NO744529L - - Google Patents

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye derivater av 1-fenoxy-3-amino-propan-2-ol.

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte til fremstilling

av nye pharmakologisk verdifulle derivater av 1-fenoxy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel I

n betyr 1, 2 eller 3 i linje og phenylkjerne I kan også være substituert en, to eller tre ganger spesiellt med alkyl, alkenyl, alkinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, alkenoxy, alkinyloxy, benzyloxy, phenyl, halogen eller resten-NR-^ idet FL betyr alkyl eller acyl og Rp betyr hydrogen eller alkyl

samt deres aldehyd-kondensasjons-produkter og syreaddisjonshalter.

Substituenten i phenylkjerne I kan være like eller for-skjellige .

Det foretrekkes forbindelser hvor X betyr

Innen rammen av foreliggende oppfinnelse forstås med Forbindelsene med den generelle formel I også mulige stereoisomere og optisk aktive forbindelser og blandinger herav spesiellt racemate.

Substituentene av phenylkern I har spesiellt følgende betydning: Alkyl med 1 til 4 C-atomer, f.eks. methyl, athyl, propyl, tert.-butyl;

alkenyl med inntil 6 C-atomer, fortrinnsvis vinyl, allyl, methallyl, crotyl;

alkinyl med inntil 6 C-atomer, f.eks. progargyl;

cykloalkyl med en ringstørrelse fra 5 til 8 C-atomer, fortrinnsvis cyclopentyl og cyclohexyl;

cykloalkenyl med en ringstørrelse fra 5 til 8 C-atomer, fortrinnsvis cyclopentenyl;

alkoxy med inntil 8 C-atomer, alkenyloxy og alkinyloxy

med hver inntil 5 C-atomer, fortrinnsvis methoxy, athoxy, n- og i-propoxy, butoxy, n-pentyloxy, n-octyloxy, allyloxy, methallyloxy, propargyloxy, benzyloxy.

Halogen: fortrinnsvis fluor, klor eller brum.

alkylrester for R-^og R^har frotrinnsvis 1 til 2 C-atomer.

Med acylresten for R-^forstås den aromatiske eller alo-ifatiske carboncylsyre avledende aryl- eller alkylsubstituert carbonyl-rest med inntil 11 C-atomer, f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl, naphthoyl, phenylacetyl, fortrinnsvis imidlertid acetyl eller benzoyl.

Lhar spesiellt følgende betydning:

4-methyl-pyridyl, 6-methyl-pyridyl, 2,6-dimethyl-pyridyl, 4,5-dimethyl-pyridyl, 4,6-dimethyl-pyridyl, 2,4-dimethyl-pyridyl, 2,4,6 trimethyl-pyridyl. Aldehyd-kondensasjonsproduktene av forbindelsen med den generell formel I er oxazolidiner med formel II

som dannes ved kondensasjon av forbindelse med den generelle formel I med et aldehyd med formel

•R, - CHO

hvori R^betyr hydrogen eller en lavere alkylrest med inntil 4 C-atomer,

Til dannelse av salter med forbindelsene med den generelle formel I er det egnet uorganiske og organiske syrer. Egnede syrer er eksempelvis hydrogenklorid, hydrogenbromid, fosfor, svovelsyre, oxal-syre, melkesyre, vinsyre, eddiksyre, salicylsyre, benzosyre, sitron-syre, adipinsyre eller naftalin- 1,5-disulfonsyre. Farmaseutisk godtagbare syreaddisjonshalter foretrekkes.

Phenylkjernen I følgende formelbilder kan være substituert som angitt ovenfor ved den generelle formel I.

For fremstilling av forbindelsen med den generelle formel I omsettes et l-phenoxy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel III med en forbindelse med den generelle formel IV.ainder avspaltning . av H-Y til en forbindelse med I ifølge oppfinnelsen: Herved har X den allerede nevnte betydning og Y betyr halogen spesiellt klor eller bram og hvis X betyr

Omsettningen gjennomføres normalt i et egaet oppløsnings-eller dispergeringsmiddel hvori reaksjonsdeltagerne oppløses respektive suspenderes. Slike oppløsnings- eller dispergeringsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, Xylen, ketoner f.eks. aceton, methyl-athylketon, halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, methylenklorid, eter som f.eks. tetrahydrofuran og dioxan, sulfoxyder som f.eks. dimethylsulfoxyd, tertiære syreamider som f.eks. dimethylformamid og N-methylpyrrolidon. Som oppløsningsmiddel anvendes spesiellt polar-oppløsningsmidler som f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er f-.eks. methanol, athanol, isopropanol, tert.butanol o.s.v.. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer på 20°C inntil det anvendte oppløsnings-eller dispergeringsmiddel tilbakeløps temperatur. Reaksjonen forløper ofte allerede ved en normal temperatur.

Hvis X betyr

akselerer reaksjonen ved tilsetting av en syre fortrinnsvis hydrogenklorid. Eksempler for andre egnede syrer er karboksylsyrer som f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, sulfonsyrer som

f.eks. benzosulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mineralsyrer som f.eks. svovelsyre og fosforsyre. Anvendes en forbindelse med den generelle formel IV med Y = OH da er det tilstrekkelig for reaksjonsaksellerering allerede i katalytiske mengder av syre f.eks. av eddik- eller maursyre. Anvendes forbindelser med den generelle formel IV med Y = ONa eller OK tilsettes ca. 1 mol av syren. Istedenfor å tilsette en syre kan det for reaksjonsaksellerering også anvendes forbindelsen med den generelle formel III i form av et salt f.eks. hydrohalogenid. Anvendes en forbindelse med den generelle formel IV hvori Y betyr halogen da kan denne forbindelsen med den generelle formel IV også anvendes i form av hydroahlogenidet. Ved fremstillingsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det oppstå syreaddisjonshalter av forbindelser I eller ved tilsetting av syrebindende middel som potteaske eller soda i fri aminer.

De nødvendige utgangsforbindelser med den generelle formel IV er alt etter betydningen av X enten derivater av 1-(3-pyridyl)-but-2-en-ons-l under generelle formel V eller av 1-(3-pyridyl)-butan-l-ols med den generelle formel VI:

Herved har Y den allerede nevnte betydning og Hal betyr halogen spesiellt klor eller brom. Utgangsforbindelsen med den generelle formel V kan fås idet man enten omsetter methylnicotinsyreester spesiellt methylnicotinsyremethyl- eller athylester med aceton eller betingel-sene for en alkalisk esterkondensas jon eller under analogiske beting-elser enn eddiksyreester spesiellt eddiksyremethyl- eller athylester med methyl-3-acetylpyridiner. Når således natrium- sespektive kalium-saltet med formel VII sespektive VIII:

Ved hydrolyse får man av disse salter de fri methylnicotin-oyl-l-methyl-vinylalkohol med formel IX som er tautomere med methyl- nicotinoylaceton med formel X Ved omsettning av forbindelsene med formel IX respektive X med egnede halogeneriiigsmidler som f. eks. thionylklorid eller phos-phortribromid får man de tilsvarende ^-halogen-l-(methyl-pyridyl(3))-bufc-2-en-one (l) med den generelle formel XI

idet Hal betyr halogen, spesiellt klor eller brom. Forbindelser med den generelle formel VI kan fremstilles av de tilsvarende forbindelser med formel XI ved hydrering hensiktsmessig med komplekse hydrider som f.eks. lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller lignende.

De som utgangsforbindelser nødvendige forbindelser med

. den generelle formel III kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel XII eller XIII

idet i XIII Hal betyr et halogenatom spesiellt klor eller brom, eller en blanding av forbindelse XII med en i phenylkjerne I like substituert forbindelse XIII med ammoniak eller ammoniakavspaltende forbindelser. Reaksjonen kan gjennomføres under atmosfæretrykk eller under forhøyet trykk ved omgivelsestemperatur og akselleres eller bringes til avslutning ved varmetilførsel f.eks. ved oppvarming til 70°C.

Forbindelsene med de generelle formler XII og XII kan fremstilles ved omsettning av en phenol med den generelle formel XIV med yppig epihalogenhydrin, hensiktsmessig med epiklorhydrin eller epibromhydrin. Alt etter reaksjonsbetingelsene oppstår da en forbindelse med de generelle formler XII eller XIII eller blanding av forbindelsene med de generelle formler XII og XIII. Det dannede reaksjonsprodukt kan isoleres før dets videre omsettning med ammoniak, det kan imidlertid også direkte omsettes videre uten isolering.

Forbindelsen med den generelle formel I kan også fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel XV omsettes med en forbindelse med den generelle formel XVI:

Heri har X den allerede nevnte betydning og Z betyr:

idet Hal betyr et halogenatom, spesiellt klor eller brom.

Omsettningen gjennomføres normalt i et egnet oppløsnings-eller dispergeringsmiddel hvori reaksjonsdeltagerne oppløses respektive suspenderes. Slike oppløsnings- eller dispergeringsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, Xylen, kentoner som f.eks. aceton, methylathylketon, halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbantetraklorid, klorbenzen, methylenklorid, eter som f.eks. tetrahydrofuran og dioxan, sulfoxyder som f.eks. dimethylsulfoxyd, tertiære syreamider som f.eks. dimethylformamid og N-methylpyrrolidon. Som opp-løsningsmidler anvendes spesiellt polaroppløsningsmidler som f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er for eksempel methanol, athanol, isopropanol, tert.-butanol o.s.v.. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer på 20°C til det anvendte oppløs-nings- eller dispergeringsmiddels tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen forløper ofte ved temperaturer fra 40 til 50°C.

Det kan være hensiktsmessig å anvende utgangsforbindelse med den generelle formel XVI i en til ti ganger molart overskudd og/ eller å sette reaksjonskomponentene med den generelle formel XV i oppløst respektiv suspendert form til de oppløste respektive sus-penderte reaksjonskomponentene med den generelle formel'XVI. Molforholdet mellom forbindelsene med den generelle formel XV og XVI

kan utgjøre ei en 1 : 1 til 1 : 10 og eventuellt enemere.

Ved gjennomføring av reaksjonen kan det som forbindelse med den generelle formel XV anvendes en forbindelse med den generelle formel XII eller den generelle formel XIII eller én blanding av disse to forbindelser.

Ved nærvær av en forbindelse med den generelle formel XIII kan omsettningen også gjennomføres med nærvær av syrebindende midler som potteaske, soda o.s.v.. Uten syrebindende middel får man da vanligvis hydrohalogeniden i forbindelse med den generelle formel I.

Fremstillingen av utgangsforbindelsene med den generelle formel XVI er omtalt.i eksemplene.

For fremstilling av forbindelse med den generelle formel

I kan også et phenol med den generelle formel XIV omsettes med en forbindelse med den generelle formel XVII til en forbindelse med den generelle formel I:(

Heri har X den allerede nevnte betydning og Z betyr:

idet Hal betyr et halogenatom, spesiellt klor eller brom.

Også denne omsettning gjennomføres normalt i et egnet oppløsnings- eller dispergeringsmiddel, hvori reaksjonsdeltagerne oppløses respektive suspenderes. Slike oppløsnings- eller disperger ingsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, xylen, ketoner som f.eks. aceton, methylåthylketon, halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, methylenklorid, eter som f.eks. tetrahydrofuran og dioxan, sulfoxyder som f.eks. dimethylsulfoxyd, tertiære syreamider som f.eks. dimethylformamid og N-methylpyrrolidon. Som oppløsningsmiddel anvendes spesiellt polaroppløsningsmidler som f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er f.eks. methanol, athanol, isopropanol, tert.-Butanol o.s.v.. Når Z betyr

-CH-CH2-Hal

OH gjennomføres reaksjonen for det meste i nærvær av et syrebindende middel som f.eks. potteaske, soda, natriumbikarbonat.

Man kan også gjennomføre den i vanlige alkalier, som f.eks. fortynnet natron- eller kalilutt. Reaksjonstemperaturen kan utgjøre 20°C inntil anvendte oppløsnings- eller dispergeringsmiddels tilbakeløps temperatur.

Det kan være hensiktsmessig å anvende utgangsforbindelsene med den generelle formel XVII i et til ti ganger molart overskudd og/ eller å sette reaksjonskomponenten med den generelle formel XIV i oppløst respektiv suspendert form til den oppløste respektiv suspen-derte reaksjonskomponenten med den generelle formel XVII. Molforholdet mellom forbindelsene med de generelle formler XIV og XVII kan utgjøre en 1 : 1 til 1 : 10 og eventuelt ennå mer.

Ved gjennomføring av reaksjonen kan det som forbindelse

med den generelle formel XVII anvendes en forbindelse med den generelle formel XVIII eller den generelle formel XIX eller en blanding av disse to forbindelser.

Forbindelsen med den generelle formel XVIII og XIX kan fremstilles ved omsettning av en forbindelse med den generelle formel XVI med et yppig halogenhydrin, hensiktsmessig med epiklorhydrin eller epibromhydrin. Alt etter reaksjonsbetingelsene oppstår derved en forbindelse med den generelle XVIII eller XIX eller en blanding av forbindelser med den generelle formel XVIII oglXEXXDét dannede reaksjonsprodukt kan isoleres til dets videre omsettning, det kan imidlertid også direkte videreomsettes uten isolering.

Forbindelsene med den generelle formel I hvori X betyr resten

og dermed således har den generelle formel XX kan også fremstilles ved at man hydrerer en forbindelse med de generelle formler XXI, XXII eller XXIII

Til hydreringen anvendes fortrinnsvis komplekse hydrider som f.eks. lithiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid og lignende. Reaksjonen foretas under de for disse hydrider kjente omsettningsbeting-elser normalt i alkohol eller en alkohol/vannblanding ved værelse-eller forhøyet temperatur f.eks. under koking eller tilbakeløp. Hydreringen kan i mange tilfeller også gjennomføres katalyttisk f.eks. under anvendelse av palladium-kull-katalysator.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel XXI er forbindelser ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I hvori X betyr resten.

Omsettningen mellom forbindelsene medade generelle formler XXIV og XI respektive XXIV og VI gjennomføres i oppløsningsmidler som benzen, toluen, kloroform, methylenklorid, dioxan o.s.v. ved normal- eller forhøyd temperatur i nærvær minst molare mengder syrebindende midler som potteaske eller soda eller i fravær av syrebindende midler idet man i sistnevnte tilfelle vanligvis får hydrohalo-genidene av forbindelsene XXII respektive XXIII.

Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel XXIV kan f.eks. foregå ved mild oksydasjon av aminopropanol III

Aldehydkondensasjonsprodukter med formel II fåes idet man omsetter forbindelse med den generelle formel I med et aldehyd med formel R^-CHO, hvori R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylrest i et fortynnings- eller oppløsningsmiddel f.eks. ethanol fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator f.eks. eddiksyre eller saltsyre og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Reaksjonens dannede vann kan fjernes ved hjelp av et slepemiddel f.eks. benzen, ved azeotropisk destillering eller ved hjelp av et dehydratiseringsmiddel som vannfri

kaliumkarbonat.

Syreaddisjonshaltene av forbindelser med den generelle formel I som fremstilles på i og for seg kjent måte fra komponentene. Herved er det fordelaktig anvendelse av et fortynningsmiddel generellt idet man ved et overskudd av syre vanligvis får d-isaltene av forbindelsen med den generelle formel I. Monosyreaddisjonssaltene får man enten ved tilsiktet tilsettning av bare 1 mol syre eller ved partiell hydrolyse av disyreaddisjonssaltene.

Forbindelsene med den generelle formel I, deres aldehydkondensasjonsprodukter II og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter har verdifulle farmasøytiske egenskaper. Således er de for eksempel egnet for behandling eller profylaxe av hjertesyk-dommer. Dessuten har de delvis sterkt utpreget 6-adrenolyttisk eller antiarrytmiske egenskaper. Forbindelsene kan derfor anvendes alene,

i blanding med hverandre eller i blanding med farmasøytisk godtagbare fortynningsmidler eller bærere som farmasøytiske preparater. De farma-søytiske preparater kan foreligge i form av f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, emulsjoner, injiserbare vandige eller oljeoppløsninger eller suspensjoner, disper-gerbare pulver eller aerosolblandinger. De farmasøytiske preparater

kan ved siden av forbindelsen med den generelle formel I dessuten

• også inneholde en eller andre farmasøytiske virksomme stoffer eksempelvis bero-ligelisesmidler som f. eks. luminal, meprpbamat og klorpro-mazine, vasodilatorer som f.eks. glyzeroltrinitrat eller karbochromer, diuretica som f.eks. klorothiazid, hjertetoniserende middel som f.eks. digitalispreparater, hypotensionsmidler som f.eks. rauwolfia-alkaloider, bronchodilatatorer og sympathomimetiske midler som f.eks. isoprenalin og ephedrin. Av forbindelsene fremstillbare ifølge oppfinnelsen og med den generelle formel I er de spesiellt foretrukket hvori X har betydningen Den blokkerende virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen på & 1-rezeptorene av hjertet og på !?> 2-rezeptorene av karsystemet ble undersøkt på følgende måte: På bastardhunder av begge kjønn ble det i en kloralpse-urethan-morfin-narkose målt blodtrykk i venstre ventrikkel og trykksignalet kontinu- erlig differensiert ved hjelp av analogregner (BRUSHKInstruments, Cleveland, Ohio) og blandt annet registrert trykkøkningshastigheten (Dp/dt). Videre ble det målt gjennomblødningen av en arteria femoralis ved hjelp av et elektromagnetisk flowmet-er (Fa. Statham, Modell M4000) o.g gjennomblødningen ml/min registrert.

Endringen av den maksimale trykkøkningshastighet (Dp/dt max.) over null-verdien blir utløst ved intravenøs inngivning av isoproterenol (0,5 gamma/kg) kjent sympathikomimetikum ( ft1-reaksjon), mens endringer av den perifere gjennomblødning i forhold til null-verdien ble indusert ved intraarteriell ingivning av isoproterenol (0,05 gamma/kg) (6 2-reaksjon) (D.DUNLOP og R.G. Shanks: selective blockade of adrenoceptive beta-receptors in the heart . Brit.

J. Pharmac. Chemother. (1968) 32 201-218).

Stoffene som skulle undersøkes på deres D-reseptorblok-kering ble applisert til narkotisert og med isoproterenol stimulerte dyr i økende doseringer i.v. og stoffmengden bestemt, hvor det opp-trådde en 50$ hemning av de to ved isoproterenol frembragte reaksjoner (ED50).

I følgende tabell er det angitt ED verdiene av fb 1-reseptor-hemningen (mg/kg i.v.) og ED 50 verdien av 6 2-reseptorhemhingen (mg/kg i.v.). Dessuten ble det forebygget tilfeller beregnet i relative ED 50-verdier under til grunnlegging av det som sammenligningsstoff anvendte 4-(2-hydroxy-3-isop!Dopylamino-propoxy) -acetanilid, idet dets ED 50-verdi ble satt lik 100. Den av ED 50 av ft> 2-reseptorhemning og ED 50 av Fb1-reseptorhemning dannede kvotient er et mål for den kardioselektive virkning av undersøkelsesstoffene. Jo større denne kvotient er, desto bedre er den kardioselektive virkning. Setter man kvotienten av sammenligningsstoffet 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-Acetanilid lik 1, så angir den relative faktor om hvor meget bedre den kardioselektive virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er i forhold til sammenligningsstoffet.

Videre er de relative ED 50-verdier for 1-reseptorhemning (Spalte 2 i følgende tabell) et mål for virkningen for stoffene som skal undersøkes. Jo mindre verdien er, desto mere virksom er stoffene d.v.s. desto mindre er den for den til frembringelse av den tera-peutiske effekt nødvendige mengde.

Det som sammenligningsstoff anvendte 4-(2-hydroxy-3-iso-propylamino-propoxy)-acetanilid er et somb-blocker i handel befinnende preparat, som har betegnelsen "practolol".

En tablett med en forbindelse ifølge oppfinnelsen og 100 mg samlet vekt kan f.eks. ha følgende sammensetning: 5 mg 1-(4-n-propoxy-phenoxy)-3-(1-(6-methyl-pyridyl-3)-l-hydroxy-butyl(3)-amino)-propan-2-ol

10 mg kolloidale kieselsyre ("aerosil")

72,5 mg lactose DAB7

1,5 mg gelatin

8,5 mg maisstivelse DAB7

2,5 mg Mg-stearat USPXVIII

Alt etter tyngden av tilfellet som skal behandles kan det eksempelvis administreres tre ganger daglig en til to av disse tabletter til en pasient.

Fremstillingen av en forbindelse med den generelle formel I forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempler. Forbindelsene er ofte ikke destillerbare oljer således at det i mange tilfeller ikke er angitt noe smeltepunkt. I alle tilfeller er imidlertid den angitte struktur sikret ved molekularanalyse og/eller infrarød respektive kjerneresonans-spektrum.

Eksempel 1.

5,2 g 1-(o-allyloxyphenoxy)-3-amino-propan-2-ol-hydroklorid

suspenderes i 70 ml athanol, deretter tilsettes 4,3 g kaliumsalt av 4-methy1-nicotinoyl-aceton

Blandingen omrøres 24 timer i værelsetemperatur og oppvarmers til slutt 2 timer under tilbakeløp. Suspensjonen frasuges og residuet vaskes med athanol. Filtratet samt vaskalkohol inndampes i vakuum. Det blir tilbake et oljeaktig residu som blir fast etter kort tid. Oljen som er blitt fast gjennomarbeides sammen med det ved alkoholvaskingen gjenblivne residu flere ganger med vann og omkrystalliseres deretter fra athanol.

Man får således 1- (2- (4-methyl-nicotinoyl )-l-methyl-vinylamino )-j5-(o-allyloxyphenoxy)-propan-2-ol med formel:

Smeltepunkt: 111°C

Analyse: (<C>^<H>^<N>^)

Beregnet: C 69,1 H 6,8 N 7,3

Funnet: 69,3 6,6 7,1

Utbytte: 69$ av det teoretiske.

Det nødvendige 4-methyl-nicotinoyl-aceton kan blandt annet

fremstilles på følgende måte:

6,5 g 4-methyl-nicotinsyreathylester (fremstilles av 3-cyano-4-methylpyridin med konsentrert svovelsyre og absol. athanol i autoklav analog forskriften av J.M Bobbi^t og D.A. Scola, J.Org.Chem. 25 56O

(1960))

oppløses i 50 ml absolutt Xylen, 4,5g kalium-tert.-butylat tilsettes og deretter tildryppes ved 45°C 6,1. g vannfri aceton. Det etteromrøres 1 time 45°C, oppvarmes deretter 2 timer under tilbakeløp. Deretter avdestilleres dannet athanol og resterende aceton, xylenoppløsningen blandes med vann, vannfasen adskilles, xylenfasen vaskes igjen to ganger med vann. Deretter tilstilles de forenéde vandige faser med eddikksyre til pH 4 og endelig bringes med hatrium-hydrogenkarbonat til pH 5« Ved denne pH-verdi faller det ut en utfelling som omkrystalliseres en gang fra vann.

Man får så 4-methyl-nicotinoyl-aceton

av smeltepunkt: 70°C.

Analyse: (C^H^NO^

Beregnet: C 67,8 H 6,2 N 7,9

Funnet: 67,9 6,5 8,0

4-methyl-nicotinoyl-aceton lar seg med kalium-alkoholat

overføre på vanlig måte i dets kallumsalt.

Det nødvendige 1-(o-allyloxyphenoxy)-3-amino-propan-2-ol-hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: 60 g l-(o-allyloxyphenoxy)-2,3-epoxy-propan

(fremstillet av o-allyloxyphenol og epiklorhydrin i nærvær av potteaske i aceton) oppløses i 600 ml methanol, 300 ml flytende ammoniak tilsettes og omrøréssi 3 timer i autoklav ved 70°C. Deretter inndampes, residuet oppløses i benzen, ekstraheres to ganger med fortynnet saltsyre, den vandige sure fase adskilles, gjøres alkalisk, ekstraheres tre ganger med benzen og de forenede benzenfaser inndampes. Det faste residuet omkrystalliseres en gang fra benzen. Man får således l-(o-allyloxyphenoxy)-3-amino-propan-2-ol

et utbytte på 67$ av det teoretiske.

Smeltepunkt: 89°C

Basen kan på vanlig måte med atherisk saltsyre overføres i 1-(o-allyloxyphenoxy)-3-amino-propan-2-ol-hydroklorid av smeltepunkt 110°C.

Eksempel 2.

7,1 g 6-methyl-nicotinoyl-aceton

'"9,3 g rasemisk 1-(o-athoxy-phenoxy-)3-amino-propan-2-ol

og 60 ml athanol omrøres 20 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningen inndampes i vakuum og residuet omkrystalliseres ved toluen. Man får således 12,6 g racemisk 1-(2-(6-methyl-nicotinoyl)-lmethyl-vinylamino)

-3-(o-athoxy)-propan-2-ol med formel

Smeltepunkt: 99,5 - 101°C.

Analyse: (<C>^<H>^<N>^)

Beregnet: C 68,1 H 7,1 N 7,5 0 17,3

Funnet: 68,07,0 7,5 17,5

Det som utgangssto.f|;janvendte 6-methyl-nicotinoyl-aceton

kan fremstilles på følgende måte:

270 g 5-acetyl-2-methyl-pyridin (fremstillt ifølge Angew.

Ch. 67, side 398 av l-methoxy-but-l-en-3-on og l-amino-bu.t-l-en-3-on), 5 1 vannfri toluen, 387 g eddiksyre-åthylester og 537 g kalium-tert.-Toutylat omrøres i 20 timer ved 40°C og omspaltes deretter med en

blanding av 3 1 isvann og 288 ml eddiksyre. Man adskil&er og får på vanlig måte fra toluenoppløsningen 283,5 g 6-methyl-nicotinoyl-aceton kokepunkt 108-117°C/0,2 Torr, som hurtig gjennomkrystålliserer og etter omkrystallisering fra ligroin smélter ved 57-58°C.

Eksempel 3»

10,0 g racemisk 1-(2-(6-methyl-nicotinoyl)-l-methyl-vinylamino)-3-(o-athoxy-phenoxy)-propan-2-ol

innføres ved væreIsetemperatur i en oppløsning av 90 ml athanol og 30 ml vann og 3,0 g natriumboranat og oppvarmes 3 timer ved 70°C Etter tilsetting av ytterligere 1,0 g natriumboranat og ytterligere 2 timers oppvarming (70°C) avdestilleres oppløsningsmiddelet under nedsatt trykk og residuet opptas i vann og åthylenklorid. Kthylen-kloridpppløsningen utrøres med fortynnet saltsyre, den med litt aktiv-filtrerte vandige løsning (pH 2-3) innstilles med lut i.i.pH 10-11 og det oljeaktige dannede base opptas i diklormethan. Ved tørkning med kaliumkarbonat og avdampning av oppløsningsmiddelet inntil 60°C/0,3 Torr får man som residu 8,7 g racemisk 1-(o-athoxy-phenoxy)-3-(1-(6-methyl-pyridyl-3)-l-Hydroxy-bu.tyl-3-amino),-propan-2-ol

som seig olje.

Analyse: (<C>^H^<NgO>^)

Beregnet: C 67,3 H 8,1 N 7,5 0 17,1

Funnet: 67,0 8,1 7,3 17,5

Eksempel K .

Behandler man istedenfor det racemiske 1-(o-athoxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ols dens venstredreiende isomer

på samme måte som angitt i eksempel 2 så får man det venstredreiende (-)-l-(2-(6-methyl-nicotinoyl)-l-methyl-vinylamino)-3-(o-athoxy-phenoxy)-propan-2-ol

Smeltepunkt: 108-109°C, °C<2>^ = -52°

Analyse: (C^H^<N>^)

Beregnet: C 68,1 H 7,1 N 7,5 0 17,3

Funnet: 67,9 7,1 7 A 17 A

Reduksjon på samme måte som omtalt i eksempel 3 får man herav (- )-l- (o-athoxy-phenoxy )-3- (1- (6-methyl-pyridyl-3)-l-hydroxy-butyl-3-amino)-propan-2-ol som seig olje °( ^ = -2,8 .

Analyse: (C^<H>^<N>^)

Beregnet: C 67,3 H 8,1 N 7,5 0 17,1

Funnet: 67,1 8,2 7,3 17,4

Det som utgangsstoff anvendte venstredreiende 1-(o-athoxy-phenoxy )-3-amino-propan-2-ol kan fremstilles av racematet på følgende måte: 20 g 1-(o-athoxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol (racemat) oppløses i 295 ml isopropanol og blandes med en oppløsning av 7,1 g L (+) vinsyre i 100 ml isopropanol, idet det dannes et voluminøst hvitt bunnfall. Det hvite produkt suges fra, vaskes godt med isopropanol og tørkes i vakuum. Man får således 26,7 g av tartratet (95$ av det teoretiske) av l-amino-3-(o-athoxy-phenoxy)-propan-2-ol med et optisk dreieverdi på + 12°.

Disse 26,7 g omkrystalliseres 3 ganger fra en blanding av 40 deler dimethylformamid og 10 deler vann. Man får således endelig

det venstredreiende tartrat av l-amino-3-(o-åthoxy-phenoxy)-propan-2-ol (2 mol amin på 1 mol vinsyre av optisk dreieverdi - 1° (smeltepunkt: 201°C). 4 g av det finpulveriserte salt suspenderes i 60 ml dioxan og ved værelsetemperatur (reaksjonsvarmen bortføres ved avkjø-ling) innføres i en halv time NH-^-gass. Det suges fra ammoniumtartrat og dioxanfiltrat inndampes i vakuum. Det faste hvite residuet omkrystalliseres fra ligroin. Man får således det venstredreiende (-)-l-amino-3- (o-athoxy-phenoxy )-propan-.2-ol av smeltepunkt 87°C.

Utbytte = 2,6 g - 88$ av det teoretiske (beregnet på

venstredreiende tartrat) optisk dreieverdi = -5°«

Tilsvarende angivelsene i eksemplene 1 til 4 ble det fremstillt følgende forbindelser:

Eksempel 5«

2,0 g 1-(4-n-octyloxy-^phenoxy )-3-(l-(6-methyl-pyridyl-3)-l-hydroxy-bu.tyl-3-(amino)-propan-2-ol

20 ml athylalkohol og 0,45 ml av en 39 prosentig vendlg formaldehyd-oppløsnlng oppvarmes 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes og residuet opptas med 200 ml ligroin. Ved inndampingen med litt aktivkull klarede ligroinoppløsning får man védehjelp av 1,9 g 3-(l-hydroxy-1-(6-methyl-pyridyl-3)-bu.ryl-3)-5-(4-n-octyloxy-phenoxy-methyl-) oxazolidin

som fargeløs olje.

Analyse: (O^H^N^)

Beregnet: C 71,5 H 9,0 N 5,9 0 13,6

Funnet: 71,7 8,9 5,8 13,7

Eksempel 6.

3,5 g 1- (2-methyl-5-pyridyl )-3-amino-n-bu.tanol, 40 ml athanol (96$ig) og 6,0 g 1-(4-n-butoxy-phenoxy)-2,3-epoxy-propan (fremstillt av p-n-butoxyphenol og epiklorhydrin) omrøres 20 timer ved værelsetemperatur og oppvarmes deretter 2 timer ved 50°C.Ved reaksjonsblåndingens inndampning i vakuum får man 8,9 g rohe 1-^2-methyl-5-pyridyl)-3-(1-(p-n-butoxy-phenoxy)-2hydroxy-propyl (3)-amino)-bu.tan-l-ol med formel

som olje, som vidererenses ved gelchromatografi. '

Analyse: (C^H^N^)

Beregnet: C 68,6 H 8,5 N 7,0 0 15,9

Funnet: 68,4 8,5 6,9 16,1

Det som utgangsstof f anvendte 1- (2-methyl-5-pyridyli)!-3-amino-n-bu.tanol fremstilles på følgende måte: 20,0.g (6-methyl-nicotinoyl)-aceton, 200 ml athanol og 0^,5 g ammoniumbromid nyttes ved 50°C med ammoniakk og oppvarmes under ytterligere innføring av

o

ammoniakk i 15 timer ved 50 C. I den således dannede oppløsning av 1-(2-methyl-5-pyridyl)-3-amino-but-2-en-on-l med formel

innføres porsjonsvis i løpet av 1 time 8,5 g natriumboranat og blandingen omrøres 7 £imer ved 70°C. Oppløsningsmiddelet avdestilleres i vakuum og residuet opptas i 20$ig vandig potteaskeoppløsning og pentanol-1. Etter opparbeidelse på vanlig måte får man av pentanoloppløsningem 19,2 g rohe 1-(2-methyl-5-pyridyl)-3-amino-n-butanol med formel

som olje, kan videre renses ved såulenchromatografi.

Analyse: (C^H^NgO)

Beregnet: C 66,6 H 9,0 N 15,5 0 8,9

Funnet: 66,6 9,1 15,4 9,1

Eksempel 7-

I en suspensjon av 7,3 g 1-(4-n-butoxy-phenoxy)-3-amino-propan-2-ol (fremstillet av p-butoxy-phenol med epichlor-hydrin og omsettning av reaksjonsproduktet med ammoniak) og 15,0 g vannfri potteaske med 100 ml vannfri toluen innføres i småporsjoner 8,5 g l-(2-methyl-5-pyridyl)-3-chlor-butan-l-ol-hydrochlorid. Man omrører blandingen 10 timer ved værelsetemperatur og oppvarmer ytterligere 5 timer i vannbad. Etter avkjøling frasuges fra salt og filtratet, utrøres med vann og så meget saltsyre at det innstiller seg pH 3 i den vandige fase. Den sure oppløsning adskilles fra toluen og vaskes med eddikester, deretter innstiller man alkaliskh med potteaske og ekstraherer flere ganger med kloroform. Ved tørkning og inndampning av klorof©rmoppløsningen får man 9,5 g rohe 1-(2-methyl-5-pyridyl)-3-(p-n-butoxy-phenoxy)-2-hrdorxy-propyl(3)-amino )-bu.tan-l-ol med formel

som olje, som vidererenses søylekromatografisk.

Analyse: (C^H-^NgO^)

Beregnet: C 68,6 H 8,5 N 7,0 0 15,9

Funnet: 68,7 8,5 6,8 16,0

Det som utgangsstoff anvendte 1-(2-methyl-5-pyridyl)-3-klor-bu.tan-1-ol-hydroklorid fremstilles på følgende måte: En suspensjon av natriumsalt av 6-methyl-nicotinoyl-aceton i vannfri toluen mettes med klorhydrogen og deretter settes for kjent med at det med thionylklorid. Fra reaksjonsproduktet får man ved reduksjon 1-(2-methyl-5-pyridyl)-3-klor-bu.tan-l-ol-hydroklorid som anvendes uten ytterligere rensing.

Fremstilling av ytterligere utgangsprodukter. Ytterligere utgangsprodukter kan fremstilles etter kjente

metoder f.eks. etter angivelsene i eksempel 1.

Man får således f.eks.:

Fremgtilling av utgangsdiketone:

Eksempel A.

Man oppvarmer 2,5 1 vannfri toluol, 89,0 g j5-acetyl-2,6-lutidin, 109,0 g eddiksyreathylester og 158 g kålium-tert.-butylat under nitrogen i en time ved 60°. Reaksjonsblandingen heller man på

en 1/2 1 isvann og 8l ml eddiksyre, adskiller og får ved opparbeidelse av toluenskiktet på vanlige måte 107,9 g 2,6-dimethyl-nicotinoyl-aceton

som gulaktig olje, kokepunkt 100-104°C/0,1 torr.

Det som utgangsstoff anvendte 3-acetyl-2,6-lutidin kan fås på følgende måte: Til en blanding av 101,0 g 2-amino-n-pent-2-en-4-on, 139,0 g 1,l-dimethoxy-butan-^-on og 15,4 g ammoniumacetat har man langsomt 28,5 ml iseddik og oppvarmer 20 timer ve 80°C. Man fortynner med 300 ml vann, surgjør med overskytende 50$ig svovelsyre og destillerer små mengder lettflytende stoffer av med vanndamp. Etter avkjøling utfelles fra den klare, vandige, sure oppløsning acetyl-lutidinet med lut opptas i eter og isoleres som vanlig. Man får 90,5 g 3-acetyl-2,6-lutidin som olje, kokepunkt 126-128°C/28 torr.

Eksempel B.

En blanding av 172,0 g 3-acetyl-collidin, 4,5 1 vannfri toluen, 195 g eddiksyreathylester og 282,5 g kalium-tert.-butylat oppvarmes under nitrogen i 4 timer ved 100°. Den avkjølte reaksjons-blanding heller man på en 1/2 1 isvann og 140 ml eddiksyre, adskiller og får på vanlig måte 186,1 g 2,4,6-trimethyl-nicotinoyl-aceton

som olje, kokepunt 98-107°/0,2 torr.

Eksempel C.

En oppløsning av methylmagnesiumjodid (fremstillet av 18,0 g magnesiumspon, 600 ml vannfri diathylather og 113,0 grnmethyljodid) lar man i nitrogenstrøm ved 20-30°C dryppe i en blanding av 79,3 g 4,5-dimethyl-nicotinsyrenitril og 400 ml 1,2-dimethoxy-åthån. Under avdes-tillering av diathylathereh oppvarmes til 80°C og omrøres 1 time ved denne temperatur. Man heller på is og overskytende saltsyre, utetrer og innstiller den klare vandig-sure oppløsning alkalisk med ammoniak. Ved utetring og opparbeidelse på vanlig måte får man 28,3 g 3-acetyl-4,5-lutidin som olje, kokepunkt 74-80°C/0,l torr.

Det som utgangsstoff anvendte 4,5-dimethyl-nicotin-syre-nitril kan fremstilles ved<-methyl-aceteddiksyreathylester. Man får således i gode utbytter: 5-cyano-6-hydroxy-3,4-dimethyl-pyridon(2) Smeltepunkt: 279-280° 5-cyano-2,6-diklor-3,4-lutidin " 77- 79° 4,5-dimethyl-nicotinsyrenitril olje, kokepunkt 86-89 /0,2 torr.

Ved omsettning av 3-acetyl-4,5-lutidin med eddiksyreathylester på -samme måte som angitt iieksempel 7 får man i 73$ig utbytte 4,5-dimethyl-nicotinoyl-aceton som gulaktige krystaller, smeltepunkt 46-48°C (fra n-Hexan).

Claims (4)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel I

n kan bety 1, 2 eller 3 og phenylkjernen I kan være substituert 1, 2 eller 3 ganger med alkyl, alkenyl, alkinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy, benzyloxy, phenyl, halogen eller resten -NR^Rg, idet R^ betyr alkyl eller acyl og R^ betyr hydrogen eller alkyl samt deres aldehydkondensasjonsprodukter og syreaddisjonssalter karakterisert ved atA. en forbindelse med den generelle formel III

omsettes med en forbindelse med den generelle formel IV hvori X betyr

og Y betyr halogen, og hvis X betyr

betyr Y også -0H, -OK, -ONa eller B. at en forbindelse med den generelle formel XV

omsettes med den forbindelse med den generelle formel XVI

og Hal betyr halogen, eller at C. et phenol med den generelle XIV

omsettes med en forbindelse med den generelle formel XVII idet Hal betyr et halogenafcom og at den dannede forbindelse eventuellt omsettes med et aldehyd med for*, mel R-^-CHO, hvori R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylrest med inntil 4 C-atomer til et oxazolidin med formel II

eller eventuellt med en syre til en syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av l-phenoxy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel XX

hvori phenylkjernen I kan være substituert 1, 2 eller 3 ganger med alkyl, alkenyl, alkinyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, alkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy, phenyl, halogen eller resten -NR-^ Rg, idet R^ betyr alkyl eller acyl og R2 betyr hydrogen eller alkyl, samt deres aldehydkondensasjonsprodukter og syreaddisjonssalter karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel XXI, XXII eller XXIII

hydreres og at den dannede forbindelse eventuellt omsettes med et aldehyd med formel R^ -CHO, hvori R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylrest med inntil 4 C-atomer til et oxazolidin med formel II eller eventuellt med en syre til en syreaddisjonssalt.

3' Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formelll respektive XX ifølge et av kravene 1 eller 2, karakterisert ved at ved å anvende slike utgangsprodukter hvori phenylkjernen I er substituert en, to eller tre ganger med alkyl, med 1 til 4 C-atomer, alkenyl eller alkinyl med hver gang inntil 6 C-atomer, cycloalkyl eller cycloalkenyl med en ringstø rrelse på hver gang 5 til 8 C-atomer, alkoxy med inntil 8 C-atomer, alkenyloxy eller alkinyloxy med hver gang inntil 5 C-atomer, phe-. nyl, halogen eller resten N^R •p <1,> idet R1 betyr alkyl med 1 til 4 C-atomer eller acyl med inntil 11 C-atomer og R2 betyr hydrogen eller alkyl med inntil 4 C-atomer.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel I respektive XX ifølge et av kravene 1, 2 eller ^ karakterisert ved at ved å anvende slike utgangsprodukter som in phenylkjernen I er substituert med methyl, athyl, propyl, butyl, vinyl, allyl, methallyl, crotyl, cyclor pentyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, methoxy, athoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxt, n-pentyloxy, allyloxy, methallyloxy, propargyloxy, n-oct.yloxy, phenyl, klor, brom eller resten N.^R 1 , idet R1 betyr methyl, 'dthyl, acetyl eller benzoyl og Rg betyr hydrogefl, methyl eller athyl.