NO750298L - - Google Patents

Info

Publication number
NO750298L
NO750298L NO750298A NO750298A NO750298L NO 750298 L NO750298 L NO 750298L NO 750298 A NO750298 A NO 750298A NO 750298 A NO750298 A NO 750298A NO 750298 L NO750298 L NO 750298L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
benzoxazine
compounds
dihydro
oxo
Prior art date
Application number
NO750298A
Other languages
English (en)
Inventor
J F Gerster
Original Assignee
Riker Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riker Laboratories Inc filed Critical Riker Laboratories Inc
Publication of NO750298L publication Critical patent/NO750298L/no

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06Peri-condensed systems
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår derivater av det heterocycliske system som er kjent som pyrido[l,2,3-de]benzoxazin.
Nærmere bestemt er de omhandlede forbindelser 2,3-dihydro-3-sub-s ti tuer te '/-oxo-7H-pyr ido [l, 2,3-de]-l,!4-benzoxazin-6-carboxyl-
syrer og salter eller C-^-C^-aikylestere derav. De omhandlede for-••"•" hirLå- Ql- dpr- -' Hat'"d'en.^1<*>-krav.-'. \P* s-'karakteristikk ;<*>'an*Mrte-*-'-gs?fteT'el-ltr<:.>'• formel, • og kan således'eventuelt- være substituert i '3-stillingen
med C^-C^-alkylgrupper, likesom benzoringen kan ha en rekke forskjellige substituenter.
De omhandlede forbindelser er nyttige som antimikrobielle midler i. form av farmasøytisk godtagbare produkter.
Den grunnleggende ringstruktur av pyrido[l,2,3~de]~1,^-benzoxazin er kjent. Fischer, Ber. 16,712 (1883), beskriver en forbindelse med strukturen 2-oxo-3 ,6,7-trihydro-5H-pyr.ido
_ _[l, 2,3-de ]-l, ^-benzoxazin. Forbind el sen 2,3,6,7-tetrahydro- 5H-pyridofl^^-dej-l^i—benzoxazin er beskrevet av Isler, Heiv.
Chim. Acta, £2,1756 (19W. Dickey og McNally (U.S. patent-
skrift nr. 2. M+8.869) beskriver en rekke forbindelser som er" anvendbare som mellomprodukter, og som har den samme grunnleggende ringstruktur, og disse forbindelser er kalt trimethylenbenzomor-foliner. Forbindelsene som fremstilles ifolge oppfinnelsen, er forskjellige fra di.sse kjente forbindelser.
Oppfinnelsen angår som nevnt, derivater av 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]-l,)+-benzoxazin. Strukturen og nummer-eringen av dette heterocycliske ringsystem er som folger:
Fremgangsmåteforbindelsene har den generelle struktur-forrael:
hvor R 1, R 2 og n er som angitt i krav 1, mens Pi 3 er hydrogen,
et kation eller en C-^-C^-alkylgruppe.
De inngående lavere alkyl- eller _alkoxygrupper er rettkjedede eller forgrenede.
Fremgangsmateforbindelsene hvor RJ er hydrogen, med andre ord de frie syrer, foretrekkes som antimikrobielle midler idet saltene av disse syrer imidlertid er ekvivalente med syrene. Forbindelser hvor R^ er lavere alkyl, er primært anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av de tilsvarende syrer selv om visse av forbindelsene som påvist nedenfor, også oppviser antimikrobiell aktivitet.
Anvendbare kationer er farmasoytisk godtagbare kationer som danner salter med de omhandlede syrer, som alkalimetaller, jordalkalimetaller, jern og andre metaller samt aminer. Slike farmasoytisk godtagbare salter er ekvivalente med syrene til mange formål, og enndog ha fordeler med hensyn til absorpsjon, sammensetning av preparater og lignende.
Fremgangsmåteforbindelsene samt den mikrobielle aktivitet kan demonstreres ved standard platefortynningsmetoden for undersøkelse av bakteriell følsomhet overfor antibiotika,
(English Antibiot. Chemother. Vol. 1, 118, 1951). De anvendte kulturmedier muliggjør en undersøkelse av skadelige mikroorganis-mers følsomhet overfor antibiotika, sulfonamider og andre kjemo-terapeutiske midler. Som kulturmediura anvendes trypton-soyaagar (oxoid) med følgende sammensetning:
Oxoid-trypton 15 g
Oxoid-soyapepton 5 g
Natriumklorid 5 g
Oxoid ag ar-agar nr. 3 15 g
Vann 1 liter
Ved denne prove har fremgangsmåteforbindelsene vist
seg å ha en bred spektret virkning overfor Gram-positive og Gram-negative mikroorganismer.
Fremgangsmåteforbindelsene er aktive overfor mikroorganismer enten i fravær eller i nærvær av 10 % he ste serum.
Ved prøvemetoden fastlegges den nødvendige mengde av
en forbindelse for å oppnå fullstendig inhibering eller ingen
■ a :-:i.-,rih.vbé v-^ h. g a'v, •.tui.kvCo.o.T. g an. j'. src é-vQ,k;t an.. jpå-. ;ag ar;pia t.en.e... ge„: \% xpxe$ Q..' forr,...• ••. bindelser .ble ■ tilsatt •til.,agarmed.ie-t for å .få konsentrasjoner på
1, 10 og 100 ml/l. Der ble fremstilt en serie plater med lav kon-sentrasjon. Plater som inneholdt agar alene, ble anvendt som kontroller. Der ble tilsatt 10 % he ste serum til en slik serie plater. Like store mengder av kulturvæske av hver av de nedenstående ni stammer av mikroorganismer ble inoculert på agarplater som inneholdt de forskjellige forbindelser i de anvendte konsentrasjoner samt på kontrollplatene. Platene ble inkubert ved 37°C i en 10 % carbondloxydatmosfære i 18-25 timer. Mikroorganisme-veksten på hver plate ble avlest visuelt, og man bestemt de mini-male hemningskonsentrasjoner.
De ved forsøket anvendte mikroorganismer var:
1. Staphylococcus aureus
2. Bacillus substilus
3. Pseudomonas aeruginosa
h. Escherichia coli
5. Streptococcus sp.
6. Aspergillus niger
7. Candida albicans
8. Mima. polymorpha
9. Herellea vaginicola
" Stammer isolert fra dentalcaries hos rotter eller hamstere
ved National Institute of Dental Health of the United States og dyrket på PFY- eller APT-agar.
Alle fremgangsmåteforbindelsene oppviste enten antl-bakteriell aktivitet overfer en eller flere av de ovennevnte mikroorganismer, eller er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser som utviser slik aktivitet.
Mange av fremgangsmåteforbindelsene er dessuten virk-somme overfor anaerobe bakterier, f.eks. Bacteroides sp. og Clostridium welchii. Disse forbindelser har vist aktivitet overfor Erwinia amylovora, en Gram-negativ organisme som er ansvarlig for platesykdommen som kalles "fire blight".
Alle fremgangsmåteforbindelsene er aktive overfor mikro-'organismer in vitro eller tropisk. In vitro-aktiviteten er nyttig i seg selv, da man kan anvende antimikrobielle midler til desinfi-sering eller sterilisering, f.eks. av medisinsk og dentalt utstyr. .De foretrukne forbindelser er ogs.å aktive in vivo overfor dyr.' Disse -forbindelser''"oppviser'antimikrobiell virkning når" de gies oralt til dyr. De utskilles i ur.inen og er effektive antibateri-elle midler til behandling av urinrbrsinfeksjoner i pattedyr.
Den akutte orale toksisitet av fremgangsmåteforbindelsene er moderat eller lav sammenlignet med den effektive orale dose, og de har 'et godt eller utmerket terapeutisk forhold.
Særlig foretrukne forbindelser har en bred spektret antimikrobiell virkning og et godt terapeutisk forhold (LD^q/ED^q).
Disse forbindelser er: 2,3-dihydro-10-fluor-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]-l benzoxazin-6-carboxylsyre
10-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]-l,<»>+-benzoxazin-6-carboxylsyre
2,3-dihydr o-a-fluor-7-0x0-7'H-pyr ido [l, 2,3-de ]-benzoxazin-6-carboxylsyre
9- klor-2,3-dihydroxy-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l ,2 ,3-de ]-l,Lt-benzoxazin-6-carboxylsyre
10- klor-2,3-dihydr 0-3,8-d ime thyl-7-oxo-7B-pyr ido [1,2,3-de ]-!,'+-b en z ox a z in-6-c ar b oxy1 syre
2,3-dihydro-3,10-dimethyl-7-oxo-7H-pyrido[l ,2,3-de]-l,Li--benzoxaz in-6-c arboxylsyr e
9-klor-2,3-dihydr0-3,10-dimethyl-7~oxo~7H-pyrido[l,2,3-de]-1, h - b er z o x a z in - 6 - c ar b oxy 1 sy r e
2 ,3 - d i h y d r o - 7 - ox o - 3 ,8 ,10 -1 r i ra e t hy 1 - 7 H - p y r i d o [ 1,, 2,3 - d e ] -1,1- -
b e n z o x a z i n - 6 - c a r t > o x y 1 s y r e
2,3~d:i hyd r 0-3 ,9-d irne thyl-7-oxo-pyrido [l, 2 , 3-de ] -1,'-!-- ben zoxaz in - 6-carboxylsyre
og salter derav.
Fremgangsmåteforbindelsene kan inkorporeres i vanlige farmasoytiske bærere, enten organiske eller uorganiske, f.eks.
ved fremstilling av tabletter eller kapsler til oral administra-sjon eller flytende preparater, som f,eks. er egnet til intra-peritoneal admlnstrasjon. Til in vitro eller topisk anvendelse anvendes som regel enkle vandige oppløsninger eller suspensjoner. Til dette formål er konsentrasjoner av størrelsesorden fra
100 ppm til 5 °/oo passende, og preparatet anvendes ved å ned-dyppe gjenstandene som skal.behandles, eller ved lokal påføring på et'infisert område..
Den mengde forbindelse som skal anvendes, f.eks. til oral behandling av en mikrobiell urinveisinfeksjon, er en effek-tiv mengde som ligger under den toksiske. Den mengde som skal administreres for å bekjempe en infeksjon, avhenger av arten, kjbnnet, vekten, de fysiske omstendigheter og mange andre faktor-er, som lett kan bed ommes av en fagmann. Vanligvis anvendes mindre enn 100 mg/kg pr. dose. Forbindelser administreres for-trinnsvis i form av vanlige farmasøytiske preparater som kapsler,
tabletter, emulsjoner o.g oppløsninger. Man kan tilsette de vanlige eksipienter, fyllstoffer og overtrekk.
Det er velkjent at antimikrobille midler anvendes
som vektfremmende midler overfor forskjellige dyre- og fuglearter. Selv om det ikke er verifisert, antaes det ut fra den antimikrobielle virkning, at fremgangsmåteforbindelsene også kan anvendes til dette formål. Fremgangsmåteforbindelsene kan også
være nyttige til bekjempelse av mikroorganismer, f.eks. Erwinia amylovora ved infeksjoner av planter, f.eks. ved påsproytning eller dusting av preparater inneholdende de omhandlede forbindelser på de angrepne områder.
Oppfinnelsen angår dessuten en fremgangsmåte ved fremstilling av de omhandlede forbindelser, og fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kjennetegnes ved det som anført i krav 2's kar ak t er .i s t i kk.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen illustreres ved fei 1 g end e r e ak s j on s sk j em a:
I den ovennevnte reaksjonsrekke kondenseres et dialkyl-e thoxymethylenrnalonat (illustrert ved diethylethoxymethylenmalonat) med et 3 ,'+-dihydro-2H-l ^--benzoxazin med formel II ved opp-varmning uten tilstedeværelse av opplosningsmidd el til 100 -
200°C i 1 - 5 timer. De således fremstilte, hittil -ukjente mellomprodukter er som regel oljer, som ikke krever ytterligere rensning for videre anvendelse i reaksjonen. Der tilsettes så polyf osf or syre, og opplosningen oppvarmes til 100 - 1<1>+0°C for å fremkalle en kondensering til de nye mellomprodukter med formel III. Forbindelsene med formel III omfattes av oppfinnelsen og er nyttige mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med formel I, likesom en del av dem også oppviser antimikrobiell
aktivitet. De fremstilte estere med formel III kan om onskes for såpes til syrene med formel I, som, om onskes, kan overfores til et salt med et passende kation av de ovenfor angitte.
Forbindelsene med formel II er velkjente, eller kan fremstilles på kjent vis, jfr. U.S. patentskrift nr. 2.Li-)+8.869. Forbinde].ser med formel II kan bekvemt fremstilles ved en av de folgende metoder:
hvor R p og n er som ovenfor angitt, M er et alkalimetall, og R"^ er alkyl med 1 - ■'+ carbonatomer.
Ved metode A foretaes en kjemisk reduksjon, f.eks. ved anvendelse av diboran eller metallhydrider for fremstilling av mellomprodukter hvor R1 er hydrogen. Ved metode 13, som om fatter flere kjente realis j oner, består trinn 1 i dannelsen et fenolatsalt av o-nitrofenol, og trinn 2 er en innføring av halogen, illustrert ved klor, for et halogenmethylalkylketon. Trinn 3 omfatter en selektiv hydrogenerlng av nitrogruppen ad katalytj.sk vei, f.eks. ved anvendelse av palladium på trekull eller Raney-nikkel, eller ad kjemisk vei, f.eks. med jern og eddiksyre.
Denne hydrogenerlng folges av en spontan ring slutning av det dannede anilin, og en ytterligere reduksjon til en forbindelse med formelen II.
Visse av forbindelsene hvor R 2 er nitro, kan også fremstilles ved direkte nitrering av tilsvarende usubstituerte forbindelser..
Oppfinnelsen illustreres nærmere ved de nedenstående eksempler.
Eksempel 1
19,8 g (0,092 mol) diethylethoxymethylenmalonat tilsettes til 15,0 g (0,092 mol) 3,Li-dihydro-3,7-dimethyl-2H-l,<l>+-benzoxazin, og oppløsningen oppvarmes til 110 - 120 C i 3 timer. Der tilsettes 100 g polyfosfor syre og oppløsningen oppvarmes gradvis til 130°C under leilighetsvis omrøring. Oppløsningen oppvarmes til l'+0 - 150°C i ytterligere 1 time. Den varme opp-løsning helles i 300 ml vann under omrøring og nøytraliseres så med h0 %- ig natriumhydroxydopplbsning.
De.t utfelte faste .stoff, fraskilles.ved filtrering-
og vakses med vann. Omkrystalli sas jon fra. ethanol ga ethyl-2,3-dihydro-3 , 9- å imethyl-7-oxo-7H-pyrido [l, 2,3~de ] -1 ,)+-benzoxazin-6-carboxylat, smp. 195 - 197°C.
Eksempel. 2
Analogt med eksempel 1 ble diethylethoxymethylenmalonat omsatt med 3 ,1+-dihydro-6-methoxy-3-methyI-2H-l benzoxazin og reaksjonsproduktet ble omsatt med polyfosforsyre under dannelse av ethyl~2,3-dihydro-8-methoxy-3-methyl-7-oxo-7H-pyr j.do [l, 2,3~de j-1,^-benzoxazin-é-carboxylat, smp. 165 _ 168°C.
Eksempel 3
Analogt med eksempel 1 ble diethylethoxymethylenmalonat omsatt med 6-klor-3 ,1+-dihydro-3-methyl-2H-l ,L;--benz-
oxazin og reaksjonsproduktet ble omsatt med polyfosfor syre under dannelse av etbyl-8-klor-2,3~d.ibydro-3-methyl-7-oxo~7H-pyrido[l,2,3-de]-l,<1>+-benzoxazin-6-carboxylat, smp. 205 - 206°C.
Analogt ble folgende forbindelser fremstilt:
Eksempel nr.
h ethyl-9-klor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H.-pyrido-[l, 2,3-de ]-!,'+,-benzox.azin-6-carboxylat, smp.
236 - 238°C. 5 , ethyl-2,3-dihydro-87fluor-3-rnethyl-7-oxo~7H-pyrido-•' ' {r,2\'3*-de'i-r^'-b^^ 'Smp':" *'• '235 -<;>237°C. '■'•■ ' ' ' ' ' ' 6 ethyl-2,3~dihydro-9-f luor-3-metbyl-7-oxo-7H-pyrido-[l,2,3-de]-l,Li-, -benzoxazin-6-carboxylat, smp. 223-225°C.
De folgende forbindelser ble fremstilt analogt med eksempel 1 ved omsetning av 8-klor-3,1+-dihydro-3-methyl-2H-l ,!+-benzoxazin med forskjellige estere av ethoxyrnethylenmalonat som vist:
De folgende forbindelser ble fremstilt analogt med eksempel 1 ved omsetning av dlethylethoxyrnethylenmalonat med forskjellige 1 ,/f--benzoxaziner som vist:
Eksempel
Nr. 1 y 4- Benzoxazin Produkt m ed Formel I
fot 1 IQ! I
^rVcH. yt
^^1CH2CH3........,... ^2ch3ck3_ ,4.. r.,.,, ... S^>^CH2CH2CH3
Cl 0
13 "T " ^C02CH2CH3
H (CH?)RCH 01 L
5 3 ^-^CCH2)5CH3
14F\
p H CH 3 F/\^^|W
^^ XCH 3
CHpCH,
i? r g ^nAch JqCj 2 23
H 3CH^CH. I J
Eksempel 16
Ethyl-2,3-dihydro-3,9-dimethyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-deJ-1,<!>+,-benzoxazin-6-carboxylat ble opplost j. et overskudd av 3 %- ig natriumhydroxyd og oppvarmet på dampbad i 1 time. Oppløs-ningen, av natriumsaltet av 2,3-d:i.hydro~3 ,9~dimethyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-deJ-l,1+-benzoxazin-6-carboxylat ble behandlet med av-farvende trekull, filtrert og nøytralisert med konsentrert salt-syre. Det gråhvite faste stoff, ble fraskilt ved filtrering, ut-vasket med vann og torret. Omkrystallisasjon av 2,3-dihydro-3,9-dimetb<y>l-7 - oxo-7H-pyrido [l,2,3-de | -1,l<+>-benzoxazin-6- car boxyl syre fra dimethylformamid ga et hvitt fast stoff med smp. 2^6 - 2<L>(-8°C.
Analogt med eksempel 16' ble folgende forbindelser med formel 1" fremstilt ved hydrolyse av forbindelser hvor R-J er ethyl.
8-methy1-2,3-cUhydro-3-methyl-7--oxo~7H-pyrido[1,2,3~de]-l,
4-benzoxazin-6-carboxylsyre
Nedenfor er anfort forbindelser fremstilt analogt med eksempel 16 ved hydrolyse av den tilsvarende ester i tabell II ovenfor:
Esterne som ble anvendt som utgangsmaterialer nedenfor, ble fremstilt fra de tilsvarende benzoxaziner analogt med eksempel 1. Sluttproduktene, de frie syrer, ble fremstilt ved hydrolyse av esterne analogt med eksempel 16.
E ksempel h - h
3,0 g (0,072 mol) 2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de]-lbenzoxazin-6-carboxylsyre ble opplost i 30 ml konsentrert svovelsyre og oppløsningen avkjølt til 0°C på is-saltbad. En blanding av 0,77 g konsentrert (70 %) salpeter-syre i 3 nil konsentrert svovelsyre ble tilsatt dråpevis under omrøring idet reaksjonstemperaturen ble holdt på 0 - 5°C. Blandingen fikk lov til å stå og oppvarme s til værelsestem<p>era bur.
hvorpå, den ble helt over is under omrøring. Oppløsningens pH ble innstilt på ca. 1 - 2 ved tilsetning av konsentrert amrnonium-hydro.xyd. Det brune faste stoff ble fraskilt ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra en dimethylformamid-vann-bland.ing. 2,3-dihydro-3-methyl-8-nitro-7-oxo-7H-pyrido[l ,2,3-de ]-l ,1+-benzoxazin-6-carboxylsyre var et lysebrunt fast stoff med smp. 269 - 27-t°C.
Eksempel
Ved prover ifølge de ovenfor beskrevne standardmetoder
.viste det seg at .forbindelsene _i.fol.ge oppfinnelsen inhiberte.... ..'. veksten .av mikroorgani smer i konsentrasjoner på 1 - 100 mg/l, som vist i folgende tabell.
SS = Streptococcus sp
-l- aktiv SA = -'taphylococcus aureus DS ^ Bacillus subtilus
- inaktiv EC - Escherichia coli
PA Pseudomonas aeruginosa MP - Mima poiyinorpha
HV Hereliea vaginicola

Claims (3)

1. Substituerte pyr ido [i ,2,3~de]-l, Lf -ben zoxaz iri -car boxyl - syrer eller C^-C^-alkylestere eller salter derav for anvendelse ved bekjempelse av mikroorganismer eller som mellomprodukter, karakterisert ved at de har den generelle formel:
hvor R] " er hydrogen eller C-^ -C^ -alkyl, R 2er C-^ -C^ -alkyl, C- ,-Ck-alkoxy, halogen eller nitro, og n er 0, 1, 2 eller 3, ' idet R 1 er methyl eller ethyl nar R" 0er nitro, eller C-^-C;+- alkylestere eller sa].ter derav.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av substituerte 2,3-dihydro-7~oxo-7H-pyrido [l, 2,3-de ]-l ,^--benzoxazin-6-carboxylsyrer med■formelen:
hvor R <1> er hydrogen eller -CL| _-alkyl, R^ er C1-C!+-alkyl, C-, -C)+-alkoxy, halogen eller nitro, og n er 0, 1, 2 eller 3? idet R er methyl eller ethyl, når R'" er nitro, eller C-,-C\-alkylestere eller salter derav ifolge krav 1, karakterisert ved at et substituert 3 ,!+-dihydro-2H-l,^--benzoxazin med formelen:
hvor R" og R~ er som ovenfor angitt, omsettes med et dialkyl-ethoxymethylenmalonat ved en temperatur på 100.200 <o> 0, under dannelse av et N-dialkylmethylenmalonat-substituert .benzoxazin med formelen:
hvor R] ", R 2og n er som ovenfor angitt, og at dette N-dia.lkyl-methylenmalonat-substituerte benzoxazin oppvarmes i blanding med polyfosfor.syre ved en - temperatur på 1.00 -....l^O^C., hvorpå .den. dannede substituerte 2,3-dihydro-7-oxo-7H-pyrid. o[l,2,3-.de]-... .. . i,^--benzoxazin-6-carboxylsyreester isoleres, eller om onskes f or såpes under dannelse av den frie syre, som dm'•■onskes overfores til et salt.
3. Fremgangsmåte for inhibere veksten av mikroorganismer ved påforing av et inhiberingsmiddel, karakterisert ved at det påforte middel er en forbindelse rned formelen:
hvor R 2" og n er som ovenfor angitt, eller en C-^ -C^ -alkylester eller et salt derav.
NO750298A 1974-02-11 1975-01-31 NO750298L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US440951A US3883522A (en) 1974-02-11 1974-02-11 Substituted pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO750298L true NO750298L (no) 1975-08-12

Family

ID=23750877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO750298A NO750298L (no) 1974-02-11 1975-01-31

Country Status (14)

Country Link
US (1) US3883522A (no)
JP (1) JPS50108298A (no)
AU (1) AU7803375A (no)
BE (1) BE825357A (no)
DE (1) DE2505474A1 (no)
DK (1) DK33675A (no)
ES (1) ES434308A1 (no)
FI (1) FI750275A (no)
FR (1) FR2260354A1 (no)
IL (1) IL46599A0 (no)
NL (1) NL7501516A (no)
NO (1) NO750298L (no)
SE (1) SE7501070L (no)
ZA (1) ZA748060B (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133954A (en) * 1976-11-16 1979-01-09 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolo- and pyrido-1,4-benzoxazin-3-(2H)-one derivatives as microbicides
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5788183A (en) * 1980-11-21 1982-06-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyridobenzoxazine derivative
JPS5829789A (ja) * 1981-08-17 1983-02-22 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンズオキサジン誘導体
JPS58210092A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドベンズオキサジン誘導体およびその製造法
US4443447A (en) * 1982-10-25 1984-04-17 Riker Laboratories, Inc. Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
DE3522406A1 (de) * 1985-06-22 1987-01-02 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1,8-verbrueckten 4-chinolon-3-carbonsaeuren
JPH0228178A (ja) * 1988-04-23 1990-01-30 Toyama Chem Co Ltd 新規なピリドンカルボン酸誘導体およびその塩並びにそれらの製造法
US5202001A (en) * 1989-09-26 1993-04-13 Air Products And Chemicals, Inc. Preparation of urethane prepolymers having low levels of residual toluene diisocyanate
DE4424369A1 (de) * 1994-07-11 1996-01-18 Bayer Ag Pyrido[3,2,1.i,j][3,1]benzoxazinderivate
ZA968661B (en) * 1995-11-17 1998-04-14 Upjohn Co Oxazolidinone antibacterial agent with tricyclic substituents.

Also Published As

Publication number Publication date
DK33675A (no) 1975-10-06
FR2260354A1 (no) 1975-09-05
JPS50108298A (no) 1975-08-26
DE2505474A1 (de) 1975-08-14
FI750275A (no) 1975-08-12
NL7501516A (nl) 1975-08-13
ES434308A1 (es) 1976-12-01
IL46599A0 (en) 1975-05-22
US3883522A (en) 1975-05-13
AU7803375A (en) 1976-08-12
SE7501070L (no) 1975-08-12
BE825357A (fr) 1975-08-11
ZA748060B (en) 1976-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4594347A (en) Pyrrolo [3,2,1-ij]-quinoline carboxylic acid compound
AU715341B2 (en) Possibly substituted 8-cyano-1-cyclopropyl-7-(2,8- diazabicyclo-(4.3.0)-nonan-8-yl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- 3-quinolin carboxylic acids and their derivatives
EP0107201A2 (en) Phenyl-substituted tricyclic antibacterial agents
SE406323B (sv) Analogiforfarande for framstellning av 6,7-dihydrobensokinolizinkarboxylsyraderivat
NO750298L (no)
US3985882A (en) Substituted benzo[ij]quinolinzine-2-carboxylic acids and derivatives thereof as bactericidal agents
EP0109284B1 (en) 6,7-dihydro-5,8-dimethyl-9-fluoro-1-oxo-1h,5h-benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acid and derivatives
SU1075976A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей
US4051247A (en) Method of using 7-hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acid derivatives
NZ206234A (en) 6,7-dihydro-8-(imidazol-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1h,5h-benzo(1,j)quinolizine-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US3984548A (en) Substituted pyrido[1,2,3,-de]-1,4-benzoxazines as bactericides
CN103038234A (zh) 针对梭状芽胞杆菌具有抗菌活性的化合物
US4001243A (en) Substituted benzo(ij)quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3976651A (en) 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids, intermediates, and a method for their production
US4014877A (en) Substituted benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US3969463A (en) N-methylene malonate of tetrahydroquinoline and derivatives thereof
US4380543A (en) Antimicrobial 8-cyano-6,7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids
US4348521A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
EP0079162B1 (en) Derivatives of 8-amino and 8-aminomethyl benzo(ij)quinolizine
US3985753A (en) 7-Hydroxy-benzo[ij]quinolizine-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US4499270A (en) Substituted pyridoquinoxaline-6-carboxylic acids and derivatives thereof
US4691016A (en) Intermediates for the preparation of 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids
JPH03218383A (ja) 光学活性キノリンカルボン酸誘導体
DE2616268A1 (de) 7-hydroxy-benzo eckige klammer auf ij eckige klammer zu chinolizin-2-carbonsaeuren und deren derivate
US4524148A (en) Antimicrobial 8,9-dihalobenzo[ij]quinolizine carboxylic acids