NO346492B1 - Medikamentdispenser - Google Patents

Description

Beslektet søknad

Den foreliggende søknad krever prioritet fra UK patentsøknad nr.

0 525 238.2 innlevert 12. desember 2005 og UK patentsøknad nr.0 623402.5 innlevert 23. november 2006, idet hele deres innhold herved innlemmes heri som referanse.

Teknisk område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en medikamentdispenserinnretning som inkorporerer en manifold for dispensering av tørt pulvermedikament, for eksempel fra en medikamentbærer av blisterpakkeform. Manifolden hjelper til med virksom frigjøring av medikamentpulver for inhalering av en pasient, for eksempel fra en åpen blisterlomme til et munnstykke av dispenseren, og derfra for inhalering av en pasient.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Bruken av inhaleringsinnretninger ved tildelingen av medikamenter, for eksempel ved bronkieutvidelsesterapi, er velkjent. Slike innretninger omfatter generelt et legeme eller et hus som en medikamentbærer er lokalisert inne i.

Kjente inhaleringsinnretninger inkluderer de hvor medikamentbæreren er en blisterpakke som inneholder et antall av blisterlommer for inneslutning av medikament i form av tørt pulver. Slike innretninger inneholder typisk en mekanisme for å få tilgang til en medikamentdose ved å åpne en eller flere blisterlommer. Mekanismen omfatter for eksempel enten gjennomhullingsmidler eller avtrekkingsmidler for å trekke et dekkark bort fra et basisark av blisterpakken. Det pulveriserte medikament blir deretter frigjort fra den eller de åpne blisterlommer for inhalert levering til pasienten.

Inhaleringsinnretninger av den type som er beskrevet ovenfor omfatter et element, generelt referert til som en manifold, for å styre luftstrøm mot en eller flere åpne blisterlommer for frigjøring av pulveret som befinner seg deri; og etterfølgende styring av dette frigjorte pulver til et munnstykke for inhalering av en pasient. Det forstås at karakteristikaene for manifolden er viktige både for å sørge for effektiv frigjøring av pulver og ved etterfølgende styring av dette frigjorte pulver til munnstykket.

Søkeren innser nå at formen av manifolden kan påvirke partikkelstørrelseskarakteristikaene for det frigjorte medikamentpulver, hvilke karakteristika er kjent å være farmasøytisk viktige. Særlig innser søkeren at finpartikkel-fraksjonen kan påvirkes av formen av manifolden. Som kjent innen teknikken, ”finpartikkel-fraksjon” eller FP-fraksjon refererer generelt til prosentandelen av partikler innenfor en gitt dose av aerosolisert medikament som er av en størrelse ”som kan pustes inn”. Det er ønskelig at formen av manifolden virker slik at den øker FP-fraksjonen av det frigjorte pulver som gjøres tilgjengelig for munnstykket for inhalering av pasienten.

I ett aspekt mener søkeren at manifoldens ytelse (eksempelvis FR-fraksjon for dispensert medikamentpulver) kan forbedres ved å lede så mye som mulig av all luftstrøm som kommer inn i dispenserinnretningen ved inhaleringsbruk til en manifold, hvilken manifold kommuniserer med en åpen blisterlomme for frigjøring av det medikamentpulver som befinner seg deri. Særlig mener søkeren at det er fordelaktig at huset av dispenserinnretningen er anordnet slik at det tilveiebringes et luftinnløp gjennom hvilket all luftstrøm som kommer inn i dispenserinnretningen i inhaleringsbruk rettes inn i manifolden via en kanalkomponent av denne. Bruken av et slikt luftinnløp til å lede luftstrøm utelukkende inn i kanalen av manifolden sørger for god styring over den luftstrøm som kommer inn i manifolden og som i sin tur ledes til den åpne blisterlomme, og tillater således god konsistens og finavstemming av manifoldens ytelse.

Sammenfatning av oppfinnelsen

I henhold til ett aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes det en medikamentdispenserinnretning som er egnet for levering av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme av minst én blisterpakke, hvilken dispenserinnretning omfatter:

(a) et hus;

(b) anordnet til huset, et luftinnløp;

(c) innlukket av huset, en dispenseringsmekanisme for dispensering av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme av minst én blisterpakke som der kan mottas; og

(d) forbundet med dispenseringsmekanismen og i kommunikasjon med luftinnløpet, en manifold omfattende;

(i) et legeme;

(ii) legemet avgrenser en kanal som har et kanalinnløp og et kanalutløp for å lede luftstrøm fra kanalinnløpet til kanalutløpet;

(iii) legemet avgrenser videre et kammer som har et kammerinnløp og et kammerutløp;

(iv) hvor kanalutløpet og kammerinnløpet ligger ved siden av hverandre, slik at når den åpne blisterlomme av blisterpakken er posisjonert i umiddelbar nærhet av denne, kan luftstrømmen ledes fra kanalutløpet til kammerinnløpet via den åpne blisterlomme for å rive med medikamentpulveret og muliggjøre transport av dette i luftstrømmen fra kammerinnløpet til kammerutløpet, hvor, under inhalert bruk av dispenserinnretningen av en pasient, luftstrømmen trekkes inn i kanalen av manifolden utelukkende gjennom det luftinnløp som er anordnet til huset.

Det tilveiebringes en medikamentdispenserinnretning som er egnet for levering av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme av minst én blisterpakke.

Medikamentdispenserinnretningen omfatter et hus som kan ha en hvilken som helst egnet fasong eller form. En foretrukket form er den som er for et skallignende hus som er dannet av en sammenpassende sammenstilling av to skallhalvdeler, som enten kan være hengslet eller alternativt fullt separerbare en halvdel fra den andre. Huset er dannet av et hvilket som helst egnet materiale, men omfatter mest typisk et polymerisk plastmateriale som er relativt robust, men som også lett kan fremstilles med en volumfremstillingsprosess.

Huset er forsynt med et luftinnløp. Dette tar typisk form av et eller flere hull av passende form og størrelse anordnet i veggen av huset. Luftinnløpet er passende posisjonert slik at det er lokalisert i en posisjon som ikke typisk vil bli dekket eller blokkert av fingrene og/eller tommelen til en bruker under normal bruk av dette. Luftinnløpet er passende dekket i det minste delvis av et beskyttende gitter eller et annet trekk som virker slik at det hindrer blokkering og/eller minimerer uønsket inngang av smuss og andre partikulære kontaminanter dertil.

Innelukket av huset er det tilveiebrakt en dispenseringsmekanisme for dispensering av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme av minst én blisterpakke som der kan mottas. Detaljer ved passende dispenseringsmekanismer blir tilveiebrakt i den senere beskrivelse.

I tilknytning til dispenseringsmekanismen og i kommunikasjon med luftinnløpet (det vil si fluid/luftstrømkommunikasjon), er det tilveiebrakt en manifold.

Manifolden omfatter et legeme som generelt er dimensjonert og utformet til mottak av en medikamentdispenserinnretning, av hvilken den typisk omfatter en komponentdel. Selve manifolden kan enten utgjøres av en enkelt komponent i et stykke eller være en delmontasje eller del av en tilstøtende komponent, og er typisk utformet som en formstøpt del.

I aspekter er manifolden enten i ett med eller separat fra de andre komponenter av medikamentdispenserinnretningen. I ett aspekt er manifolden anordnet som en separerbar sneppertmonteringskomponent til medikamentdispenserinnretningen, og manifolden og/eller medikamentdispenserinnretningen, og manifolden og/eller medikamentdispenserinnretningen er forsynt med sneppertmonteringstrekk (eksempelvis lokalisert på legemet av dispenserinnretningen) for å muliggjøre denne måte for montering.

Manifolden er passende anordnet til mottak av en medikamentdispenserinnretning ved en lokalisering som befinner seg mellom et munnstykke for levering av medikament i inhalert form av en pasient, og en åpningsstasjon, hvor en åpen blisterlomme av blisterpakken presenteres for manifolden (det vil si ved hvilken dens medikamentinnhold er tilgjengelig og kan rives med). Det er passende at manifolden er forsynt med sneppertmonteringstrekk for å muliggjøre sneppertmontering av denne til munnstykket, slik at det dannes en sneppertmontert manifold og munnstykkedelsammenstilling.

Legemet av manifolden avgrenser en kanal som har et kanalinnløp og et kanalutløp. I bruk trekkes luft gjennom kanalinnløpet (eksempelvis som et resultat av pasientinhalering) for å danne luftstrøm deri. Kanalen virker slik at den leder denne luftstrømmen fra kanalinnløpet til kanalutløpet.

Legemet av manifolden avgrenser også et kammer som har et kammerinnløp og et kammerutløp. Luft og medikamentpulver som er medrevet deri (se nedenfor) kan trekkes gjennom kammerinnløpet til kammerutløpet. Et munnstykke er generelt lokalisert i umiddelbar nærhet av kammerutløpet. I et bestemt aspekt omfatter den del av legemet som avgrenser kammerutløpet og munnstykket en felles komponent.

Kanalutløpet og kammerinnløpet ligger ved siden av (det vil si i umiddelbar nærhet eller tett ved) hverandre, slik at når den åpne blisterlomme av blisterpakken er posisjonert i umiddelbar nærhet dertil, kan luftstrømmen ledes fra kanalutløpet til kammerinnløpet via den åpne blisterlomme for å rive med seg medikamentpulverinnhold derfra. Transport av de på denne måte medrevne medikamentpartikler blir dermed muliggjort i luftstrømmen fra kammerinnløpet til kammerutløpet.

Manifolden kan avgrense flere enn ett kanalutløp og kammerinnløp og vil typisk gjøre dette der hvor manifolden er designet til bruk med en medikamentdispenserinnretning for dispensering av medikament fra flere enn én åpen blisterlomme om gangen. Det vil typisk bli tilveiebrakt et kanalutløp og et kammerinnløp som ligger ved siden av hverandre for å dispensere pulver fra hver åpne blisterlomme.

I ett aspekt er manifolden som her beskrives egnet til bruk i en medikamentdispenserinnretning for levering av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme av hver av flere blisterpakker, idet manifolden omfatter flere par av kanalutløp og kanalinnløp, idet hvert av parene er forbundet med en åpen blisterlomme av en av de flere blisterpakker. Således, for eksempel i en foretrukket medikamentdispenserinnretning som her er anordnet til å dispensere pulver fra et par av åpne blisterlommer, hvor hver i paret er forbundet med en enkelt langstrakt strimmelformet blisterpakke, vil manifolden være forsynt med et par av kanalutløp og tilknyttede kammerinnløp, idet hvert av disse ligger ved siden av hverandre.

Medikamentdispenseren som her beskrives sørger for at luftstrøm trekkes inn i kanalen av manifolden utelukkende gjennom det luftinnløp som er tilveiebrakt til huset. Det vil si at all luft som strømmer inn i manifolden gjør dette via luftinnløpet og kanalen av manifolden.

Således, under slik bruk inhalerer pasienten gjennom munnstykket, hvilket danner undertrykk i manifolden, hvilket forårsaker at luft blir trukket fra utsiden av dispenserinnretningen gjennom luftinnløpet og inn i kanalen av manifolden. I det minste en del av denne luftstrømmen blir deretter ledet fra kanalutløpet til kammerinnløpet via den åpne blisterlomme for å rive med medikamentpulverinnholdet i denne.

Luftinnløpet tilveiebringer fortrinnsvis det eneste (det vil si unike) inngangspunkt for luftstrøm inn i medikamentdispenserinnretningen, og særlig til den åpne blisterlomme, under inhalert bruk av dispenserinnretningen av en pasient. Det er således passende at intet annet luftinnløp eller annet luftinngangspunkt er tilveiebrakt til huset, og at huset i seg selv tilveiebringer en relativt lufttett barriere for inngang av utenforliggende luft deri ved hjelp av hvilke som helst andre midler.

I ett aspekt blir all den luftstrøm som er trukket gjennom luftinnløpet og inn i kanalen av manifolden deretter via kanalutløpet ledet til den åpne blisterlomme.

I et annet foretrukket aspekt er imidlertid manifoldens geometri anordnet slik at kun en andel av den luftstrøm som kommer inn i manifolden gjennom luftinnløpet til kanalen i denne ledes via kanalutløpet mot den åpne blisterlomme. Det er foretrukket at et eller flere avtappingshull er anordnet mellom kanalen og kammeret, slik at avtappingsluftstrøm kan ledes inn i kammeret for forstyrrende å innvirke på den luftstrøm som transporterer det medrevne medikamentpulver.

Det er passende at fra 3 til 50%, fortrinnsvis fra 5 til 25% (eksempelvis ca.

20%) av den totale luftstrøm som kommer inn i manifolden gjennom luftinnløpet til kanalen i denne ledes via kanalutløpet mot den åpne blisterlomme og derfra via kammerinnløpet inn i kammeret. Det vil si at fra 97 til 50%, fortrinnsvis fra 95 til 75% (eksempelvis ca.80%), av den totale luftstrøm ledes gjennom det ene eller de flere avtappingshull inn i kammeret.

Manifolden som her beskrives er egnet til bruk i en medikamentdispenserinnretning hvor pasienten puster inn for å danne luftstrømmen og avtappingsluftstrøm gjennom manifolden. Manifolden og medikamentdispenserinnretningen som her beskrives er designet til å være egnet til bruk av en pasient (eksempelvis astmatisk) med relativt dårlig pusteevne. En typisk astmatisk pasient kan oppnå en strømningsmengde på ca.30 til 100 liter/minutt gjennom en medikamentdispenserinnretning.

Manifolden tilveiebringer typisk en luftstrømmotstand fra 1 til 5 kPa (eksempelvis 2-3 kPa) for en typisk luftstrøm som kommer inn i kanalen med 60 liter/minutt, ved hvilken strømningsmengde rundt 10% av luftstrømmen ledes gjennom den åpne lomme. Luftstrømmen som kommer inn i kanalen kan også variere, idet den typisk er fra 30 til 100 liter/minutt.

Det vil forstås at i bruk faller trykket, og at strømningsmengde som kan oppnås av en pasient avhenger både av nivået av luftstrømmotstand i manifolden og/eller medikamentdispenserinnretningen og pusteevnen (åndedrettsanstrengelse) til pasienten. Som det vil forstås av den senere beskrivelse kan det ene eller de flere avtappingshull som er anordnet dertil særlig brukes til å styre den samlede luftstrømmotstand i manifolden.

Luftresistiviteten til en bestemt manifold og/eller medikamentdispenserinnretning kan finnes ved å dividere kvadratroten av trykkfallet (i kPa) med strømningsmengden (i liter/minutt). Lav luftstrømresistivitet for manifolden og/eller medikamentdispenserinnretningen er generelt foretrukket, fordi det gjør det mulig for pasienten å ta et dypt åndedrag og dermed transportere medikamentpartiklene (som levert fra dispenserinnretningen) til lungen.

Det er passende at tverrsnittsarealet av det luftinnløp som er tilveiebrakt til huset av medikamentdispenserinnretningen er større enn (for eksempel minst én og en halv ganger, fortrinnsvis det dobbelte) tverrsnittsarealet av en hvilken som helst del av manifolden, som innkommende luft vil oppleve (nedstrøms) i manifolden. Tverrsnittsarealet av luftinnløpet er således passende større enn et hvilket som helst av tverrsnittsarealet av kanalen; det totale tverrsnittsareal av kanalens utløp og et eller flere avtappingshull; og tverrsnittsarealet av kammeret. Den logiske begrunnelse for dette er at luftinnløpet derfor ikke kan virke slik at det snevrer inn eller på annen måte påvirker beskaffenheten til luftstrømmen gjennom dispenserinnretningen, og all styring av luftstrøm (og lufttrykk, osv.) er således som et resultat av manifoldens geometri og layout (inkludert valget av tverrsnittsarealer for enhver del av manifolden).

Det vil forstås at den eksakte orientering av kanalens utløp og kammerets innløp i en utstrekning vil bli bestemt av formen av blisterlommen, og den ønskede funksjon av medriving av medikamentpulverpartikler i luftstrømmen som ledes inn i lommen. I ett aspekt har den åpne blisterlomme en generelt langstrakt, oval profil, og kanalutløpet og kammerinnløpet ligger ved siden av hverandre og er i bruk posisjonert over motsatte ender av den langstrakte, ovale åpne lommeprofil.

Det vil også forstås at formen og dimensjonene av kanalutløpet og kammerinnløpet i en utstrekning vil bli bestemt av formen av blisterlommen, og den ønskede funksjon av medriving av medikamentpartikler i luftstrømmen gjennom lommen. Redusering av tverrsnittsarealet av kanalutløpet og kammerinnløpet kan forbedre FP-fraksjonsytelse på bekostning av økt luftstrømmotstand og muligens en reduksjon i lommetømmingsytelsen. I ett aspekt avgrenser kanalutløpet og kammerinnløpet en hovedsakelig sirkulær profil og har en diameter fra 1-7 mm, særlig 2-5 mm. Andre profilformer for kanalutløpet og kammerinnløpet er også tenkelige, inkludert ovulum-formet, rektangulær, rektangulær med avrundede kanter og halvmåneformet.

Det er passende at kanalen i manifolden som her beskrives er anordnet til å danne turbulens i luftstrømmen ved den åpne blisterlomme. Det vil si at kanalen er anordnet slik at i bruk blir turbulent luftstrøm presentert ved den åpne blisterlomme. Slik turbulent luftstrøm hjelper til med medrivingen av medikamentpulverinnholdet i den åpne blisterlomme, og hjelper dermed til med å tømme lommen for dens medikamentpulverinnhold.

I ett aspekt oppstår turbulensen som et resultat av dannelsen av skjærspenning, hvilket hjelper til med medriving av medikamentpulveret av luftstrømmen. Skjærspenning er generelt definert å bety hastighetsgradient normalt på retningen for luftstrømmen. Et område med høy skjærspenning (”høy skjær”) er således ett hvor det er en relativt stor hastighetsgradient over en relativ kort distanse.

Tilstedeværelsen av slik turbulens kan være særlig fordelaktig der hvor medikamentpulver omfatter ikke-kohesive pulverkomponenter (eksempelvis en som er klebefritt eller kun løst assosiert, eksempelvis ikke-agglomerert). Den velkjente Carr-indeksen kan brukes til å kvantifisere kohesiviteten til et bestemt pulver for levering av manifolden og medikamentdispenserinnretningen heri.

Metoder for måling av Carr-indeks er beskrevet i de følgende referanser: Carr, R L (1965) Chem Eng 72(1) side 162; Carr, R L (1965) Chem Eng 72(2) side 69; og Pharmaceutics: The Science of Dosage Form (1988) Ed. Aulton, M E, Churchill Livingstone, New York.

I ett aspekt dannes turbulent strøm ved den åpne blisterlomme ved tilveiebringelse av flere kanalutløp til kanalen, idet hvert av disse leder luftstrøm ved den åpne blisterlomme. I ett bestemt aspekt er de flere kanalutløp posisjonert slik at i bruk blir flere luftstrømstråler rettet mot hverandre for å produsere en turbulent (eksempelvis høy skjær) vekselvirkning. De flere kanalutløp (og følgelig flere luftstrømstråler) er passende posisjonert i en vinkel (θ) i forhold til hverandre hvor θ typisk er fra 150° til 30°, fortrinnsvis fra 120° til 60°.

I et annet aspekt dannes turbulent strøm ved den åpne blisterlomme ved utforming av kanalen og/eller kanalutløp til å produsere en ikke-lineær luftstrøm. I ett bestemt aspekt er kanalen og/eller kanalutløpene utformet til å produsere en helisk (eksempelvis virvellignende) luftstrøm som er iboende turbulent.

I et ytterligere aspekt er en hindring posisjonert inne i kanalen og/eller ved kanalutløpet for forstyrrende å danne en ikke-lineær luftstrøm. I ett bestemt aspekt er et krysstykke eller deler (eksempelvis kniveggform) anordnet inne i kanalen og/eller ved kanalens utløp for å forstyrre luftstrømmen og produsere turbulente områder med høy skjærspenning.

Det er passende at kanalen av manifolden er anordnet til å danne områder med akselerasjon eller retardasjon i luftstrømmen ved den åpne blisterlomme. Det vil si at kanalen er anordnet slik at akselererende eller retarderende luftstrøm under bruk presenteres ved den åpne blisterlomme. Slik akselererende eller retarderende luftstrøm (uansett om den er turbulent eller ikke) hjelper til med medriving av medikamentpulverinnholdet i den åpne blisterlomme, og hjelper dermed til med å tømme lommen for dens medikamentpulverinnhold.

Kanalutløpet og kammerinnløpet kan hver for seg omfatte en eller flere enkle åpninger (det vil si apperturer), eller alternativt, i aspekter kan visse trekk være anordnet dertil, inkludert et ”krysstykke” (eksempelvis korsformet) anordnet ved åpningen(e) for den ene eller begge disse.

Det er passende at kanalen og kammeret av manifolden er anordnet til å være ved siden av hverandre eller den ene oppå den andre, for derved å bistå med kravene til (i) at kanalens utløp og kammerets innløp ligger ved siden av hverandre, og (ii) at en eller flere avtappingshull er anordnet mellom kanalen og kammeret, hvilket nå beskrives i nærmere detalj.

Manifolden sørger for at medrevet medikamentpulver transporteres via kammeret ved hjelp av luftstrøm fra kammerinnløpet til kammerutløpet. Et eller flere avtappingshull (eller passasjer/overføringskanaler) er fortrinnsvis anordnet mellom kanalen og kammeret, slik at avtappingsluftstrøm kan ledes inn i kammeret for forstyrrende å innvirke på luftstrømmen som bærer det medrevne medikamentpulver. Tilstedeværelsen av slike lokaliserte et eller flere avtappingshull forbedrer den samlede ytelse (eksempelvis FP-fraksjonsytelse) til manifolden.

Særlig er det fordelaktig at avtappingsluftstrømmen fremmer oppbrytingen (eksempelvis for å deaggregere eller deagglomerere) av det medrevne medikamentpulver i kammeret. Særlig, blottlegging av det medrevne medikamentpulver overfor områder med forskjellig kraft som oppstår som et resultat av innføringen av avtappingsluftstrømmen fra kanalen til kammeret, hjelper til med å fremme den ønskede oppbryting av pulver i kammeret.

Fremmingen av slik oppbryting kan være særlig fordelaktig der hvor medikamentpulveret omfatter kohesive pulverkomponenter (eksempelvis en som omfatter partikler som er tilbøyelige til å knytte seg til hverandre eller en hvor partiklene er agglomerert).

Der hvor det er tilveiebrakt et eller flere avtappingshull, kan det forstås at i bruk blir den totale luftstrøm som kommer inn i kanalen i manifolden ”separert” i den andel som ledes til den åpne blisterlomme for å rive med medikamentpulveret og den andel som ledes gjennom det ene eller de flere avtappingshull som avtappingsluft. Manifolden kan være finavstemt for å bestemme den prosentandel av total luftstrøm som utgjør hver av disse ”separerte” andeler, og for derved å muliggjøre finavstemming av manifoldens ytelse. Selv om manifolder ifølge kjent teknikk (inkludert de som er beskrevet i tidligere patentpublikasjoner WO98/30262, WO98/11929, WO02/102.444, US-A-2.587.215, US-A-5.383.850, EP-A-1.106.196, WO94/08552, WO94/11044, US-A5.590.645 og US-A-5.113.855) har blitt beskrevet å omfatte avtappingshull til et kammer eller munnstykkeelement, er alle disse manifolder ifølge kjent teknikk designet til i bruk å trekke avtappingsluft gjennom et luftinnløp som kommuniserer direkte med den ytre omgivelse (det vil si fra utsiden). I kontrast til dette, manifolden som her er forsynt med et eller flere avtappingshull mellom kanalen og kammeret krever at all luftstrøm inn i manifolden er via kanalen, som da virker slik at den ”separerer” den totale luftstrøm i en ”åpen blisterledet” luftandel (via kanalutløpet og kammerinnløpet) og en ”avtappings” luftandel (via et eller flere avtappingshull til kammeret). God styring omfanget av avtappingsluft og prosentandel av denne (i forhold til den totale luftstrøm som kommer inn i kanalen) er derfor mulig.

Det er passende at det ene eller de flere avtappingshull er anordnet i en vegg som er felles for (og virker som en deler mellom) kanalen og kammeret. Det er passende at kanalen og kammeret deler en felles vegg og at i det minste det ene av, og mer foretrukket alle, det ene eller de flere avtappingshull er anordnet i den felles vegg.

Det ene eller de flere avtappingshull har typisk et totalt tverrsnittsareal (det vil si tverrsnittsarealet av alle avtappingshullene til sammen) fra 1-35 mm<2>, fortrinnsvis fra 10-30 mm<2>, mest foretrukket fra 15-25 mm<2>. Det ene eller de flere avtappingshull kan avgrense en hvilket som helst passende profil inkludert oval, sirkulær, D-formet og langstrakt spalte.

I ett aspekt er det ene eller de flere avtappingshull sirkulære eller ovulumformede, og hvert avtappingshull har en diameter fra 1-7 mm, fortrinnsvis fra 2-5 mm. I et annet aspekt er det ene eller de flere avtappingshull D-formede, og hvert av dem har en maksimum diameter fra 1-10 mm, fortrinnsvis fra 3-7 mm. I et annet aspekt omfatter eller består det ene eller de flere avtappingshull av langstrakte spalter, og hvert av dem har en lengde fra 1-20 mm, fortrinnsvis fra 3-10 mm og en bredde fra 0,5-3 mm, fortrinnsvis fra 0,7-2 mm.

I ett bestemt aspekt er to langstrakte spalteformede avtappingshull som er anordnet på en parallell måte anordnet mellom kanalen og kammeret. De parallelle langstrakte spalteformede avtappingshull er fortrinnsvis anordnet til å være parallelle til luftstrømmen inne i kammeret.

I ett aspekt er det ene eller de flere avtappingshull anordnet i umiddelbar nærhet av, (det vil si nærliggende) kanalutløpet og/eller kammerinnløpet.

I et annet aspekt har det ene eller de flere avtappingshull en avstand fra kanalutløpet og/eller kammerinnløpet. Avstanden til det ene eller de flere avtappingshull fra kammerinnløpet utgjør typisk minst 10%, fortrinnsvis minst 20%, mer foretrukket minst 30% av lengden av kammeret målt fra kammerinnløpet til kammerutløpet.

I ett aspekt er det ene eller de flere avtappingshull rettet mot en vegg av kammeret, hvilket danner et område med høy skjær nær denne veggen og forårsaker at partiklene kolliderer med veggen. Det er foretrukket at den samlede geometri av kammeret er anordnet slik at den leder luftstrømmen inn i disse områder med høy skjær og/eller forårsaker kollisjoner med veggen. En ytterligere fordel med å lede avtappingsluft til vegger av manifolden er å hindre avsetting av medikamentpartikler derpå.

Der hvor det er anordnet flere avtappingshull, er disse passende rettet mot hverandre, slik at de resulterende avtappingsstråler vekselvirker med hverandre for å danne områder med høy skjær. Den samlede geometri av kammeret er fortrinnsvis anordnet slik at den leder luftstrømmen inn i disse områder med høy skjær.

I bruk leder det ene eller de flere avtappingshull passende en eller flere luftstråler til å treffe på minst én innvendig overflate i kammeret, for å danne minst én sone med høy skjær derpå, større enn 3 Pa ved en luftstrømningsmengde på 60 liter/minutt for luften som kommer inn i kanalen.

I bruk ledes medikamentpulver fra lommen passende inn i det minst ene område med høy skjær inne i kammeret, for å bryte opp eventuelle agglomererte partikkelkomponenter i dette.

I bruk virker den minst ene sone med høyt skjær passende slik at den reduserer avsetningen av pulver på den minst ene innvendige overflate i kammeret.

Det vil forstås at tilveiebringelsen av et slikt et eller flere avtappingshull også resulterer i redusert luftstrømmotstand, fordi en andel av luftstrømmen (som opprinnelig ble trukket inn i kanalen) ikke blir trukket over den åpne blisterlomme. Tilveiebringelsen av avtappingshull kan derfor muligens innvirke på effektiviteten ved tømming av den åpne blisterlomme for sitt medikamentinnhold. Man må derfor komme frem til et kompromiss mellom dannelsen av områder med akselererende luftstrøm ved tilveiebringelse av et eller flere avtappingshull (godt for oppbryting av pulver i kammeret) og reduksjonen av luftstrømmotstand (og som muligens innvirker på tømming av lommen). Som en generell regel bør luftstrømmotstanden av manifolden ikke bli redusert til under et nivå hvor tømming av lommen er forringet ved en minimum strømningsrate på 30 liter/minutt for luften som kommer inn i kanalen.

Manifolden er typisk anordnet slik at fra 3 til 50%, fortrinnsvis fra 5 til 25% (eksempelvis ca.20%) av luftstrømmen som kommer inn i kanalen ledes via kanalutløpet mot den åpne blisterlomme. Resten av luftstrømmen er derfor ikke rettet mot den åpne blisterlomme, og passerer isteden gjennom det ene eller de flere avtappingshull til kammeret. I generelle vendinger, for et svakt kohesivt pulver er det ønskelig at mindre luftstrøm ledes gjennom lommen enn for et sterkt kohesivt pulver.

I aspekter som her beskrives blir størrelsen og/eller lokaliseringen av eventuelle innløp, utløp og/eller et eller flere avtappingshull i manifolden avstemt til i bruk å oppnå det ønskede nivå av luftstrøm gjennom lommen og/eller luftstrømmotstand og/eller skjær inne i manifolden. Det vil forstås at slik avstemming kan ta hensyn til kohesiviteten eller på annen måte ta hensyn til medikamentpulveret som skal leveres gjennom manifolden.

I tillegg kan oppbryting av pulver i kammeret videre fremmes hvis kammerets geometri og form er anordnet til selv å danne områder med høy differensiell kraft (eksempelvis høy skjær). Passende områder med høy skjær kan dannes hvis diameteren og/eller formen av kammeret varierer passende langs sin lengde (det vil si langs det løp for luftstrømmen som det avgrenser), slik at luftstrøm og medrevet pulver som strømmer derigjennom er tilbøyelig til å møte vegger av kammeret. Slike møter med vegger er alltid områder med høy skjær (det vil si høy hastighet eller luftstrøm ved siden av lav hastighet av luftstrøm) fordi ved selve veggen er luftstrømmens hastighet i realiteten null.

I et annet aspekt kan oppbryting av pulver fremmes enda ytterligere i kammeret hvis kammeret er anordnet slik at områder med akselererende eller retarderende luftstrøm dannes deri. Det vil si at oppbryting av pulver fremmes hvis en luftvei og medrevet pulver opplever et område med akselererende eller retarderende luftstrøm ved strømming gjennom kammeret. Det er foretrukket at den samlede geometri til kammeret er anordnet slik at den leder luftstrømmen som bærer de medrevne partikler inn i disse områder med akselererende luftstrøm.

Det vil forstås at i bruk kan tilstedeværelsen eller på annen måte den akselererende eller retarderende luftstrøm i manifolden avhenge av enten pasientens inhaleringsprofil eller manifoldens geometri. Det vil si at en pasientinhaleringsprofil som involverer en forandring fra langsom inhalering til hurtig inhalering vil resultere i et ”pasientdannet” område med akselererende luftstrøm. På den annen side, en manifoldgeometri som (for enhver pasientinhaleringsprofil) resulterer i at områder med langsomt bevegelig luftstrøm blir dannet i umiddelbar nærhet av områder med hurtig bevegelig luftstrøm resulterer i et ønsket område med akselererende luftstrøm. Alternativt kan manifolden være forsynt med trekk så som klaffer eller ventiler som åpner opp som respons på et bestemt luftstrømtrykk, hvilket danner en ”akselerasjon” fra null strøm (det vil si klaff eller ventil lukket) til tillatt strøm (det vil si klaff eller ventil åpen).

Manifolden er passende anordnet til i bruk å modifisere effekten av en brukers inhaleringsprofil for å øke den akselerasjon som oppleves av pulveret når det aerosoliseres i blisterlommen.

Manifolden er passende anordnet til i bruk å modifisere effekten av en brukers inhaleringsprofil for å øke den akselerasjon som oppleves av pulveret når det beveger seg gjennom kammeret fra blisterlommen til pasienten.

Økt tilbøyelighet for en gitt pasientinhaleringsprofil til å gi opphav til områder med akselererende luftstrøm kan passende dannes hvis tverrsnittsarealet (eksempelvis diameteren) av kammeret er redusert i retningen for strømmen. Det vil forstås at et mindre tverrsnittsareal vil bety at luften har en høyere hastighet for en gitt strømningsmengde. Akselerasjonen for en gitt inhaleringsprofil vil derfor være proporsjonalt større.

Passende områder med akselererende eller retarderende luftstrøm kan også dannes ved manifolden hvis tverrsnittsarealet (eksempelvis diameter) av kammeret er anordnet til å variere i diameter, for eksempel til smal langs sin lengde (det vil si langs det løp for luftstrømmen som det avgrenser) slik at luftstrøm og medrevet pulver som strømmer derigjennom møter et smalere tverrsnitt eller alternativt utvides langs sin lengde (det vil si langs det løp for luftstrøm som det avgrenser) slik at luftstrøm og medrevet pulver som strømmer derigjennom møter et bredere tverrsnitt.

Det vil forstås at enhver slik reduksjon av kammerets tverrsnittsareal også vil resultere i økt luftstrømmotstand, og derfor potensielt kan innvirke på effektiviteten for tømming av den åpne blisterlomme for sitt medikamentinnhold. Man må derfor komme frem til et kompromiss mellom dannelse av områder med akselererende luftstrøm ved redusering av kammerets tverrsnittsareal (godt for oppbryting av pulver) og øking av luftstrømmotstand (og muligens innvirkning på lommens tømming).

I et aspekt smalner diameteren av et kammer med sirkulær profil av fra ca.

14-16 mm ved kammerets innløpsende til ca.5-8 mm ved kammerets utløpsende.

I et annet aspekt er diameteren av et kammer ca.5-7 mm over hele dets lengde (i motsetning til en konvensjonell diameter på ca.14-16 mm).

I et ytterligere aspekt kan oppbryting av pulver enda ytterligere fremmes i kammeret hvis kammeret er anordnet slik at mekaniske hindringer dannes deri. Det vil si at oppbryting av pulver fremmes hvis en luftstrøm/medrevet pulver opplever mekaniske hindringer ved strømming gjennom kammeret.

Passende mekaniske hindringer som kan tilveiebringes i kammeret omfatter eller består av ledeplater, propeller, skovler, vinger og venturiformer. Alternativt kan selve kammeret være utformet med trekk (eksempelvis med avgrensende overflatefordypninger eller fremspring) som tilveiebringer mekaniske hindringer.

Manifoldens ytelse kan videre forbedres hvis manifolden er anordnet slik at den forsinker tømmingen av medikamentpulverinnholdet i blisterlommen.

I ett aspekt oppnås slik forsinkelse ved å redusere den mengde av luft som strømmer gjennom den åpne blisterlomme. Slik reduksjon må imidlertid ikke være for uttalt, siden utilstrekkelig luftstrøm gjennom lommen kan hindre fullstendig tømming av medikamentinnholdet i den åpne blisterlomme. Slik reduksjon av luftstrøm gjennom den åpne blisterlomme oppnås ved å forsyne manifolden med et eller flere avtappingshull som er posisjonert slik at de ”avleder” luftstrøm fra den åpnede lomme.

Manifoldens ytelse kan forbedres der hvor manifolden er anordnet slik at den forsinker tømmingen av medikamentpulverinnholdet i blisterlommen inntil områder med differensiell kraft (eksempelvis høy skjær/akselererende luft) som er i stand til å forårsake oppbryting av pulver dannes i kammeret. Hvis lommen tømmes for tidlig vil det pulver som skal brytes opp ha passert gjennom sonene med høy differensial kraft før de er fullstendig etablert, slik at forsinkelse av tømmingen av lommen vil forbedre manifoldens ytelse ved å sørge for at mer av pulveret opplever et område med høy skjær.

Det er passende at manifolden er anordnet slik at den forsinker tømmingen av medikamentpulverinnholdet i blisterlommen inntil en forhåndsbestemt strømningsmengde gjennom manifoldens kammer (det vil si ikke bare gjennom blisterlommen) oppnås ved hjelp av den inhalerende pasient. Selv om verdien for den forhåndsbestemte strømningsmengde kan være finavstemt, er det generelt ønskelig at den har en verdi på mellom 5 og 45 liter/minutt, fortrinnsvis 20 til 30 liter/minutt.

Det er ønskelig at manifolden virker slik at den samlet øker ensartetheten ved de medikamentdoser som derved leveres.

Det er ønskelig at manifolden virker slik at den samlet øker den utsendte dose (Emitted Dose, ED) for det medikamentpulver som gjøres tilgjengelig ved kammerets utløp/munnstykket for inhalering av pasienten. ED måles generelt ved oppsamling av den totale mengde av medikamentpulver som sendes ut fra dispenserinnretningen, for eksempel ved bruk av et doseprøvetakingsapparat så som et Dose Uniformity Sampling Apparatus (DUSA). ED kan også uttrykkes som en prosentandel (% ED) av den målte dose (measured dose, MD) som befinner seg inne i den eller de bestemte blistere som medikamentpulveret frigjøres fra. Således, i dette tilfelle beregnes prosent ED som (ED/MD) x 100%. Det er ønskelig at % ED er minst 95 vekt%, fortrinnsvis mer enn 98 vekt%.

Det er ønskelig at manifolden også virker slik at den øker FP-fraksjonen for medikamentpulveret som gjøres tilgjengelig ved kammerets utløp/munnstykke for inhalering av pasienten.

Uttrykket ”finpartikkelfraksjon av utsendt dose” eller FP-fraksjon (ED) refererer til den prosentandel av partikler innenfor en gitt utsendt dose av aerosolisert medikament som er av en størrelse ”som kan pustes inn”, sammenlignet med den totale utsendte dose. Et partikkelstørrelsesområde fra 1-6 μm anses generelt å være av en størrelse ”som kan pustes inn”. FP-fraksjonen (ED) kan således beregnes som en prosentandel av den utsendte dose (ED). I dette tilfelle beregnes således FP-fraksjonen (ED) som (FPF/ED) x 100%. Det er ønskelig at FP-fraksjonen (ED) er minst 25 vekt%, fortrinnsvis mer enn 30 vekt% av den utsendte dose av partikler som er gjort tilgjengelig ved kammerets utløp/munnstykke.

FP-fraksjonen kan også defineres som en prosentandel av den målte dose (measured dose, MD) som befinner seg inne i den eller de bestemte blistere som medikamentpulver frigjøres fra. I dette tilfelle beregnes således FP-fraksjonen (MD) som (FPF/MD) x 100%. Det er ønskelig at FP-fraksjonen (MD) er minst 25 vekt%, fortrinnsvis mer enn 30 vekt%.

Manifolden er typisk anordnet (som en komponentdel av) til en medikamentdispenserinnretning som er anordnet til å motta en blisterpakke som en eller flere blisterlommer som inneholder medikament i form av tørt pulver.

I ett aspekt omfatter blisterpakken flere blistere for å inneholde medikamentprodukt i form av tørt pulver. Blisterne er typisk anordnet på regelmessig måte for enkelhet ved frigjøring av medikament derfra. Blisterne kan ha en hvilken som helst egnet form, inkludert de som har en firkantet, sirkulær, ovulum-formet eller rektangulær profil.

Den bestemte form inkludert form og tverrsnittsareal av blisterlommen påvirker luftstrømegenskapene, og særlig luftstrømmotstand og trykkfall som oppleves ved den åpne lomme når en pasient inhalerer gjennom manifolden.

Som et eksempel: en typisk dose av medikamentpulver i en blisterlomme er 17 μl. Hvis lommen tok form av en kule, for å romme denne dose ville den ha en radius på 1,7 mm og et tverrsnittsareal på 8,0 mm<2>.

En strøm av 60 liter/minutt gjennom et areal på 8 mm<2 >svarer til en gjennomsnittlig hastighet på 125 m/s. Trykkfallet på grunn av denne strømmen vil tilnærmet være lik:

(hvor ρ = tetthet for luft = 1,3 kg/m<3>, V = midlere hastighet = 125 m/s og K = en geometrisk faktor).

For en brå innsnevring fra et stort tverrsnitt på 8,0 mm<2>, er K = 0,5 (tilnærmet), slik at trykkfallet vil være 5,1 kP. For en brå utvidelse fra 8,0 mm<2 >til et stort tverrsnittsareal er K = 1 (tilnærmet), slik at trykkfallet vil være 10,2 kPa.

En lommegeometri med et 8,0 mm<2 >innløp og et 8,0 mm<2 >utløp vil således ha en motstand på 15,3 kPa ved 60 liter/minutt.

Resistiviteten til lommen er = √(15,3)/60 = 0,065 (kPa)<0,5 >minutt/liter så for et trykkfall på 2 kPa vil strømmen være √(2)/0,065 = 22 liter/minutt, idet dette er ca.

1/3 av den totale strøm.

I tilfelle av en blisterlomme som er egnet til bruk med den velkjente Diskus (varemerke) innretning som selges av GlaxoSmithKline Plc, og som beskrevet i nærmere detalj her nedenfor, er medikamentpulveret mer strukket ut (ikke i en kule), idet tverrsnittet i lommen er i området 4 mm<2>, slik at den gjennomsnittlige hastighet ved 60 liter/minutt vil være 250 m/s.

For et enkelt innløps/utløpssystem (som ovenfor) vil trykkfallet ved 60 liter/-minutt være 61,2 kPa, resistiviteten vil være 0,130 (kPa)<0,5 >minutt/liter og strømmen for et trykkfall på 2 kPa vil være 11 liter/minutt (18% av strømmen). For en blisterlomme som er egnet til bruk med den velkjente Diskus (varemerke) innretning, vil resistiviteten være ca.0,15 (kPa)<0,5 >minutt/liter, og strømmen for et trykkfall på 2 kPa vil være 9,4 liter/minutt (16% av strømmen for 60 liter/minutt).

I ett aspekt omfatter multidose blisterpakken flere blistere som er anordnet på en generelt sirkulær måte på en skiveformet blisterpakke. Et eksempel på en medikamentdispenserinnretning som er egnet til dispensering av medikamentpulver fra en slik skiveformet blisterpakke er den velkjente Diskhaler (varemerke) innretning som selges av GlaxoSmithKline Plc.

I et annet aspekt er blisterpakken langstrakt i form, for eksempel omfattende en strimmel eller et bånd. Blisterpakken er fortrinnsvis avgrenset mellom to organer som er avtrekkbart fastholdt til hverandre. US-patent nr.

5.860.419, 5.873.360 og 5.590.645 i navnet Glaxo Group Ltd beskriver medikamentpakker av denne generelle type. I dette aspekt er innretning vanligvis forsynt med en åpningsstasjon som omfatter avtrekkingsmidler for å trekke organene fra hverandre for adgang til hver medikamentdose.

Det er passende at medikamentdispenserinnretningen er tilpasset til bruk der hvor de avtrekkbare organer er langstrakte ark som avgrenser en flerhet av medikamentbeholdere med innbyrdes avstand langs lengden av disse, idet innretningen er forsynt med indekseringsmidler for indeksering av hver beholder i tur og orden. Det er mer foretrukket at medikamentdispenserinnretningen er tilpasset til bruk hvor ett av arkene er et basisark som har en flerhet av lommer deri, og det andre av arkene er et dekkark, idet hver lomme og tilgrensende del av dekkarket avgrenser en respektiv en av beholderne, idet medikamentdispenserinnretningen omfatter drivmidler for å trekke dekkarket og basisarket fra hverandre ved åpningsstasjonen. Et eksempel på medikamentdispenserinnretning av denne type er den velkjente Diskus (varemerke) innretning som selges av GlaxoSmithKline Plc.

I ett aspekt omfatter den blisterformede medikamentpakke (a) et basisark hvor blistere er dannet for å avgrense lommer deri som inneholder en inhalerbar tørr pulvermedikamentformulering;

(b) et dekkark som er forseglbart til basisarket unntatt i området ved blisterne, og som er mekanisk avtrekkbart fra basisarket for å muliggjøre frigjøring av den inhalerbare tørre pulvermedikamentformulering,

hvor basisarket og/eller dekkarket har en laminatstruktur som omfatter (a) et første lag av aluminiumfolie; og (b) et andre lag av polymerisk materiale med tykkelse fra 10 til 60 mikron.

Basis- og dekkarkene er typisk forseglet til hverandre over hele sin bredde, med unntak for de fremre endepartier hvor de typisk ikke er forseglet til hverandre i det hele tatt. Separate fremre endepartier av basis- og dekkarkene presenteres således ved enden av strimmelen.

Det er passende at det polymeriske materiale har en vanndamppermeabilitet som er mindre enn 0,6 g/(645,2 cm<2>) (24 timer) (mil) ved 25°C. Vanndamppermeabiliteten blir passende målt med ASTM testmetode nr. ASTM E96-635 (E).

Det er passende at det polymeriske materiale omfatter et materiale valgt fra gruppen bestående av polypropylen (eksempelvis i orientert eller støpt form; standard eller metallorganisk forbindelse); polyetylen (eksempelvis i en form med høy, lav eller mellomliggende tetthet); polyvinylklorid (PVC); polyvinylidenklorid (PVDC); polyklortrifluoretylen (PCTFE); syklisk olefin kopolymer (COC); og syklisk olefin polymer (COP).

Det er passende at dekkarket omfatter i det minste de følgende suksessive lag: (a) papir; bundet til (b) plastfilm; bundet til (c) aluminiumfolie.

Aluminiumfolien er typisk belagt med et lag (eksempelvis av varmforseglende lakk; film eller ekstruderingsbelegg) for binding til basisarkmaterialet.

Tykkelsen av hvert av lagene av dekkarket kan være valgt i henhold til de ønskede egenskaper, men er typisk i størrelsesorden fra 5 til 200 mikron, særlig fra 10 til 50 mikron.

Plastlaget er i ett aspekt passende valgt fra polyester (ikke-orientert monoaksial eller biaksial orientert), polyamid, polypropylen eller PVC. I et annet aspekt er plastfilmen en orientert plastfilm, passende valgt fra orientert polyamid (OPA); orientert polyester (OPET); og orientert polypropylen (OPP). Tykkelsen av plastlaget er typisk fra 5 til 40 μm, særlig 10 til 30 μm.

Tykkelsen av aluminiumlaget er typisk fra 10 til 60 μm, særlig 15 til 50 μm, så som 20 til 30 μm.

I aspekter omfatter papirlaget et papir/ekstruderingslag, valgfritt laminert til aluminium.

I et bestemt aspekt omfatter dekkarket i det minste de følgende suksessive lag: (a) papir; bundet til (b) polyester; bundet til (c) aluminiumfolie; som er belagt med en varmforseglende lakk for binding til basisarket. Tykkelsen av hvert lag kan velges i henhold til de ønskede egenskaper, men er typisk i størrelsesorden fra 5 til 200 mikron, særlig fra 10 til 50 mikron.

Bindingen kan i aspekter være anordnet som en adhesiv binding (eksempelvis løsemiddelbasert klebemiddel hvor løsemiddelet er organisk eller vannbasert; løsemiddelfri adhesiv binding; ekstrudering-laminert binding; eller varm kalandering).

Basisarket omfatter passende i det minste de følgende suksessive lag: (a) orientert polyamid (OPA); adhesivt bundet til (b) aluminiumfolie; adhesivt bundet til (c) et tredje lag med tykkelse fra 10 til 60 mikron omfattende et polymerisk materiale. Det polymeriske materiale har fortrinnsvis en vanndamppermeabilitet på mindre 0,6 g /(645,2 cm<2>) (24 timer) (mil) ved 25°C. Det tredje lag vil bindes med dekkarket, som generelt er behandlet med en varmforseglende lakk.

Tykkelsen av hvert ikke-polymeriske lag av basisarket kan være valgt i henhold til de ønskede egenskaper, men er typisk i størrelsesorden fra 5 til 200 mikron, særlig fra 20 til 60 mikron. I samsvar med oppfinnelsen er tykkelsen av det polymeriske lag valgt for å redusere fuktighetsinntrengning, og er fra 10 til 60 mikron, særlig fra 25 til 45 mikron, fortrinnsvis fra 30 til 40 mikron.

Det polymeriske materiale er passende valgt fra gruppen bestående av polypropylen (i orientert eller støpt form; standard eller metallorganisk forbindelse); polyvinylklorid (PVC); polyetylen (i en form med høy, lav eller mellomliggende tetthet); polyvinylidenklorid (PVDC); polyklortrifluoretylen (PCTFE); syklisk olefin kopolymer (COC); og syklisk olefin polymer (COP). Valgfritt er andre lag av materiale også til stede.

Forskjellige kjente teknikker kan anvendes for å sammenføye dekkarket og basisarket og følgelig for å forsegle blisterne. Slike metoder inkluderer adhesiv binding, radiofrekvens sveising, ultralyd sveising og varmestavforsegling.

Basisarket er særlig egnet til å dannes med ”kaldformings”-metoder, som gjennomføres ved lavere temperaturer enn konvensjonelle metoder (eksempelvis nært ved romtemperatur). Slike ”kaldformings”-metoder er særlig nyttige der hvor medikamentet eller medikamentformuleringen for inneslutning i blisteren er varmesensitivt (eksempelvis forringes eller denatureres ved oppvarming).

Blisterpakken kan passende mottas av en medikamentdispenser som omfatter manifolden som her beskrives, som også omfatter et hus for mottak av pakken. I ett aspekt har medikamentdispenseren enhetlig form og huset er i ett med denne. I et annet aspekt er medikamentdispenseren konfigurert til å motta en etterfyllingskassett og huset danner en del av denne etterfyllingskassetten.

Det er passende at det indre av huset er utformet, eller alternativt forsynt, med spesifikke styrende trekk, for å styre den blisterformede medikamentpakke passende inn i huset. Særlig bør styringen sørge for at blisterpakken er passende lokalisert for å vekselvirke med interne mekanismer (eksempelvis indekseringsmekanismer og åpningsmekanismer) i huset.

Det er passende at medikamentdispenserinnretningen har en intern mekanisme for dispensering av de atskilte tørre pulvermedikamentdoser som bæres av blisterne av blisterpakken for tildeling til pasienten (eksempelvis ved inhalering). Det er passende at mekanismen omfatter,

a) en mottakingsstasjon for mottaking av blisterpakken;

b) en frigjøringsstasjon for frigjøring av en atskilt medikamentdose fra en blister av blisterpakken ved mottak av denne av mottakingsstasjonen; og c) en indekseringsstasjon for individuell indeksering av de atskilte medikamentdoser i blisterpakken,

hvor manifolden er posisjonert til å være i kommunikasjon med medikamentdosen som kan frigjøres av frigjøringsstasjonen.

Mekanismen omfatter mottakingsmidler (eksempelvis en mottakingsstasjon) for mottaking av blisterpakken.

Mekanismen omfatter videre frigjøringsmidler for frigjøring av en atskilt medikamentdose fra en blister av blisterpakken ved dens mottak av mottakingsstasjonen. Frigjøringsmidlene omfatter typisk midler for mekanisk å trekke blisterstrimmelen fra hverandre.

En manifold som her beskrives er posisjonert til å være i kommunikasjon med de atskilte medikamentpulverdoser som kan frigjøres av frigjøringsmidlene. Levering av det på denne måte frigjorte medikament til pasienten for inhalering skjer fortrinnsvis gjennom et enkelt utløp som kommuniserer med eller danner en integrert del med manifolden. Utløpet kan ha en hvilken som helst passende form. I ett aspekt har den form som et munnstykke for innsetting i munnen til en pasient; og i en annen har den form av en dyse for innsetting i neseboret til en pasient.

Mekanismen omfatter også indekseringsmidler for individuell indeksering av de atskilte medikamentdoseinneholdende blistere av den blisterformede medikamentpakke. Indekseringen skjer typisk på sekvensiell måte, for eksempel ved adgang til doseporsjoner som er sekvensielt anordnet langs lengden av den blisterformede medikamentpakke.

Medikamentdispenseren inkluderer også valgfritt tellemidler for telling av hver gang en atskilt medikamentdose av den blisterformede medikamentpakke indekseres av indekseringsmidlene.

I ett aspekt er tellemidler anordnet til å telle hver gang en atskilt medikamentdose av medikamentbæreren indekseres av indekseringsmidlene. Det er passende at indekseringsmidlene og tellemidlene direkte eller indirekte (eksempelvis via en kopling) griper inn i hverandre for å muliggjøre telling av hver indeksering.

Det er passende at tellemidlene er forsynt med (eller kommuniserer med) et display for å vise til pasienten det antall av atskilte doser som er igjen å ta eller det antall av doser som er tatt.

I ett foretrukket aspekt tar medikamentdispensen form av en dispenser til bruk med en blisterformet medikamentpakke som har flere atskilte lommer for å inneholde inhalerbare medikamentdoser, hvor lommene har innbyrdes avstand langs lengden av og er avgrenset mellom to avtrekkbare ark som er fastholdt til hverandre, idet dispenseren har en intern mekanisme for dispensering av de medikamentdoser som befinner seg inne i medikamentpakken, hvilken mekanisme omfatter,

a) en åpningsstasjon for mottaking av en lomme av medikamentpakken; b) en avtrekker som er posisjonert til inngrep med et basisark og et dekkark av en lomme som har blitt mottatt i åpningsstasjonen for å trekke fra hverandre et slikt basisark og dekkark, for å åpne en slik lomme, idet avtrekkingsmidlene inkluderer en dekkarkdriver for å trekke fra hverandre et dekkark og et basisark av en lomme som har blitt mottatt ved åpningsstasjonen; og

c) en indekseringsstasjon for individuell indeksering av de atskilte lommer av medikamentpakken,

hvor manifolden er posisjonert til å være i kommunikasjon med en åpnet lomme gjennom hvilken medikamentdose leveres fra en slik åpnet lomme.

Det er passende at indekseringsmidlene omfatter et roterbart indekshjul som har uthulninger deri, hvilket indekshjul kan bringes i inngrep med en medikamentpakke som er i bruk med medikamentdispenseren, slik at hver av uthulningene mottar en respektiv lomme av basisarket av en blisterstrimmel som er i bruk med medikamentdispenseren.

I henhold til et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det en medikamentdispenser omfattende (eksempelvis fylt med) minst én blisterpakke som inneholder tørt medikamentpulver heri.

Manifolden har her tidligere blitt beskrevet med henblikk på sin bruk med en medikamentdispenserinnretning som er egnet til dispensering av medikament fra den åpnede lomme av en blisterpakke. Det vil forstås at manifolden også kan anvendes til bruk sammen med en hvilken som helst medikamentdispenserinnretning som er egnet til dispensering av medikament fra et åpent hulrom, hvor dette hulrom for eksempel kan være tilveiebrakt av en åpnet kapsel av en kapselformet pakke.

Det er således også tilveiebrakt en medikamentdispenserinnretning som er egnet for levering av medikamentpulver fra et åpent hulrom i minst én pakke, idet dispenserinnretningen omfatter

(a) et hus;

(b) anordnet til huset, et luftinnløp;

(c) innelukket av huset, en dispenseringsmekanisme for dispensering av medikamentpulver fra et åpent hulrom av minst én pakke som der kan mottas; og (d) forbundet med dispenseringsmekanismen og i kommunikasjon med luftinnløpet, en manifold omfattende

(i) et legeme,

(ii) legemet avgrenser en kanal som har et kanalinnløp og et kanalutløp for å lede luftstrøm fra kanalinnløpet til kanalutløpet,

(iii) legemet avgrenser videre et kammer som har et kammerinnløp og et kammerutløp,

(iv) hvor kanalutløpet og kammerinnløpet ligger ved siden av hverandre, slik at når det åpne hulrom av pakken er posisjonert i umiddelbar nærhet dertil, kan luftstrømmen ledes fra kanalutløpet til kammerinnløpet via det åpne hulrom for å rive med seg medikamentpulveret og muliggjøre transport av dette i luftstrømmen fra kammerinnløpet til kammerutløpet,

hvor, under inhalert bruk av dispenserinnretningen av en pasient, luftstrømmen trekkes inn i kanalen i manifolden utelukkende gjennom det luftinnløp som er anordnet til huset.

Det er passende at medikamentdispenserinnretningen er pakket innenfor en innpakning (det vil si en ytre innpakning, for eksempel i form av en overdekning) som omfatter et forpakningsmateriale som er designet til å redusere inntrengning av fuktighet fra omgivelsene til dispenseren (og medikamentpakken i denne) som dermed er pakket.

Innpakningen er passende dannet av et hvilket som helst materiale som er ugjennomtrengelig for eller hovedsakelig ugjennomtrengelig for fuktighet.

Innpakningsmaterialet er fortrinnsvis permeabelt for flyktige bestanddeler som kan unnslippe fra den plast som danner legemet av inhalatoren og/eller den blisterformede medikamentpakke, ved diffusjon eller på annen måte, hvilket hindrer oppbygging av trykk.

Ytterligere aspekter og trekk ved oppfinnelsen offentliggjøres i det ledsagende krav og i den følgende detaljerte beskrivelse av eksemplifiserende utførelser som er utført med henvisning til de ledsagende figurer.

Kort beskrivelse av tegningene

Figur 1 viser et perspektivriss av en blisterpakkeformet medikamentbærer i form av en langstrakt strimmel som er egnet til bruk sammen med en medikamentdispenserinnretning i samsvar med den foreliggende oppfinnelse; Figur 2 viser et snittriss fra siden av en medikamentdispenserinnretning som omfatter medikamentbæreren på figur 1, idet dispenserinnretningen er egnet til tilpasning i samsvar med den foreliggende oppfinnelse;

Figur 3a viser et svært skjematisk snittriss fra siden av basisenheten av en annen medikamentdispenserinnretning som omfatter et par av medikamentbærerne på figur 1, og som er egnet til bruk i samsvar med den foreliggende oppfinnelse;

Figur 3b viser et svært skjematisk perspektivriss av en detalj av basisenheten på figur 3a;

Figurene 4a til 4c viser i perspektivriss sekvensielle trinn for klargjøring av en tredje medikamentdispenserinnretning for dispenseringsbruk av en pasient, idet innretningen inneholder et par av medikamentbærerne på figur 1;

Figurene 5a til 5c viser i sideriss korresponderende sekvensielle trinn for klargjøring av den tredje medikamentdispenserinnretning til bruk, hvor dispenserinnretningen er vist uten en del av sitt ytre hus;

Figur 6 viser i utspilt perspektivriss en tannhjulsmekanisme i den tredje medikamentdispenserinnretning;

Figurene 7a til 7c viser i sideriss detaljer av tannhjulsmekanismen når den er klargjort til bruk i sekvensielle trinn korresponderende til de som er på figurene 4a til 4c og 5a til 5c;

Figur 8 viser i et perspektivriss fra siden en detalj ved en sperreinnretnings-”antiretur”-mekanisme i den tredje medikamentdispenserinnretning;

Figur 9 viser i perspektivriss fra siden dispenseringsmekanismen og medikamentbærerne i den tredje medikamentdispenserinnretning;

Figur 10 viser et delvis utspilt riss av den tredje medikamentdispenserinnretning, uten sitt munnstykke;

Figur 11 viser et sideriss av en halvdel av skallhuset av den tredje medikamentdispenserinnretning, med en manifold anordnet dertil;

Figur 12 viser et gjennomskåret riss av den tredje medikamentdispenserinnretning;

Figur 13 viser et gjennomskåret riss av en sammenstilling av munnstykket og en første manifold av den tredje medikamentdispenserinnretning;

Figur 14a viser et sideriss av den første manifold på figur 13;

Figur 14b er et tverrsnittsriss fra siden av den første manifold lagt langs linje XIVb på figur 15b, og viser dens relasjon ”i bruk” med medikamentbærerne i den tredje medikamentdispenserinnretning;

Figurene 15a og 15b er tverrsnittsgrunnriss av den første manifold lagt langs linjene XVa og XVb på figur 14a, og viser henholdsvis strømmen av primærluft og avtappingsluft derigjennom ved inhalering av en pasient ved munnstykket av den tredje medikamentdispenserinnretning;

Figur 15c er et skjematisk tverrsnittsriss fra siden av den første manifold lagt langs linje XVc på figur 14b, og viser strømmen av primærluft og avtappingsluft derigjennom ved pasientinhalering på munnstykket av den tredje medikamentdispenserinnretning;

Figur 16a viser et sideriss av en alternativ manifold som er egnet til bruk i munnstykket og manifoldsammenstillingen på figur 13;

Figur 16b er et tverrsnittsriss fra siden av den alternative manifold lagt langs linje XVIb på figur 17b, og viser dens relasjon ”i bruk” med medikamentbærerne av den tredje medikamentdispenserinnretning;

Figur 17a viser et gjennomskåret riss av sammenstilling av munnstykket og den alternative manifold av den tredje medikamentdispenserinnretning; og Figur 17b og 17c er tverrsnittsgrunnriss av den alternative manifold lagt langs linjene XVIIb og XVIIc på figur 16b, og illustrerer henholdsvis strømmen av primærluft og avtappingsluft derigjennom ved inhalering av en pasient ved munnstykket av den tredje medikamentdispenserinnretning.

Detaljert beskrivelse av tegningene

Figur 1 viser en medikamentbærer 100 som har en langstrakt blisterstrimmelform. Medikamentbæreren 100, som er av den type som brukes i DISKUS® ADVAIR® tørrpulverinhalator fra GlaxoSmithKline Plc, omfatter en fleksibel strimmel 102 som avgrenser en flerhet av lommer 104 som hver inneholder en dose (eller andel av denne) med inhalerbart medikamentpulver. Strimmelen 102 er tilstrekkelig fleksibel til å vikles til en rull, som vist på figur 1.

Strimmelen 102 omfatter et basisark 110 hvor blistere 106 er dannet, ved kaldforming eller dyptrekking, for å avgrense lommene 104 og dekkarket 112 som er hermetisk forseglet til basisarket 110, unntatt i området ved blisterne 106, for hermetisk å dekke lommene 104. Den hermetiske forsegling av basis- og dekkarkene 110, 112 er slik at basis- og dekkarkene 110, 112 kan trekkes fra hverandre for å åpne lommene 104 for adgang til medikamentpulveret. Arkene 110, 112 er forseglet til hverandre over hele sin bredde, unntatt ved de fremre endepartier 114, 116 hvor de fortrinnsvis ikke er forseglet til hverandre i det hele tatt.

Hver av dekkarkene 112 og basisarkene 110 er dannet av et plast/-aluminiumlaminat, og er klebet til hverandre ved hjelp av varmforsegling.

Dekkarket 112 omfatter i det minste de følgende suksessive lag: (a) papir; adhesivt bundet til (b) polyester; adhesivt bundet til (c) aluminiumfolie; som er belagt med en varmforseglende lakk for binding til basisarket. Basisarket 110 omfatter i det minste de følgende suksessive lag: (a) orientert polyamid (OPA); adhesivt bundet til (b) aluminiumfolie; adhesivt bundet til (c) et tredje lag som omfatter et polymerisk materiale (eksempelvis polyvinylklorid).

Dekkarket 112 kan alternativt være tilvirket som beskrevet i internasjonal patentsøknad nr. PCT/US06/37438, innlevert 26. september 2006, idet hele innholdet i denne internasjonale søknad, og dens motstykke i søknad i US nasjonal fase, innlemmes heri som referanse.

Lommene 104 er identiske til hverandre, og, med unntak av en testlomme 108 ved den fremre ende av strimmelen 102, har lik innbyrdes avstand langs strimmelens lengde. Lommene 104 er langstrakte og strekker seg på tvers i forhold til lengden av strimmelen 102. Dette er praktisk ved at det gjør at et stort antall av lommer 104 kan anordnes i en gitt strimmellengde. Strimmelen 102 kan for eksempel være forsynt med tretti, seksti eller ett hundre lommer 104, men det vil forstås at strimmelen 102 kan ha et hvilket som helst passende antall av lommer 104.

Ytterligere detaljer ved strimmelen 102 kan finnes i US-patent nr.

5.590.645, idet det hele innhold i dette herved innlemmes heri som referanse.

I utførelser av den foreliggende oppfinnelse, idet eksempler på dette her følger, er flere slike strimler 102 anvendt i en enkelt medikamentdispenserinnretning, hvor hver strimmel tilveiebringer komponentmedikamentdosepartiene av et kombinasjonsmedikamentprodukt. Hver slik strimmel 102 kan være av den samme størrelse og/eller inneholde den samme dosemengde (eksempelvis volum eller masse) eller i alternative utførelser kan strimler av forskjellige størrelser og/eller inneholdende forskjellige dosemengde anvendes i kombinasjon.

Figur 2 viser en første håndholdt, håndopererbar medikamentdispenserinnretning i form av en tørrpulverinhalator som kan tilpasses til å omfatte en manifold i samsvar med den foreliggende oppfinnelse. Inhalatoren 220 er av den generelle type som selges av GlaxoSmithKline Plc under varemerket DISKUS®, idet detaljer ved denne er offentliggjort i US-patent nr. 5.590.645 ovenfor, særlig med referanse til figurene 13 til 16 i denne. Inhalatoren 220 inneholder medikamentbæreren på figur 1, her angitt med 202, hvor de andre strimmeltrekk er tilordnet like talltegn.

I nærmere detalj er inhalatoren 220 anordnet til å dispensere enhetsdoser av medikamentpulver fra lommer 204 av den langstrakte blisterstrimmel 202. Inhalatoren utgjøres av et ytre hylster 221 som innelukker medikamentstrimmelen 202 inn i legemet 222. Pasienten bruker inhalatoren ved å holde innretningen 220 mot sin munn, trykke ned armen 224, og inhalere gjennom munnstykket 226. Nedtrykking av armen 224 aktiverer den interne mekanisme i inhalatoren, slik at dekkarket 212 og basisarket 210 av den oppkveilede medikamentblisterstrimmel 202 separeres ved at de trekkes fra hverandre fra indekshjulet 228 som et resultat av den trekkende virkning av dekkarkopptakshjulet 230. Det vil forstås at så snart de er trukket fra hverandre, blir dekkarket 212 kveilet rundt opptakshjulet 230. I sin tur kveiles det separerte basisark 210 rundt basisarkopptakshjulet 232. En enhetsdose av pulverisert medikament innenfor den åpnede blisterlomme 204’ frigjøres ved åpningsstasjonen 238 og kan inhaleres av pasienten gjennom manifoldens hulrom 240 og til sist munnstykket 226. Den eksakte form av manifolden som vil bli tilveiebrakt til manifoldens hulrom 240 er ikke synlig på figur 2, men vil ha en form i samsvar med den foreliggende oppfinnelse og som vist i de senere figurerer som her fremlegges.

Figurene 3a og 3b er svært skjematiske riss av en annen håndholdt, håndopererbar medikamentdispenserinnretning i samsvar med den foreliggende oppfinnelse, som er i form av en tørrpulverinhalator og av den type som er offentliggjort i US-A-2005/0154491 (Anderson et al), idet hele dens innhold innlemmes heri som referanse. Det vil si at den annen

medikamentdispenserinnretning er forsynt med to medikamentbærere 300a, 300b i form av de fleksible blisterstrimler 302a, 302b beskrevet ovenfor med henvisning til figur 1 (like henvisningstall er brukt til å betegne dens trekk). De fleksible blisterstrimler 302a, 302b er identiske, idet lommene i hver av dem har den samme form og størrelse og har lik innbyrdes avstand langs strimmelens lengde.

En første av strimlene 302a innholder det samme medikamentpulver i hver av sine lommer, idet mengden av aktiv(e) ingrediens(er) også er den samme i hver lomme av strimmelen. Den andre strimmel 302b inneholder på lignende måte et felles medikamentpulver i hver av sine lommer, idet hver slik lomme igjen har den samme mengde av aktiv(e) ingrediens(er) deri. Medikamentpulveret i hver strimmel kan inneholde en enkelt aktiv ingrediens eller en blanding av aktive ingredienser. Medikamentpulveret i hver strimmel inneholder imidlertid minst én aktiv ingrediens som ikke er i den andre strimmelen. Som det heretter vil bli ytterligere redegjort i detalj, ved operasjon av den andre medikamentdispenserinnretning, blir en lomme av hver blisterstrimmel 302a, 302b trukket åpen for å blottlegge de forskjellige medikamentpulvere deri. Pasienten inhalerer deretter på munnstykket for samtidig å inhalere pulverne fra de åpne lommer 304a, 304b av strimlene 300a, 300b. Pasienten mottar således en fast tilmålt dose av medikamentpulver, hvorav de forskjellige medikamentpulvere fra hver åpne lomme 304a, 304b utgjør respektive dosepartier.

Figur 3a illustrerer en basisenhet 319 av den andre medikamentdispenserinnretning. De første og andre medikamentinneholdende blisterstrimler 302a, 302b er posisjonert innenfor respektive venstre og høyre kamre 323a, 323b av basisenheten 319. Hver blisterstrimmel 302a, 302b er i inngrep med et respektivt multilommeindekshjul 328a, 328b, og suksessive lommer blir dermed ført mot en felles lokalisert åpningsstasjon 333. Rotasjonen av indekshjulene 328a, 328b er koplet. Ved åpningsstasjonen 333 blir dekkfoliedelene 312a, 312b og basisfoliedelene 310a, 310b av hver strimmel 302a, 302b trukket fra hverandre omkring et respektivt nebb 336a, 336b. Den resulterende tomme basisfolie 310a, 310b kveiles opp i respektive basisfolieopptakskamre 332a, 332b. Den brukte dekkfolie 312a, 312b mates over sitt respektive nebb 336a, 336b og kveiles omkring en dekkfolieopptaksspindel 330a, 330b i dekkfolieopptakskammeret 331a, 331b.

Frigjort medikament i pulverform fra åpnede lommer 304a, 304b av både den første 302a og andre 302b strimmel er tilgjengelig via en manifold 350, som kun er vist skjematisk på figur 3b, men som i denne utførelse tar form av en av de manifolder 450, 550 som er vist på figur 14a eller figur 16a og beskrevet i detalj med referanse til den tredje medikamentdispenserinnretning på figurene 4 til 17. Manifolden 350 er lokalisert ved den manifold-mottakende stasjon 341.

I bruk beveger frigjort pulver seg fra manifolden 350 til et munnstykke (ikke vist) i fluidkommunikasjon med denne for inhalering av pasienten. Manifolden 350 avgrenser en bestemt geometri gjennom hvilken det frigjorte pulver beveger seg for blanding av dette før levering ved munnstykket. Basisenheten 319 på figur 3a gjør at forskjellige medikamenttyper kan lagres separat i hver av strimlene 302a, 302b, men den samtidige frigjøring og levering av dette til pasienten som et ”blandet” multiaktivt kombinert inhalert produkt.

Figur 3b viser frigjøringen av medikament fra de åpne lommer 304a, 304b (figur 3a) i nærmere detalj. Pasienten puster inn gjennom munnstykket (ikke vist), hvilket resulterer i at undertrykk overføres gjennom manifolden 350 til de åpnede lommer 304a, 304b (figur 3a) av strimlene 302a, 302b ved åpningsstasjonen 333. Dette resulterer typisk i dannelsen av en venturi effekt som resulterer i at det pulver som befinner seg inne i hver de åpnede lommer 302a, 302b blir trukket ut gjennom manifolden 350 og derfra til munnstykket for inhalering av pasienten.

Figurene 4 til 15 tilveiebringer forskjellige riss av en tredje håndholdt, håndopererbar medikamentdispenserinnretning i samsvar med den foreliggende oppfinnelse. Den tredje medikamentdispenserinnretning er i form av en tørrpulverinhalator, og, som det vil bli forstått av leser med fagkunnskap, men henblikk på sin funksjon og generelle prinsipielle operasjon, ligner den andre medikamentdispenserinnretningen ovenfor.

Det vil si at den tredje medikamentdispenserinnretning er forsynt med to medikamentbærere 400a, 400b i form av fleksible blisterstrimler 402a, 402b, som beskrevet ovenfor med henvisning til figur 1, idet like henvisningstall brukes for å betegne deres trekk. I strimlene 402a, 402b danner imidlertid testlommen en del av serien av lommer 404a, 404b med lik innbyrdes avstand, istedenfor at den er plassert lenger borte. Antallet av lommer 404a, 404b i hver strimmel 402a, 402b er det samme, den nøyaktige nummerering avhenger av hvor mange dagers behandling som er tiltenkt og doseringsregimet. Som et eksempel vil strimlene 402a, 402b ha 31 lommer hver for et en-gang-om-dagen 30 dagers behandlingsprogram. Den ekstra lomme er testlommen.

De fleksible blisterstrimler 402a, 402b er identiske, idet lommene 404a, 404b i hver av dem er av den samme form og størrelse og har lik innbyrdes avstand langs strimmelens lengde. En første av strimlene 402a inneholder det samme medikamentpulver i hver av sine lommer, idet mengden av aktiv(e) ingrediens(er) også er den sammen i hver lomme av denne strimmelen. Den andre strimmelen 402b inneholder på lignende måte et felles medikamentpulver i hver av sine lommer, idet hver slik lomme igjen har den samme mengde av aktiv(e) ingrediens(er) deri. Medikamentpulveret i hver strimmel kan inneholde en enkelt aktiv ingrediens eller en blanding av aktive ingredienser.

Medikamentpulveret i en strimmel inneholder imidlertid minst én aktiv ingrediens som ikke er i den andre strimmelen. Som det ytterligere heretter vil bli redegjort for i detalj, når innretningen har blitt klargjort til bruk og en pasient inhalerer på et munnstykke 426 av innretningen, inhalerer pasienten samtidig pulveret fra en enkelt åpen lomme 404a, 404b av hver strimmel 400a, 400b for å motta en fast tildelt dose av medikamentpulver, av hvilken de forskjellige medikamentpulvere fra hver åpne lomme utgjør respektive doseporsjoner.

Hver av figurene 4a til 4c og figurene 5a til 5c viser korresponderende sekvensielle trinn for klargjøring av den tredje medikamentdispenserinnretning til bruk. Som vist omfatter den tredje medikamentdispenserinnretning et hus 420 som er forsynt med munnstykket 426 og et munnstykkedeksel 438 for å dekke munnstykket 426. Til huset 420 er det også anordnet et vindu 424 gjennom hvilket et dosetelletegn 425 av en doseteller (ikke vist) betraktes. Som det vil bli beskrevet i nærmere detalj heretter, og som det vil forstås av figurene 6 og 9 til 15, vekselvirker munnstykket 426 med en manifold 450 som er lokalisert ved en åpningsstasjon 427, idet manifolden 450 er anordnet til i bruk å lede medikamentpulver fra den ene åpnede lomme av hver strimmel 400a, 400b ved åpningsstasjonen 427 for inhalering av en pasient.

Som det kan ses på figur 5a har munnstykkedekslet 438 en arm 434 som er forsynt med en monteringsapertur 436 for montering for vekselvirkning med en sperreinnretning 446 av en kompleks tannhjulsmekanisme 440. I bruk er munnstykkedekslet 438 rotasjonsmessig bevegelig omkring en akse som er avgrenset av rotasjonsaksen for sperreinnretningen 446.

På figurene 4a og 5a er munnstykkedekslet 438 i en første posisjon hvor munnstykket 426 derved er dekket.

På figurene 4b og 5b har munnstykkedekslet 438 blitt rotert til en andre posisjon, hvor munnstykket 426 og et luftinnløpsgitter 470 er delvis avdekket, men hvor tannhjulsmekanismen 440 og en tilknyttet dispenseringsmekanisme, som beskrevet i nærmere detalj nedenfor, ikke er aktuert, hvorved ingen medikamentdose er gjort tilgjengelig for inhalering. I tillegg har det ikke skjedd noen aktuering av dosetelleren (ikke vist), hvorved telletegnet 425 forblir det samme. Telletegnet 425 angir i denne bestemte utførelse det antall av uåpnede lommer 404a, 404b som er igjen på hver strimmel 402a, 402b.

På figurene 4c og 5c har munnstykkedekslet 438 blitt rotert videre til en tredje posisjon for fullstendig å avdekke eller åpne munnstykket 426 og luftinnløpsgitteret 470. En del av dekslet 438 strekker seg nesten til basisen 421 av huset 420 i denne posisjon. Som et resultat av den ytterligere bevegelse fra den andre til den tredje posisjon, har tannhjulsmekanismen (beskrevet i nærmere detalj med henvisning til figurene 6 og 7a til 7c nedenfor) og dispenseringsmekanismen (beskrevet i nærmere detalj med henvisning til figur 9 nedenfor) blitt aktuert i dispenserinnretningen for å gjøre en medikamentdose tilgjengelig for inhalering. Med andre ord, medikamentdispenserinnretningen er nå klargjort til bruk. Bevegelsen har også resultert i aktuering av dosetelleren (mekanisme ikke synlig) i medikamentdispenserinnretningen, for å redusere dosetelletegnet 425 med en enhet til en ny avlesing på ”29”.

Etter bruk returneres munnstykkedekslet 438 til den første posisjon (det vil si som på figurene 4a og 5a). Dette korresponderer til lagringsposisjonen (”munnstykke beskyttet”) for dispenserinnretningen.

Det vises nå til figur 6, hvor det er vist aspekter av tannhjulsmekanismen 440. I nærmere detalj kan huset 420 sees å være forsynt med et internt chassis 428 for på utsiden å motta delene av tannhjulsmekanismen 440. Innen chassiset 428, og som det sees bedre med henvisning til figur 9, er det tilveiebrakt speilbildedispenseringsmekanismer (”venstre rettet” og ”høyre rettet”) 448a, 448b for dispensering av medikament. Tannhjulsmekanismen 440 kan anses å danne en del av dispenseringsmekanismene 448a, 448b.

Med henvisning til figur 9 i nærmere detalj, de første og andre medikamentinneholdende blisterstrimler 400a, 400b er posisjonert inne i respektive venstre og høyre kamre 403a, 403b i chassiset 428. Hver blisterstrimmel 400a, 400b er i inngrep i respektive multilommeindekshjul 430, 430b, av den type som brukes i DISKUS® inhalatoren fra GlaxoSmithKline, som beskrevet og vist i US-A-2005/0126568 (Davies et al) - se figur 16, indekshjul 416 - og i "tvillingstrimmel” inhaleringsinnretningen i US-A-2005/0154491 (Anderson et al) og suksessive lommer blir dermed styrt mot en sentral åpningsstasjon 427. Ved åpningsstasjonen 427 blir dekkfoliedelene 412a, 412b og basisfoliedelene 410a, 410b av hver strimmel 400a, 400b trukket fra hverandre omkring nebb 409a, 409b. Den resulterende tomme basisfolie 410a, 410b kveiles opp i respektive basisfolieopptakskamre 415a, 415b. Roterbar basisfolieopptaksspindel 413a, 413b forankrer endene 414a, 414b av hver respektive basisfolie 410a, 410b i sitt kammer 415a, 415b. Progressiv rotasjon av hver respektive basisfolieopptaksspindel 413a, 413b resulterer i at ”avfalls”-basisfolien 410a, 410b blir viklet opp rundt denne til en tett kveil. Rotasjonen av hver basisfoliespindel 413a, 413b er koplet til den som er for de respektive indekshjul 430a, 430b.

Den brukte dekkfolie 412a, 412b mates over sitt respektive nebb 409a, 409b og kveiles omkring respektive dekkfolieopptakshjul 417a, 417b, som også roterer for å vikle opp dekkfolie 412a, 412b derpå. Hvert dekkfolieopptakshjul 417a, 417b omfatter et sentralt nav, til hvilket endene 416a, 416b av dekkfoliene 412a, 412b respektivt er innfestet og om hvilke den vikles opp, en sentral spindel (ikke vist) omkring hvilken navet er roterbart og på hvilken det er montert en torsjonsfjær (ikke synlig). Dette er beskrevet i detalj i WO-A-2006/018261 (Glaxo Group Limited), særlig den utførelse som der er beskrevet med henvisning til figurene 1 til 4, hvilken internasjonale søknad, sammen med den patentsøknad i US nasjonal fase som er avledet derfra, innlemmes heri som referanse.

Funksjonen til torsjonsfjæren er å sørge for at det tilveiebringes et hovedsakelig konstant drivende strekk til hver strimmel 400a, 400b ved hjelp av dens dekkfolieopptakshjul 417a, 417b over hele lengden av hver strimmel. Særlig virker hver torsjonsfjær slik at den kompenserer for variasjonen i drivstrekk som er forbundet med økningen i den effektive viklingsdiameter av hvert dekkfolieopptakshjul 417a, 417b ettersom brukt dekkfolie 412a, 412b gradvis blir viklet rundt disse. Enhetlig indeksering av hver strimmel 400a, 400b kan således opprettholdes over hele strimmelens lengde.

I bruk blir dispenserinnretningen klargjort som vist på figurene 4a til 4c og 5a til 5c ved bevegelse av dekslet 438 fra den andre posisjon (som vist på figurene 4b og 5b) til den tredje posisjon (som vist på figurene 4c og 5c) for drivende å rotere indekshjulene 430a, 430b og dekkfolieopptakshjulene 417a, 417b til å bringe hver blisterstrimmel 400a, 400b fremover, hvilket forårsaker at den fremre uåpnede lomme av disse blir trukket åpen. For å få adgang til innholdet i de åpnede lommer, puster pasienten deretter inn gjennom munnstykket 426. Som det vil bli beskrevet i nærmere detalj med henvisning til figurene 10 til 15, resulterer dette i at undertrykk overføres gjennom en manifold 450 til den åpnede lomme av hver strimmel 400a, 400b ved åpningsstasjonen 427. Dette resulterer i sin tur i at det medikamentpulver som befinner seg innenfor hver av de åpnede lommer samtidig trekkes ut gjennom den felles manifold 450 til munnstykket 426 og derfra til pasienten som en inhalert kombinasjonsmedikamentdose.

Det vises igjen til figur 6, hvor tannhjulsmekanismen 440 kan sees å omfatte sperretannhjul 442 som er montert på drivspindel 431. Sperretannhjulet 442, i likhet med de andre tannhjul, er en hjulform som har motstående indre og ytre flater 441, 443 (i forhold til utsiden av dispenserinnretningen) og en ytre omkretsoverflate 445a derimellom. Den ytre flate 443 er forsenket for å avgrense en indre omkretsoverflate 445b i motstående relasjon til den ytre omkretsoverflate 445a. Som det vil sees er de ytre og indre omkretsoverflater 445a, 445b forsynt med en avtrappet profil for å gi respektive ytre og indre sperretrekk 444a, 444b for sperrende vekselvirkning med sperreinnretningen 446, hvilken vekselvirkning vil bli beskrevet i nærmere detalj med henvisning til figurene 7a til 7c. Sperretrekkene 444a, 444b er sperretenner med lik innbyrdes vinkelavstand; i denne utførelse er det 5 tenner på hver omkretsoverflate 445a, 445b. Tennene 444a på den ytre omkretsoverflate 445a (de ”ytre tenner 444a”) er forskjøvet fra tennene 444b på den indre omkretsoverflate 445b (de ”indre tenner 444b”). Med andre ord, ingen av de indre tenner 444b ligger på den samme radius fra rotasjonsaksen for tannhjulet 442 som de ytre tenner 444a.

Som det vil sees av figur 7a omfatter den indre omkretsoverflate 445b overflatesegmenter 449 som forbinder hvert tilstøtende par av indre tenner 444b. Hvert overflatesegment 449 består av første og andre seksjoner 449a, 449b som strekker seg innover fra motstående ender av segmentet 449, idet den første seksjon 449a strekker seg innover til den andre seksjon 449 fra en indre tann 444b og den andre seksjon 449b strekker seg innover til den første seksjon 449a fra den neste tilstøtende indre tann 444b. Krumningsradien for første seksjon 449a er større enn den andre seksjon 449b, hvorved den andre seksjon 449b danner en rampeseksjon i forhold til den første seksjon 449a.

Med henvisning til figur 6 vil det forstås at basisarkopptaksspindlene 413a, 413b og spindlene (ikke vist) av dekkarkopptakshjulene 417a, 417b respektivt er forbundet til basisarkopptakstannhjul 462a, 462b og dekkarkopptakstannhjul 461a, 461b. Indekshjulene 430a, 430b er også forsynt med tannhjul. Den indre flate 441 av sperretannhjulet 442 er forsynt med drivtannhjultenner 447 for drivvekselvirkning (inngrep) med (i) tannhjulet på det første av indekshjulene 430a, og (ii) et første mellomtannhjul 464. Tannhjulet av det første indekshjul 430a er i inngrep med et første av dekkarkopptakstannhjul 461a, og tannhjulet av det annet indekshjul 430b, som i sin tur er i inngrep med det andre dekkarkopptakstannhjul 461b. Det første mellomtannhjul 464 er i inngrep med et første av basisarkopptaksspindeltannhjulene 462b og et andre mellomtannhjul 465, som i sin tur i inngrep med et andre basisarkopptaksspindeltannhjul 462a. Dette tannhjulstogarrangement sørger for indeksering av medikamentbærerne 400a, 400b og påvikling av basisarkene og dekkarkene 410a,b, 412a,b ved bevegelse av munnstykkedekslet 438 fra sin andre posisjon til sin tredje posisjon.

En mer detaljert beskrivelse av en passende tellemekanisme til bruk i dispenserinnretningen er tilveiebrakt i WO-A-2005/079727 (Glaxo Group Limited) som, sammen med US nasjonale fase patentsøknad nr.10/597.551 avledet derfra, innlemmes heri som referanse. Basisarkopptaksspindelen 413b kan brukes til å drive denne tellemekanisme ved inngrep med drivhjul/oppgiringstannhjulet av denne.

Som vist på figurene 6 til 8 omfatter sperreinnretningen 446 et sentralt nav 446a fra den ytre omkrets av hvilket det henger ned en flerhet av omkretsorienterte fjærende ben 446b med lik innbyrdes vinkelavstand.

Sperrenavet 446a omfatter videre et boss 446c som, som vist på figur 5a, passer i monteringsaperturen 436 av munnstykkedekselarmen 434 for etablering av en direkte drivforbindelse mellom munnstykkedekslet 438 og sperreinnretningen 446, hvorved rotasjonsbevegelse av munnstykkedekslet 438 mellom dets første til tredje posisjoner forårsaker roterende bevegelse av sperreinnretningen 446 i sperretannhjulet 442, hvilket vil bli beskrevet i nærmere detalj kort heretter. I denne bestemte utførelse henger 5 sperreben 446b ned fra sperrenavet 446a. Med andre ord, antallet av sperreben 446 er valgt til å stemme overens med antallet av indre tenner 444b av sperretannhjulet 442.

Vekselvirkning mellom sperretannhjulet 442 og sperreinnretningen 446 kan bedre forstås med henvisning til figurene 7a til 7c, som viser bevegelse av deler av tannhjulsmekanismen 440 i den tredje medikamentdispenserinnretning når den er klargjort til bruk i sekvensielle trinn som korresponderer til de som er på figurene 4a til 4c.

I hvileposisjonen på figur 7a (det vil si munnstykkedeksel 438 lukket), er sperreinnretningen 446 anordnet i vinkel i sperretannhjulet 442, slik at de indre tenner 444b av sperretannhjulet 442 i omkretsretningen har avstand fra de frie ender av sperrebenene 446b. I den andre posisjon på figur 7b (det vil si munnstykkedekslet 438 delvis åpnet), har sperreinnretningen 446 rotert rundt i sperretannhjulet 442 for å skyve sperrebenene 446b over de tilstøtende overflatesegmenter 449 av den indre omkretsoverflate 445b til inngrep med de indre tenner 444b. Det vil derfor forstås at i denne andre posisjon, er sperretannhjulet 442 klart til bevegelse, men har ennå ikke blitt beveget, og følgelig at den samlede tannhjulsmekanisme 440 og dispenseringsmekanismene 448a, 448b ennå ikke har blitt ført fremover. I den tredje posisjon på figur 7c (det vil si munnstykkedekslet 438 fullt åpnet), roterer både sperreinnretningen 446 og sperretannhjulet 442 sammen (i 72° som vist), gjennom innbyrdes inngrep mellom sperrebenene 446b og de indre tenner 444b, for å bringe den samlede tannhjulsmekanisme 440 og dispenseringsmekanismene 448a, 448b fremover, for å indeksere og føre fremover hver medikamentbærer 400a, 400b for å åpne en enkelt lomme av hver, og derved å gjøre det medikamentpulver som befinner seg i hver åpnede lomme tilgjengelig ved manifolden 450 ved åpningsstasjonen 427 for samtidig inhalering av pasienten gjennom det åpnede munnstykke 426.

Med henvisning til figur 8, dispenserinnretningen omfatter videre en intern holdeplate 481 for å dekke tannhjulsmekanismen 440. Holdeplaten 481 er forsynt med en bueformet hylle 483 som ligger over sperretannhjulet 442 og sperreinnretningen 446. En ende av hyllen 483 er konfigurert som en fjærende finger 484 i hvilken det er anordnet et hakk 485. Sperreinnretningen 446 inkluderer et fremspring 446d som er i inngrep i hakket når sperreinnretningen (og følgelig munnstykkedekslet 438) er i sin første hvileposisjon på figur 7a, som vist på figur 8. Dette gjensidige inngrep mellom sperrefremspringet 446d og holdeplatens hakk 485 virker som en sperrehake for å sperre munnstykkedekslet 438 i ”munnstykke lukket”-posisjonen, eller hvileposisjonen på figurene 4a, 5a, 7a og 8.

Holdeplaten 481 omfatter enda videre et fast, fjærende palben 487 for vekselvirkning med de ytre tenner 444a av sperretannhjulet 442, for å danne et ”antiretur” trekk for sperretannhjulet 442. Når munnstykkedekslet 438 er åpnet, for å forårsake rotasjon av sperreinnretningen 446 og deretter sperretannhjulet 442 så snart sperrebenene 446b er i inngrep med de indre tenner 444b, er palbenet 487 ikke et hinder for rotasjonsbevegelse av sperretannhjulet 442 når palbenet 487 rir over de ytre tenner 444a på grunn av deres orientering og fjæringen til palbenet 487. Imidlertid, når munnstykkedekslet 438 er returnert til sin lukkede posisjon, hvilket i sin tur roterer sperreinnretningen 446 tilbake til sin hvileposisjon, holdes sperretannhjulet 442 mot returrotasjon ved palbenet 487 sitt inngrep med en av de ytre tenner 444a. Den bakover rettede rotasjon av sperreinnretningen 446 ved lukking av munnstykkedekslet 438 blir følgelig ikke overført til tannhjulsmekanismen 440. Således, ved hver anledning munnstykkedekslet 438 er fullt åpnet og lukket, blir sperretannhjulet 442 inkrementert kun i én rotasjonsretning.

Når munnstykkedekslet 438 returneres til sin første, dekkende posisjon (figur 4a) for å rotere sperreinnretningen 446 i sperretannhjulet 442 tilbake til sin hvileposisjon (figur 7a), glir de fjærende ben 446b tilbake over den indre omkretsoverflate 445b for å få en avstand bak forskjellige indre tenner 444b, klar for neste åpning av munnstykkedekslet 438.

På figur 7a er det vist et forstørret riss av en av tannhjulstennene av indekshjulet 430a, som viser dets profil. Tannhjulstennene av alle tannhjulene i tannhjulsmekanismen er forsynt med denne profil.

Sammenfattende, manuell bevegelse, av pasienten, av munnstykkedekslet 438 fra dets første posisjon, hvor det lukker munnstykket 426 (eksempelvis figur 4a) til dets tredje posisjon, hvor det fullt åpnede munnstykket 426 (eksempelvis figur 4c) resulterer i at sperreinnretningen 446 driver tannhjulet og dispenseringsmekanismene 440a, 448a, 448b, slik at hver blisterstrimmel 402a, 402b indekseres i dispenseringsinnretningen, slik at dette forårsaker at en enkelt blisterlomme 404a, 404b av hver strimmel 402a, 402b blir åpnet og presentert for manifolden 450 ved åpningsstasjonen 427, klar til at pasienten samtidig inhalerer pulverinnholdet i hver nylig åpnede lomme 404a, 404b og således mottar en fast dose av en kombinasjon av forskjellige aktive legemidler. Etter at pasienten har inhalert pulverinnholdet i hver nylig åpnede lomme, returnerer pasienten manuelt munnstykkedekslet 438 til dets første posisjon, klar for neste bruk. Ved neste bruk, vil den neste lukkede lomme 404a, 404b på hver strimmel 402a, 402b bli åpnet og indeksert til manifolden 450, for å sette pasienten i stand til å inhalere den neste faste dose av legemiddelkombinasjonen. Denne åpnings- og lukkesyklus fortsetter deretter, i samsvar med det foreskrevne regime for legemiddelkombinasjonen (eksempelvis en gang om dagen, to ganger om dagen, osv.) inntil alle lommene 404a, 404b er tømt, hvilket vil bli vist av telletegnet 425. Som beskrevet ovenfor, bevegelse av munnstykkedekslet 438 fra dets første posisjon til den mellomliggende andre posisjon (eksempelvis figur 4b), resulterer ikke i indeksering/åpning av blisterlommene 404a, 404b.

En mer detaljert beskrivelse av manifolden 450 av den tredje medikamentdispenserinnretning følger nå med henvisning til figurene 10 til 15.

Figur 10 viser den tredje medikamentdispenserinnretning uten sitt munnstykke 426. I nærmere detalj, huset 420 omfatter sammenpassende første 420a og andre 420b skalldekseldeler, som i kombinasjon virker slik at de rommer dispenserinnretningsmekanismene deri. Manifolden 450 er mottatt av den første skalldekseldel 420a, slik at en leppe som avgrenser et innløp 453 til en kanal 452 er mottatt inne i en indre vegg 472 av den første skalldekseldel 420a, som avgrenser luftinnløpsgitteret 470.

Som beskrevet ovenfor, og som vist på figurene 4a til 4c, er luftinnløpsgitteret 470 i den første skalldekseldel 420a dekket av munnstykkedekslet 438 når det er i sin første eller lukkede posisjon (figur 4a), delvis avdekket når munnstykkedekslet 438 er i sin andre eller delvis åpnede posisjon (figur 4b) og vises fullt når munnstykkedekslet 438 er i sin tredje eller åpne posisjon (figur 4c).

I bruk tillater luftinnløpsgitteret 470 luft å passere fra utsiden av den tredje medikamentdispenserinnretning inn i manifolden 450 via kanalinnløpet 453 til kanalen 452 som respons på inhalering av pasienten gjennom munnstykket 426, som angitt skjematisk med pil 483 på figur 12. Særlig tilveiebringer dette luftinnløpsgitteret 470 det eneste tiltenkte punkt for inngang av luft fra utsiden inn i medikamentdispenserinnretningen ved pasientens inhalering ved munnstykket 426. Mer bestemt tilveiebringer luftinnløpsgitteret 470 det eneste inngangspunkt for luft fra utsiden av dispenserinnretningen for passering inn i manifolden 450 ved pasientens inhalering på munnstykket 426.

Manifolden 450 er også mottatt av den andre skalldekseldel 420b, slik at dens utad ragende fot 455 sitter innenfor det manifoldmottakende hulrom 475 deri. Manifolden 450 er forsynt med et par av vinger 456a, 456b som er sammenstillingstrekk som gjør at manifolden 450 kan skyves på munnstykket 426.

Som det også kan ses med henvisning til figurene 12 til 15 har manifolden 450 en bestemt indre struktur hvor kanalen 452 er lokalisert ovenfor et kammer 460 og delvis deler en felles vegg 459 med denne, hvilken felles vegg 459 danner den nedre vegg av kanalen 452 og en del av den øvre vegg av kammeret 460. Uttrykkene ”ovenfor”, ”nedre” og ”øvre” brukes kun til å beskrive den relative posisjonering av trekk i manifolden 450 i den orientering som manifolden 450 er vist i på figurene 12 og 13.

Kanalen 452 har kanalinnløpet 453 og et par av kanalutløp 454a, 454b. I bruk leder kanalen 452 innover rettet luftstrøm (som utelukkende er mottatt gjennom luftinnløpsgitteret 470 ved pasientens inhalering ved munnstykket 426) fra kanalinnløpet 453 til paret av kanalutløp 454a, 454b. Kammeret 460 har et par av kammerinnløp 473a, 473b og et kammerutløp 474. Paret av kanalutløp 454a, 454b og paret av kammerinnløp 473a, 473b er begge avgrenset av et par av sirkulære hull, i denne bestemte utførelse av diameter ca.3 mm, og hvert hull er forsynt med en respektiv korsform 451, 461. Hvert kanalutløp 454a, 454b er paret med ett av kammerinnløpene 473a, 473b ved at de er posisjonert i umiddelbar nærhet av hverandre. Munnstykket 426 er anordnet på kammerutløpet 474 og sneppertmontert derpå via sneppertmonteringstrekk 476.

Som detaljert gjort rede for her ovenfor, når munnstykkedekslet 438 er fullt åpnet til sin tredje posisjon, er tannhjuls- og dispenseringsmekanismene 440, 448a, 448b aktuert til å forårsake at hver blisterstrimmel 400a, 400b blir brakt fremover og at en enkelt lomme 404a, 404b av hver strimmel blir trukket åpen. Som det vil forstås av figurene 14b og 15c ligger den opptrukne åpne blisterlomme 404a, 404b av hver strimmel 400a, 400b i umiddelbar nærhet av et respektivt av parene av kanalutløp 454a, 454b og kammerinnløp 473a, 473b.

Spesifikt er den åpne blisterlomme 404a av den første blisterstrimmel 402a lokalisert i umiddelbar nærhet av det første kanalutløp 454a og det første kammerinnløp 473a (som vist på figur 15c) og den åpne blisterlomme 404b av den andre blisterstrimmel 402b er likeledes lokalisert i umiddelbar nærhet av det andre kanalutløp 454b og kammerinnløp 473b. Som tidligere beskrevet med henvisning til figur 1 er blisterlommene 404a, 404b langstrakte, med utstrekning sideveis i forhold til lengdeaksen av strimmelen 402a, 402b. Lommene 404a, 404b kan derfor anses for ha første og andre sider på motstående sider av strimmelens lengdeakse. Når de åpne lommer 404a, 404b presenteres for manifolden 450 ved åpningsstasjonen 427, er lommene 404a, 404b orientert slik at den sideveis orientering av disse er innrettet med retningen mellom de respektive kanalutløp 454a,b og kammerinnløp 473a,b. Således, som vist på figur 15c, ligger kanalutløpene 454a,b og kammerutløpene 473a, 473b over de forskjellige sider av lommene 404a, 404b, hvorved, i bruk, luften strømmer gjennom lommene 404a, 404b i den sideveis orientering av disse; det vil si sideveis i forhold til lengdeaksen (eller lengderetningen av strimlene 402a, 402b).

Som vist på figurene 12, 13 og 15, når en pasient inhalerer ved munnstykket 426, strømmer en luftstrøm 483 fra utsiden av dispenserinnretningen inn i manifolden 450 utelukkende gjennom luftinnløpsgitteret 470 inn i kanalen 452 via kanalinnløpet 453, som er i en sidestilt relasjon med luftinnløpsgitteret 470. Som grafisk vist på figurene 13, 15a og 15c, strømmer første (eller primære) andeler 485 av denne luftstrømmen 483 inn i den åpnede blisterlomme 404a, 404b av hver strimmel 400a, 400b ved åpningsstasjonen 427 via de respektive kanalutløp 454a, 454b, hvilket river med det medikamentpulver som befinner seg i lommene i luftstrømmen, og derfra ut av lommene 404a, 404b inn i kammeret 460 via kammerinnløp 473a, 473b. Luftstrømmen med medrevet medikamentpulver strømmer deretter ut av munnstykket 426 inn i pasientens luftveier.

Som vist på figurene 12 til 15 er et enkelt D-formet avtappingshull 480 anordnet i veggen 459 som separerer kanalen 452 fra kammeret 460. Det D-formede avtappingshull 480 er lokalisert i umiddelbar nærhet av både kanalutløpene 454a, 454b og kammerinnløpene 473a, 473b. Som grafisk representert på figurene 13, 15b og 15c, i bruk virker avtappingshullet 480 slik at det leder en andre andel 486 av luftstrømmen 483 (”avtappingsandelen”) fra kanalen 452 direkte inn i kammeret 460 for forstyrrende å innvirke på de første andeler 485 av luftstrømmen 483 som transporterer det medrevne medikamentpulver inn i kammeret 460 og derved bryter opp eventuelle pulveragglomeratkomponenter i dette.

Det skal legges merke til at figurene 15a og 15b kun selektivt viser strømningsløpene for de første 485 og andre 486 andeler av luftstrømmen 483, av hensyn til enkelhet ved illustrasjonen. Som fagpersonen vil forstå, blir de første og andre andeler 485, 486 dannet samtidig i manifolden 450 ved pasientinhalering ved munnstykket 426, som angitt på figurene 13 og 15c.

Figur 16 og 17 viser en annen manifold 550 for den tredje medikamentdispenserinnretning som er en variasjon av (og alternativ til) manifolden 450 med avtappingshull 480 av ”D-hull”-typen. De trekk i den andre manifold 550 som korresponderer til trekk i den første manifold 450 er angitt med like henvisningstegn.

Det vil forstås at den samlede fasong og form av den andre manifold 550 korresponderer til den som er for ”D-hull”-manifolden 450 slik at en med letthet kan byttes med den andre i den tredje medikamentdispenserinnretning. Imidlertid, istedenfor avtappingshull 480 av ”D-hull”-typen, har den andre manifold 550 to langstrakte spalteformede avtappingshull 580a, 580b anordnet i veggen 559, hvilke separerer kanalen 552 fra kammeret 560.

I nærmere detalj har den andre manifold 550 en indre struktur hvor kanalen 552 er lokalisert ovenfor kammeret 560 og delvis deler en vegg 559 med dette, hvilken vegg 559 danner den nedre vegg i kanalen 552 og del av den øvre vegg av kammeret 560. Uttrykket ”ovenfor”, ”nedre” og ”øvre” brukes kun for å beskrive den relative posisjonering av trekk i manifolden 550 i den orientering som manifolden 550 vises i på figur 17a. Vinger 556a, 556b er anordnet på manifolden, som tidligere.

Kanalen 552 har et kanalinnløp 553 og doble kanalutløp 554a, 554b. I bruk leder kanalen 552 innover rettet luftstrøm 583 (igjen, som utelukkende er mottatt gjennom luftinnløpsgitteret 470 som vist på figur 17a) fra kanalinnløpet 553 til kanalutløpene 554a, 554b. Kammeret 560 har doble kammerinnløp 573a, 573b og et kammerutløp 564. Kanalutløpene 554a, 554b og kammerinnløpene 573a, 573b er begge avgrenset av sirkulære hull med diameter ca.3 mm, og hver av dem er forsynt med et respektivt korsformtrekk 551, 561.

Som vist på figurene 17a og 17b er kanalutløpene 554a, 554b og kammerinnløpene 573a, 573b posisjonert til å være i umiddelbar nærhet av hverandre, slik at når en åpen blisterlomme 404a, 404b (se figurene 16b og 17a) ligger i umiddelbar nærhet dertil ved en åpningsstasjon 427 (eksempelvis figur 11), er første andeler 585 av den innover rettede luftstrøm 583 ledet via de åpne lommer 404a, 404b fra kanalutløpene 554a, 554b til kammerinnløpene 573a, 573b og inn i kammeret 560. Denne luftstrøm ved de åpne blisterlommer 404a, 404b river med seg pulverinnholdet i de respektive lommer 404a, 404b og muliggjør transport av dette i inhaleringsluftstrømmen 583 fra kammerinnløpene 573a, 573b til kammerutløpet 564, og derfra til den inhalerende pasient via munnstykket 426.

Langstrakte spalteformede avtappingshull 580a, 580b er anordnet i veggen 559, som separerer kanalen 552 fra kammeret 560. De langstrakte spalteformede avtappingshull 580a, 580b er lokalisert distalt både fra kanalutløpene 554a, 554b og kammerinnløpene 573a, 573b. Som grafisk representert på figurene 17a og 17c, i bruk virker avtappingshullene 580a, 580b slik at de leder andre andeler 586 av luftstrømmen 583 (”avtappingsandelene”) fra kanalen 552 direkte inn i kammeret 560 for forstyrrende å innvirke på de første andeler 585 av luftstrømmen 583 som transporterer det medrevne medikamentpulver og dermed bryter opp eventuelle pulveragglomeratkomponenter i dette.

Med henvisning til figur 16a, hvert avtappingshull 580a, 580b har en bredde ved sin første ende nærmest kammerutløpet 574 på 1,32mm (± 0,15 mm), en bredde ved den motsatte andre ende nærmest kanalutløpene 554a, 554b på 1,11 mm (± 0,15 mm), og en lengde fra den første ende til den andre ende på 6,465 mm (± 0,1 mm). Tverrsnittsarealet av hvert avtappingshull 580a, 580b er 7,8 mm<2>. Avtappingshullene 580a, 580b har derfor en avsmalnende profil, idet de blir smalere fra den første ende til den andre ende. Disse dimensjoner kan selvsagt forandres avhengig av de medikamenter som skal leveres fra blisterstrimlene 402a, 402b.

Som det vil forstås blir de første og andre andeler 585, 586 av luftstrømmen 583 produsert samtidig i manifolden 550 som et resultat av pasientinhalering ved munnstykket 426.

Som det også vil bli observert fra figur 17c, avtappingshullene 580a, 580b er konfigurert og anordnet slik at de andre andeler 586 av luftstrømmen 583 i tillegg strømmer rundt grenseoverflaten 591 av kammeret 560, hvilket danner et kappelignende luftteppe i umiddelbar nærhet av grenseoverflaten 591. Dette hjelper til med å redusere avsetting av medikamentpulver på grenseoverflaten 591 når pulveret bæres mot munnstykket 426.

Det vil observeres at den interne struktur i manifoldene 450; 550 er slik at lengdeaksen i kanalen 452; 552, som strekker seg fra kanalinnløpet 453; 553 til skilleveggen 459; 559, er perpendikulær eller generelt perpendikulær på lengdeaksen i kammeret 460; 560, hvilket strekker seg fra kammerinnløpene 473a,b,; 573a,b til kammerutløpet 474; 574. Avtappingsandelene 486; 586 av inhaleringsluftstrømmen 483; 583 har således innvirkning på de første medikamentbærende andeler 485; 585 i kammeret 460; 560 i rette vinkler til dette eller generelt i rette vinkler til dette.

Det vil også observeres at manifoldene 450, 550 krever at all luftstrøm inn i manifolden er via kanalinnløpet 453; 553; som da virker slik at det ”separerer” den totale luftstrøm 483, 583 inn i den ”åpen blisterledede” luftandel 485; 585 (via kanalutløpene 454a,b; 554a,b og kammerinnløpene 473a,b; 573a,b) og en ”avtappings”-luftandel 486; 586 (via det ene eller de flere avtappingshull 480; 580a,b) til kammeret 460; 560. God styring over mengden av avtappingsluft 486; 586 og særlig prosentandelen av denne (i forhold til den totale luftstrøm som kommer inn i manifolden 450; 550 via kanalinnløpet 453; 553) er derfor mulig med en manifold som har dette arrangement. For den tredje medikamentdispenserinnretning, som har et par av medikamentbærere 400a, 400b, er avtappingsluftandelen 486; 586 av den totale luftstrøm 483, 583 ideelt sett 80%, eller hovedsakelig 80%, idet resten passerer gjennom de åpnede lommer 404a, 404b.

Det vil forstås at det trolig vil være noe luftlekkasje inn i manifoldene 450; 550 ved pasientinhalering ved munnstykket 426, særlig via kanalutløpene 454a,b; 554a,b og, kanskje mer bestemt, via kanalinnløpene 473a,b; 573a,b, siden blisterstrimlene 402a, 402b ikke vil danne en fullstendig forseglende pasning over disse åpninger inn i manifolden 450; 550. Likevel er enhver slik luftlekkasje neglisjerbar sammenlignet med den tiltenkte totale inhaleringsluftstrøm 483, 583 som trekkes inn i manifolden 450; 550 gjennom kanalinnløpet 453; 553 via luftinnløpsgitteret 470.

I de ovenfor beskrevne utførelser er manifoldene 450, 550 sprøytestøpte plastkomponenter i ett stykke. Mer bestemt er manifoldene 450; 550 laget av polyetylen med høy tetthet (high density polyethylene, HDPE), side dette materiale er egnet til sprøytestøping av manifolden 450; 550, særlig høyhastighetssprøytestøping, samtidig som det har en tilstrekkelig lav overflateenergi til å minimere eller hindre avsetning av medikamentpulver derpå. Andre materialer og fremstillingsprosesser eller formstøpingsprosesser kan imidlertid brukes. Som andre mulige materialer kan det nevnes fluorpolymerer, for eksempel fluorinert etylenpropylen (FEP) og andre ikke-fluorpolymerer, for eksempel polypropylen (PP).

Det kan forstås at en hvilken som helst av delene av innretningen eller en hvilken som helst komponent av denne som har kontakt med medikament kan utgjøres av eller være belagt med materialer så som fluorpolymermaterialer (eksempelvis PTFE eller FEP) som reduserer den tendens medikamentet har til å henge seg fast. Alle bevegelige deler kan også ha belegg påført derpå som forbedrer deres ønskede bevegelseskarakteristika. Friksjonsbelegg kan derfor påføres for å øke friksjonskontakt og smøremidler (eksempelvis silikonolje) brukes til å redusere friksjonskontakt, som nødvendig.

Særlig kan selve manifolden helt eller delvis utgjøres av eller alternativt være helt eller delvis belagt med materialer som reduserer medikamentets tendens til å klebe seg fast. Slike materialer kan for eksempel senke overflateenergien til den relevante manifoldoverflate. Det anvendes passende fluorpolymermaterialer. Polyetylen med høy tetthet (high density polyethylene, HDPE) og/eller modifiserte acetalmaterialer er også egnet.

Passende fluorpolymermaterialer inkluderer de som omfatter flere av en eller flere av de følgende monomeriske enheter: tetrafluoretylen (PTFE), fluorinert etylenpropylen (FEP), perfluoralkoksyalkan (PFA), etylentetrafluoretylen (ETFE), vinyldienfluorid (PVDF) og klorinert etylentetrafluoretylen. Fluorinerte polymerer, som har et relativt høyt forhold mellom fluor og karbon, så som perfluorkarbonpolymerer, eksempelvis PTFE, PFA og FEP, er særlig egnede. Særlig når den brukes som et belegg, blir fluorpolymeren valgfritt blandet med en ikke-fluorinert polymer så som polyamider, polyimider, polyamidimider, polyetersulfoner, polyfenylensulfider og amin-formaldehyd varmherdende harpikser. Disse tilsatte polymerer forbedrer adhesjon for polymerbelegget til substratet. Foretrukne polymerblandinger er PTFE/FEP/polyamidimid, PTFE/polyetersulfon (PES) og FEP-benzoguanamin.

Det vil videre forstås at ”Sammenfatning av oppfinnelsen”-seksjonen offentliggjør ytterligere detaljer, modifikasjoner eller tilpasning for de eksemplifiserende medikamentdispenserinnretninger, medikamentbærer(e) og manifolder som er beskrevet med henvisning til de ledsagende figurer.

Der hvor det ikke er angitt kan komponentene av medikamentdispenserinnretningen som her beskrives være laget av konvensjonelle konstruksjonsmaterialer, særlig konvensjonelle plastkonstruksjonsmaterialer, mer spesifikt de som tillater formstøping av komponenten.

Medikamentdispenserinnretningen er for dispensering av pulveriserte medikamentformuleringer, særlig for behandling av åndedrettessykdommer så som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), bronkitt og brystinfeksjoner.

Innretningen kan særlig brukes ved levering av en medikamentpulverformulering basert på en eller flere av de medikamenter som er opplistet her nedenfor. Der hvor innretningen skal brukes med kun én blisterpakke, kan medikamentformuleringen i denne pakken omfatte kun én av de opplistede medikamenter (en monoterapi) eller en flerhet av de opplistede medikamenter (kombinasjonsterapi). Der hvor innretningen skal brukes med flere (særlig to) blisterpakker, kan hver pakke inneholde en medikamentpulverformulering som omfatter en eller flere av de opplistede medikamenter, en pakke som inneholder i det minste ett medikament som ikke finnes i pakkene eller i det minste én av de andre pakkene. Der hvor innretningen skal brukes med to blisterpakker, omfatter medikamentpulverformuleringen i en pakke et medikament som ikke finnes i den andre pakken. Hver pakke vil typisk ha forskjellig(e) medikament(er) fra den andre pakken.

Passende medikamenter kan således velges fra for eksempel smertestillende midler, eksempelvis kodein, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl eller morfin; anginalpreparater, eksempelvis diltiazem; antiallergiske midler, eksempelvis kromoglykat (eksempelvis som natriumsaltet), ketotifen eller nedokromil (eksempelvis som natriumsaltet); antiinfektis eksempelvis kefasporiner, penicilliner, streptomycin, sulfonamider, tetracykliner og pentamidin; antihistaminer, eksempelvis metapyrilen; antiinflammatoriske midler, eksempelvis beclometason (eksempelvis som dipropionatesteren), fluticason (eksempelvis som propionatesteren), flunisolid, budesonid, refleponid, mometason, (eksempelvis som furoatesteren), ciklesonid, triamcinolon (eksempelvis som acetonidet) eller 6α,9α-difluor-11β-hydroksy-16α-metyl-3-okso-17α-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17β-karbotiotisk syre S-(2-okso-tetrahydrofuran-3-yl)ester; antitussiva, eksempelvis noscapin; bronkodilatatorer, eksempelvis albuterol (eksempelvis som fri base eller sulfat), salmeterol (eksempelvis som xinafoat), efedrin, adrenalin, fenoterol (eksempelvis som hydrobromid), samlefamol, carbuterol, mabuterol, etanterol, naminterol, clenbuterol, flerbuterol, bambuterol, indacaterol, formoterol (eksempelvis som fumarat), isoprenalin, metaproterenol, fenylefrin, fenylpropanolamin, pirbuterol (eksempelvis som acetat), reproterol (eksempelvis som hydroklorid), rimiterol, terbutalin (eksempelvis som sulfat), isoetarin, tulobuterol eller 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoksy)propyl]-sulfonyl]etyl]amino]etyl-2(3H)-benzotiazolon; adenosin 2a agonister, eksempelvis 2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-2-(1S-hydroksymetyl-2-fenyletylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol (eksempelvis som maleat); α4 integrininhibitorer eksempelvis (2S)-3-[4-({[4-(aminokarbonyl)-1-piperidinyl]karbonyl}oksy)fenyl]-2-[((2S)-4-metyl-2-{[2-(2-metylfenoksyacetyl]amino}pentanoyl)amino] propionsyre (eksempelvis som fri syre eller kaliumsalt), diuretika, eksempelvis amilorid; antikolingergika, eksempelvis ipratropium (eksempelvis som bromid) tiotropium, atropin eller oksitropium; hormoner, eksempelvis kortison, hydrokortison eller prednisolon; xantiner, eksempelvis aminofyllin, kolin, teofyllinat, lysintiofyllinat eller teofyllin; terapeutiske proteiner og peptider, eksempelvis insulin eller glukagon; vaksiner, diagnostiske midler og genterapimidler. Det vil være klart for en person med fagkunnskap innen teknikken at, der hvor det er passende, medikamentene kan brukes i form av salter (eksempelvis som alkalimetall eller aminsalter eller som syretilsetningssalter) eller som estere (eksempelvis lavere alkylestere) eller som solvater (eksempelvis hydrater) for å optimere aktiviteten og/eller stabiliteten til medikamentet.

Det formulerte medikamentprodukt kan i aspekter være et monoterapiprodukt (det vil si et produkt som inneholder et enkelt aktivt medikament) eller det kan være et kombinasjonsterapiprodukt (det vil si et produkt som inneholder flere aktive medikamenter).

Egnede medikamenter eller medikamentkomponenter for et kombinasjonsterapiprodukt er typisk valgt fra gruppen bestående av antiinflammatoriske midler (for eksempel et kortikosteroid eller en NSAID), antikolinergiske midler (for eksempel en M1, M2, M1/M2 eller M3 reseptorantagonist), andre β2-adrenoreseptoragonister, antiinfeksjonsmidler (eksempelvis et antibiotikum eller en antiviral) og antihistaminer. Alle egnede kombinasjoner er tenkelige.

Passende antiinflammatoriske midler inkluderer kortikosteroider og NSAID-er. Egnede kortikosteroider som kan brukes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen er de oral og inhalerte kortikosteroider og deres prolegemidler som har antiinflammatorisk aktivitet. Eksempler inkluderer metylprednisolon, prednisolon, deksametason, fluticasonpropionat, 6α,9α-difluor-17α-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11β-hydroksy-16α-metyl-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-karbotiotisk syre S-fluormetylester, 6α,9α-difluor-11β-hydroksy-16α-metyl-3-okso-17αpropionyloksyandrosta-1,4-dien-17β-karbotiotisk syre S-(2-oksotetrahydrfuran-3S-yl)ester, beclometasonestere (eksempelvis den 17-propionatester eller den 17,21-dipropionatester), budesonid, flunisolid, mometsonestere (eksempelvis furoatesteren), triamcinolonacetonid, rofleponid, ciklesonid, butixokortpropionat, RPR-106541 og ST-126. Foretrukne kortikosteroider inkluderer fluticasonpropionat, 6α,9α-difluor-11β-hydroksy-16α-metyl-17α-[(4-metyl-1,3-tioazol-5-karbonyl)oksy]-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karbotiolisk syre S-fluormetylester, 6α,9α-difluor-17α-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11β-hydroksy-16αmetyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17β-karbotiolisk syre S-fluormetylester, 6α,9αdifluor-11β-hydroksy-16α-metyl-3-okso-17α-(2,2,3,3-tetrametylsyklopropylkarbonyl)oksy-androsta-1,4-dien-17β-karbotiolisk syre S-cyanometylester, 6α,9α-difluor-11β-hydroksy-16α-metyl-17α-(1-metylsyklopropylkarbonyl)oksy-3-okso-androsta-1,4-dien-17β-karbotiolisk syre S-fluormetylester og 9α, 21 diklor-11β, 17α metyl-1,4 pregnadien 3, 20 dion-17-[2’] furoat (mometasonfuorat).

Ytterligere kortikosteroider er beskrevet i WO02/088167, WO02/100879, WO02/12265, WO02/12266, WO05/005451, WO05/005452, WO06/072599 og WO06/072600.

Ikke-steroidale forbindelser som har glukokortikoidagonisme som kan ha selektivitet for transrepresjon eller transaktivering og som kan være nyttige i kombinasjonsterapi gjennom manifolden offentliggjøres i WO03/082827, WO98/54159, WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787, WO03/082280, WO03/059899, WO03/101932, WO02/02565, WO01/16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277, WO06/000401, WO06/000398 og WO06/15870.

Passende NSAIDer inkluderer natriumkromoglykat, nedokromilnatrium, fosfodiesterase (PDE) inhibitorer (eksempelvis teofyllin, PDE4-inhibitorer eller blandede PDE3/PDE4-inhibitorer), leukotrien antagonister, inhibitorer av leukotriensyntese, iNOS inhibitorer, tryptase og elastase inhibitorer, beta-2 integrinantagonister og adenosin reseptoragonister eller antagonister (eksempelvis adenosin 2a agonister), cytokinantagonister (eksempelvis kjemokinantagonister), inhibitorer av cytokinsyntese eller 5-lipoksygenaseinhibitorer. Eksempler på iNOS inhibitorer inkluderer de som er offentliggjort i WO93/13055, WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 og WO99/62875. Eksempler på CCR3 inhibitorer inkluderer de som offentliggjøres i WO02/26722.

Passende bronkodilatatorer er β2-adrenoreseptoragonister, inkludert salmeterol (som kan være en racemat eller en enkelt enantiomer, så som R-entantiomeren), for eksempel salmeterol xinafoat, salbutamol (som kan være en racemat eller en enkelt enantiomer, så som R-enantiomeren), for eksempel salbutamolsulfat eller som den frie base, formoterol (som kan være en racemat eller en enkelt diastereomer, så som R,R-diasteromeren), for eksempel formoterolfumarat eller terbutalin og salter av denne. Andre egnede β2-adrenoreseptoragonister er 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)fenyl]etyl}amino)heksyl]oksy}butyl)benzensulfonamid, 3-(3-{[7-({7-({(2R)-2-hydroksy-2-[4-hydroksy-3-hydroksymetyl)fenyl]etyl}-amino)heptyl]oksy}propyl)benzensulfonamid, 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diklorbenzyl)oksy]etoksy}heksyl)amino]-1-hydroksyetyl}-2-(hydroksymetyl)fenol, 4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(syklopentylsulfonyl)fenyl]butoksy}heksyl)amino]-1-hydroksyetyl}-2-(hydroksymetyl)fenol, N-[2-hydroksyl-5-[(1R)-1-hydroksy-2-[[2-4-[[(2R)-2-hydroksy-2-fenyletyl]amino]fenyl]etyl]amino]etyl]fenyl]formamid og N-2[2-[4-(3-fenyl-4-metoksyfenyl)aminofenyl]etyl}-2-hydroksy-2-(8-hydroksy-2(1H)-kinolinon-5-yl)etylamin og 5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metylpropoksy)-fenylamino]-fenyl}-etylamino)-1-hydroksyetyl]-8-hydroksy-1H-kinolin-2-on. β2-adrenoreseptoragonisten er fortrinnsvis en β2-adrenoreseptoragonist med langtidsvirkning (long acting β2-adrenoreceptor agonist, LABA), for eksempel en forbindelse som tilveiebringer virksom bronkieutvidelse i ca 12 timer eller lenger.

Andre β2-adrenoreseptoragonister inkluderer de som offentliggjøres i WO02/066422, WO02/070490, WO02/076933, WO03/024439, WO03/072539, WO03/091204, WO04/016578, WO2004/022547, WO2004/037807, WO2004/037773, WO2004/037768, WO2004/039762, WO2004/039766, WO01/42193 og WO03/042160.

Passende fosfodiesterase 4 (phosphodiesterase 4, PDE4) inhibitorer inkluderer forbindelser som er kjent for å inhibere PDE4 enzymet eller som er oppdaget å virke som en PDE4-inhibitor, og som kun er PDE4-inhibitorer, ikke forbindelser som inhiberer andre medlemmer av PDE-familien, så vel som PDE4. Generelt er det foretrukket å bruke en PDE4-inhibitor som har et IC50-forhold på ca 0,1 eller større med hensyn på IC50 for den PDE4 katalytiske form som binder rolipram med en høy affinitet dividert på IC50 for den form som binder rolipram med en lav affinitet. Med henblikk på denne offentliggjøring, det cAMP katalytiske sted som binder R og S rolipram med lav affinitet benevnes ”lav affinitet”-bindingsstedet (LPDE 4) og den andre formen av dette katalytiske sted som binder rolipram med en høy affinitet benevnes ”høy affinitet”-bindingsstedet (HPDE4). Dette uttrykket ”HPDE4” bør ikke blandes sammen med uttrykket ”hPDE4”, som brukes til å benevne menneskelig PDE4.

En metode for fastleggelse av IC50-forhold er fremsatt i US-patent 5.998.428 som fullstendig innlemmes heri ved referanse, som om det var fremsatt heri. Se også PCT-søknad WO00/51599 for en annen beskrivelse av denne prøve.

Passende PDE4-inhibitorer inkluderer de forbindelser som har et helsebringende terapeutisk forhold, eksempelvis forbindelser som fortrinnsvis inhibiterer cAMP katalytisk aktivitet hvor enzymet er i en form som binder rolipram med en liten affinitet, hvilket reduserer de bivirkninger som åpenbart er forbundet til inhibering av den form som binder rolipram med en høy affinitet. En annen måte å angi dette på er at de foretrukne forbindelser vil ha et IC50-forhold på ca.0,1 eller større når det gjelder IC50 for den PDE4 katalytiske form som binder rolipram med en høy affinitet dividert på IC50 for den form som binder rolipram med en lav affinitet.

En ytterligere forbedring av denne standard er en hvor PDE4-inhibitoren har et IC50-forhold på ca.0,1 eller større; nevnte forhold er forholdet mellom IC50-verdien for å konkurrere med bindingen av 1 nM av [<3>H]R-rolipram til en form av PDE4 som binder rolipram med en høy affinitet og IC50-verdien for å inhibere den PDE4 katalytiske aktivitet av en form som binder rolipram med lav affinitet ved bruk av 1 μM[<3>H]-cAMP som substratet.

Mest egnet er de PDE4-inhibitorer som har et IC50-forhold som er større enn 0,5, og særlig de forbindelser som har et forhold som er større enn 0,1.

Foretrukne forbindelser er cis 4-cyano-4-(3-syklopentyloksy-4-metoksyfenyl)sykloheksan-1-karboksylsyre, 2-karbometoksy-4-cyano-4-(3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)sykloheksan-1-on og cis-[4-cyano-4-(3-syklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)sykloheksan-1-ol]; disse er eksempler på forbindelser som fortrinnsvis bindes til lav affinitet-bindingsstedet og som har et IC50-forhold på 0,1 eller større.

Andre egnede medikamentforbindelser inkluderer: cis-4-cyano-4-[3-(syklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]sykloheksan-1-karboksylsyre (også kjent som cilomalast) som er offentliggjort i US-patent 5.552.438 og dens salter, estere, prolegemidler eller fysikalske former; AWD-12-281 fra elbion (Hofgren, N. et al.15th EFMC Int Symp Med Chem (6.-10. september, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS referansenr. 247584020-9); et 9-benzyladeninderivat nominert NCS-613 (INSERM); D-4418 fra Chiroscience og Schering-Plough; en benzodiazepin PDE-inhibitor identifisert som CI-1018 (PD-168787) og som tilskrives Pfizer; et benzodioksolderivat som er offentliggjort av Kyowa Hakko i WO99/16766; K-34 fra Kyowa Hakko; V-11294A fra Napp (Landells, L.J. et al., Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc (19.-23. september, Geneve) 1998], 12 (Suppl.28): Abst P2393): roflumilast (CAS referansenr.162401-32-3) og en ftalazinon (WO99/47505, idet offentliggjøring av denne innlemmes heri som referanse) fra Byk-Gulden;

Pumafentrine, (-)-p-[(4aR 10bS*)-9-etoksy-1,2,3,4,4a,10b-heksahydro-8-metoksy-2-metylbenzo[c][1,6]naftyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid som er en blandet PDE3/PDE4-inhibitor som har blitt fremstilt og publisert av Byk-Gulden, nå Altana; arofyllin under utvikling av Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 fra Vernalis; eller T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162) og T2585.

Ytterligere forbindelser er offentliggjort i WO04/024728, WO04/056823 og WO04/103998, alle fra Glaxo Group Limited.

Passende antikolinergiske midler er de forbindelser som virker som antagonister ved muskarinreseptoren, særlig de forbindelser som er antagonister av M1 eller M3 reseptorene, doble antagonister av M1/M3 eller M2/M3, reseptorer eller pan-antagonister av M1/M2/M3 reseptorene. Eksemplifiserende forbindelser inkluderer de alkaloider av belladonnaplanter som er illustrert ved slike som atropin, skopolamin, homotropin, hyoscyamin; disse forbindelser blir vanligvis tildelt som et salt, idet de er tertiære aminer.

Andre egnede antikolinergika er muskarinantagonister, så som (3-endo)-3-(2,2-di-2-tienyletenyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabisyklo[3.2.1]oktanjodid, (3-endo)-3-(2-cyano-2,2-difenyletyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabisyklo[3.2.1]oktanbromid, 4-[hydroksy-(difenyl)metyl]-1-{2-[(fenylmetyl)oksy]etyl}-1-azoniabisyklo[2.2.2]oktanbromid, (1R,5S)-3-(2-cyano-2,2-difenyletyl)-8-metyl-8-{2[(fenylmetyl)oksy]etyl}-8-azoniabisyklo[3.2.1]oktanbromid, (endo)-3-(2-metoksy-2,2-di-tiofen-2-yl-etyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabisyklo[3.2.1]oktanjodid, (endo)-3-(2-cyano-2,2-difenyletyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabisyklo[3.2.1]oktanjodid, (endo)-3-(2-karbamoyl-2,2-difenyletyl)-8,8-dimetyl-8-azoniabisyklo[3.2.1]oktanjodid og (endo)-3-{2,2-difenyl-3-[(1-fenylmetanoyl)-amino]-propyl}-8,8-dimetyl-8-azoniabisyklo[3.2.1]oktanbromid.

Særlig egnede antikolinergika inkluderer ipratropium (eksempelvis som bromidet), som selges under navnet Atrovent, oxitropium (eksempelvis som bromidet) og tiotropium (eksempelvis som bromidet) (CAS-139404-48-1). Også av interesse er: metantelin (CAS-53-46-3), propantelinbromid (CAS-50-34-9), anisotropinmetylbromid eller Valpin 50 (CAS-80-50-2), clidiniumbromid (Quarzan, CAS-3485-62-9), kopyrrolat (Robinul), isopropamidjodid (CAS-71-81-8), mepenzolatbromid (US-patent 2.918.408), tridiheksetylklorid (Pathilone, CAS-4310-35-4) og heksosykliummetylsulfat (Tral, CAS-115-63-9). Se også syklopentolathydroklorid (CAS-5870-29-1), tropicamid (CAS-1508-75-4), triheksyfenidylhydroklorid (CAS-144-11-6), pirenzepin (CAS-29868-97-1), telezepin (CAS-80880-90-9), AF-DX 116 eller metoctramin og de forbindelser som offentliggjøres i WO01/04118. Av interesse er også revatropat (for eksempel som hydrobromidet, CAS 262586-79-8) og LAS-34273 som er offentliggjort i WO01/04118, darifenacin (CAS 133099-04-4 eller CAS 133099-07-7 for det hydrobromid som selges under navnet Enablex), oksybutynin (CAS 5633-20-5, som selges under navnet Ditropan), terodilin (CAS 15793-40-5), tolterodin (CAS 124937-51-5 eller CAS 124937-52-6 for tartratet, som selges under navnet Detrol), otilonium (for eksempel som bromidet, CAS 26095-59-0, som selges under navnet Spasmomen), trospiumklorid (CAS 10405-02-4) og solifenacin (CAS 242478-37-1 eller CAS 242478-38-2 for suksinatet, også kjent som YM-905 og som selges under navnet Vesicare).

Andre antikolinergiske midler inkluderer forbindelser som er offentliggjort i USSN 60/487.981 og USSN 60/511.009.

Egnede antihistaminer (også referert til som H1-reseptorantagonister) inkluderer en hvilken som helst eller flere av de tallrike antagonister som er kjent for å inhibere H1-reseptorer, og som er sikre for menneskelig bruk. Alle er reversible, konkurransedyktige inhibitorer i interaksjonen for histamin med H1-reseptorer. Eksempler inkluderer etanolaminer, etylendiaminer og alkylaminer. I tillegg, andre førstegenerasjon antihistaminer inkluderer de som kan karakteriseres som basert på piperizin og fenotiaziner. Andregenerasjon antagonister, som er ikke-beroligende, har en lignende struktur-aktivitetrelasjon ved at de beholder kjerneetylengruppen (alkylaminene) eller imiterer den tertiære aminogruppe med piperizin eller piperidin.

Eksempler på H1-antagonister inkluderer, uten begrensning, amelxanox, astemizol, azatadin, azelastin, akrivastin, bromfeniramin, cetirizin, levocetirizin, efletirizin, klorfeniramin, lemastin, syklizin, carebastin, cyproheptadin, karbinoksamin, deskarboetoksyloratadin, doksylamin, dimetinden, ebastin, epinastin, efletirizin, fexofenadin, hydroksyzin, ketotifen, loratadin, levocabastin, mizolastin, mequitazin, mianserin, noberastin, meclizin, norastemizol, olopatadin, picumast, pyrilamin, prometazin, tefenadin, tripelennamin, temelastin, trimeprazin og triprolidin, særlig cetirizin, levocetirizin, efletirizin og fexofenadin.

Eksemplifiserende H1-antagonister er som følger:

Etanolaminer: karbinoksaminmaleat, clemastinfumarat, difenylhydraminhydroklorid og dimenhydrinat.

Etylendiaminer: pyrilaminmaleat, tripelennamin HCl og tripelennamincitrat. Alkylaminer: klorfeniramin og dens salter, så som maleatsaltet, og acrivastin.

Piperaziner: hydroksyzin HCl, hydroksyzinpamoat, syklizin HCl, syklizinlaktat, meclizin HCl og cetirizin HCl.

Piperidiner: Astemizol, levocabastin HCl, loratadin eller dens deskarboetoksyanalog, og terfenadin og fexofenadinhydroklorid eller et annet farmasøytisk akseptabelt salt.

Azelastinhydroklorid er enda en annen H1-antagonist som kan brukes i kombinasjon med en PDE4-inhibitor.

Medikamentet, eller ett av medikamentene, kan være en H3-antagonist (og/eller invers agonist). Eksempler på H3-antagonister inkluderer for eksempel de forbindelser som offentliggjøres i WO2004/035556 og i WO2006/045416.

Andre histaminreseptorantagonister som kan brukes inkluderer antagonister (og/eller inverse agonister) av H4-reseptoren, for eksempel de forbindelser som offentliggjøres i Jablonowski et al., J. Med. Chem.46:3957-3960 (2003).

Med hensyn på kombinasjonsprodukter, koformulerings kompatibilitet blir generelt bestemt på en eksperimentell basis ved hjelp av kjente metoder, og kan avhenge av valgt type av medikamentdispenserinnretningshandling.

Medikamentkomponentene i et kombinasjonsprodukt er passende valgt fra gruppen bestående av antiinflammatoriske midler (for eksempel et kortikosteroid eller en NSAID), antikolinergiske midler (for eksempel en M1, M2, M1/M2 eller M3 reseptorantagonist), andre β2-adrenoreseptoragonister, antiinfeksjonsmidler (eksempelvis et antibiotikum eller en antiviral) og antihistaminer. Alle egnede kombinasjoner er tenkelige.

Det er passende at de koformulerings kompatible komponenter omfatter en β2-adrenoreseptoragonist og et kortikosteroid; og at den koformulerings inkompatible komponent omfatter en PDE-4 inhibitor, et antikolinergisk middel eller en blanding av disse. β2-adrenoreseptoragonisten kan for eksempel være salbutamol (eksempelvis som den frie base eller sulfatsaltet) eller salmeterol (eksempelvis som xinafoatsaltet) eller formoterol (eksempelvis som fumaratsaltet). Kortikosteroidet kan for eksempel være en beclometazonester (eksempelvis dipropionatet) eller en flutikasonester (eksempelvis propionatet) eller budesonid.

I ett eksempel omfatter de koformulerings kompatible komponenter fluticasonpropionat og salmeterol, eller et salt av disse (særlig xinafoatsaltet) og den koformulerings inkompatible komponent omfatter en PDE-4 inhibitor, et antikolinergisk middel (eksempelvis ipratropiumbromid eller tiotropiumbrom) eller en blanding av disse.

I et annet eksempel omfatter de koformulerings kompatible komponenter budesonid og formoterol (eksempelvis som fumaratsaltet) og den koformulerings inkompatible komponent omfatter en PDE4-inhibitor, et antikolinergisk middel (eksempelvis ipratropiumbromid eller tiotropiumbromid) eller en blanding av disse.

Generelt har pulveriserte medikamentpartikler som er egnet for levering til det bronkiale eller alveolare område av lungen en aerodynamisk diameter som er mindre enn 10 mikrometer, fortrinnsvis fra 1-6 mikrometer. Partikler av andre størrelser kan brukes hvis levering til andre partier av luftveiene er ønskelig, så som neseboret, munnen eller strupen. Medikamentet kan leveres som rent legemiddel, men mer passende er det foretrukket at medikamenter leveres sammen med eksipienter (bærere) som er egnet for inhalering. Egnede eksipienter inkluderer organiske eksipienter så som polysakkarider (eksempelvis stivelse, cellulose og lignende), laktose, glukose, mannitol, aminosyrer og maltodekstriner, og uorganiske eksipienter så som kalsiumkarbonat eller natriumklorid. Laktose er en foretrukket eksipient.

Partikler av pulverisert medikament og/eller eksipient kan produseres ved hjelp av konvensjonelle teknikker, for eksempel ved mikronisering, oppmaling eller sikting. I tillegg kan medikamentpulvere og/eller eksipientpulvere designes med bestemte tettheter, størrelsesområder eller karakteristika. Partikler kan omfatte aktive midler, overflateaktive stoffer, veggdannende materialer eller andre komponenter som anses ønskelige av de som har ordinær fagkunnskap.

Eksipienten kan inkluderes med medikamentet via velkjente metoder, så som innblanding, medutfelling og lignende. Blandinger av eksipienter og legemidler blir typisk formulert for å tillate den nøyaktige tilmåling og dispergering av blandingen til doser. En standard blanding inneholder for eksempel 13.000 mikrogram laktose blandet med 50 mikrogram legemiddel, hvilket gir et forhold mellom eksipent og legemiddel på 260:1. Doseblandinger med forhold mellom eksipient og legemiddel fra 100:1 til 1:1 kan brukes. Ved svært lave forhold mellom eksipient og legemiddel kan legemiddeldosens reproduserbarhet imidlertid bli mer variabel.

Medikamentdispenserinnretningen som her beskrives er i ett aspekt egnet for dispensering av medikament for behandling av åndedrettssykdommer så som sykdommer i lungene og luftveiene, inkludert astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (chronic obstructive pulmonary disorder, COPD). I et annet aspekt er oppfinnelsen egnet for dispensering av medikament for behandling av en tilstand som krever behandling av den systemiske sirkulasjon av medikament, for eksempel migrene, diabetes, smertelindring, eksempelvis inhalert morfin.

Det tilveiebringes her følgelig anvendelse av medikamentdispenserinnretningen for behandling av en åndedrettssykdom, så som astma og COPD. Alternativt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av en åndedrettssykdom, så som for eksempel astma og COPD, som omfatter tildeling ved inhalering av en aktiv mengde av medikamentprodukt som her beskrives fra en medikamentdispenserinnretning som her beskrives.

Mengden av en hvilken som helst medikamentforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat av dette som er påkrevd for å oppnå en terapeutisk effekt vil selvsagt variere med den bestemte forbindelse, tildelingsruten, pasienten som er under behandling og den bestemte forstyrrelse eller sykdom som behandles. Medikamentene for behandling av åndedrettssykdommer som her beskrives kan for eksempel tildeles ved inhalering ved en dose fra 0,0005 mg til 10 mg, fortrinnsvis 0,005 mg til 0,5 mg. Doseområdet for voksne mennesker er generelt fra 0,0005 mg til 100 mg per dag, og fortrinnsvis 0,01 mg til 1,5 mg per dag.

Det vil forstås at hensikten med den foreliggende offentliggjøring kun er illustrasjon, og at oppfinnelsen strekker seg til modifikasjoner, variasjoner og forbedringer av den.

Den søknad som denne beskrivelse og krav danner del av kan brukes som en basis for prioritet med hensyn på en hvilken som helst etterfølgende søknad. Kravene i en slik etterfølgende søknad kan være rettet på et hvilket som helst trekk eller kombinasjon av trekk som der beskrives. De kan ta form av produktkrav, fremgangsmåtekrav eller anvendelseskrav og kan inkludere, som eksempel og uten begrensning, ett eller flere av de følgende krav.

Claims (33)

PATENTKRAV

1. Medikamentdispenserinnretning som er egnet for levering av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme (204) av minst én blisterpakke (100), hvilken dispenserinnretning omfatter

(a) et hus (420);

(b) anordnet til huset (420), et luftinnløp (470);

(c) innelukket av huset (420), en dispenseringsmekanisme (448a, 448b) for dispensering av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme av minst én blisterpakke som der kan mottas; og

(d) forbundet med dispenseringsmekanismen (448a, 448b) og i kommunikasjon med luftinnløpet (470), en manifold (450) omfattende:

(i) et legeme,

(ii) legemet avgrenser en kanal (452) som har et kanalinnløp (453) og et kanalutløp (454a, 454b) for å lede luftstrøm fra kanalinnløpet til kanalutløpet;

(iii) legemet avgrenser videre et kammer (415a, 415b) som har et kammerinnløp (473a, 473b) og et kammerutløp (474),

(iv) hvor kanalutløpet (454a, 454b) og kanalinnløpet (453) ligger ved siden av hverandre, slik at når den åpne blisterlomme av blisterpakken er posisjonert i umiddelbar nærhet dertil, vil luftstrømmen bli ledet fra kanalutløpet (454a, 454b) til kammerinnløpet (473a, 473b) via den åpne blisterlomme for å rive med medikamentpulveret og muliggjøre transport av dette i luftstrømmen fra kammerinnløpet (473a, 473b) til kammerutløpet 454a, 454b),

karakterisert ved at under inhalert bruk av dispenserinnretningen av en pasient, luftstrømmen trekkes inn i kanalen (452) i manifolden (450) utelukkende gjennom det luftinnløp (470) som er anordnet til huset (420), hvor luftinnløpet (470) tilveiebringer det eneste inngangspunkt for luftstrøm inn i huset (420) under inhalert bruk av dispenserinnretningen av en pasient, kun en del av den luftstrøm som trekkes gjennom luftinnløpet (470) og inn i kanalen i manifolden (450) ledes via kanalutløpet til den åpne blisterlomme, og hvor et eller flere avtappingshull (480) er anordnet mellom kanalen og kammeret (415a, 415b), slik at en del av luftstrømmen (avtappingsluftstrømmen) vil bli ledet inn i kammeret gjennom et eller flere avtappingshull (480) for forstyrrende å innvirke på den del av luftstrømmen som transporterer det medrevne medikamentpulver.

2. Medikamentdispenserinnretning som angitt i krav 1, hvor huset (420) omfatter en sammenpassende sammenstilling av to skallhalvdeler (420a, 420b).

3. Medikamentdispenserinnretning som angitt i ett av kravene 1 eller 2, hvor luftinnløpet (470) er forsynt med et beskyttende gitter

4. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et av kravene 1 til 3, hvor, annet enn ved luftinnløpet (470), huset (420) tilveiebringer en relativt lufttett barriere for inngang av luft deri.

5. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et av kravene 1 til 4, i tillegg omfattende et munnstykke (426) anordnet til manifolden (450).

6. Medikamentdispenserinnretning som angitt i krav 5, hvor manifolden (450) er lokalisert inne i huset (420) ved en posisjon mellom munnstykket (426) og dispenseringsmekanismen (448a, 448b).

7. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et av kravene 1 til 6, hvor dispenseringsmekanismen (448a, 448b) er for dispensering av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme av hver av flere blisterpakker som der kan mottas, og manifolden (450) omfatter flere paringer av kanalutløp (454a, 454b) og kammerinnløp (473a, 473b), idet hver av paringene er forbundet med en åpen blisterlomme av en av de flere blisterpakker.

8. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor manifolden (450) er anordnet slik at, i bruk, fra 3 til 50% av den totale luftstrøm som trekkes gjennom luftinnløpet (470) og inn i kanalen i manifolden (450) ledes via kanalutløpet (454a, 454b) eller hvert kanalutløp mot en åpen blisterlomme og fra 97 til 50% av den totale luftstrøm ledes gjennom det ene eller de flere avtappingshull (480) inn i kammeret.

9. Medikamentdispenserinnretning som angitt i krav8, hvor manifolden (450) er anordnet slik at, i bruk, fra 5 til 25% av den totale luftstrøm som trekkes gjennom luftinnløpet (470) og inn i kanalen i manifolden (450) ledes via kanalutløpet (454a, 454b) eller hvert kanalutløp mot en åpen blisterlomme, og fra 95 til 75% av den totale luftstrøm ledes gjennom det ene eller de flere avtappingshull (480) inn i kammeret.

10. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et av kravene 1 til 9, hvor manifolden (450) tilveiebringer en luftstrømmotstand fra 1 til 5 kPa for en total luftstrøm som kommer inn i manifolden gjennom kanalen i en mengde på 60 liter/minutt.

11. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et av kravene 1 til 10, hvor tverrsnittsarealet av luftinnløpet er større enn tverrsnittsarealet av en hvilken som helst del av manifolden (450), hvor, under inhalert bruk, luftstrømmen trekkes gjennom i manifolden.

12 Medikamentdispenserinnretning som angitt i et av kravene 1 til 11, hvor kanalutløpet (454a, 454b) eller hvert kanalutløp og/eller kammerinnløp (473a, 473b) avgrenser en hovedsakelig sirkulær profil og har en diameter fra 1 til 7 mm.

13. Medikamentdispenserinnretning som angitt i krav 12, hvor kanalutløpet (454a, 454b) eller hvert kanalutløp og/eller kammerinnløp (473a, 473b) er forsynt med et krysstykke (451, 461) som spenner over den hovedsakelige sirkulære profil.

14. Medikamentdispenserinnretning som angitt i krav 13, hvor krysstykket (451, 461) er korsformet.

15. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et av kravene 1 til 14, hvor kanalen og kammeret er posisjonert ved siden av hverandre.

16. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et av kravene 1 til 15, hvor kanalen og kammeret er posisjonert det ene oppå det andre.

17. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene , hvor kanalen og kammeret deler en felles vegg og minst ett av det ene eller de flere av avtappingshull (480, 580a, 580b) er anordnet i den felles vegg (559).

18. Medikamentdispenserinnretning som angitt krav 17, hvor alle av det ene eller de flere avtappingshull (480, 580a, 580b) er anordnet i den felles vegg (559).

19. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et hvilket som helst av kravene, hvor det ene eller de flere avtappingshull har et totalt tverrsnittsareal fra 1 til 35 mm<2>, fortrinnsvis fra 10 til 30 mm<2>.

20. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor det ene eller de flere avtappingshull (450,580a,580b) avgrenser en profil valgt fra gruppen bestående av ovulumformet, sirkulær, D-formet og langstrakte spalteprofiler.

21. Medikamentdispenserinnretning som angitt i krav 20, hvor det ene eller de flere avtappingshull (480, 580a, 580b) avgrenser en sirkulær eller ovulumformet profil, og hver har en diameter fra 1 til 7 mm, fortrinnsvis fra 2 til 5mm.

22. Medikamentdispenserinnretning som angitt 20, hvor det ene eller de flere avtappingshull (480, 580a, 580b) avgrenser en D-formet profil, og hver har en maksimum diameter fra 1 til 10 mm, fortrinnsvis fra 3 til 7 mm.

23. Medikamentdispenserinnretning som angitt i krav 20, hvor det ene eller de flere avtappingshull (480, 580a, 580b) avgrenser en langstrakt spalteprofil, og hver har en lengde fra 1 til 20 mm, fortrinnsvis fra 3 til 10 mm og en bredde fra 0,5 til 3 mm, fortrinnsvis fra 0,7 til 2 mm.

24. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, omfattende to langstrakte spalteformede avtappingshull (480, 580a, 580b) som er anordnet parallelle med hverandre.

25. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et hvilket som helst av de foregående, hvor det ene eller de flere avtappingshull (480, 580a, 580b) er anordnet i umiddelbar nærhet av kanalutløpet (454a, 454b) og/eller kammerinnløpet (473a, 473b).

26. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor det ene eller de flere avtappingshull (480, 580a, 580b) har en avstand fra kanalutløpet (454a, 454b) og/eller kammerinnløpet (473a, 473b).

27. Medikamentdispenserinnretning som angitt i krav 26, hvor avstanden til det ene eller de flere avtappingshull (480, 580a, 580b) fra kammerinnløpet (473a, 473b) utgjør minst 10%, fortrinnsvis minst 20%, mer foretrukket minst 30% av lengden av kammeret målt fra kammerinnløpet (473a, 473b) til kammerutløpet (474).

28. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et hvilket som helst av de foregående kravene, hvor minst ett av de ene eller de flere avtappingshull (480,580a,580b) er rettet mot en indre vegg i kammeret.

29. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et av kravene 1 til 28, omfattende minst én blisterpakke som inneholder medikament i pulverform.

30. Medikamentdispenserinnretning som angitt i krav 29, omfattende to blisterpakker som inneholder medikament i pulverform.

31. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et av kravene 1 til 30, hvor dispenserinnretningen er egnet for samtidig levering av medikamentpulver fra en åpen blisterlomme av hver av flere blisterpakker.

32. Medikamentdispenserinnretning som angitt i et av kravene 1 til 31, hvor dispenseringsmekanismen (448a, 448b) er tilpasset til åpning av blisterlommen eller hver blisterlomme av den minst ene blisterpakke og presenterer den eller hver åpnede blisterlomme til kanalutløpet/utløpene (454a, 454b) og kammerinnløpet/innløpene (473a, 473b) av manifolden (450).

33. Medikamentdispenserinnretning som angitt i krav 32 eller et hvilket som helst krav som er tilføyd til dette, hver pakke har minst én lomme som hver inneholder et inhalerbart medikamentpulver, hvor den minst ene lomme av den første pakke inneholder minst ett medikament som ikke er i den minst ene lomme av den andre pakke.