NO743960L

NO743960L -

Info

Publication number: NO743960L
Application number: NO743960A
Authority: NO
Inventors: R Pappo; P W Collins
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1973-11-02
Filing date: 1974-11-04
Publication date: 1975-05-26
Also published as: ATA875974A; NL7414345A; GB1458245A; ZA747066B; AU7490774A; FR2249660B1; DE2451798A1; BE821817A; AT336813B; SE7413813L; CA1042882A; FR2249660A1; ES431553A1; JPS50111048A

Description

3_hydroksy-2-(4-hydroksy-l-alkynyl) -5_oksocyklopent-l-enalkansyrer og derivater derav.

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye cyklopentan-derivater med den generelle formel:

hvor R er hydrogen eller et alkylradikal med 1-7 karbonatomer;

R-^ er hydrogen eller et alkanoylradikal med 1-7 karbonatomer;

R2 er hydrogen eller et alkanoylradikal inneholdende 1-7 karbon atomer; R^er hydrogen eller et alkylradikal inneholdende 1-7 karbonatomer; R^ ~er-et—aiky^^tHi^ 1-7 karbonatomer;

m er 6 eller 7; og hvor de bølgeformede linjer indikerer den alternative R og S absolutte stereokjemiske konfigurasjon eller de epimere blanding.

Alkylradikalene i ovenstående formel kan eksemplifiseres ved metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl, heptyl og isomerer derav med forgrenet kjede.

Alkanoylradikalene kan eksemplifiseres ved formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, kaproyl, heptanoyl og de tilsvarende isomerer med forgrenet kjede.

De nye forbindelser fremstilles ved å kondensere en forbindelse med den generelle formel: hvor R, m og den bølgeformede linje har den ovenfor angitte betydning, alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer,<p>g R' er hydrogen eller metoksymetyl, med en organometallisk forbindelse med den generelle formel:

hvor R^og de bølgeformede linjer har den ovenfor angitte betydning, og R" er hydrogen, tetrahydropyran-2-yl, eller trialkylsilyl, hvor alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer. Reaksjonen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis en eter slik som

tetrahydrofuran. Selv om reaktantene kan være blandet ved romtemperatur, er det nyttig å oppvarme reaksjonsblandingen til til-bakeløpstemperatur for oppløsningsmidlet for å sikre fullstendig reaksjon..Den sluttlige reaksjonsblanding behandles med syre på vanlig måte for å hydrolysere det organometalliske addukt og fjerne eventuelle beskyttende grupper.

De benyttede tertiære alkoholer som definert i foregående strukturelle formel hvor R^ er et alkylradikal, fremstilles fortrinnsvis ved omsetning av den passende Grignard-reagens med et 4-metoksymetoksycyklop.entanderivat av den type som er beskrevet i US-patent nr. 3-558.682. 2-metoksy-4-metoksymetoksy-4-oksocyklopent-l-enheptansyre f.eks, kan således omsettes med 4(RS)-tetra-hydropyran-2-yloksy-4(RS)-metyl-l-oktynyl-magnesiumbromid og det resulterende produkt behandles med saltsyre i metanol for å bevirke spalting av tetrahydropyran-2-yl- og metoksymetoksy-gruppene hvilket således gir 3-hydr6ksy-2-(4(RS)-hydroksy-4(RS)-metyl-1-oktynyl)-5~oksocyklopent-l-enheptansyre.

De optisk aktive R og S derivater oppnås ved å anvende, som utgangsmaterialer, de /passende optisk aktive acetyleniske alkoholer. 1-oktyn-4(RS)-ol, f.eks., omdannes til ftalsyre-halvester ved omsetning med ftalsyreanhydrid og halvesteren omsettes med (-) a-metylbenzylamin for å gi de diastereoisomere salter, som separeres ved fraksjonert krystallisering hvoretter hydrolyse foretas for å gi de enkelte R og S acetyleniske alkoholer.

Karboksylsyreestrene kan lett tilveiebringes ved forestring av de tilsvarende syrer. F.eks. kan 3_hydroksy-2-(4(RS)-hydroksy-1-oktynyl)-5-oksocyklppent-l-enheptansyre omsettes med eterisk diazometan for å gi metyl 3~hydroksy-2-(4(RS)-hydroksy-1-oktynyl)-5-oksocyklopent-l-enheptanoat.

Alkanoylderivatene ifølge oppfinnelsen oppnås ved omsetning av de tilsvarende hydroksyforbindelser med et"alkansyre-anhydrid eller -halogenid, fortrinnsvis i nærvær av en egnet syre-akseptor slik som pyridin eller trietylamin. Således omsettes 3-hydroksy-2-(4(RS)-hydroksy-1-oktynyl)-5~oksocyklopent-1-enheptansyre med eddiksyreanhydrid og pyridin for oppnåelse av 3-acetoksy-2-(4(RS)-acetoksy-1-oktynyl)-5-oksocyklopent-l-enheptansyre.

De utgangsforbindelser som anvendes i foreliggende oppfinnelse fremstilles hensiktsmessig ved anvendelse av oksoalkan-syrer og oksalsyreestere som utgangsstoffer. Som et spesielt eksempel kan 9~oksodekansyre kondenseres med dimetyloksalat i nærvær av kaliumtert-butoksyd for oppnåelse av 2,3,5~triokso-4-metoksalylcyklopentanheptansyre. Oppvarming av denne ester med saltsyre resulterer i tap av metoksyallyl-sidekjeden og man får således 2,3 >5-trioksocyklopentanheptansyre. Denne triketo-syre reduseres selektivt ved katalytisk ,-hydrogenering, hensiktsmessig med en 5% palladium-på-karbon-katalysator, til 2,5-diokso-3-hydroksycyklopentanheptansyre. Enoleter-dannelse med samtidig forestring av karboksylgruppen bevirkes f.eks. ved omsetning med en lavere alkanol i nærvær av en syrekatalysator. Reaksjonen av 2,5~diokso-3-hydroksycyklopentanheptansyre med metanol og svovelsyre i benzen gir således metyl 2-metoksy-4-hydroksy-5~oksocyklopent-l-enheptanoat. Omdannelse av den frie karboksyl-

syre bevirkes hensiktsmessig ved forsåpning ved romtemperatur med fortynnet vandig natriumhydroksyd i metanol til 2-metoksy-4-hydroksy-5~oksocyklopent-l-enheptansyre. Kondensasjon av denne syre med 4(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy-l-oktynylmagnesiumbromid eller litiumtetra(4(RS)-trietylsilyloksy-1-oktynyl)aluminat resulterer i 3"hydroksy-2-(4(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy-l-oktynyl)-5-oksocyklopent-l-enheptansyre og 3-hydroksy-2-(4(RS)-trietylsilyloksy-1-oktynyl)-5~oksocyklopent-l-enheptansyre, respek-tivt. Fjerning av de beskyttende tetra-hydropyran-2-yl- og trietylsilylgrupper bevirkes ved syreavspaltning, hensiktsmessig med saltsyre i metanol, hvilket dermed gir 3-hydroksy-2-4(RS)-hydroksy-1-oktynyl)-5~oksocyklopent-1-enheptansyre.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen utviser verdifulle farmakologiske egenskaper. De har f.eks. anti-ulcerogenisk og anti-sekretorisk virkning. I tillegg til dette har de anti-mikrobiell aktivitet hvilket vises ved deres evne til å inhibere den mikrobielle vekst av bakterier slik som Erwinia sp., protosoer slik som Tetrahymena pyriformis og fungi slik som Trichophyton ment.agrophytes og Verticillium albo-atrum.

Den anti-sekretoriske aktivitet til forbindelsen ifølge oppfinnelsen bestemmes ved hjelp av følgende prøvemetode:

Voksne beaglehunder av hunkjønn med en vekt på 4,5_733

kg utstyres med en gastrisk kanyle av teflon-rustfritt stål og implanteres i den mest avhengige del av maven nær antrum. Etter en restitueringsperiode på 1 måned etter det kirurgiske inngrep, gjennomgår dyrene en fase i omkring 20 timer og anbringes deretter i en lærrem som bare tillater begrenset bevegelse. Den gastriske kanylen åpnes og renses med varm (37°C) saltoppløsning. Hundene injiseres med en av to sekretogoger, histamin eller pentagastrin,

i en dose på omkring 2/3 av den som vil bevirke maksimal stimulering.

Umiddelbart deretter blir forsøksforbindelsen oppløst i en iso-osmotisk bufferoppløsning administrert subkutant. Mavesaften oppsamles i løpet av 2 timer fulgt av administrasjon av den sekretogoge forbindelse og det totale volum måles. Disse resultater sammenlignes med de som oppnås fra kontrolldyr behandlet med den sekretogoge forbindelse alene. Forbindelsen bedømmes som aktiv hvis statistisk betydelig inhibering av sekretoriske parametere forekommer etter behandlingen.

Forbindelsenes anti-ulcerogene egenskaper vises ved deres aktivitet i den prøve som er beskrevet i detalj i US-patent nr. 3.479•357• Prøvene som benyttes for å påvise den anti-bakterielle og anti-protosoiske aktivitet til forbindelsene ifølge oppfinnelsen er beskrevet i US-patent nr.3•692.799, mens metodene for påvisning av deres anti-fungale aktivitet" er angitt i US-patenf 3- 682. 951.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, og de angitte mengder av stoffer er gitt som vektdeler med mindre volumdeler er spesifisert.

Eksempel 1

Til en oppløsning av 56,5 deler kaliummetall i 936 deler tertiær-butylalkohol, ble det suksessivt tilsatt 105 deler dimetyloksalat og en oppløsning av 54 deler 9~oksodekansyre i 156 deler tertiær-butylalkohol. Denne tilsetning ble foretatt i løpet av et tidsrom.på omkring 40 minutter mens blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i en nitrogenatmosfære. Ved slutten av tilsetningsperioden ble oppvarming fortsatt i omkring 90 minutter og reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert under nitrogen. Filterkaken ble tilsatt til en oppløsning av fortynnet saltsyre og denne blanding ble ekstrahert med kloroform. Kloro-formlaget ble separert, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Omkrystalliserihg av den resulterende rest fra eter ga 2,3j5~triokso-4-metoksal'y.lcyklopentanheptansyre, smp. ca. 127-129°C.

Eksempel 2

En blanding inneholdende 50 deler 2,3,5_triokso-4-metoksalylcyklopentanheptansyre og 2.880 volumdeler 2N saltsyre, ble langsomt destillert i en nitrogenatmosfære i omkring 2 timer, hvoretter det hele ble avkjølt og avfarget med aktivkull. Det således oppnåsse filtrat ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk og den resulterende rest ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske oppløsning ble vasket flere ganger med mettet vandig natriumklorid, deretter med vann og tilslutt tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Omkrystallisering av den resulterende rest fra vann ga ren 2,3,5-trioksocyklopentan-heptansyre, smp. ca. 102-104°C.

Eksempel 3

Til en oppløsning av 2 deler 2,3,5-trioksocyklopentan-heptansyre i 50 deler 70% vandig isopropylalkohol, ble det tilsatt 0,2 deler 5% palladium-på-karbon-katalysator og den resulterende reaksjonsblanding ble rystet med hydrogen ved atmosfæretrykk og romtemperatur inntil 1 molekylekvivalent hydrogen var absorbert-. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet ble destillert under redusert trykk og dette ga det urene produkt i form av en fast rest. Rensing ved omkrystallisering fra vann ga ren 2,5-diokso-3-hydroksycyklopentanheptansyre, smp. ca. 127-129,5°C.

Eksempel 4

En oppløsning inneholdende 10 deler 2,5-diokso-3-hydroksycyklopentanheptansyre i 1000 volumdeler 1% metanolisk hydrogenklorid, ble lagret ved romtemperatur i ca. 60 timer, og ble deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Den resulterende rest ble oppløst i 280 deler metanol og 10 deler diazometan oppløst i eter ble tilsatt. Konsentrasjon av denne reaksjonsblanding til tørrhet ga en rest inneholdende metyl 2-metoksy-3-hydroksy-5-oksocyklopent-1-enheptanoat og metyl 2-metoksy-4-hydroksy-5~oksacyklopent-l-enheptanoat. Omkrystallisering fra eter ga den sistnevnte forbindelse.

Det oppnådde materiale fra nevnte eterfiltrat ble oppløst i 42 deler etér og 4 deler metanol inneholdende 0,8 deler hydrogenklorid ble tilsatt. Den resulterende blanding ble hensatt ved romtemperatur i omkring 5 dager og det krystallinske materiale som ble utskilt var ytterligere metyl 2-metoksy-4-hydroksy-5-oksocyklopent-l-enhaptanoat. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og resten omkrystallisert først fra aceton-heksan, deretter fra vann til oppnåelse av metyl 2,5--diokso-3-hydroksycyklopentanheptan-oatjsmp. ca. 98-90°C.

Eksempel 5

Til en oppløsning av 5 deler metyl 2-metoksy-4-hydroksy-5-oksocyklopent-l-enheptanoat i 120 deler metanol, ble det tilsatt 185 deler 0,1N vandig natriumhydroksyd og den resulterende reaksjonsblanding ble holdt, ved romtemperatur i ca. 24 timer, og det organiske oppløsningsmiddel ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den resterende blanding ble ekstrahert med benzen og det vandige lag ble separert, surgjort med fortynnet saltsyre og deretter ekstrahert med kloroform. Det resterende vandige lag ble separert og deretter ekstrahert med etylacetat. Den således oppnådde etylacetatoppløsning ble tørket over vannfritt natriumsulfat, deretter konsentrert til tørrhet og den resulterende rest ble renset ved omkrystallisering fra aceton hvilket ga 2-metoksy-4-hydroksy-5_oksocyklopent-l-enheptansyre, smp. ca. 113,5-117°C.

Eksempel 6

Til en oppløsning av 2,5 deler 1-oktyn-4(RS)-ol i 10 deler benzen, ble det tilsatt 1,6 deler dihydropyran og 0,15 deler p-toluensulfonsyre. Den eksoterme reaksjon til å begynne med ble regulert ved avkjøling i et isbad og temperaturen ble således holdt ved ca. 25°C. Den resulterende reaksjonsblanding ble hensatt ved romtemperatur i omkring 5 timer, og ble deretter fortynnet med benzen, vasket suksessivt med fortynnet vandig natriumhydroksyd og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble opp-løsningsmiddel fjernet under redusert trykk, hvilket ga 1-oktyn-4(RS)-ol 4-tetrahydropyran-2-yl eter.

Eksempel 7

Til en oppløsning av 12,6 deler 1-oktyn-4(RS)-ol 4-tetrahydropyran-2-yl eter i 112 deler tetrahydrofuran, ble det tilsatt 15,25 volumdeler 3,3 M eterisk etylmagnesiumbromid og den resulterende reaksjonsblanding ble hensatt ved romtemperatur i ca. 2 timer. Oppløsningen inneholdt 4(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy-l-oktynylmagnesiumbromid.

Eksempel 8

Metode A

En oppløsning inneholdende 0,882 deler l-oktyn-4(RS)-

ol 4-tetrahydropyran-2-yl eter i 20 volumdeler tetrahydrofuran,

ble avkjølt under nitrogen til omkring -5°C og 2 volumdeler 3N eterisk etylmagnesiumbromid ble tilsatt dråpevis under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt i omkteing 2,5 timer ved romtemperatur, og etter denne tid ble 0,256 deler 4-hydroksy-2-metoksy-5~oksocyklopent-l-enheptansyre oppløst i'30 volumdeler tetrahydrofuran tilsatt. Denne blanding ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur under omrøring i omkring 16 timer, og ble deretter avkjølt og bråkjølt med fortynnet saltsyre. Omrøring ble fortsatt i ca. 10 minutter hvoretter tetrahydrofuranen ble fordampet og eter tilsatt. Eterlaget ble separert og ekstrahert med vandig kaliumkarbonat.

Det alkaliske ekstrakt ble deretter surgjort og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble separert, tørket over vannfritt natriumsulfat og -konsentrert til tørrhet under redusert trykk.

Det resulterende urene produkt ble renset på en kromatografisk kolonne og dette ga 3~hydroksy-3~(4(RS)-hydroksy-1-oktynyl-5~oksocyklopent-l-enhept.ansyre, smp. ca. 77-80°C.

Metode B

Til en oppløsning av 3553deler l-oktyn-4(RS)-ol i

150 volumdeler tetrahydrofuran ved omkring 0°C, ble det dråpevis tilatt 16 volumdeler 3M eterisk etylmagnesiumbromid. Den resulterende reaksjonsblanding ble omrørt ved romtemperatur i omkring 5 timer hvoretter 1 del 4-hydroksy-2-metoksy-5-oksocyklopent-l-enheptansyre oppløst i 50 volumdeler tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis i

løpet av ca. 30 minutter. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i ca. 5 timer og ble deretter avkjølt til omkring 0°C og 5 volumdeler 3M eterisk etylmagnesiumbromid ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i omkring 2 timer.ved ca. 0°C, deretter i ytterligere 2 timer ved romtemperatur og ble tilslutt oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i ca. 3 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt ved tilsetning av fortynnet saltsyre og oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Den resulterende vandige blanding ble ekstrahert

med etylacetat og dette organiske ekstrakt ble ekstrahert med

fortynnet vandig kaliumkarbonat. Det alkaliske ekstrakt ble vasket med etylacetat, deretter surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å oppnå det urene produkt, hvilket ble renset ved absorbsjon på en silisiumdioksydgel-kromatografisk kolonne og eluert med 10$ eter i benzen og dette ga 3~hydroksy-2-(4(RS)-hydroksy-l-oktynyl)-5~oksocyklopent-l-enheptansyre, smp. ca. 77-80°C.

Eksempel 9

Metode A

Til en omrørt oppløsning av 150 deler 4(RS)-metyl-l-oktyn-4(RS)-ol 4-tetrahydropyran-2-yl eter i ca. 1954 deler tørr tetrahydrofuran, ble det dråpevis tilsatt 283 volumdeler 3N

eterisk etylmagnesiumbromid mens temperaturen til oppløsningen ble holdt under 30°C. Omrøring ble fortsatt i ca. 1,5 timer hvoretter 31,5 deler 2-metoksy-4-metoksymetoksy-4-oksocyklopent-l-enhe.ptansyre oppløst i ca. 710 deler tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av ca. 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble hensatt i ca. 16 timer hvoretter den ble bråkjølt ved tilsetning av fortynnet saltsyre. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert' trykk og resten ble fortynnet med benzen. Det organiske lag ble separert og vasket med vann og deretter destillert til tørrhet til 5"(4(RS)-mety1-4(RS)-tetrahydropyran-2-yloksy-1-oktynyl)-4-metylsyrnetoksy-2-metoksycyklopent-l-enheptansyre.

Det sistnevnte produkt ble oppløst i 4400 deler aceton, l600 deler vann og 71 deler konsentrert saltsyre og den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i omkring 20 timer. Fjerning av aceton under redusert trykk ga en vandig oppløsning

som ble ekstrahert med l:.l benzen-eter. Benzen-eteroppløsningen ble ekstrahert med <5% vandig kaliumkarbonat og dette ekstrakt ble sur-gj ort med saltsyre og deretter ekstrahert med benzen-eter. Sistnevnte ekstrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat og opp-løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk til en oljeaktig rest, som ble renset ved kromatografi på en kisel-syrekolonne. Det urene produkt ble ytterligere renset ved omkrystallisering fra eter, hvilket ga 3~hydr.oksy-2-( 4(RS)-metyl-

4(RS)-hydroksy-1-oktynyl)-5-oksocyklopent-l-enheptansyre, som er kjennetegnet ved IR-absorbsjonsmaksimum ved ca. 1715 cm ^ og UV-absorbsjonsmaksima ved ca. 270 nm (e23000).

Metode B

Blandingen inneholdende 2,4 deler 4(RS)-mety1-loktyn-4-(RS)-ol, 3,3 deler trietylsilylklorid, 10 volumdeler N,N-dimetyl-formamid og 3 deler trietylamin, ble tilbakeløpskokt under omrøring natten over hvoretter 1 del trietylsilylklorid ble tilsatt og tilbakeløpskoking fortsatt i ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur og helt i blandingen bestående av eter og vann. Det organiske lag ble separert og vasket med IN saltsyre og deretter vasket med vann. Fjerning av oppløsnings-midlet ved destillasjon under redusert trykk ga 4(RS)-metyl-oktyn-4(RS)-ol trietylsilyleter.

En oppløsning bestående av 2 deler 4(RS>-metyl-l-oktyn-4(RS)-ol trietylsilyleter i 25 deler tetrahydrofuran, ble avkjølt til ca. -40°C med et tørt isbad og 353volumdeler 2,42 molar butyllitium i heksan ble tilsatt og den resulterende blanding ble hensatt til romtemperatur var oppnådd og deretter ble blandingen omrørt i ca. 30 minutter. Blandingen ble deretter avkjølt til -40°C i et tørt isbad og 0,268 deler aluminiumklorid ble tilsatt. Denne blanding ble hensatt til romtemperatur var oppnådd og 0,48 deler metyl 2-metoksy-4-hydroksy-5_oksocyklopent-l-enheptanoat oppløst i tetrahydrofuran ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 2 timer hvoretter blandingen ble fortynnet med eter og surgjort med fortynnet saltsyre. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning ved romtemperatur og resten ble oppløst i en blanding av metanol og fortynnet saltsyre. Denne blanding ble holdt ved romtemperatur i ca. 2 timer og ble deretter behandlet med fortynnet vandig kaliumkarbonat og hensatt ved romtemperatur natten over. Det alkaliske ekstrakt ble vas:ket med etylacetat, deretter surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat.

Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk til en viskøs gul olje. Dette resulterende urene produkt ble renset på en kromatografisk kolonne hvilket ga 3-hydroksy-2-(4(RS)-metyl-4(RS)-hydroksy-l-oktynyl)-5-oksocyklopent-l-enheptan syre, som er kjennetegnet ved IR-maksimum ved ca. 1715 cm 1 og UV-absorbsjonsmaksima ved ca. 270 nm (e23000).

Eksempel 10v

Til en blanding bestående av 7 deler kaliumhydroksyd oppløst i 13 deler vann og 100 volumdeler eter, ble det tilsatt 6 deler N-nitroso-metylurea. Den resulterende blanding ble omrørt inntil mesteparten av det faste stoffet var oppløst og den gule eteriske oppløsning ble dekantert i en oppløsning bestående av 1 del 3-hydroksy-2-(4(RS)-hydroksy-1-oktynyl)-5~oksocyklopent-1-enheptansyre oppløst i 50 volumdeler kald eter. Reaksjonsblandingen ble deretter hensatt ved sin temperatur i noen minutter hvoretter overskudd reagent ble ødelagt ved dråpevis tilsetning av iseddik. Når eteroppløsningen ble fargeløs, ble den vasket suksessivt med kaldt vann, kald fortynnet vandig natriumbikarbonat og kaldt vann, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Det således oppnådde produkt ble videre renset ved absorbsjon på en kiselsyre-kromatografisk kolonne fulgt av eluering med etylacetat-benzenblandinger, hvilket ga metyl 3-hydroksy-2-(4(RS)-hydroksy-1-oktynyl)-5-oksocyklopent-l-enheptanoat.

Eksempel 11 ■

En blanding bestående av 25 deler 3-hydroksy-2-(4(RS)-hydroksy-l-oktynyl)-5~oksocyklopent-l-enheptansyre, 10 deler eddiksyreanhydrid og 10 deler pyridin, ble hensatt ved romtemperatur i ca. 16 timer og ble deretter helt forsiktig i et overskudd av kald vandig sitronsyre. Den resulterende vandige blanding ble hensatt ved romtemperatur i ca. 1 time og ble deretter ekstrahert flere ganger med eter. De kombinerte eterekstrakter ble vasket med kaldt vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rest ble renset ved absorbsjon på en kiselsyre-kromatografisk kolonne fulgt av eluering med benzen-etylacetatblandinger, hvilket ga 3-acetoksy-2-(4(RS)-acetoksy-1-oktynyl)-5-oksocyklopent-l-anheptansyre.

Eksempel 12

En blanding bestående av 6,3 deler l-oktyn-4-(RS)-ol, 7,4 dier ftalsyreanhydrid og 10 deler pyridin, ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i ca. 3 timer, deretter ble den avkjølt til romtemperatur, fortynnet med eter og vasket med fortynnet saltsyre. Ekstraksjon med fortynnet vandig natriumhydroksyd fulgt av sur-gjøring av det alkaliske ekstrakt og ekstraksjon av den surgjorte blanding med eter ga en organisk oppløsning, som ble tørket over vannfritt natriumsulfat, avfarget med aktivkull og deretter ble oppløsningsmidlet fjernet hvilket ga l-oktyn-4(RS)-ol ftalat.

En blanding inneholdende 2,24 deler av sistnevnte ester, 0,99 deler L(-) a-metylbenzylamin og 125 volumdeler diklormetan, ble omrørt i ca. 10 minutter, deretter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og fortynnet med eter. Produktet ble renset ved omkrystallisering fra cykloheksan hvilket ga 1-oktyn-4(S)-ol ftalat IL(-) a-mety lbenzylaminsaltet, smp. ca. 109-112°C.

En blanding omfattende 1,07 deler av sistnevnte salt,

10 volumdeler IN natriumhydroksyd og 10 volumdeler metanol, ble oppvarmet ved ca. 60°C i omkring 90 minutter, og ble deretter av-kjølt og fortynnet med heksan. Heksanlaget ble separert, vasket med vann", tørket over vannfritt natriumsulf at og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og dette ga 1-oktyn-4(S)-ol, som er kjennetegnet ved en optisk rotasjon i eter på -46,5°•

Eksempel 13

Ved gjentagelse av metoden i eksempel 12 under anvendelse av D(+) a-metylbenzylamin istedenfor L(-) a-metylbenzylamin ble 1-oktyn-4(R)-ol oppnådd.

Eksempel 14

Når en ekvivalent mengde av enten l-oktyn-4-(R)-ol 4-tetrahydropyran-2-yl .eter eller l-oktyn-4(S)-ol-4-tetrahydro-pyran-2-yl eter ble benyttet i metoden i eksempel 8, metode A,

ble 3~hydroksy-2-(4(R)-hydroksy-l-oktynyl)-5-oksocyklopent-l-enhaptansyre og 3~hydroksy-2-(4(S)-hydroksy-1-oktynyl)-5-oksocyklopent-1-enheptansyre.

Eksempel 15

Når en ekvivalent mengde av enten 1-oktyn-4(R)-o1

eller l-oktyn-4(S)-ol ble benyttet i eksempel 8, metode B, ble det oppnådd 3_hydroksy-2-(4(R)-hydroksy-1-oktynyl)-5-oksocyklopent-l-enheptansyre og 3-hydroksy-2-(4(S)-hydroksy-l-oktynyl)-5-

oksocyklopent-1-enheptansyre.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med den

generelle formel:

hvor R er hydrogen eller et alkylradikal med 1-7 karbonatomer; R^ er hydrogen eller et alkanoylradikal med 1-7 karbonatomer; R2 er hydrogen eller et alkanoylradikal med 1-7 karbonatomer; R2 er hydrogen eller et alkylradikal med 1-7 karbonatomer; m er 6 eller 7, og hvor de bølgeformede linjer indikerer den alternative R og S absolutte stereokjemiske konfigurasjon eller den epimere blanding, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel

hvior R er hydrogen eller et alkylradikal med 1-7 karbonatomer;R' er hydrogen eller metoksymetyl; alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer; m er 6 eller 7; og den bølgeformede linje indikerer den alternative R og S absolutte stereokjemiske konfigurasjon eller den epimere blanding, kondenseres med en organometallisk forbindelse med den generelle formel:

hvor R-j er hydrogen eller et alkylradikal med 1-7 karbonatomer; R" er hydrogen, tetrahydrppyran-2-yl, eller trialkylsily1, hvor alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer; og de bølgeformede linjer indikerer den alternative R og S absolutte stereokjemiske konfigurasjon eller den epimere blanding; forutsatt at R bare er hydrogen når Grignard-reagensen anvendes; eventuelt fulgt av forestring.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert _ ved at R er hydrogen; R" er hydrogen, tetrahydropyran-2-yl eller trialkylsilyl, hvor alkylgruppen inneholder 1-4 karbonatomer, og m er 6.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av 2-(4(RS)-hydroksy-1-oktynyl)-3-hydroksy-5-oksocyklopent-1-enheptansyre, karakterisert ved at 4-hydroksy-2-metoksy-5~ oksocyklopent-1-enheptansyre omsettes med et organometallisk derivat av l-oktyn-4(RS)-ol.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 2-(4(R)-hydroksy-1-oktynyl)~3 -hydroksy-5-oksocyklopent-1-enheptansyre, karakterisert ved at 4-hydroksy-2-metoksy-5~ oksocyklopent-l-enheptansyre omsettes med et organometallisk derivat av l-oktyn-4(R)-ol.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av 2-(4(S)-hydroksy-1-oktynyl)-3-hydroksy-5-oksocyklopent-1-enheptansyre, karakterisert ved at 4-hydroksy-2-metoksy-5~ oksocyklopent-.l-enheptansyre omsettes med et organometallisk derivat av i-oktyn-4(S)-l.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av metyl 2- ( 4 (RS )-hydroksy- 1-oktynyl) -'3r\hydroksy- 5-oksocyklopent-1-enheptanoa-t, karakterisert ved at 4-hydroksy-2-metoksy-5-oksocyklopent-l-enheptansyre omsettes med et organometallisk derivat av l-oktyn-4(RS)-ol fulgt av hydrolyse og etterfølgende metylering.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av 2-(4(RS)-acetoksy-1-oktynyl)-3-acetoksy-5-oksocyklopent-1-enheptansyre, karakterisert ved at 4-hydroksy-2-metoksy-5-oksocyklopent-l-enheptansyre omsettes med et organometallisk derivat av l-oktyn-4-(RS)-ol, fulgt av hydrolyse og etterfølgende acetylering. 8.. Fremgangsmåte ifølge krav 1, til fremstilling av 2-(4(RS)-hydr oksy-4 (RS')-metyl-1-oktynyl )-3-hydr oksy-5-oksocyklopent-1-enheptansyre, karakterisert ved at 4-hydroksy-2-metoksy-5-oksocyklopent-l-enheptansyre omsettes med et organometallisk derivat av 4(RS)-metyl-l-oktyn-4(RS)-ol.