NO744297L

NO744297L -

Info

Publication number: NO744297L
Application number: NO744297A
Authority: NO
Inventors: D Bormann; M Worm
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1973-11-29
Filing date: 1974-11-28
Publication date: 1975-06-23
Also published as: FI343674A; ATA953374A; AT333430B; SE7414995L; CA1074299A; DK616874A; NL7415274A; IT1051436B; FR2253023A1; BE822782A; IL46120A0; DE2359402A1; LU71380A1; JPS5088089A; CH615187A5; FR2253023B1

Description

7:'"amino-^3~ce:fem~4-karboksylsyreester og fremgangsmåte til deres fremstilling.

Oppfinnelsens gjenstand er " J- amino-^ Q- 0^em-4-karbok-sylsyreestere og en fremgangsmåte til deres fremstilling. Disse estere har den fordel at i motsetning til de frie syrer er lett oppløselige i organiske oppløsningsmidler og således har betydning som verdifulle mellomprodukter for ytterligere reaksjoner i vann-fritt miljø. De muliggjør på' den ene side en ny acylering med fuktighetsfølsomme karboksylderivater til nye 7-acylaminocefem-karboksylsyreestere som ved egnet valg av esterkomponentene lett spaltes i 7~acylaminocefemkarboksylsyrer, som har betydning som verdifulle antibiotika. På'den annen side er noen acylerte 7- amino-^-cef em-4-karboksylsyreestere viktige terapeutika som dessuten etter oral applikasjon og resorpsjon ved hjelp av uspesi-fikke esteraser igjen kan spaltes i de frie syrer.

Det var derfor, ønskelig å tilveiebringe en fremgangsmåte som gjør de i organiske oppløsningsmidler godt oppløselige estere av 7-amino-A3-cefem-4-karboksylsyrer godt tilgjengelige.

Det er kjent (belgiske patenter nr.m 717 741 og

719 712) at ved behandling av 7_acylamino-43-cefem-4-karboksyl-syreestere med fosforpentaklorid, kan det fåes en base, en alkohol og etterfølgende hydrolyse av den tilsvarende aminosyreester med frie aminogrupper. Denne kjente omsetning forløper imidlertid ikke tilfredsstillende spesielt med hensyn til utbyttene.

I de nevnte patenter er det heller ikke omtalt noen eksempler på cefemforbindelser hvis GH^-gruppe i 3~stilling over svovel er forbundet med cykliske forbindelser.

Anvender man nå de der som optimalt omtalte forbindelser for slike cefemforbindelser så får man de ønskede sluttproduk-ter bare i knapt påvisbare mengder.

Overraskende er det nå funnet at cefemforbindelser med den generelle formel II binder komplekslignende 1 mol PCl^ således at amidgruppen ikke angripes.

Oppfinnelsens gjenstand er 7-amino-^3-cefem-4-karboksyl-syreestere med den generelle formel I

og salter av disse estere, hvori

R-^betyr en eventuelt substituert 5- eller seksleddet ring som også kan være forbundet med et påkondensert ringsystem og

R2betyr eventuelt substituert rettlinjet eller forgrenet alkyl, cykbalkyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, alkoksyalkyl,acyloksyalkyl, aroylalkyl eller en heterocyklisk rest.

Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av estere med den generelle formel I, hvor 7~acyl-amido-A 3-cemem-4-karboksylsyreestere med den generelle formel

II

hvori

R^betyr eventuelt substituert alkyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, alkoksyalkyl eller en heterocyklisk rest, og

R-^og Rg har ovennevnte betydning,

omsettes i et inert oppløsningsmiddel med et silyleringsmiddel

i nærvær av en base og overføres med PCl^i en kompleksaktig forbindelse, som ved hjelp av silyleringen aktiverte amidgruppe over-føres ved tilsetning av et halogeneringsmiddel i iminohalogenidet, denne omsettes med en alkohol til iminoeterhydrohalogenid og denne hydrolyseres ... •la acylspaltning av estere uten gjennomføring av silyleringstrinnet ifølge oppfinnelsen bare bragte utilfreds-.st Ulende utbytter, må-det anses overraskende at ved fremgangs-måten ifølge oppfinnelsen øker utbyttet vesentlig. Det kunne ikke ventes at. amidgruppens silylering ifølge oppfinnelsen dens reaksjonsevne øker så sterkt, at de dertil knyttede omsetninger ved lave temperaturer kunne økes til over ^' fo. Vet må videre anses overraskende at amidgruppen ifølge oppfinnelsen overhodet kunne silyleres.

I de som utgangsmaterialet anvendte forbindelser kan R^bety én eventuelt substituert alkylrest, spesielt en slik med

1 til 8, fortrinnsvis 1 til 5 karbonatomer, idet det som substituenter fortrinnsvis kommer i betraktning en amino- eller karbok-sylgruppe. Som eventuelt substituerte arylrester skal det spesielt nevnes fenyl, som eksempelvis kan være substituert med halogen, fortrinnsvis klor eller brom, lavmolekylært alkoksy, for-

trinnsvis metoksy eller hydroksy. Betyr R^en aralkylrest,

så skal det spesielt nevnes benzylresten,. som i aromater eksempelvis kan være substituert med halogen, fortrinnsvis klor, lavmolekylært alkoksy eller hydroksy og i alkyldelen eksempelvis med lavmolekylært alkyl, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, amino-gruppen, halogen, fortrinnsvis klor, en azidgruppe, lavmolekylært alkoksy, fortrinnsvis metoksy, lavmolekylært acyloksy, fortrinnsvis acetoksy. Har R^betydningen av en aryloksyalkylgruppe, så kommer det spesielt i betraktning en fenyloksyalkylrest, idet alkyldelen kan være en.eventuelt forgrenet lavmolekylær alkylgruppe og fortrinnsvis 1 til 5 karbonatomer og de eventuelt tilstede-værende forgreninger skal ha 1 til 2 karbonatomer. Den aromatiske del kan eksempelvis være substituert med halogen, fortrinns-, vis klor, lavmolekylært alkoksy eller hydroksy. Som alkoksy-alkylrest finner det fortrinnsvis anvendelse en lavmolekylær rest. Anvendes-.en forbindelse med formel II med en heterocyklisk rest R^, så kan denne enten være direkte bundet eller bundet til karbo-, nylgruppen gjennom en lavmolekylær alkyl- eller oksyalkyl-, fortrinnsvis en metyl- eller oksymetylgruppe. Det kommer altså eksempelvis i betraktning en tienyloksymetyl-, tienylmetyl-, pyridylmetyl- eller isoksazolylgruppe.

Har R2betydningen av -rettlinjet eller forgrenet alkyl, så kommer det spesielt i betraktning alkyl med 1 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis fra 1 til 5 karbonatomer, spesielt metyl og tert. butyl. Som substituenter skal det eksempelvis nevnes halogenatomer, fortrinnsvis klor og jod. Tilsvarende substituenter skulle f.eks. være 2,2,2-trikloretyl eller 2-jod-et yl. Som cykloalkylrester kommer det spesielt i betfcaktring

slike med 5 til 10 karbonatomer, som f.eks. cykloheksyl, spesielt isobornyl eller adamantyl. Som arylrest skal det nevnes spesielt fenyl, som aralkylrest skal det nevnes slike med lavmolekylært alkyl, som spesielt benzyl eller benzhydryl, som eksempelvis kan være substituert med lavmolekylært alkyl, halogen, fortrinnsvis klor eller brom eller nitrogrupper. Som eksempler hertil skal det nevnes p-metoksybenzyl, p-klorbenzyl eller p-nitrobenzyl. Som aryloksyalkyl- alkyloksyalkyl-grupper kommer det spesielt i betraktning slike med lavmolekylære alkylgrupper som fortrinnsvis

feno.ksym.etyl eller metoksymetyl. Også av acyloksyalkylgruppene er de av interesse med lavmolekylært acyl og alkyl, som eksempelvis acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl eller ftalyl. Av aroylalkyl-gruppene med lavmolekylært alkyl skal det eksempelvis nevnes benzoylmetyl, som eksempel for en heterocyklisk rest tienyl.

Foretrukket er slike estere som igjen kjemisk eller enzymatisk lar seg spalte i de frie syrer. Denne spaltning kan foregå bl.a. reduktivt f.eks. hydrogenolytisk som eksempelvis ved p-nitrobenzylester, med sink og eddiksyre, f.eks. ved tri-kloretylester, kan foregå i surt medium, som f.eks. ved tert.butyl-ester, p-metoksybenzylester eller benzhydrylesteren. Spesielt har det vist seg egnet p-metoksybenzyl og benzhydrylester som i organiske -oppløsningsmidler med trifluoreddiksyre i nærvær av anisol lar seg overføre i de--tilsvarende karboksylsyrer.

Eksempler for enzymatisk spaltbare estere er acetoksy-metylester, pivaloyloksymetylester og ftalidester.

R-j_ betyr en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet fortrinnsvis femleddet ring, som har karbonatomer og en til fire heteroatomer, som oksygen, svovel og/eller nitrogen som ringatomer.

Resten kan dessuten være forbundet med påkondensert ringsystem, eksempelvis en pyridin- eller triazolring, fortrinnsvis med en benzenring., idet imidlertid resten R-, som ikke er kon-densert med et ringsystem foretrekkes. Ringsystemet som danner resten kan også være hydrert helt eller delvis, fortrinnsvis imidlertid ikke.

For resten R-^ skal det eksempelvis nevnes følgende grunnleggende ringsystemer: tienyl, furanyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotioazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, triazolyl, tiddiazolyl, oksadiazolyl, tetrazolyl, tiatriazolyl, oksa-triazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, tiazinyl, oksazinyl, triazinyl, tiadiazinyl, oksydiazinyl, ditiazinyl, dioksazinyl, oksatiazinyl, tetrazinyl, tiatriazinyl, okstriazinyl, ditiadiazinyl, imidazolinyl og tetrahydropyrimidyl.

Av ovennevnte eksempelvis oppførte ringsystemer kommer det fortrinnsvis i betraktning 5-leddede ringsystemer med 1 til 2 nitrogenatomer og eventuelt et oksygenatom, som f.eks. oksazolyl, fortrinnsvis oksazol-2-yl, oksadiazolyl, imidazolinyl resp. imida- zolin-2-yl og 6-leddede ringsystemer med 1 til 3 nitrogenatomer og eventuelt et svovelatom, som f.eks. pyridyl, som pyrid-2-yl, pyrid-3-yljpyrid-4-yl5pyrimidyl resp. pyrimid-2-yl og pyrimid-4-yl, tetrahydropyrimidyl resp. 1,4>5>6-tetrahydropyrimid-2-yl, tiadiazinyll, spesielt 4H-1, 3>4-'tia(iiazin-2-yl, triazinyl,

resp. l,3J4_'triazin-2-yl og l,3>5-'triazin"4-yl°6pyridazinyl, spesielt pyridazin-3-yl.

Spesielt foretrukket er 5-leddede ringsystemer med et svovelatom ogl til 2 nitrogenatomer som tiazolyl, spesielt tiazol-2-yl, tiadiazolyl, spesielt l^^-tiadiazol-^-yl og l,2,4-tiadiazol-5-yl55-leddede ringsystemer med 3 til 4 nitrogenatomer, som triazolyl, fortrinnsvis 4H-1>2,4-triazol-3_yl og tetrazolyl, fortrinnsvis lH-tetrazol-5-yl, såvel som l,3>4-oksa-diazol-5-yl- systemet.

Resten R-^kan være substituert en eller flere ganger idet det eksempelvis kommer på tale følgende substituenter.

Alkylgrupper med eksempelvis 1 til 15 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, t-butyl, n-heksyl, undecyl og pentadecyl, fortrinnsvis slike med 1 til 4 karbonatomer, spesielt metyl.

Cykloalkylgrupper som f.eks. cyklpentyl og cykloheksyl, lavmolekylære alkylgrupper med .1 til 4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl, som er substituert, eksempelvis med aryl, som f.eks. fenyl eller tienyl, med aryloksy eksempelvis fenoksy, med lavmolekylært alkoksy, som f.eks. metoksy og etoksy, med lavmolekylært alkoksykarbonyl som f.eks. metoksy- eller etoksykarbonyl eller med halogen, lavmolekylære alkoksygrupper som f.eks. metoksy og etoksy,

lavmolekylære alkenylgrupper som f.eks. allyl, lavmolekylære alkyl- og alkenylmerkaptogrupper, som.f.eks. metylmerkapton og allylmerkapto, lavmolekylært alkoksykarbonyl, som f.eks. metoksy-karbonyl, lavmolekylært alkoksykarbonylamino, som f.eks. etoksy-karbonylamino, lavmolekylært karboksyalkyltio, som f.eks. karboksymetyltio, amino, lavmolekylært mono- og dialkylamino, som f.eks. metylamiao, dimetylamino, etylamino, dietylamino, oksido, hydroksy, nitro, cyano, halogen, fortrinnsvis klor, merkapto, karboksy, arylrester, som f ..eks. fenyl, substituert fenyl, som eksempelvis lavmolekylært alkoksyfenyl som metoksyfenyl

etoksyfenyl, halogenfenyl, som f.eks. klorfenyl, hydroksyfenyl, aminofenyl, alkylfenyl, spesielt lavmolekylært alkylfenyl, som t-butylfenyl, tolyl, cetylfenyl, nitrogefenyl, bifenylyl eller pyridyl, metylpyridyl, furyl, naftyl, chinolyl, isochinolyl, tienyl, 2-tiazolyl, 2-pyrrolyl, 4-imidazolyl, 5-pyrazolyl°g 4- isoksazolyl.

Som rester R-^ er ifølge oppfinnelsen foretrukket de usubstituerte samt restene R-|_ som er -substituert med rettlinjede eller forgrenede alkyl med 1 til -8 karbonatomer, spesielt lavmolekylært alkyl, fortrinnsvis metyl, samt med aryl, spesielt fenyl, som eventuelt- kan være substituert med lavmolekylære alkoksy-, nitrogrupper eller.halogen.

Som spesielle eksempler for resten R]_ skal i det følgende spesielt nevnes:

1H-1,2,3-triazol-5-yl,

l,2,4-triazol-3-yl,

5- metyl-l,2,4-triazol~3-yl, -~

1-fenyl-3-metyl-lH-l,2,4-triazol-5~yl,

4,5-dimetyl-4H-l,2,4-triazol~3-yl,

5-metyl-4-amino-4H-l,2,4-triazol-3~yl>

4- fenyl-4H-l,2,4-triazol~3-yl,

5- etyl-l, 2,4-triazol-r3pyl,

4- amino-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

5- etyl-4-amino^4H-l>2,4-triazol-3~yl,

5-fenyl-1,2,4-triazol-3-yl,

5-(4-metoksyfenyl)-l,2,4-triazol-3-yl5

5-(4-klorfenyl)-l,2,4-triazol-3-yl,

5-(4-pyridy1)-l,2,4-tria zol-3-yl,

5-/~4-(2-metyl-pyridylj7~l >2,4-triazol~3-yl, 5.-fenoksymetyl-l,2,4-triazol-3-yl, .

5-metoksymetyl-l,2,4-triazol-3-yl,

5-etoksymetyl-l,2,4-triazol-3-yl,

5-etoksykarbonylmetyl-l,2,4~triazol-3-yl,

5-(2-etoksyetyl)-l,2,4-triazol~3-yl,

5-(2-aminoetyl)-l,2,4~triazol^3-yl,

4-metyl-5-<f>enyl-4H-l,2,4-triazol-3~yl,

4-(4-etoksyfenyl)-5-(4-p<y>ridyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl,

5-(4-metoksyfenyl)~5-(4-pyridyl)~4H-1,2,4-tria zol-3-yl, 4-(4-etoksyfenyl)-5- (3-pyridylJ-4H-1,2,4-triazol~3-yl, 4-(4-etoksyfenyl)-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol-3~yl, 4- (4-etoksyf enyl )~5~ (4_aminof enyl )-4H-l, 2,4~t riazol-3-yl > 4,5-difenyl-4H-l,2,4-triazol~3-yl,

4,5-di-p-tolyl-4H-l,2,4-yriazol~3-yl, 4-allyl-5-fenyl-4H-l,2,4-triazol~3-yl, 4-amino-5-metyl-4H-l,2,4-triazol-3~yl, 4-amino-5-etyl-4H-l,2,4-triazol~3-yl, l-metyl-5-fenyl-1,2,4-triazol~3-yl>1-fenyl-4-allyl-5-(m-nitrofenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 1-fenyl4-allyl-5-t-butyl-4H-l,2,4-triazol-3~yl, lH-tetrazol-5-yl,

l-metyl-lH-tetrazol-5-yl,

l-etyl-lH-tetrazol-5-yl, l-n-propyl-lH-tfetrazol-5-yl, l-i-propyl-lH-tetrazol-5-yl, l-n-butyl-lH-tetrazol-5-yl, l-cyklopentyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-f enyl-lH-tet razol-5-yl, 1-p-clorfenyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-cykloheksyl-lH-tetrazol-5-yl, l-benzyl-lH-tetrazol-5-yl,

1- allyl-lH-tetrazol-5-yl,

1.2.3- tiadiazol-5-yl,

1.3.4- tiadia zol-2-yl,

1,2,4-tiadiazol-3~yl,

1.2.4- tiadiazol-5~y1,

1.2.5- tiadiazol-3-yl,

3-metyl-l,2,4-tiadiazol~5-yl,

3-fenyl-1,2,4-tiadiazol-5-yl,

2- metyl-l,3,4_tiadiazol~5-yl,

2-metylmerkapto-l,3 > 4-tiadiazol-5-yl, 2-etyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl,

2-n-propyl-l,3 > 4-tiadiazol-5-yl, 2-i-propyl-l, 3 >4-'tiadiazol-5-yl, 2-fenyl-1,3,4-tiadia zol-5-yl,

2- (4-iTiet oksyf enyl )-l, 3,4-tiadiazol-5-yl > 2-(4-klorfenyl )-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-n-heptyl-l,3>4_tiadiazol-5-yl>2-(2-furyl)-l,3,4-tiadiazol~5-yl, 2-(3-pyridyl)-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-n-butyl-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-(2-pyridyl)-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-(4-pyridyl^-1,3.4-tiadiazol-5-<y>l, 2- (1-naf tyl )-l, 3,4-tiadiazol-5-y'l, 2-(2-kinolyl)-l,3,4-tiadiazol-5-yl, 2-(1-isochinolyl)-l,3,4~tiadiazol~5-yl, 2-etoksykarbonylmetyl-l,3,4~tiadiazol-5-yl, 2-fenyl-3-metyl-l,3,4-tiadia zol-5-yl, 2- etoksykarbonylamino-4-metyl-l,3,4~tiadiazol-5-yl> 3- metylmerkapt(3-l ,2 ,4-tiadiazol~5-yl, l,2,4-oksadiazol-5-yl,

1,2,3-oksadiazol~5-yl,

1,3 > 4~oksadiazol-5-yl,

2-metyl-l,3>4-°ksadiazol-5-yl, 2-etyl-l,3>4-oksadiazol-5-yl, 2-fenyl-1,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(4-nitrofenyl)-l,3,4-°ksadiazol-5-yl 2-(2-tienyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(3-tienyl )-l,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(4-klorfenyl)-l,3,4-oksadiazol~5-yl, 2-(2-tiazolyl)-l,3>4-oksadiazol-5-yl, 2-(2-furyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(4-pyridyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(3~nitrofenyl)-l,3,4-oksadiazol-5~yl, 2-(2-metoksyfenyl)-l,3>4-oksadiazol-5-yl, 2-(2-tolyl )-l,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(3-tolyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl, 2-(2-hydroksyfenyl)-l,3,4~oksadiazol-5-yl, 2-(4-hydroksyfenyl)-l,3>4-°ksadiazol-5-yl, 2-n-butyl-l,3,4-oksadiazol-5~yl, 2-n-propyl-l,3>4-oksadiazol-5-yl, 2-benzyl-l,3 >4~oksadiazol-5-yl,

2~(l-naftyl)-l,3,4-oksadiazol-5-yl,

2-(2-pyrrolyl1-1,3»4-oksadiazol-5-yl, 2-(4-imidazolyl)-l,3 5 4-°ksadiazol-5-yl, 2-(5~pyrazolyl)-l,3>4-°ksadiazol-5-yl, 2- (3 j 5-dime'tyl-4-isoksazolyl )-l, 3,4~oksadiazol-5-yl, tiazol-2-yl,

4-metyl-tiazol-2-yl,

4-fenyl-tiazol-2-yl,

4-pentyl-tiazol-2-yl, 4-heksyl-tiazol-2-yl, 4-undecyl-tiazol-2-yl, 4-tridecyl-tiazol-2-yl, 4-pentadecyl-tiazol-2-yl, 4-p-t-butylfenyl-tiazol-2-yl, 4-p-cetylfenyl-tiazol-2-yl, 4-p-fenylfenyl-tiazol-2-yl, 4-etyl-tiazol-2-yl,

4,5-dimetyl-tiazol-2-yl, benztiazol-2-yl,

4,5-dimetyl-oksazol-2-yl, 4--f enyl-oksazol-2-yl, benzoksazol-2-yl,

oksazolin-2-yl,

imidazol-2-yl,

imidazolin-2-yl,

benzimidazolin-2-yl,

1- metyl-imidazolin-2-yl,

2- furyl,

2-tiofenyl,

2-pyrrolyl,

2- tiazolinyl,

3- isoksazolyl,

3-pyrazolyl,

tiatriazol-5-yl,

purinyl,

pyrid-2-yl,

pyrid-3-yl,

pyrid-4-yl,

5-nitro-pyrid-2-yl,

1- oksidopyrid-2-yl,

pyrimid-2-yl,

1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl,

4-hydroksy-pyrimid-2-yl,

4- hydroksy-6-metyl-pyrimid-2-yl,

2- hydroksy-pyrimid-4-yl,

2-fenyl-5-etoksykarbonyl-6-metyl-pyrimid-4-yl,

2-fenyl-5-etoksykarbonyl-6-etoksy-pyrimid-4-yl,

2-fenyl-5-etoksykarbonyl-6-amino-pyrimid-4-yl,

2-hydroksy-5-cyano-6-metyl-pyrimid-4-yl,

2,6-dimetyl-5-acetyl-pyrimid-4-yl,

2-undecyl-5-acetyl-6-metyl-pyrimid-4-yl,

2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-pyrimid-4-yl,

triazolopyridyl,

pyridazinyl,

pyrazinyl,

2-metylmerkapto-6-fenyl-1,3, 5-triazin-4~yl,

5- metyl-6-hydroksy-l,3,4~triazin-2-yl,

5-fenyl-4H-l,3,4-triadiazin-2-yl,

5-hydroksy-4H-l, 3,4-tiadiazin-2-yl..

De som utgangsmaterialer anvendte 7-acylamino-A 3-cefem-4-karboksylsyrer.med den generelle formel II lar seg lett fremstille av de tilsvarende litteraturkjente-syrer (fS-patent nr. 3.516.997 og 3.53O.I23 og hollandsk patent nr. 7:;:005.519) ved forestring.

Som forsstringsmetoder skal det-eksempelvis revnes: a. Omsetning av karboksylsyrene med alifatiske diazoforbindelser,

som f.eks. diazometan og difenyldiazometan,

b. Omsetning av karboksylsyrer med alkoholer Rg-OH i nærvær av

kondensasjonsmidler som f.eks. dicykloheksylkarbodiimid.

c. Aktivering av karboksylsyrer ved dannelse av blandede an-hydrider og etterfølgende reaksjon med alkoholer Rg-OH og d. Omsetning av salter av karboksylsyrer med alkylhalogenider, som f.eks. metyljodid, benzylbromid, p-metoksybenzylklorid, pivalinsyreklormetylester, eddiksyreklormetylester, 3~Drom~

ftalid og klormetylmetyleter..

I de som' utgangsprodukter anvendte 7-acylamino-A 3~cefem-4--karboksylsyreestere mdd den generelle formel II må på

I egnet måte beskyttes for funksjonelle grupper som kan forstyrre de etterfølgende reaks jonstrinn..

Således lønner det seg eksempelvis å bbkkere hydroksy-amino og karboksygrupper etter generelt kjente metoder.

Esterene med den generelle formel II omsettes ifølge oppfinnelsen i ethvert oppløsningsmiddel med silyleringsreagenser i nærvær av baser.

Som inerte oppløsningsmidler kommer det eksempelvis

i betraktning halogenerte karbonatomer, etere, ketoner og estere.

Som silyleringsmidler skal det fortrinnsvis nevnes sterke silyleringsreagenser som f.eks. trimetylklorsilan, dimetyldiklorsilan, metyltriklorsilan,... trietylklorsilan, trimetylbromsilan, fenyltriklorsilan, metoksytriklorsilan, N,0-bistrimetyl-silylacetamid og trimetylsilyltrifluoracetamid.- Fortrinnsvis

finner det anvendelse trimetylklorsilan og dimetyldiklorsilan.

Spesielt gode utbytter får man når man arbeider med molare mengder spesielt med et overskudd som eksempelvis 1,5~til 2 ganger mengden av silyleringsmidler. - Imidlertid også med mindre molare mengder kan det oppnås et -økning av utbyttene.

Som ifølge oppfinnelsen anvendte.baser kommer det fortrinnsvis i betraktning organiske baser, spesielt tertiære aminer som kan være substituert likt eller forskjellige, som f.eks. trietylamin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, N-metyl-piperidin og etylmorfolin, men også aromatiske aminer som pyridin og dets substitusjonsprodukter med inerte substituenter, som f .eks. pikoliner eller også chinolin og dets inert.e substitus jons-produkter. Spesielt egnet ifølge oppfinnelsen er N,N-dimetyl-anilin.

Basene anvendes i minst^ekvimolare-mengder referert til silyleringsmidlet. Reaksjonen gjennomføres ved jt emperaturer mellom ca. 0 og ca. 100°C, fortrinnsvis mellom 10 og 60°C. Gjennomføres reaksjonen på spesielt foretrukket måte ved værelsetemperatur, så er den allerede avsluttet etter kort tid.

Disse silylerte produkter blandes fortrinnsvis i samme inerte oppløsningsmiddel med et mol PCl^, hvorved det danner seg en kompleksaktig forbindelse. Av spektroskopiske data og ved modellreaksjoner kan man-påvise at kompleksdannelsen finner sted ved den heterocykliske gruppe i 3-stilling. Således kan man eksempelvis i NMR-spektrum iaktta en forskyvning av signalet for protonet i tiadiazol fra 538 Hz mot 565 Hz overfor TMS (målt i CDCl^). Kompleksets stabilitet avhenger fremfor alt av reaksjons-temperaturen. Ved lave temperaturer (-30 til -70°C) er komplekset stabil, ved værelsetemperatur iakttas imidlertid en spaltning. Derfor er det fordelaktig ikke å isolere de dannede komplekser, men å omsette, -videre, nemlig bringes-den ved silyleringen ifølge oppfinnelsen aktiverte acylaminogrupper med halogeneringsmidler - i nærvær av baser til reaksjon til-iminøhalogenid ved lave temperaturer. -Hertil kan det finne anvendelse syrehalogenider som f.eks. fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, fosfortriklorid, tionylklorid, fosgen eller oksalkylklorid. Spesielt kommer det ifølge oppfinnelsen i betraktning fosforpentaklorid. .Halogeneringsreaksjonen lykkes med minst ekvimolare mengder halogeneringsmiddel, referert til cefemforbindelser. For spesielt .å få høye utbytter, lønner det seg å benytte et overskudd som eksempelvis 1,5 - 3 ganger mengden.

Overføringen i iminohalogenidgruppen foregår likeledes i et inert oppløsningsmiddel. Med henblikk på en forenkling av de eksperimentelle betingelser lønner det seg å anvende samme oppløsningsmiddel som ved silyleringsreaksjonen og å innføre kompleksdannelse og det iminohalogeniddannende middel i stoff eller i oppløsning.

Også for denne omsetning er det nødvendig med nærvær av baser. Som baser kommer det i betraktning de allerede nevnte organiske baser-, spesielt tertiære aminer. Man vil også her hensiktsmessig anvende de samme som ble anvendt ved silyleringen. Basen kan-tilsettes i toporsjoner, dvs. ved silyleringen av amidgruppen og overføringen i iminohalogenidet. Det er imidlertid hensiktsmessig allerede ved forangående silylering å tilsette den samlede for begge trinn nødvendige basemengde.

Iminohalogeniddannelsen lar seg gjennomføre i et vidt temperaturområde fra -100 til +100°C. For oppnåelse av høye utbytter lønner det seg imidlertid, å arbeide i området fra 0 til -80°C, fortrinnsvis mellom -30 til -50°C.

Overføringen av iminohalogenid i en iminoeter foregår på i og for seg kjent måte ved tilsetning av-alkoholer til reak-sjonsblandingen. Derved anvendes hensiktsmessig et overskudd på ca. 5 til 4-0-m°l alkohol pr. mol iminohalogenid. Som alkoholer kommer det her spesielt i betraktning de prisgunstige lavere alifatiske alkoholer, som etanol, metanol, isopropanol og n-butanol. For unngåelse av uønskede bireaksjoner må det arbeides med mest mulige vannfrie alkoholer og ved lave temperaturer fra ca. +30 til -80°C, spesielt ved ca. -30 til -50°C. Iminoeterens etter-følgende hydrolyse foregår på i og for seg kjent måte, spesielt således at man heller den lavtkjølte reaksjonsblaniing i 2- til 3- ganger vannmengden, omrører noen tid og deretter isolerer den dannede ester-med den generelle formel I.

Isoleringen-kan.foregå på forskjellig måte, idet man frafiltrerer den.eksempelvis i form av et ved omsetningen dannet tungtoppløs elig salt som f.eks. hydrokloridet eller idet man

frigjør esteren ved tilsetning av uorgands ke baser fra et slikt salt, idet den adskilles med den organiske fase og kan isoleres direkte eller også i form av salter. Som salter kommer det hertil eksempelvis i betraktning sulfonatene som p-toluensulfonater eller (3-naftalinsulfonater eller salter av organiske syrer, som f.eks. acetater.

Saltene av 7-amino-A -3-cefem-4-karboksylsyreestere med den generelle formel I er spesielt egnet til rensing av produkter ifølge oppfinnelsen, spesielt ved omkrystallisering. Dessuten er en mer stabil lagringsform av forbindelsen ifølge opp-' finnelsen hensiktsmessig. Det kommer eksempelvis i betraktning salter med uorganiske syrer som f.eks. med saltsyre, bromhydrogen-syre, svovelsyre og fosforsyre eller med organiske syrer, som f.eks. med eddiksyre og arylsulfonsyrer, som f.eksk. p-toluen-sulf onsyre, p-naftalinsulfonsyre og alkylsulfonsyre som f.eks. metansulfonsyre.

Fremstillingen kan foregå på vanlig måte ved sammen- føring av ekvimolare mengder av base og syrekomponenter i et egnet oppløsningsmiddel.

Ifølge oppfinnelsen kan det foruten de i utførelses-eksemplene omtalte 7-amino-^-3-cef em-4--karboksylsyreestere eksempelvis også fåes .de i følgende tabell oppstilte forbindelser med

.den generelle formel I

Oppfinnelsen-skal forklares nærmere ved følgende, ^Lkke—heg-r-ens;end'e| eksempler.

Eksempler.

De nye forbindelser blekarakterisert vedspektroskopiske data -Og ved tynnsjiktskromatografi. I infrarødspektrum (KBr-presslegemer) viste de p-laktamabsorpsjon ved 1760-1775 cm og esterabsorpsjon ved 1710-1740 cm~"K

I NMR-spektrum (60 MHz, CDCl^) fremtrer proton av C-7 ved 8 = 4>7°S NH^-protoner ved S = 1,8 ppm.

Ved tynnsjiktskromatografi ble det som sjikt anvendt kiselgel (Merck) og som flytemiddel eddiksyreetylester. Utvik-lingen av platene foregikk ved innvirkning av joddamp. De rensede produkter ga korrekt elementæranalyse og godt inter-preterbare målespektra.

Eksempel 1. -v -

Til 1,86 g 3å-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-( tien-2-yl-acetamido)-A ^-cefem-4-karboksylsyre-benzhydrylester i 20 ml absolutt metylenklorid har man 1,56. ml N,N-dimetylanilin og 0,6l ml trimetylklorsilan og lar det omrøre 1 time ved værelsetemperatur.

Etter avkjøling til -70°C tilsetter man i første rekke 0,63 g fosforpentaklorid og omrører 30 min. ved -50°C. Etter denne tid har det dannet seg en kompleksaktig forbindelse. Nå avkjøler man igjen til~70°C og tilsetter ytterligere 0,68 g f osf orpentaklorid, omrører to timer ved r-40°C, avkjøler igjen til -70°C, tilsetter 20 ml metanol og omrører igjen, to timer ved -40°C. Deretter helles oppløsningen.i 100 ml vann, omrøres l/2 time, nøytraliseres med natriumbikarbonat, den organiske fase adskilles, den vandige fase ekstraheres ennå to ganger med metylenklorid og de forenede organiske faser tørkes over natriumsulfat. Etter filtrering inndampes oppløsningen i vakuum og ved tilsetning av petroleter utfelles 1,40 g (94$ av det teoretiske ) 3~(1»3>4-'tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-A^-cefem-4-karboksylsyre-benzhydrylester. For rensing oppløses dette produkt varmt i metylenklorid og 'en oppløsning av p-toluensul-fonsyrehydrat i eddiksyreetylester tilsettes. Etter tilsetning av litt metanol og dietyleter krystalliserer 1,48 g (74$ av det teoretiske) 3-(1»3 >4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-^-cefem-4-karboksylsyre-benzhydrylesterrp-toluensulfonatj, fargeløse krystaller av smeltepunkt 151-152°C (under spaltning).

Dette p-toluensulfonat suspenderes i vandig natrium-bikarbonatoppløsning, blandes med metylenklorid og omrøres ved værelsetemperatur. Etter, adskillelse av metylenkloridfasen og avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum får man igjen 3- (1,3 > 4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-A^-cefem-4-karboksylsyre-benzhydrylester som svakt gulaktige krystaller av smp. l86-l87°C (under spaltning).

DC: Rj 0,59

IR-spektrum: (3-kaktam-ved I76O og ester ved 1715 cm<->^.

Eksempel 2.

Analogt eksempel 1 vil man av 1,90 g 3- i^- metjl-1,3,4-tiadiazol-2-yl )-tiometyl-7-(tien-2-yl-acetamido )-/ S'- cef em-4- karboksylsyre-benzhydrylester få 1,11 g (73$ av det teoretiske) 3-(5-metyl-l,3 , 4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-Z?-cefem-4-karboksylsyre-benzhydrylester som svakt gulaktig krystaller av smp. 145_147°C (under spaltning).

DC: Rf 0,43. IR-spektrum: p-laktam ved' I76O og ester ved 1715 cm-''".

Eksempel 3»

Anvender man den i eksempel 1 angitte måte 1,9363-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7~fenoksyacetamido-A cefem-4-karboksylsyrebenzhydrylester, så får man 1,19 g (7$$

av det teoretiske) 3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-A^-cefem-4-karboksylsyrebenzhydrylester av smp. 144-

146°C (under spaltning).

Eksempel 4.

Den i eksempel 1 anførte reaksjon gjentas med 2,85 g dibenzhydrylester av 3-(5_metyl-l,3,4-"kiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-(D-a-ftaloylamino-adipoylamido)-A^-cefem-4-karboksylsyre.

Det oppstår 1,10 g (72% av det teoretiske) 3-(5-metyl-l,3,4-t iadia zol-2-yl )-tiometyl-7-amino-A^-c'ef em-4-karboksylsyre-benzhydrylester av smeltepunkt 144a145°C (under spaltning).

Eksempel 5»

Setter man 1,85 g 3-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)-!tiometyl-7-fenylacetamido-Z!?-cefem-4-karboksylsyrebenzhydrylester på den i eksempel 1 angitte måte får man 1,22 g (82% av det teoretiske) 3- (1,3 > 4-"t iadia zol-2-yl )-tiometyl-7-amino-A^-cef em-4-karboksylsyrebenzhydrylester av smp. l85-l86°C (under spaltning). Eksempel 6.

Den i eksempel 2 angitte reaksjonsrekkefølge gjentas med den forskjell at i stedet for det anvendte 0,6l ml trimetylklorsilan anvendes 0,62 g dimetyldiklorsilan som silylerlngs-middel.

Man vil av 1,90 g 3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-(tien-2-yl-acetamido)-Æ<?->cefem-4-karboksylsyre-benzhydrylester lå 1,24 g (8l% av det teoretiske) 3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-A ^-cefem-4-karboksylsyrebenz-hydrylester av.smp. 145-146°C (under spaltning).

Eksempel 71.

Den i eksempel 1 angitte reaksjonsrekkefølge gjentas med den forandring at i stedet for 1,56 ml N,N-dimetylanilin anvendes 1,63 ml N,N-dietylanilin som base. Man vil av 1,86 g 3-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-(tien-2-yl-acetamido)- A<3->cefem-4-karboksylsyrebenzhydrylester få 1,18 g (79,5$ av det teoretiske ) 3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-Z?-cefem-4-karboksylsyrebenzhydrylester av smp. l85-l86°C (nder spaltning). Eksempel 8.

ANALOGT eksempel 1 vil man av 1,88 g 3-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-(tien-2-yl-acetamido)pA^-cefem-4-karboksylsyre-3-ftalidester få 0,89 g f62% av det teoretiske) 3-(5-metyl-l,3,4~tiadiazol-2-yl)-tiometyl~7-amino-Z?-cefem-4-karboksylsyre-3-ftalidester som amorft fast stoff som spalter seg ved 175°C.

DC: Rf 0,38.

IR-spektrum: p-laktam ved I77O og ester ved I75O cm .

Eksempel Q.

Analogt eksempel 1 vil man av 1,90 g 3-(4~metyl-tiazol-2-yl)-tiometyl--7-(tien-2-yl-acetamido)-A^-cefem-4-karboksylsyre-benzhydrylester få 1,04 g (68% av det teoretiske) 3-(4-metyl-tiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-Z?-cefem-4-karboksylsyre-benzhydrylester som amorft fast stoff, som spalter seg ved 145°C

DC: Rf 0,69.

Eksempel 10.

Analogt eksempel 1 vil man av 1,80 g 3-(4-metyl-tiazol-2-yl)-tiometyl-7-(tien-2-yl-acetamido)-A^-cefem-4-karboksylsyre-2-ftalidester få 0,90 g (63% av det teoretiske) 3-(4_metyltiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino- A^-cefem-4-karboksylsyre-3- ftalidester som lysegult pulver som spalter seg ved l65-170°C.

DC: Rf 0,55.

IR-spektruåm: p-laktam ved 1775°S ester ved 1750 cm

Eksempel 11.

Analogt eksempel 1 vil man av 1,45 S 3-(5-me'ty1~1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-(tien-2-yl-acetamido)-A^-cefem-4- karboksyøsyre-metylester få 0,90 g (83% av det teoretiske) 3-(5-metyl-l ,3,4-'tiadiazol-2-yl )-tiometyl-7-amino-^-cef em-4-karboksylyre-metylester som kremfarget faststoff, som spalter seg ved 140°C.

DC: R. 0,26 IR-spektrum: p-laktam ved 1770°S ester ved 1715 cm

Eksempel 12.

Analogt eksempel 1 vil man av 1,68 g 3-(5~£enyl~1,3 j 4-oksadia zol-2-yl)-tiometyl-7-(tien-2-yl-acetamido)-A~^-cefem-4-karboksylsyre-metoksymetylester få 1,01 g (78$ av det teoretiske) J-(^- fenyl-1,3,4-oksadiazol-2-yl)-tiometyl~7-amino-A-^-cefem-4-karboksylsyre-metoksymetylester som amorft pulver, som spalter ved 190°C.

DC: RF 0,52 IR-spektrum:. p-laktam ved 1770 og ester ved 1720 cm

Eksempel 13»

Analogt eksempel 1 vil'man av 1,41 g 3~(1>3>4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-(tien-2-yl-acetamido)-A^-cefem-4-karboksyl-syremetylester få 0,91 g (88% av det teoretiske) 3-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-A^-cefem-4-karboksylsyre-metyl-ester som seig olje.

DC: Rf 0,34

IR-spektrum: p-laktam ved 177° °S ester ved 1715 cm-1.

Eksempel 14.

Analogt eksempel 1 vil man..av 1,50 g 3-(l>3>4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-(tien-2-yl-acetamido)- fc?- cefem-4-karboksylsyre-metoksymetylester få 0,84 g (75$ av det teoretiske) 3- (1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amino-A^-cefem-4-karboksylsyre-metoksymetylester som amorft faststoff.

DC: Rf 0,58.

IR-spektrum: p-laktam ved 177° °S ester ved 1720 cm-"1".

Eksempel 15»

Analogt eksempel 1 vil man av 1,71 g 3-(l>3>4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-(t'ien-2-yl-acetamido )-A^-cefem-4-karboksylsyre-pivaloyloksymetylester få 0,93 S (70$ av det "teoretiske ) 3-(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-tiometyl-7-amind-^-cefem-4- karboksylsyre-pivaloyloksymetylester som amorft faststoff.

DC: R. 0,50.

IR-spektrum: p-laktam ved 1775°S ester ved 1740 cm

Claims

1.. 7-amino-^_cefem-4-karboksylsyreester med den generelle formel I

hvori R^ betyr en eventuelt substituert 5~ eller 6-leddet ring som også kan være forbundet med et påkondensert ringsystem, og Rg betyr eventuelt substituert rettlinjet eller forgrenet alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, alkoksyalkyl, acyl-oksyalkyl, aroylalkyl eller en heterocyklisk rest, og salter av disse estere.

2. 7~ amino-A^-cefem-4-karboksylsyreester ifølge krav 1, hvori R-^ betyr resten

hvori R^ betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 8 karbonatomer, eller eventuelt med lavmolekylært alkoksy-, nitrogrupper eller halogen substituert fenyl..

3* 7-amino-A^-cefem-4-karboksylsyreester ifølge krav 1, hvori R-^ betyr resten

hvori R^ har ovennevnte betydning.

4. 7~ amin° -^~ cefem-4-karboksylsyreester ifølge krav 1, hvori R-^ betyr resten

hvori R^ har ovennevnte betydning.

5. 7-amino-A^-cefem-4-karboksylsyreester ifølge krav 1, hvori R-^ betyr resten

. hvori R^ har ovennevnte betydning.

6. 7_amino-A^-cefem-4-karboksylsyreester ifølge krav 1, hvori R-^ betyr resten

hvori R^ har ovennevnte betydning.

7« 7~ amino~ A^-cefem-4-karboksylsyreester ifølge krav 1, hvori R-^ betyr resten

hvori R^ har ovennevnte betydning..

8. 7~ amino-A^-cefem-4-karboksylsyreester ifølge krav 1,. hvori Rp betyr resten

hvori A betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 8 karbonatomer.

9' Fremgangsmåte til fremstilling av 7-amino-A?-cefem- 4-karboksylsyreester med den generelle formel I

karakterisert ved at 7-acylamino-A^-cefem-4-karboksylsyreester med den generelle formel II

hvori R-j_ betyr en eventuelt substituert 5_ eller 6-leddet ring som også kan være forbundet med påkondensert ringsystem, og betyr eventuelt substituert, rettlinjet eller forgrenet alkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, aryloksyalkyl, alkoksyalkyl, acyl-oksyalkyl, aroylalkyl eller en heterocyklisk rest, og Ro betyr eventuelt substituert alkyl, aryl, aralkyl, aryloksy-, alkyl, alkoksyalkyl-eller en heterocyklisk.rest, omsettes i et inert oppløsningsmiddel med et silyleringsmiddel i nærvær av en base og overføres med fosforpentaklorid i en kompleksaktig forbindelse som overfører den ved silylering aktiverte amidgruppe ved tilsetning av et halogeneringsmiddel i iminohalogenid, omsetter dette med en alkohol til iminbeterhydrohalogenid og hydrolyserer og eventuelt overfører i salt.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9>karakterisert ved at silyleringsreaksåonen foretas ved en tempe-ratur mellom 0 og 100°G, fortrinnsvis mellom 10 og 60°C.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 9 til 10, karakterisert ved at det som silyleringsmiddel anvendes trimetylklorsilan, dimetyldiklorsilan, metyltriklorsilan, trietylklorsilan, trimetylbromsilan, N,0-bistrimetylsilylacetamid og trimetylsilyltrifluoracetamid.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 9>karakterisert ved at kompleksdannelsen foretas med fosforpenta- klorid.

13» Fremgangsmåte ifølge krav 9° S 12, karakterisert ved at kompleksdannelsen gjennomføres i inerte . oppløsningsmidler-ved 0 til -80°C, -fortrinnsvis ved -10 til -50°C.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 9>karakterisert ved at omsetningen med iminohalogeniddannende mid- ler og reaksjonen av iminohalogenid med alkohol gjennomføres ved temperatuBer fra 30 ti]- -80°C, fortrinnsvis ved -30 til -50°C.