betyr foretrukket hydrogen, alkyl, alkoksy, fluor eller klor.

R0 står foretrukket for de ovenfor definerte grupper alkyl, alkenyl,

hydroksyalkyl, -(CH ) -C0A eller

Står R2

for den ovenfor definerte hydroksy alkyl-gruppe, inneholder denne foretrukket 2 eller 3 karbonatomer. Står for en gruppe (CH^p-COA, betyr p foretrukket tallet 2 eller 3. Står R2for den ovenfor definerte cykloalkyl-alkylgruppe, betyr denne rest foretrukket cyklopropylmetyl.

A står foretrukket for en alkylgruppe.

X står foretrukket for en enkelt binding eller en gruppe av rekken -0-, -S-, -SO^- eller -CO-, spesielt for en enkelt binding eller en karbonylgruppe. Står X for en enkelt binding eller vinylen, betyr n foretrukket et helt tall fra 1 - h. Står- X

for en gruppe av rekken -0-, -S-, -SO-, -S02~, -CO- eller -NR^-, betyr n foretrukket tallet 2 eller 3. Står R^for alkanoyl med 2- h karbonatomer, inneholder denne rest foretrukket 2 eller 3 karbonatomer.

R^betyr foretrukket hydrogen, halogen eller en alkylgruppe.

R^_ står foretrukket for hydrogen. Står R^ og/eller R^for halogen betyr disse rester fluor, klor eller brom, foretrukket fluor eller

■ klor.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at

a) i 1-stillingen av forbindelser med formel II

hvori R^har den ovennevnte betydning, innfores en gruppe R^

med den ovennevnte betydning eller

b) for fremstilling av forbindelse med formel Ia,

hvori R;j" betyr hydrogen, alkyl med 1 - h karbonatomer, alkoksy med 1 -*f .karbonatomer, fluor eller klor og

E betyr hydrogen, alkyl med 1-3 karbonatomer, cykloalkyl med

3-7 karbonatomer, med cykloalkyl med 3-7 karbonatomer monosubstitu-

ert alkyl med 1-3 karbonatomer eller en gruppe

hvori m betyr et helt tall fra 0 til h og R^ og R^ har den ovennevnte betydning,

reduseres i forbindelser med formel III

hvori R;j" har den ovennevnte betydning og D betyr alkoksy med 1 - h karbonatomer eller har den for E angitte betydning, en COD-gruppe til en CH E-gruppe.

2

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen kan gjennomfares analogt med kjente metoder.

Ved fremgangsmåten a) går man f.eks. frem under betingelsene

for en alkylering av et sekundært amin. Fremgangsmåten a) be-tegnes derfor i det folgende som alkylering. Man alkylerer forbindelsene med formel II f. eks. y, eå omsetning med en forbindelse med formel V

hvori R^har den ovennevnte betydning og Y står for en ved en SN^-reaksjon avspaltbar rest, eller med andre kjente alkyleringsmidler, f.eks. med en forbindelse som kan erholdes fra en forbindelse ,%éd . formel V ved avspalting av HY. Y betyr f.eks. syreresten av en reaksjonsdyktig ester, f.eks. halogen som klor, brom eller iod, foretrukket klor eller brom, eller syrerestene av en organisk sulfonsyre, f.eks. en alkylsulfonyloksyrest som metylsulfonyloksy, eller en arylsulfonyloksyrest som fenylsulfonyloksy eller p-tolylsulfonyloksy.

Alkyleringen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel V gjennomfores hensiktsmessig i et organisk løsningsmiddel, f.eks. i et amid av en alifatisk karboksylsyre som f.esk. dimetylformamid eller i et aromatisk hydrokarbon som toluen. Man arbeider med fordel i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, f.eks. et alkaliemetallkarbonat som kaliumkarbonat. Reaksjonstemperaturen kan variere mellom romtemperatur til omtrent 120°C og man arbeider foretrukket ved tilbakelogstemperaturen.

Egnede forbindelser, som kan erholdes fra en forbindelse med form;el V ved avspalting av HY, er bl.a. a, p-umettede karbonylforbindelser, for innforing av en rest (CH^^-COA

eller

hvori A, R^og R^har den oven-

nevnte betydning, og 1,2-alkylenoksyder for innforing av en 2-hydroksyalkylgruppe. Omsetningen av forbindelser med formel II med oc,S-umettede karbonyl-forbindelser som metylvinylketon eller akrylsyre, lavere alkylester, skjer hensiktsmessig i et egnet organisk løsningsmiddel, f.eks. iseddik, en lavere alkanol som metanol, etanol og under omroring. Reaksjonstemperaturen kan variere mellom romtemperatur og tilbakelopstemperaturen for reaksjonsblandingen, foretrukket oppvarmes reaksjonsblandingen til omtrent 20 - 80°C.

Ved omsetningen av forbindelsene med formel II med 1,2-alkylenoksyder kan reaksjonstemperaturen variere mellom omtrent -10 og 100°C.

Grupper av resten R2, som under betingelsene for fremgangsmåten

a) ikke er inerte, kan beskyttes og avspaltes etter innforing av den beskyttede rest R^i 1-stillingen av forbindelsene med formel

II. Således kan man f.eks. erholde sluttforbindelser med formel Ib

hvori r betyr et helt tall fra 1 til ? og L , R-, og R*har den ovennevnte betydning, ved at en rest hvori r, R^og R^har den ovennevnte betydning, i form av et katal analogt med de ovenfor beskrevne metoder 1 innfores i 1-stillingen av en forbindelse med formel II og fra de således erholdte, beskyttede slutt-f orbindelser, f. eks. med formel VI-

hvori Rp r, R^og R^har den ovennevnte betydning og enten R^

og R^' betyr alkyl med ^- k■ karbonatomer. eller R^og R^.' sammen står for en alkylrest med 2- h karbonatomer, avspaltes beskyttelses-gruppen henholdsvis beskyttelsesgruppene.

Bærer i forbindelsen med formel I karbonatomet i resten R^, som står i a-stilling til nitrogenatomet, et hydrogenatom og er R^inert under betingelsene for en reduserende alkylering, så kan denne rest også erholdes ved reduserende alkylering av forbindelsene med formel II med aldehytter eller ketoner som tilsvarer R^. Den reduserende alkylering kan gjennomfores etter kjente metoder, f.eks. hydrogenolyttisk eller etter Leuckart-Wallach.

Fremgangsmåten b) kan gjennomfores analogt med de for reduksjon

av tert-amider, henholdsvis N,N-disubstituerte ureotaner til tert-aminer kjente metoder. Man reduserer forbindelsene med formel III, f.eks. med eventuelt komplekse metallhydrider eller diboran.

Som metallhydrider er spesielt aluminiumhydrider som f.eks. aluminiumhydrid, dialkylaluminiumhydrider, lithiumaluminiumhydrid eller lithiumaluminium/aluminiumklorid egnet.

Generelt gjennomfores reduksjonen hensiktsmessig i et under reak-sjonsbetingelsene inert løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er f.eks. etere med åpen eller cyklisk kjede, f.eks. tetrahydrofuran.

Reduksjonen kan gjennomfores ved omtrent romtemperatur til omtrent 100°C, f.eks. ved omtrent 30°C til koketemperaturer for reaksjons blandingen. Ved reduksjon av tertamider med formel III arbeider man foretrukket ved omtrent ho - 60°C, ved reduksjon av uretanene med formel III foretrukket ved koketemperaturen for reaksjonsblandingen.

Hvis det i forbindelsen med formel III foreligger en klor- eller brom-substituent, anvender man hensiktsmessig aluminiumhydrid eller et dialkylaluminiumhydrid som metallhydrid, men også diboran.

Fremgangsmåten b) egner seg spesielt for reduksjon av en N-alkoksy-karbonylgruppe til N-metylgruppen såvel for innforing av cyklo-propylmetylgruppen.

Forbindelsene med formel I kan foreligge i fri form som base eller i form av addisjonssalter med syrer.

Fra de fri baser lar seg på kjent måte syreaddisjonssalter frem-stille og omvendt, f.eks. Bis-base-naftalin-1,5-disulfonat eller hydrogenmalonatet.

Forbindelsene med formler II og III er nye og kan fremstilles analogt med kjente metoder.

Forbindelsene med formel Ila

hvori R^" har den ovennevnte betydning, kan f. eks. fremstilles ved avspalting av en alkoksykarbonyl beskyttelsesgruppe fra forbindelsene med formel Illa

hvori r| har den ovennevnte betydning og alk står for alkyl med 1- k karbonatomer.

Eterspalting av en forbindelse med formel Ila, hvori r| betyr alkoksy med 1- h karbonatomer, med f.eks. Lewis-syrer eller med alkalimetallhydrid-mercaptan som natriumhydrid/metylmercaptan gir det tilsvarende hydroksyderivat.

Forbindelsene med formel Illa kan f.eks. fremstilles ved hjelp

av en Grignard-syntese fra forbindelsen med formel IV, hvori alk har den ovennevnte betydning. Omsetningen forloper stereo-spesifik.

N-acyleringen, henholdsvis N-formulering av forbindelsene ved formejyll gir de tilsvarende NCOD-derivater med formel III, hvori har den for E angitte betydning.

Forbindelsene med formel IV hvori alk betyr etyl er kjent. De ovrige forbindelser med formel IV kan fremstilles analogt med denne forbindelse.

I den grad fremstilling av ut;gangsf orbindelsene ikke er beskrevet er disse kjente eller kan fremstilles etter de i og for seg kjente fremgangsmåter, henholdsvis analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for seg kjente metoder.

Forbindelsen med formel I i fri form eller i form av deres physio-logisk tålbare addisjonssalter med syrer, i det folgende betegnet som substanser med formel I, har en interessant farmakodynamisk

egenskap, og kan folgelig anvendes som legemiddel.

De fremviser en antiarrytmisk virkning, og på grunn av denne virkning er de egnet for behandling av hjerterytme-forstyrrelser.

For anvendelse som anti-arrytmika egner seg spesielt substansene med formel I, hvori R. betyr hydrogen, 3-me"toksy, ^--rnetyl, ^f-fluor eller ^--klor, såvel som substansene med formel I, hvori R^ betyr metyl, allyl, en gruppe (CH^) -CO-CH^, hvori p har den ovennevnte betydning, fenylalkyl med 7-10 karbonatomer, fenoksyalkyl med 8-9 karbonatomer, 3-p-klorfenylthiopropyl, 3-p-klorfenylsulfonyl-

propyl eller en gruppe

hvori r har den ovennevnte betydning, R^ betyr hydrogen, fluor, klor eller metyl og R^ betyr hydrogen eller metyl.

Substansene med formel I fremviser dertil en antidepressiv virkning, og er p.g.a. denne virkning egnet for behandling av depre-sjoner.

For anvendelsen som antidepresiva egner seg spesielt substansene med formel I hvori R^betyr ^--klor såvel som substansene formel I, hvori R2betyr metyl, allyl eller 2-hydroksyetyl.

Substansen kan anvendes i form av-preparater, f.eks. en losning eller en tablett som kan fremstilles etter kjente metoder, under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærer-substanser.

I de etterfølgende eksempler er alle temperaturangivelser i °C og er ukorrigert.

Eksempel 1; (3aRS, hSR, 7aRS)-heksahydro-1-fenetyl-M-fenyl-^-indolinol

(fremgangsmåte a)

1^,8 g (3aRS,<I>fSR,7aRS)-heksahydro-If-fenyl-if-indolinol, 18,9 g fenetylbromid og 18g kaliumkarbonat oppvarmes i 15 timer under tilbakelop i 170 ml dimetylformamid. Etter avkjoling foretas inndamping og de utrystes med vann/etylacetat. Den organiske fase torres over natriumsulf at, f raf Utreres og inndampes (smeltepunkt av hydrogenmalonatet 133-135°C fra etanol/etylasetat).

Utgangsproduktet ble fremstilt på folgende måte:

a) Fenylmagnesiumbromid (fremstilt av ^fO g brombenzen og 5 g magnesium) omsettes med 30 g cis-he.ksahydro-^-okso-1 -indolin-karboksylsyre-etylester i tetrahydrofuran. Etter h timers omroring i romtemperatur, tilsettes reaksjonsblandingen 100 ml 2N saltsyre og 200 ml eter. Den organiske fase fraskilles, vaskes med vann og torres over natriumsulfat. Etter avdamping av eteren blir (3aRS,^SR,7aRS)-heksahydro-^-hydroksy-l+-fenyl-1 -indolin-karboksylsyre-etyléjeter tilbake som en olje. b) 30 g (3aRS,<!>+SR,7aRS)-he.ksahydro-<l>+-hydroksy-<l>+-fenyl-1-indolin-karboksylsyre-etylester loses i 300 ml metanol, og etter tilsetning av 300 ml 10N natriumhydroksyd omrores over natten ved koke-temperatur. Etter avkjoling ekstraheres grundig med metylenklorid. Metylenkloridfasen ekstraheres med 2N vinsyrelosning, den vanligs vinsyrelosning innstilles på nytt alkalisk og ekstraheres med metylenklorid. Etter vanlig opparbeidelse av den organiske fase erholdes (3aRS,<l>+SR,7aRS)-heksahydro-If-fenyl-^--indolinol (smeltepunkt av hydrogennaftalen-1,5-disulfonater 228 - 230°C fra etanol.

Eksempel 2: (3aRS ,^-SR, 7aRS )-p-f luor-^f-(heksahydro-^-hydroksy-^--m-metoksyf enyl-1 -indolinyl )butyrof enon

(fremgangsmåte a)

6g (3aRS,^-SR,7aRS)-heksahydro-<l>+-m-metoksyfenyl-<1>+-indolinol oppvarmes med 3 g 2-(3-klorpropyl)-2-p-fluorfenyldloksolan i 1 time ved 150°C. Den storknede smelte (3aRS ,>+SR, 7aRS)-1-(3-(2-p-fluor-f enyl-1 ,3-dioksolan-2-yl)-propyl m-metoksyf enyl- h-indolinol innstilles alkalisk med 2N natriumhydroksyd og ekstr.aheres grundig med metylenklorid. Den etter vanlig opparbeidelse erholdte olje-aktige rest loses i 165 ml aceton og settes bort med 16,5^1 2N saltsyre i ^-8 timer ved romtemperatur. Etter inndamping til torr-het, krystalliserer den i overskriften nevnte forbindelse fra etanol/eter som hydroklorid med smeltepunkt 168 - 170°C.

Eksempel 3: (3aRS,*fSR,7aRS )-1+-p-klorfenyl-heksahydro-1 -metyl-^f-indolinol

(fremgangsmåte b)

1 5 g (3aRS,l+SR,7aRS)-l+-p-klorfenylheksahydro-l+-hydroksy-1 -indolin-karboksylsyre-etylester og k- g lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran oppvarmes i 15 timer under tilbakelop. Overskudd av Lithiumaluminiumhydrid spaltes ved tilsetning av vann. For-deling mellom vann og eter gir etter fraskilling og vanlig opparbeidelse av den organiske fase den i overskriften nevnte forbindelse, som olje (smeltepunkt av basen 98 til 101°C fra eter/ petroleter).

Eksempel h: (3aRS,<!>+SR,7aRS)-if-p-klorfenyl-1 -cyklopropyl-S®iY.i~^®^S5§^y.^S2z<1>±liG^2ii22i

(fremgangsmåte b)

Til en losning av 1,3 g lithiumaluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran tilsettes en under oppvarming fremstilt losning av 5,2 (3aRS,1+SR,7aRS)-l+-p-klorfenyl-1 -cyklopropyl-karbonylheksa-hydro-^f:'indolinol i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrores i 30 min. ved 50°C, spaltes med mettet ammoniumsulfatlosning og filtreres. Det inndampede filtrat tilsMttes en konsentrert losning av naftalen-1,5-disulfonsyre. Etter tilsetning av eter krystalliserer bis (3aRS,^-SR,7aRS)-If-p-klorfenyl-1 -cyklo.p^ropyl-metylheksahydro-^-indolinol)naftalen-1,5-disulfonat med smeltepunkt 2h- 0 - 2h2°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:

Til en losning av 7,2 g (3aRS,>+SR,7aRS)-1+-p-klorfenyl-heksahydro-^--indolinol og 2,5 ml pyridin i 30 ml metylenklorid, tildryppes ved o - 10° en losning av 2,7<*>+ g cyklopropankarboksylsyreklorid. Blandingen omrores så i 1 time ved romtemperatur, utrystes der-etter i rekkefolge med ~\ 0% vinsyrelosning, natriumhydrogenkarbonat og mettet koksaltlosning, torres over natriumsulfat og inndampes, idet (3aRSj^-SR^aRS )-If-p-.klorfenyl-1 -cyklopropyl-karbonyl-heksahydro-^f-indolinol med smeltepunkt 167 - 169* erholdes.

På analog måte erholdes, ved å gå ut fra de tilsvarende forbindelser med formel II (fremgangsmåten a) eller med formel III (fremgangsmåte b), folgende forbindelse med formel I:

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori FL betyr hydrogen, alkyl med 1- h karbonatomer, alkoksy med 1 - k- karbonatomer, fluor, klor eller hydroksy og R^ betyr alkyl med 1karbonatomer, alkenyl med 3-7 karbonatomer eller alkynyl med 3-7 karbonatomer, hvis umettede binding ikke står i a-stilling til det nitrogenatom hvortil alkenyl- eller alkynylgruppen er bundet, cykloalkyl med 5-7 karbonatomer, med cykloalkyl med 3-7 karbonatomer monosubstituert alkyl med 1 —karbonatomer, hydroksy alkyl med 2- k- karbonatomer, hvis hy-droksygruppe er skilt fra det nitrogenatom hvortil hydroksyalkylgruppen er bundet med minst 2 karbonatomer, en gruppe -(CH2 )p -CO-A, hvori p er et helt tall fra 1 til 3 og A betyr alkyl med 1 - k- karbonatomer eller alkoksy med o 1 - h- karbonatomer eller en gruppe

hvori R^ og R^ betyr hydrogen, alkyl med 1- k karbonatomer, alkoksy med 1 karbonatomer eller halogen og enten X står for en enkelt binding, vinylen- eller karbonylgruppen og n står for et helt tall fra 1 til 55 eller X betyr en gruppe av rekken -0-,-S-,-SO-, -S02~ eller -NR^ -og n betyr et helt tall fra 2 til 5? idet R^. står for hydrogen, fenyl, alkyl med 1 - h karbonatomer eller alkanoyl med 2 - k- karbonatomer , og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) i 1-stillingen av forbindelse med formel II

hvori R^ har den ovennevnte betydning, innfores en gruppe R^ med den ovennevnte betydning, ellerb) for fremstilling av forbindelse med formel Ia

hvori R^" betyr hydrogen, alkyl med 1 - h karbonatomer, alkoksy med 1- h karbonatomer, fluor eller klor og E b;e,tyr hydrogen, alkyl med 1 - 3 karbonatomer, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, med cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, monosubstituert alkyl med 1 - 3 karbonatomer eller en gruppe

hvori m betyr et helt tall fra 0 til k og R^ og R^ har den ovennevnte betydning, reduseres i forbindelse med formel III

hvori R.j har den ovennevnte betydning og D betyr alkoksy med 1 - h karbonatomer eller den for E angitte- betydning, en COD-gruppe til en CH^ E-gruppe, og de således erholdte forbindelser med formel I utvinnes som base eller som syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av (3aRS, <l> +SR, 7aRS )-heksahydro-1 -f enetyl-^-f enyl-^f-indolinol, karakterisert ved at a) i 1-stillingen av (3aRS,IfSR,7aRS )-heksahydro-1+-f enyl-^-indolinol innforer fenetylgruppen eller b) i (3aRS, <l> +SR,7aRS)-heksahydro-If-fenyl-1-fenacetyl- <i> +-indolinol reduserer benzylkar.bonylgruppen.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av (3aRS,1+SR,7aRS)-If-p-klorf enylhe.ksahydro-1 -(2-hydroksyetyl )-If-indolino: karakterisert ved at^i> 1-stillingen av (3aRS, ^-SR^aRS)-If-p-.klorfenylheksahydro-^-indolinol innfores 2-hydroksy-etylgruppen. h. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av (3aR£>y ^-SR,7aRS )-1 -allyl-^-p-klorf enylheksahydro-^--indolinol, karakterisert ved at allyigruppen innfores i 1-stillingen av (3aRS,1+SR,7aRS)-^-p-klorfenylheksahydro-^--indolinol.