NO337958B1 - Optisk sensor for in vivi deteksjon av analytter - Google Patents
Optisk sensor for in vivi deteksjon av analytter Download PDFInfo
- Publication number
- NO337958B1 NO337958B1 NO20065769A NO20065769A NO337958B1 NO 337958 B1 NO337958 B1 NO 337958B1 NO 20065769 A NO20065769 A NO 20065769A NO 20065769 A NO20065769 A NO 20065769A NO 337958 B1 NO337958 B1 NO 337958B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- glucose
- sensor according
- sensor
- test
- copolymer
- Prior art date
Links
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 238000001514 detection method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 title claims abstract description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 98
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 98
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 70
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 43
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 17
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 16
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 13
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 10
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 claims description 4
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 claims description 3
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 239000002523 lectin Substances 0.000 claims description 3
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 2
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 claims description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 claims description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 claims description 2
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 claims 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 24
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 21
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 16
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N dextrose-2-13c Chemical class OC[C@H]1OC(O)[13C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-UKLRSMCWSA-N 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 1-[(4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-KJFJCRTCSA-N 0.000 description 1
- OBYNJKLOYWCXEP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)-6-dimethylazaniumylidenexanthen-9-yl]-4-isothiocyanatobenzoate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](C)C)C=C2OC2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC(N=C=S)=CC=C1C([O-])=O OBYNJKLOYWCXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 1
- 206010033372 Pain and discomfort Diseases 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001520299 Phascolarctos cinereus Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000000591 Tight Junction Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010002321 Tight Junction Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003287 bathing Methods 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000000071 blow moulding Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 229940000986 dextran 110 Drugs 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000003487 electrochemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001713 poly(ethylene-co-vinyl alcohol) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229950008885 polyglycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 230000008470 skin growth Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001578 tight junction Anatomy 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/0004—Screening or testing of compounds for diagnosis of disorders, assessment of conditions, e.g. renal clearance, gastric emptying, testing for diabetes, allergy, rheuma, pancreas functions
Description
Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til en sensor, til en fremgangsmåte for å fremstille sensoren og til en fremgangsmåte for å benytte sensoren. Sensoren kan bli benyttet i målingen eller monitoreringen av glukose i kroppsvæske ved å benytte optiske teknikker. Sensoren er spesielt egnet for anvendelse i situasjoner hvor glukosenivåer må bli nøye monitorert ved å ta gjentagende glukosemålinger, for eksempel i behandling av diabetes.
I håndteringen av diabetes er regelmessig måling av glukose i blodet essensielt for å sikre korrekt insulindosering. Videre har det blitt demonstrert at i den langsiktige omsorg av diabetespasienter kan bedre kontroll av blodglukosenivåene forsinke, om ikke forebygge, starten av retinopati, sirkulasjonsproblemer og andre degenerative sykdommer ofte assosiert med diabetes. Det er derfor et behov for pålitelig og korrekt selv-monitorering av blodglukosenivåer av diabetespasienter.
Nå blir blodglukose monitorert av diabetespasienter ved anvendelsen av kommersielt tilgjengeligekolorimetriske tests trips eller elektrokjemiske biosensorer (f. eks. enzymelektroder), hvor begge krever den regelmessige anvendelsen av et lansett-type instrument for å trekke ut en egnet mengde blod hver gang en måling blir gjort. Gjennomsnittlig vil størsteparten av diabetespasienter benytte slike instrumenter for å ta en måling av blodglukose to ganger per dag. Imidlertid har US National Institutes of Health anbefalt at blodglukosetesting burde bli utført minst fire ganger per dag, en anbefaling som har blitt godkjent ved American Diabetes Association. Denne økningen i hyppigheten av blodglukosetesting pålegger en betraktelig byrde for diabetespasienten, både når det gjelder økonomi og smerte og ubehag, spesielt hos langtidsdiabetikere som regelmessig må benytte en lansett for å trekke ut blod fra fingertuppene. Det er derfor et klart behov for et bedre langtidsglukosemonitorerende system som ikke involverer å trekke ut blod fra pasienten.
Det har vært et antall forslag for teknikker for å måle glukose som ikke krever at blod blir trukket ut fra pasienten. Ulike forsøk har blitt gjort for å konstruere innretninger hvor en enzymelektrodebiosensor er plassert ved enden av en nål eller et kateter som er satt inn i en blodåre (Wilkins, E. and Atanasov, P. Med. Eng. Phys (1996) 18: 273-288). Mens den følende innretningen i seg selv er lokalisert i en blodåre, forblir nålen eller kateteret forbundet til de eksterne omgivelsene. I praksis er slike innretninger ikke egnet for anvendelse hos mennesker, først fordi innsettingen av en nål eller kateter i en blodåre skaper en infeksjonsrisiko og også er ukomfortabelt for pasienten og derfor ikke er egnet for langtids-kontinuerlig anvendelse. For det andre har innretninger av denne typen ikke fått godkjenning for anvendelse i pasienter fordi det har blitt antydet at innretningen i seg selv, enden av en nål eller kateter, kan være ansvarlig for utstøting av tromboser til pasientens sirkulasjon. Dette skaper selvsagt en veldig alvorlig risiko for pasientens helse.
Mansouru og Schultz (Biotechnology 1984), Meadows og Schultz (Anal. Chim. Acta.
(1993) 280: s 21-30) og US patent nr. 4,344,438 beskriver alle innretninger for in situ monitoreringen av forbindelser med lav molekylvekt i blodet ved optiske midler. Disse innretningene er designet til å bli satt inn i en blodåre eller plassert subkutant, men krever fiberoptisk forbindelse til en ekstern lyskilde og en ekstern detektor. Igjen innebærer lokaliseringen av disse innretningene i en blodåre en risiko for å fremme tromboser og i tillegg, i en utførelsesform er behovet for å holde en fiberoptisk forbindelse til de eksterne omgivelsene upraktisk for langtidsbruk og innebærer en risiko for infeksjon.
I søket etter en mindre invasiv teknikk for glukosemonitorering har noe oppmerksomhet også blitt fokusert på anvendelsen av infrarød spektroskopi direkte for å måle blodglukosekonsentrasjon i blodårer i vev slik som øreflippen eller fingertuppen som er relativt "lystransparent" og har blodårer plassert nær overflaten av huden (Jaremko, J. og Rorstad, O. Diabetes Care 1998 21: 444-450 og Fogt, E.J. Clin. Chem. (1990) 36:, 1573-81). Denne fremgangsmåten er åpenbart minimalt invasiv, men har vist seg til å ha liten praktisk verdi på grunn av det faktum at det infrarøde spektret av glukose i blod er så likt med det av det omliggende vevet at i praksis er det faktisk umulig å skille de to spektrene.
Det har blitt observert at konsentrasjonen av analytter i subkutan væske korrelerer med konsentrasjonen av nevnte analytter i blodet, og følgelig har det vært flere rapporter for anvendelsen av innretninger for glukosemonitorering som er plassert i en subkutan lokalisering. Spesielt beskriver Atanasov m fl. (Med. Eng. Phys. (1996) 18: s 632-640) anvendelsen av en implanterbar glukosefølende innretning (dimensjoner 5,0 x 7,0 x 1,5 cm) for å monitorere glukose i den subkutane væsken hos en hund. Innretningen består av en amperometrisk glukosesensor, en miniatyr potensiostat, en FM signaltransmitter og en strømforsyning og kan bli fjernavlest, via en antenne og mottaker forbundet til et computer-basert dataervervelsessystem, uten behov for en forbindelse til de eksterne omgivelsene. Imidlertid vil de store dimensjonene av denne innretningen åpenbart gjøre den upraktisk for anvendelse hos en human pasient.
Ryan J. Russell m.fl., Analytical Chemistry, bind 71, nr. 15, 3126-3132 beskriver en implanterbar hydrogel basert på polyetylenglykol inneholdende fluorecein-isotiocyanat-dekstran (FITC-dekstran) og tetrametylrodamin-isotiocyanat-concavalin A kjemisk konjugert til hydrogelnettverket for dermal implantering. De implanterte hydrogelsfærene skal bli avlest transdermalt.
R. Ballerstadt m.fl., Analytica Chemica Acta, 345 (1997), 203-212 angir et testsystem hvor to polymer-(dekstran) molekyler er henholdsvis merket med første og andre fluoroforer og er bundet sammen ved multivalente lektinmolekyler, som produserer quenching. Glukose metter bindingssetene av lektin, som forårsaker disassosiasjon av de to polymerene, som gir en økning i fluorescens.
Joseph R. Lakowicz m.fl., Analytica Chimica Acta, 271 (1993), 155-164 beskriver anvendelsen av fase modulasjonsfluorimetri. Dette gir en fluorescenselevetid basert måling til erstatning for de fluorescens-intensitetbaserte målingene beskrevet tidligere innenfor fagfeltet.
Fluorescens-levetid kan bli målt ved en fase- og modulasjonsteknikk ved å eksiterer fluorescense ved å benytte lys som er intensitetsmodulert ved 1 til 200 MHz og måle fasedreiningen og (de)modulasjonen av emisjonen relativt til det innfalne lyset.
IWO 91/09312 er en subkutant fremgangsmåte og innretning beskrevet som benytter en affinitetstest for glukose som er fjernavlest ved optiske midler. I WO 97/19188 er et ytterligere eksempel på et implanterbart testsystem for glukose beskrevet som produserer et optisk signal som kan bli fjernavlest. Innretningene beskrevet i WO 91/09312 og WO 97/19188 vil forbli i kroppen i lange perioder etter at testkjemikaliet har sluttet å operere korrekt, og dette er en stor ulempe for kroniske anvendelser. Fjerning av innretningene vil kreve en kirurgisk prosedyre.
WO 03/006992 tar seg av dette problemet ved å tilveiebringe testen i sensorpartikler som er tilstrekkelig små til å bli fjernet fra implanteringsstedet ved makrofager med en gang sensoren er forbrukt. WO 02/30275 tilveiebringer et apparat for å injisere sensorpartikler inn i et øvre lag av huden hvorfra de vil utløses av hudvekst.
WO 00/02048 tar seg av problemet ved å benytte biologisk nedbrytbart materiale for å holde på testreagensene. Ulike biologisk nedbrytbare materialer er angitt. Disse inkluderer de biologisk nedbrytbare blokk-ko-polymerene til Jeong m.fl., Nature 388, s. 850-862 som består av blokker av poly-(etylenoksid) og poly-(L-melkesyre). Andre materialer angitt er kryssbundete proteiner, polysaccharider, polyanhydrider, fettsyre-/kolesterolblandinger og erytrocyttskygger.
De foreliggende oppfinnerne har fastslått at for optimal utførelse bør det biologisk nedbrytbare materialet tilfredsstille enkelte krav i tillegg til å være biologisk nedbrytbart: 1. Det biologisk nedbrytbare materialet bør tillate rask gjennomtrengning slik at sensoren har en kort responstid. Dette kan bli oppnådd om det biologisk nedbrytbare materialet har en høy permeabilitet mot glukose. 2. Det biologisk nedbrytbare materialet bør ha molekylvekt cut-off- egenskaper slik at glukosen kan diffundere gjennom det biologisk nedbrytbare materialet for å kontakte testkomponentene, men testkomponentene kan ikke diffudere gjennom det biologisk nedbrytbare materialet for å bevege seg fritt omkring i kroppen.
Disse egenskapene er ikke nødvendigvis tilveiebrakt ved materialene angitt i WO 00/02048.
Polymerer som viser tydelige molekylvekt cut-off-egenskaper inkluderer derivatisert cellulose, regenerert cellulose, poly (metylmetakrylat), poly(etylen-ko-vinyl alkohol), poly(karbonat-ko-eter), polyakrylonitril og polysulfon. Disse polymerene er imidlertid ikke biologisk nedbrytbare.
Biologisk nedbrytbare polymerer er vanligvis hydrofobe materialer slik som poly(melkesyre-ko-glykolsyre), poly-melkesyre, poly-glykolsyre og poly-kaprolakton. Disse materialene tillater ikke glukosediffusjon.
De foreliggende oppfinnerne har nå fastslått at visse ko-polymerer som har hydrofobe og hydrofile enheter oppfyller alle kravene presentert ovenfor.
I et første aspekt tilveiebringer følgelig den foreliggende oppfinnelsen en sensor for in vivo deteksjonen av glukose, som omfatter: komponenter av en test for glukose, en avlesning som er et detekterbart optisk signal som kan avleses transkutant ved eksterne optiske midler når sensoren er implantert in vivo; og
et skall av biologisk nedbrytbart materiale som innkapsler testkomponentene, samtidig som analytt tillates å kontakte testekomponentene, hvor det biologisk nedbrytbare materialet omfatter en ko-polymer som har hydrofobe og hydrofile enheter, kjennetegnet ved at hver av de hydrofile enhetene omfatter en ester av polyetylenglykol og en disyre.
Det er viktig at det biologisk nedbrytbare materialet danner et skall. Skallet av ko-polymeren har fortrinnsvis en tykkelse på 1 til 100 um, mer foretrukket 1 til 50 um.
Fortrinnsvis er ko-polymeren en tilfeldig ko-polymer. Anvendelse av en blokk-ko-polymer er ikke foretrukket, ettersom slike polymerer vanligvis ikke har egnede molekylvekt cut-off-egenskaper. Imidlertid er blokk-ko-polymerer som har blokker innenfor molekylvektsgrensene presentert nedenfor, egnet for anvendelse i oppfinnelsen.
Fortrinnsvis har ko-polymeren en permeabilitet på o minst 5,0 x 10" 10 cm 2/s.
Ordet "permeabilitet" er benyttet for å referere til den totale permeabiliteten av analytt (glukose) gjennom hydrert ko-polymer som kan bli målt eksperimentelt. Permeabiliteten er invers relatert til tiden det tar for analytt å ekvilibreres mellom væsken som bader sensoren og innsiden av sensoren hvor den kontakter testkomponentene. Jo høyere permeabilitet, jo raskere er responstiden for sensoren. En forsinkelse på mindre enn 5 min. i å nå 95% likevekt er ønskelig.
Med en gang den er implantert i kroppen degraderes fortrinnsvis ko-polymeren over en periode på en uke til et år, for eksempel 30 dager. For en typisk polymertykkelse på 5 um tilsvarer dette en degraderingshastighet på 0,17 um/dag. Hastigheten av degradering avhenger av vannpermeabiliteten (svelling) og molekylvekten til polymeren. Jo høyere svelling (som tilsvarer et høyt innhold av hydrofile domener), jo raskere er degraderingen, og jo høyere molekylvekt, jo saktere er degraderingen.
For mobilitet av glukose, har fortrinnsvis det biologisk nedbrytbare materialet en molekylvekt cut-off-grense på ikke mer enn 25.000 Da. Mer foretrukket har det biologisk nedbrytbare materialet en molekylvekt cut-off-grense på ikke mer enn 10.000 Da. Testkomponentene er av høy molekylvekt, f.eks. proteiner eller polymerer, for å forebygge deres tap fra sensoren ved diffusjon gjennom ko-polymeren. Molekylvekt cut-off-grensen er påvirket av PEG kjedelengden, molekylvekten av polymeren og vektfraksjonen av de hydrofile enhetene. Jo lengre PEG kjeder, jo høyere er molekylvekten av polymeren, jo lavere er molekylvekt cut-off-grensen, og jo lavere vektfraksjonen av de hydrofile enhetene er, jo lavere er molekylvekt cut-off-grensen.
Fortrinnsvis er vektfraksjonen av de hydrofobe enhetene fra 10% til 90% av ko-polymeren, mer foretrukket fra 10 til 50% av ko-polymeren.
Fortrinnsvis er molekylvekten av hver hydrofile enhet fra 200 til 10.000 Da, mer foretrukket fra 400 til 4.000 Da. Om molekylvekten av de hydrofile enhetene er for lav, vil glukosepermeabilitet være lav.
Fortrinnsvis omfatter de hydrofile enhetene tereftalsyre og/eller ravsyre som disyrer. Andre egnede disyrer er oksalsyre, vinsyre, ftalsyre, asparginsyre, malonsyre og oligomere eller polymere disyrer, for eksempel poly (dimersyre-sebasinsyre). I en foretrukket utførelsesform er disyren kun tereftalsyre.
I en alternativ foretrukket utførelsesform, er det molare forholdet av tereftalsyre til ravsyre 1:2 til 2:1, passende 1:1.
Fortrinnsvis er molekylvekten av hver hydrofobe enhet fra 400 til 5.000 Da. Om molekylvekten av de hydrofobe enheten er for høy, vil glukosepermeabilitet være lav. Om molekylvekten av de hydrofobe enhetene er for lav, vil polymeren ha lav fysisk styrke.
Fortrinnsvis omfatter de hydrofobe enhetene av ko-polymeren en ester av butan-1,4-diol, pentan-l,5-diol eller heksan-l,6-diol kan bli benyttet.
Fortrinnsvis omfatter de hydrofobe enhetene tereftalsyre og/eller ravsyre som disyrer. I en foretrukket utførelsesform er det molare forholdet av tereftalsyre til ravsyre 1:2 til 2:1, passende 1:1. Alternativt omfatter de hydrofobe enhetene bare tereftalsyre som disyre. Andre egnede disyrer er gitt ovenfor.
Alternativt kan de hydrofobe enhetene av ko-polymeren omfatte oligomerer av metylmetakrylat (MMA), polyuretan og /eller amider (for eksempel nylon-6, oligo-N-tertiær butylakrylamid eller oligo-N-isopropylakrylamid). Hvor de hydrofobe enhetene omfatter MMA, er biologisk nedbrytbare bindinger (for eksempel esterbindinger slik som tereftalatbindinger) tilveiebrakt i polymeren for å øke biologisk nedbrytbarhet.
Foretrukkede polymerer har den generelle formelen aPEG(T/S)bPB (T/S)c hvor "a" angir molekylvekten av PEG kjeden, "b" vektfraksjonen av PEG (T/S) (polyetylen glykol tereftalat/succinylat) i den oppnådde polymeren og "c" vektfraksjonen av PB (T/S) (polybutylen terftalat/succinylat) i den oppnådde polymeren. Eksempler på slike polymerer er 600PEGT80PBT20, 1000PEGT80PBT20, 2000PEGT80PBT20, 4000PEGT80BPT20, 1000PEGT50PBT50 og 1000PEG(T/S) 60PB (T/S) 40 (T/S 50%). Polymerene er biologisk nedbrytbare, har høy glukosepermeabilitet og har molekylvekt cut-off-egenskaper ved omkring 25.000 Da.
Noen av disse polymerene er angitt i US 6383229 og EP1247522.
Testkomponentene er innkapslet ved et skall av ko-polymeren. Et eller flere kammer for testkomponent kan være til stede innenfor skallet.
Passende er testkomponentene i vannholdig løsning inne i skallet.
Et annet alternativ for testkomponentene er å være posisjonert i en matriks av et annet materiale som er innkapslet av et skall av ko-polymeren.
Et tredje alternativ for testkomponentene er å være posisjonert mellom en kjerne av et annet materiale og et hylster av ko-polymeren. Tre typer av en slik sensor er av interesse.
Først kan et kjernemateriale bli benyttet som oppløses ved bruk. Slike kjernematerialer inkluderer laktosesfærer (f. eks. FlowLac™fra Meggle), mannitol sfærer (f. eks. Pealitol fra Roquette), sukrose-/stivelsessfærer (f. eks. Pharm-a-spheres fra Werners), PVA og PVP. Avhengig av egenskapene til kjernemateriale, kan det være i stand til å diffudere over ko-polymerhylstret for å ekvilibreres med kjernematerialet i den omgivende væsken, eller kan bli fanget innenfor sensoren. F.eks. vil en mannitolkjerne løses opp og diffuderer over hylstret for å gi en konsentrasjon på innsiden av sensoren på flere um mannitol. Den vanlige tiden det tar for fullstendig oppløsning av mannitol er 10 til 15. min. PVA og PVP vil ikke være i stand til å diffudere over hylstret.
For det andre kan et kjernemateriale bli benyttet som sveller ved bruk for å danne en matriks som testkomponentene kan diffudere inn i. Slike kjernematerialer inkluderer kryssbundet PEG med akryl, PEG polymer og agarose.
For det tredje kan et kjernemateriale bli benyttet som verken løses opp eller sveller ved bruk. Slike kjernematerialer inkluderer glass. I dette tilfellet kan testkomponentene bevege seg innenfor det tynne skallet i rommet mellom kjernematerialet og hylstret av ko-polymer.
Sensoren er passende på formen av en eller flere fibere eller kuler. Skiver er også en egnet form for sensoren, selv om det ikke er foretrukket.
Sensoren kan bli introdusert i huden ved injeksjon, fortrinnsvis ved å benytte en sprøyte, eller ved andre fremgangsmåter, spesielt ved enhver fremgangsmåte beskrevet i WO 00/02058. Sensoren er fortrinnsvis av en størrelse egnet for injeksjon gjennom en nål med lite omfang for å minimalisere ubehaget for pasienten. Fortrinnsvis har sensoren en maksimal dimensjon på 20 um til 1 mm. Imidlertid kan en stavformet sensor som har en større maksimal dimensjon bli benyttet.
Sensoren kan bli introdusert innenfor tykkelsen av dermis, eller subdermalt, eller kan bli introdusert til epidermis, selv om det i sistnevnte tilfelle trolig vil bli utstøtt fra huden ved utvekst av epidermale lag, trolig før det biologisk nedbrytbare materialet, om til stede, har blitt degradert.
Fordi sensoren er lokalisert i huden, kan et optisk signal generert i sensoren bli detektert transkutant (dvs. gjennom det høyere laget/lagene av huden) som på denne måten unngår behovet for noen direkte forbindelse mellom sensoren og de eksterne omgivelsene. Med en gang sensoren er plassert i en kutan lokalisering kan glukosemålinger bli tatt så ofte som det er nødvendig uten noen ugunstige effekter. Dette er en spesiell fordel i forhold til den langsiktige omsorg av diabetespasienter fordi om glukosemålinger er tatt hyppigere, kan tetter kontroll bli opprettholdt av glukosenivået i blodet og risikoen for å utvikle tilstander relatert til dårlig regulert blodglukose, slik som retinopati, nefropati, neuropati, generell mikro- og makrovaskulær skade og dårlig sirkulasjon, vil bli redusert.
Fordi sensoren ifølge oppfinnelsen ikke i seg selv inneholder noen av de optiske komponentene som er nødvendig for å avlese resultatene av testen (disse er tilveiebrakt separat og lokalisert på utsiden av kroppen) kan sensoren lett bli tilveiebrakt i en form som er injiserbar med minimalt ubehag for pasienten.
Tester egnet for anvendelse i sensoren inkluderer reaksjoner slik som hydrolyse og oksidasjon som fører til detekterbar optisk endring, dvs. fluorescenseforsterkning eller -quenching som kan bli observert transkutant. En foretrukket test for anvendelse i sensoren ifølge oppfinnelsen er en bindingstest, hvor avlesningen av denne er et detekterbart eller målbart optisk signal som kan bli avlest transkutant ved å benytte optiske midler. Bindingstesten som genererer det optiske signalet burde fortrinnsvis være reversibel slik at en kontinuerlig monitorering av varierende nivåer av glukose kan bli oppnådd. Denne reverserbarheten er en spesiell fordel for anvendelsen av et bindingstestformat hvor komponentene av testen ikke er konsumert. Bindingstester er også foretrukket for anvendelse i sensoren ifølge oppfinnelsen på grunn av trygghet ettersom de ikke kan generere noen uønskede produkter som kan bli generert ved en enzymatisk eller elektrokjemisk reaksjon.
Foretrukkede bindingstestskonfigurasjoner for anvendelse i sensoren ifølge oppfinnelsen inkluderer en reversibel konkurrerende, reagens-begrenset, bindingstest, hvor komponentene inkluderer en glukoseanalog og et glukosebindende middel i stand til å reversivt binde både glukose og glukoseanalogen. Glukose og glukoseanalogen konkurrerer om binding til det samme bindingssetet på det glukosebindende midlet. Slike konkurrerende bindingstestskonfigurasjoner er godt kjent innenfor fagfeltet klinisk diagnostikk og er beskrevet, for eksempel, i The Immunoassay Handbook, ed. David Wild, Macmillan Press 1994. Egnede analyttbindende midler for anvendelse i testen vil inkludere antistoffer eller antistoffragmenter som har et glukosebindende sete (f. eks. Fab fragmenter), lektiner (f. eks. concanavalin A), hormonreseptorer, medikamentreseptorer, aptamerer og molekylært merkede polymerer.
Egnede optiske signaler som kan bli benyttet som en testavlesning i overensstemmelse med oppfinnelsen inkluderer ethvert optisk signal som kan bli generert ved en avstandstest, slik som den generert ved fluorescens-resonansenergioverføring, fluoroscens-polarisering, fluorescense-quenching, fosforescense-teknikk, luminescens-forsterkning, luminescen-quenching, diffraksjon eller plasmon-resonans.
Den mest foretrukkede utførelsesformen av sensoren ifølge oppfinnelsen inkorporerer en konkurrerende, reagens-begrenset bindingstest som genererer en optisk avlesning ved å benytte teknikken av fluoroscens-resonansenergioverføring. I dette testformatet er glukoseanalogen merket med en første kromofor og det glukosebindende midlet er merket med en andre kromofor. En av de første og andre kromoforene tjener som en donorkromofor og den andre tjener som en akseptorkromofor.
Fluorescens-emisjonsspektret av donorkromoforen må overlappe med absorpsjonsspektret av akseptorkromoforen, slik at når donor- og akseptorkromoforene er brakt i nær avstand ved det bindende midlet vil en del av energien som normalt vil produsere fluorescense avgitt ved donorkromoforen (etter bestråling med innfallende stråling av en bølgelengde absorbert av donorkromoforen) være ikke-strålingsoverført til den nærliggende akseptorkromoforen, en prosess kjent som fluorescens- eller resonans-energioverføring. Dette har det resultat at en del av fluorescenssignalet avgitt ved donorkromoforen er quenchet, at levetiden av fluorescensen er endret, og i noen tilfeller, at akseptorkromoforen avgir fluorescens. Akseptorkromoforen kan imidlertid være en ikke-fluorescerende farge.
Fluorescens-resonans-energigjennomføring vil bare forekomme når donor- og akseptorkromoforene er brakt i nær avstand ved bindingen av glukoseanalog til glukosebindende middel. I nærværet av glukose, som konkurrerer med glukoseanlaogen for binding til det glukosebindende midlet, er derfor mengden av quenching redusert (hvilket resulterer i en målbar økning i intensiteten av det fluorescerende signalet avgitt ved donorkromoforen eller et fall i intensiteten av signalet avgitt ved akseptorkromoforen) ettersom merket glukoseanalog er fortrengt fra binding til det glukosebindende midlet. Intensiteten eller levetiden av det fluorescerende signalet avgitt fra donorkromoforen korreleres derfor med konsentrasjonen av glukose i den subkutane væsken som omgir sensoren.
Et ytterligere fordelaktig trekk ved testformatet av fluorescens-resonansoverføring oppstår fra det faktum at ethvert fluorescerende signal avgitt ved akseptorkromoforen etter eksitasjon med en stråle av innfallen stråling ved en bølgelengde innenfor absorbsjonsspektret av akseptorkromoforen er upåvirket ved prosessen av fluorescens-resonans-energioverføring. Det er derfor mulig å benytte intensiteten av fluorescenssignalet avgitt ved akseptorkromoforen som et innvendig referansesignal, for eksempel i kontinuerlig kalibrering av sensoren eller for å monitorere omfanget til hvilket sensoren har degradert og på denne måten indikerer behovet for implantering eller injeksjon av ny sensor. Fallet av dette signalet under et akseptabelt grunnlinjenivå vil indikere behovet for å implantere eller injisere en ny sensor.
Konkurrerende bindingstester ved å benytte fluorescens-resonans-energi-overføringsteknikken som er i stand til å bli tilpasset for bruk i sensoren ifølge oppfinnelsen er kjent innenfor fagfeltet. US 3996345 beskriver immuntester som benytter antistoffer og fluorescens-resonans-energioverføring mellom et fluorescerende quencher kromofort par. Meadows og Schultz (Anal. Chim. Acta (1993 280 s. 21-30) beskriver en homogen testmetode for målingen av glukose basert på fluorescens-resonans-energioverføring mellom en merket glukoseanalog (FITC merket dekstran) og et merket glukosebindende middel (rodamin-merket concanavalin A). I alle disse konfigurasjonene kan akseptor- og donorkromoforene/-quenchene forbli forbundet til enten det bindende midlet eller glukoseanalogen.
De ulike FRET kjemikaliene beskrevet i bakgrunnsmaterialet anført i innledningen av dette dokumentet kan bli benyttet.
Fluorescenselevetid eller fluorescensintensitetmålinger kan bli gjort. Som beskrevet i Lakowicz m.fl., kan fluorescenslevetid bli målt ved fasemodulasjonsteknikker.
Et alternativ til fluorescens-resonans-energioverføringen er fluorescens-quenchingteknikken. I dette tilfellet er en forbindelse med mulighet for fluorescens-quenching benyttet i stedet for den spesifikke akseptorkromoforen og det optiske signalet i en konkurrerende bindingstest vil øke med økende glukose. Et eksempel på en kraftig og ikke-spesifkk fluorescerende quencher er gitt ved Tyagi m.fl. Nature Biotechnology (1998) 18: s 49.
En egnet glukoseanalog er dekstran. Egnede glukosebindende midler er lektiner, for eksempel concavalin A.
I fluorescens-quenching eller fluorescens-resonans-energioverføringsavhengige tester, tilveiebringer skallstrukturen av det biologisk nedbrytbare materialet tilstrekkelig rom for fluorofor- og quencher-molekyler til å separeres når de ikke er bundet til hverandre slik at quenching av fluorforen kan opphøre.
I et andre aspekt er den foreliggende oppfinnelsen relatert til en fremgangsmåte for å fremstille en sensor som beskrevet her.
Sensoren kan fremstilles ved å forme et åpent hult skall av ko-polymer, fylle skallet med testkomponentene og forsegle skallet for å danne en sensor.
Fremgangsmåter av ekstrudering eller støping kan bli benyttet. PEGT-PBT-liknende polymerer (Arnitel (DSM) og Hytrel (polytetrametylenglykol-tereftalat-polyalkan-tereftalat; Dupont)) er i stor utstrekning benyttet for injekssjonsstøping, ekstrudering og formblåsing (filmlaging).
Kjemiske fremgangsmåter for fremstillingen av polymere mikrokapsler inkluderer faseseparasjon (koaservasjon), løsningsmiddelfordamping og/eller ekstraksjon.
Teknikken for koaservasjon beror på en reduksjon i løseligheten av den beleggende polymeren ved tilsetting av en tredje ikke-løsningsmiddel-komponent til polymerløsningen. Ikke-løsningsmidlet løser ikke opp polymeren. Under tilsetting av den tredje komponenten, er to væskefaser dannet: koaservasjonsmidlet som er rikt på polymer og supernatantvæsken. Om testkjemkaliet er i dråper dispergert i polymerløsnigen, kan de bli belagt ved det koaservasjonsmidlet, slik at en vannfylt kjerne med et polymerskall er dannet. Skallet er herdet ved fordamping eller ekstraksjon av polymerløsningsmidlet. Viktige parametere i koaservasjonsprosessen er forholdet av løsningsmiddel til den tredje komponenten, polymerkonsentrasjon, forhold av polymer til testkjemikalie, hastighet for ikke-løsningsmiddeltilsetting, egenskaper og konsentrasjon av overflateaktivt stoff. Som et alternativ til å jobbe med løsninger, kan testkomponentene bli dispergert som et tørt mikronisert pulver.
Eksperimenter på faseseparasjon viste muligheten for å fremstille PEGT-PEBT mikrokapsler ved å benytte denne fremgangsmåten. Et egnet polymerløsningsmiddel er dikloretan. Den tredje komponenten, benyttet for å indusere faseseparasjon, kan for eksempel være silikonolje, sesamolje eller bomullsfrøolje, med en liten mengde av overflateaktivt stoff (f. eks. Span 85™). Det herdende midlet er passende heptan.
I løsningsmiddelfordampningsteknikken, er polymeren oppløst i et passende løsningsmiddel (f. eks. diklormetan) og dispergert i en vannholdig ytre fase som er ikke-blandbar med polymeren. Den vannholdige fasen inneholder en eller flere stabilisatorer (f.eks. polyvinylalkohol) for å hindre agglomerasjon av partiklene. Det organiske løsningsmidlet er fordampet, for å gi de herdede partiklene. Testkomponentene kan bli dispergert i den organiske løsningen som mikronisert pulver, eller som en løsning. For å oppnå mikrokapsler i stedet for tette mikrosfærer hvor testkomponentene er i løsning, må sammensetningen av den primære emulsjonen (vann-i-olje) bli nøye utvalgt. Emulsjonen består av testkomponentene i en vannholdig løsning og PEGT-PBT polymeren oppløst i et organisk løsningsmiddel.
Egnede løsningsmidler med en høyere blandbarhet i vann en diklormetan ved anvendelse i løsningsmiddelekstraksjon for PEGT-PBT polymerer er etylacetat, NMP, DMSO og dimetyl-isosorbid. DMF og y-butyrolakton er også egnede løsningsmidler. Kombinasjoner av løsningsmidler kan bli benyttet.
Egnede fysiske fremgangsmåter for fremstillingen av polymere mikrokapsler inkluderer spraytørking, spraybelegging, spraykjølning, roterende skiveatomisering, væskesengbelegging, koekstrudering (for eksempel stasjonær forstøver-koekstrudering, sentrifugalhode-koekstrudering eller nedsenket dyse-koekstrudering) og pannebelegging.
Fremgangsmåten for spraytørking for kapsler benytter generelt en dobbelt dyse hvor et kjernemateriale (blandet med testkomponentene) og skallmaterialet (i løsning) er kombinert. Dråper kan bli dannet ved ultralyd eller vibrasjon og er deretter herdet ved tørking (løsningsmiddelfordamping) i et herdende bad som kan være luft. Størrelsen av mikrokapslene og tykkelsen av skallet kan bli skreddersydd ved å variere dysedimensjonene, konsentrasjonen av løsningene og det herdende løsningsmidlet. For denne fremgangsmåten må et egnet kjernemateriale bli valgt (for eksempel agarose, PVP og PV A) om vann ikke kan bli benyttet.
I væskesengbelegging er på forhånd dannede mikrosfærer av et kjernemateriale (enten blandet med testkomponentene eller belagt med testkomponentene, for eksempel ved et preliminært trinn av spraybelegging eller væskesengbelegging) belagt med skallmaterialet i løsning. Påfølgende fordamping av løsningsmidlet resulterer i et tynt skallag. Når det utføres væskesengbelegging, er en topp-spray væskesengbelegger (slik som Combi Coata™ væskesengsystemet) fortrinnsvis benyttet for å oppnå jevne resultater, men en bunn-spray væskesengbelegger kan også bli benyttet.
I spraybelegging er på forhånd dannede mikrosfærer av et kjernemateriale (enten blandet med testkomponentene eller belagt med testkomponentene, for eksempel ved et preliminært trinn av spraybelegging eller væskesengbelegging) belagt ved spraying av skallmaterialet i løsning. Påfølgende fordamping av løsningsmidlet resulterer i et tynt skallag.
Egnede prosedyrer for belegging er for eksempel å sende kjerner gjennom flere gardiner av beleggingsmateriale (US5246636), samle partikler fra spraytørking og skivetørking (US4764317), belegging av væskedråper (US4675140). US2004/0013783 Al beskriver anvendelsen av et dobbelt dysesystem for å lage kapsler.
I et tredje aspekt er den foreliggende oppfinnelsen relatert til en fremgangsmåte for å detektere glukose ved å benytte en sensor som beskrevet her, som omfatter å implantere sensoren i huden av et pattedyr, transdermal deteksjon eller måling av glukose ved å benytte eksterne optiske midler og gradering av det biologisk nedbrytbare materialet.
Sensoren avleses transkutant ved å benytte optiske midler, dvs. ingen fysisk forbindelse er nødvendig mellom sensoren og det optiske midlet. Når sensoren inkorporerer en konkurrerende, reagens-begrenset, bindingstest som benytter teknikken med fluorescerende energioverføring, skal det optiske midlet levere en første stråle av innfallen stråling ved en bølgelengde innenfor absorpsjonsspektret av donorkromoforen og fortrinnsvis en andre stråle av innfallen stråling ved en bølgelengde innenfor absorpsjonsspektret av akseptorkromoforen. I tillegg burde det optiske midlet fortrinnsvis være i stand til å måle optiske signaler generert i sensoren i to ulike bølgelengder: bølgelengde 1 innenfor emisjonsspektret av donorkromoforen (signalet generert i sammenheng med målingen av glukose) og bølgelengde 2 i emisjonsspektret av akseptorkromoforen (som kan være glukosesignalet eller den innvendige referansen eller kalibreringssignalet).
Optiske midler egnet for anvendelse i fjernavlesning av innretningen ifølge oppfinnelsen inkluderer et enkelt fluorimeter med høy gjennomstrømming som omfatter en eksitasjonslyskilde slik som for eksempel en lysutsendende diode (blå, grønn eller rød), et eksitasjonslysfilter (dikroisk eller fargefilter) og en fluorescerende lysdetektor (PIN diodekonfigurasjon). Et fluorimeter med disse egenskapene kan vise en sensitivitet mellom pikomolar og femtomolar fluoroforkonsentrasjon.
En egnet oppsetning av fluorimeter er vist i vedlagte fig. 2 og beskrevet i eksemplene inkludert her. Fluorimetret måler separat de følgende parametrene:
Ved bølgelengde 1 (donorkromofor)
Eksitasjonslys-intensitet, I (1,0)
Omgivende lysintensitet I (1,1)
Intensitet av kombinert fluoriserende og omgivende lys, I (1,2)
Ved bølgelengde 2 (akseptorkromofor)
Eksitasjonslys-intensitet I (2,0)
Omgivende lysintensitet I (2,1)
Intensitet av kombinert fluoriserende og omgivende lys, I (2,2)
Målinger er tatt ved å holde fluorimeteret nær huden og i flukt med sensoren. Når det tas transkutane målinger av det fluoriserende signalet generert i sensoren, er det nødvendig å ta i betraktning absorpsjonen av signal i huden, absorptiviteten av human hud er funnet ved forsøk til å være lavest i området fra 400 nm til 900 nm. De endelige utdataene som er tilveiebrakt er det normaliserte forholdet mellom den fluorescerende intensiteten fra de to fluoroforene, definert ved det følgende forholdet (Ligning 1):
De endelige utdataene fra det optiske midlet (f.eks. fluorimeteret) som gitt ved Ligning 1 ovenfor er omdannet til analyttkonsentrasjon fortrinnsvis ved hjelp av en computer ved å benytte kalibreringsdata som kan bli oppnådd basert på prinsippene presentert nedenfor.
En kalibreringskurve kan bli etablert empirisk ved å måle respons versus glukosekonsentrasjon for et fysiologisk relevant område av glukosekonsentrasjoner. Fortrinnsvis foregår dette in vitro som del av produksjonen av sensorinnretningen. Kalibreringsprosedyren kan bli forenklet betraktelig ved å benytte det matematiske forholdet mellom respons og glukosekonsentrasjon i en konkurrerende affinitetssensor som er utledet som følger:
Responsen av en konkurrerende affinitetssensor er bestemt ved reaksjonene:
Som angir dissosiasjonen av kompleksene RC og RL, dannet ved kombinasjonen av analyttbindende middel (R) med analytt (L) eller analyttanalog (C).
De korresponderende dissosiasjons-likevektkonstantene er:
hvor C angir
antallet mol av artene i sensoren dividert ved sensorvolument. Ved å benytte denne målingen av konsentrasjon blir både immobiliserte arter og arter i løsning behandlet likt.
Massebalanselignende er:
for total analyttanalog-konsentrasjon og,
for total konsentrasjon av analyttbindende middel.
Ved å benytte uttrykket ovenfor, er forholdet mellom respons og analyttkonsentrasjon utledet:
Ved å benytte dette forholdet kan mengden av data nødvendig for kalibreringen bli redusert til to nøkkelparametere; total konsentrasjon av analyttbindende middel og total konsentrasjon av analyttanalog. Kalibreringskurven er på denne måten bestemt ved to punkter på kurven.
Den foreliggende oppfinnelsen vil videre bli forstått med referanse til de følgende ikke-begrensende eksemplene, sammen med de vedlagte figurene hvor: Figur 1 er et diagram av permeabilitetscellen benyttet i permeabilitetstesten i Eksempel i; Figur 2 er et skjematisk diagram av den optiske delen av fiberoptikkfluorimeter (Eksempel 3); Figur 3 er et skjematisk diagram av en driver-/amplifiserende krets benyttet sammen med den optiske delen av fiberoptikkfluorimeteret (Eksempel 3); Figur 4 viser fasemålingene på en samling av kuler testet i Eksempel 5 når eksponert for PBS buffer (0 mM glukose) og PBS buffer inneholdende 24 mM glukose over 2 dager; Figur 5 viser fasemålingene på de interdermalt plasserte kulene i Eksempel 6; Figur 6 viser fibrene fremstilt i Eksempel 8; Figur 7 viser fasemålingene på en samling av fibere testet i Eksempel 8 inneholdende AF594-ConA og HMCVl-dekstran når eksponert for glukosekonsentrasjoner på 2,5 mM, 5 mM, 25 mM og 50 mM glukose i 10 mM Tris-buffer saltoppløsning i løpet av én dag; Figur 8 viser fasemålingene på en samling av fibere testet i Eksempel 8 inneholdende F594-ConA og HMCVl-dekstran når eksponert for glukosekonsentrasjoner på 2,5 mM, 5 mM, 25 mM og 50 med mer glukose i 10 mM Tris-buffer saltoppløsning i løpet av 15 dager; Figur 9 viser glukosemålingene på de interdermalt plasserte fibrene av Eksempel 9; Figur 10 viser et topp-spray væskesengsystem benyttet i Eksempel 10; Figur 11 viser mannitolkjerner belagt med vannholdig fluorescerende kjemikalie og polymer fra kloroformløsning (Eksempel 10). De dobbelt belagte partiklene er vist i buffer før den fullstendige mannitolkjernen er oppløst.
Eksempel 1
Permeabilitetstester ble utført for å bestemme egnetheten av ulike materialer for anvendelse i sensoren ifølge oppfinnelsen. Polymerene ble fremstilt som beskrevet i S. Fakirov og T. Gogevam Macromol. Chem. 191 (1990) 603-614 med et mål på 80 vekt-% hydrofilt segment og 20 vekt-% hydrofobt segment.
Testen ble utført i en permeabilitetscelle som har et donorkammer 10 og et akseptorkammer 12 (fig. 1). Kamrene 10 og 12 hadde hver en kapasitet på 5 ml (eller 30 ml i en annen permeabilitetscelle). En membran av materialet som skal bli testet ble svellet i fosfatbufret saltoppløsning (PBS) i 30 min. ved romtemperatur. Membranen ble så fiksert mellom kamrene ved å benytte en gummi O-ring (ikke vist) for å sikre en tett sammenføying mellom cellekamrene. Membranen ble plassert på toppen av et kammer og den andre delen av cellen ble plassert veldig forsiktig på toppen av den første delen for å sikre at membranen ikke var kuttet eller ødelagt på noen måte. Membranen ble beskyttet fra rørepinner ved anvendelsen av et metallnett satt inn i kammeret ettersom enhver fysisk kontakt mellom rørepinnene og membranen vil ødelegge membranen.
500 mM glukose (i PBS) ble introdusert i donorkammeret og PBS ble introdusert til akseptorkammeret. Glukosekonsentrasjonen i akseptorkammeret ble målt som en funksjon av tid. Målingen ble utført ved å benytte Glukometer Elite™ teststrips tilgjengelig fra Bayer. Teststripsene ble kalibrert for anvendelse i PBS buffer. Enhver glukosemålende innretning kan bli benyttet, men kalibrering i mediet benyttet burde bli utført.
Korrekte glukoseverdier ble benyttet i kalkulasjonen av diffusjonskoeffsienten.
Tabell 1 viser diffusjonsresultatene av polymerer laget som beskrevet i Eksempel 1.
En test ble utført for lekkasje av testkjemikalier gjennom membranen. CDSE-dekstran av konsentrasjon 2 um til 10 um ble introdusert i donorkammeret og CFSE-dekstrankonsentrasjon i akseptorkammeret ble målt som en funksjon av tid ved stabil tilstand-fluorimetri ved å benytte en semi-mikro kyvette.
Eksempel 2
En glukosetest i henhold til Meadows og Schultz (Talanta, 35, 145-150, 1988) ble uviklet ved å benytte concanavalin A-rodamin og dekstran-FITC (begge fra Molecular Probes Inc., Organ, USA). Prinsippet for testen er fluorescens- resonans-energioverføring mellom to fluoroforer når de er i nær avstand; i nærværet av glukose er resonans-energioverføringen inhibert og det fluorescerende signalet fra FITC (fluorescein) øker. Økende fluorescense korreleres derfor med økende glukose. Glukosetesten ble funnet til å respondere på glukose, som rapportert ved Schultz, med omtrentlig 50% gjenvinning av fluorescein-fluoresencesignalet ved 20 mg/dl glukose. Fluorescense ble målt i et Perkin Eimer fluorimeter, tilpasset for gjennomstrømmende måling ved å benytte en sugende innretning.
Eksempel 3
Et fiberoptikk-fluorimeter ble satt sammen som følger. Den optiske delen av et fiberoptikk-fluorimeter ble laget fra standard komponenter på en mikrobenk. Oppsettet som omfattet en rød LED som lyskilde, linser, dikroisk strålesplitter og filtre og
detektordioder, var som vist i figur 2.1 korthet omfatter fluorimeteret en lysemitterende iode (1) som tilveiebringer en eksitasjonslysstråle som passerer gjennom en kondensator (2) inneholdende et eksitasjonsfilter (3) og er innfallende ved en strålesplitter (4). Del av den eksiterende strålen er derved avbøyd i utskytningsoptik (5) og går inn i en optisk fiber (6). Når fluorimeteret er i bruk i avlesningen av en kutant lokalisert sensor ved enden av huden, i flukt med den kutane sensoren, slik at stråle av eksiterende lys er innfallende på sensoren, går en del av det optiske signalet emittert fra sensoren etter eksitasjon inn i den optiske fiberen (6) og blir derved overdratt til fluorimeteret hvor det passerer gjennom en blokkerende diode (7). Fluorimeteret inneholder også en referansedektoriode (9) som tilveiebringer en referansemåling av det eksiterende lyset emittert fra LED (1). Endene av en 1 m lang Ensign Beckford optisk fiber, 0,5 mm i diameter, nummerisk apparatur av 0,65, ble slipt til en høyglanspolering ved å benytte diamantpasta på glasspasta. Ved enden av fiberen ble det montert en X Y Z- holder foran et 20 x mikroskopobjektiv. Diodene (LED (1) og detektordiodene (7) og (9)) ble forbundet til en egenlaget driver-/forsterkende krets som vist i figur 3. Kretsen omfatter en sender (10), strømforsterkere (11) og (12), kanalvelgere (13) og (14), integratorer (15) og (16) og analog deler (17). Driverkretsen ble satt til å drive LED (1) ved 238 Hz og signalene fra detektordiodene (7) og (9) ble vekslet mellom jording og langringskondensatorene (integrator med en tidskonstant på 1 sek.) synkronisert med drivsignalet. De to integrerte signalene korresponderte med bakgrunnskorrigert fluorescerende signal og bakgrunnskorrigert ekitasjonslysnivå (LED intensitet). Den førstnevnte dividert med den sistnevnte ble støttet ved en analog deler som vist i figur 3. For testformål ble den distale enden av fiberen (6) dyppet i fortynnede løsninger av rodamin og optikken ble justert for maksimalt signal fra den analogedeleren.
Fluorimeteret er batteridrevet (typisk effektforbruk 150 mA ved 9 V) og kan for bekvemmelighet bli konstruert på form av og med dimensjonene til en penn.
Eksempel 4
Kuler inneholdende testkjemikalier ble laget ved en teknikk av dobbel-emulsjon-løsningsmiddelfordamping på den følgende måten.
1,0 ml testkjemiblanding av HMCVl-dekstran 110 kDA (30 um) og AF504-ConA-suk (30 um) i PBS ble emulgert i 5 ml 10% polymer-(1000PEGT80PBT20) løsning i diklormetan sammen med 1 vekt-% Span85™ overflateaktivt stoff for å danne en vann-i-olje emulsjon. Deretter ble denne emulsjonen tilsatt til 40 ml 10% polyvinylpyrrolidon i en 100 ml kolbe for å danne en vann-i-olje-i-vann emulsjon. Et vakuum ble påført til denne emulsjonen for å fordampe diklormetan raskt. Etter 5 timer ble mørkeblå mikrokapsler oppsamlet ved filtrering og vasket flere ganger med en PBS buffer (pH 7,4, 50 mM). De oppnådde kulene ble lagret i et kjøleskap (4°C) før glukoseresponstesten.
Eksempel 5
Kulene laget i Eksempel 4 ble vasket tre ganger i PBS buffer og etterlatt i en kyvette med frontfasade for å sedimentere før oppstart av frekvensdomenemålingene. Disse målingene ble utført i en KOALA (ISS, Campaign IL, USA). Faseskifte mellom eksitasjons-sin-bølgen og emisjons-sin-bølgen kan bli omdannet til fluirescenselevetid, men rådataene ble benyttet som målt uten behov for matematisk behandling). Målingene ble gjort på PBS buffer alene og PBS buffer inneholdende 25 mM glukosen. Når løsningene ble byttet, ble kulene grundig vasket med løsningen som skal bli målt.
Fig. 4 viser fasemålingene på samlingen av kuler når de ble eksponert for PBS buffer (0 mM glukose) på en PBS buffer inneholdende 25 mM glukose. Eksperimentet ble kjørt i to dager.
Eksempel 6
Kulene laget i Eksempel 4 ble plassert intradermalt i huden til en anestisert gris. Faseavlesningen er vist i fig. 5. Den raske økningen i fase etter 630 min. er på grunn av injeksjonen av glukose. Økningen korresponderer med en stigning i glukose på omtrent 10 mM i det arterielle blodet.
Eksempel 7
Kulene fremstilt i Eksempel 4 er injisert ved sprøyte på baksiden av hånden til et frivillig menneske.
Et fiberoptikk-fluorimeter (se Eksempel 4) er rettet mot huden og et rodamin-flluorescenselevetidsignal er oppnådd og korrelert med en konvensjonell blodglukosemåling som indikerer at transdermale målinger kan bli gjort på implanterte sensorer.
Eksempel 8
Hule fibere inneholdende testkjemikalie ble laget på den følgende måten.
Fibrene ble laget ved å dyppe et stavformet metalltemplat med diameter 0,4 mm og lengde 10 cm inn i en 10% vekt/volum av 1000PEGT80PBT20 polymerløsning i kloroform fem ganger med 30 sek. tørking mellom hver nedsenking. Fiberen ble fjernet fra templatet ved å svelle polymeren i vann. Etter tørking ble fiberen kuttet til den ønskede lengden (vanligvis omtrentlig 4 mm) og lukket med varme ved en ende. Testkjemikalie fremstilt fra Alexa Fluor™ 594 konjugert concanavalin A (AF594-ConA) og heksa-metoksy krystall-fiolett konjugert aminodekstran (150 kDa) (HMCVl-dekstran) ble introdusert i fiberen ved å benytte en tynn nål. Etter fylling ble den andre enden av fiberen lukket med varme. Dette ga en fiber som var liknende den vist i fig. 6 (2 mm i lengde).
Fibrene ble plassert i en kyvette inneholdende glukose ved en konsentrasjon som varierte mellom 2,5 mM, 5 mm, 25 mM og 50 mM i en Tris-buffer (saltoppløsning). Fibrene ble avlest kontinuerlig med et fasefluorometer. Fig. 7 viser fasemålingene for den første dagen av eksperimentet og fig. 8 viser fasemålingene for den fullstendige testen på 15 dager.
Eksempel 9
Fibrene laget i Eksempel 8 ble plassert intradermalt i huden til en anestisert gris og avlest med et fasefluorimeter gjennom huden. Faseavlesningen er vist i fig. 9. Den raske økningen etter 6,5 timer er på grunn av injeksjonen av glukose. Økningen korresponderer med en stigning i glukose til 35 mM i blodet.
Eksempel 10
Partikler inneholdende mannitolkjerner lastet med testkjemikalie og belagt med polymer ble laget på den følgende måten.
I et Combi Coata™ toppspray-væskesengsystem (fig. 10) ble 50 g mannitol-(f.eks. Pearlitol™ 300 SD) sfærer siktet til partikkelstørrelse 315 um til 350 um belagt med en 30 ml vannholdig løsning av AF594-ConA/HMCVl-dekstran med en temperatur på 35°C. Den vannholdige løsningen ble tilsatt til seng/mannitolsfærene med en hastighet på 1 ml/min.
Temperaturen i sengen ble redusert til 28°C og polymerløsningen (5% vekt/vekt 1000PEGT80PBT20 i kloroform) ble tilsatt ved en hastighet på 1,5 ml/min. For å få en tykkelse av belegg på omtrentlig 20 um, bør 20 g av polymer bli tilsatt, dvs. 400 g av polymerløsning som tok omtrentlig 3 timer. Etter tørking ble partiklene senket ned i Tris-bufret saltoppløsning. Fig. 11 viser det svellede skallet av polymer og den delvis oppløste mannitolkjernen inni partiklen. Mannitolkjernen ble fullstendig oppløst etter 10-15 min.
Eksempel 11
Sensoren fremstilt i Eksempel 10 er injisert med sprøyte på baksiden av hånden til et frivillig menneske.
Et fiberoptikk-fluorimeter (se Eksempel 3) er rettet mothuden og et rodamin-fluorescenslevetidsignal er oppnådd og korrelert med en konvensjonell blodglukosemåling som indikerer at transdermale målinger kan bli gjort på implanterte sensorer.
Claims (22)
1.
Sensor for in vivo deteksjonen av glukose, omfattende: komponenter av en test for glukose, en avlesning som er et detekterbart optisk signal som kan avleses transkutant ved eksterne optiske midler når sensoren er implantert in vivo; og et skall av biologisk nedbrytbart materiale som innkapsler testkomponentene samtidig som analytt tillates å kontakte testkomponentene, hvor det biologisk nedbrytbare materialet omfatter en ko-polymer som har hydrofobe enheter og hydrofile enheter,karakterisert vedat hver av de hydrofile enhetene omfatter en ester av polyetylenglykol og en disyre.
2.
Sensor ifølge krav 1,karakterisert vedat ko-polymeren er en tilfeldig ko-polymer.
3.
Sensor ifølge krav 1 eller krav 2,karakterisert vedat ko-polymeren har en molekylvekt cut-off-grense på ikke mer enn 25.000 Da.
4.
Sensor ifølge krav 3,karakterisert vedat ko-polymeren har en molekylvekt cut-off-grense på ikke mer enn 1000 Da.
5.
Sensor ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat ko-polymeren har en permeabilitet på o minst 5,0 x 10" 10 cm 2/s.
6.
Sensor ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat vektfraksjonen av de hydrofobe enhetene er fra 10 til 90% av ko-polymeren.
7.
Sensor ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat de hydrofile enhetene omfatter tereftalsyre og/eller ravsyre som disyrer.
8.
Sensor ifølge krav 7,karakterisert vedat de hydrofile enhetene omfatter bare tereftalsyre som disyre.
9.
Sensor ifølge krav 7,karakterisert vedat forholdet av tereftalsyre til ravsyre i de hydrofile enhetene er 1:2 til 2:1.
10.
Sensor ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat molekylvekten av hver hydrofile enhet er fra 400 til 4.000.
11.
Sensor ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat de hydrofobe enhetene av ko-polymeren omfatter en ester av butan-1,4-diol og en disyre.
12.
Sensor ifølge krav 11,karakterisert vedat de hydrofobe enhetene omfatter tereftalsyre og/eller ravsyre som disyrer.
13.
Sensor ifølge krav 12,karakterisert vedat de hydrofobe enhetene omfatter bare tereftalsyre som disyre.
14.
Sensor ifølge krav 12,karakterisert vedat forholdet av tereftalsyre til ravsyre er 1:2 til 2:1.
15.
Sensor ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat testen er en bindingstest.
16.
Sensor ifølge krav 15,karakterisert vedat bindingstesten er en konkurrerende bindingstest, hvor dens komponenter inkluderer et glukosebindende middel og en glukoseanalog.
17.
Sensor ifølge krav 16,karakterisert vedat glukoseanalogen er merket med en første kromofor og det glukosebindende midlet er merket med en andre kromofor, emisjonsspektret av den første kromoforen eller andre kromoforen overlapper henholdsvis absorpsjonsspektret av den andre kromoforen eller første kromoforen.
18.
Sensor ifølge et hvilket som helst av kravene 16 eller 17,karakterisert vedat det bindende midlet er et antistoff, et Fab fragment, et lektin, en hormonreseptor, en medikamentreseptor, en aptamer eller en molekylært merket polymer.
19.
Sensor ifølge et hvilket som helst av de foregående kravene,karakterisert vedat det detekterbare eller målbare optiske signalet er generert ved fluorescense-resonans-energioverføring, fluorescense-polarisering, fluorescens-quenching, fosforescense, luminescens-forsterking, luminescens-quenching, diffraksjon eller plasmon-resonans.
20.
Fremgangsmåte for fremstilling av en sensor ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 19,karakterisert vedat den omfatter: å forme et åpent hult skall av ko-polymer, fylle skallet med testkomponenter og forsegle skallet for å danne en sensor; eller koaservasjon, løsningsmiddelfordamping og/eller ekstraksjon, spraytørking, spraybelegging, spraykjøling, roterende skiveatomisering, fluid bed belegging, ko-ekstrudering og/eller pannebelegging.
21.
Fremgangsmåte for å detektere glukose ved å benytte en sensor ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 19,karakterisert vedat den omfatter å implantere sensoren i huden av et pattedyr, transdermal deteksjon eller måling av glukose ved å benytte eksterne optiske midler og nedbrytning av det biologisk nedbrytbare materialet.
22.
Fremgangsmåte for å detektere glukose ved å benytte en sensor ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 19,karakterisert vedat den omfatter transdermal deteksjon eller måling av glukose ved å benytte eksterne optiske midler ved illuminasjon av nevnte sensor til stede i eller under huden av et pattedyr.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0411162.1A GB0411162D0 (en) | 2004-05-19 | 2004-05-19 | Optical sensor for in vivo detection of analyte |
PCT/EP2005/005328 WO2005110207A1 (en) | 2004-05-19 | 2005-05-17 | Optical sensor for in vivo detection of analyte |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20065769L NO20065769L (no) | 2007-02-09 |
NO337958B1 true NO337958B1 (no) | 2016-07-18 |
Family
ID=32607578
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20065769A NO337958B1 (no) | 2004-05-19 | 2006-12-14 | Optisk sensor for in vivi deteksjon av analytter |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9399076B2 (no) |
EP (1) | EP1746928B1 (no) |
JP (1) | JP4740239B2 (no) |
CN (1) | CN100512746C (no) |
AT (1) | ATE542471T1 (no) |
AU (1) | AU2005244438B2 (no) |
CA (1) | CA2567064C (no) |
DK (1) | DK1746928T3 (no) |
GB (1) | GB0411162D0 (no) |
NO (1) | NO337958B1 (no) |
NZ (1) | NZ551287A (no) |
WO (1) | WO2005110207A1 (no) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7299082B2 (en) | 2003-10-31 | 2007-11-20 | Abbott Diabetes Care, Inc. | Method of calibrating an analyte-measurement device, and associated methods, devices and systems |
GB0426823D0 (en) | 2004-12-07 | 2005-01-12 | Precisense As | Sensor for detection of glucose |
GB0426822D0 (en) | 2004-12-07 | 2005-01-12 | Precisense As | Sensor for detection of glucose |
US7885698B2 (en) | 2006-02-28 | 2011-02-08 | Abbott Diabetes Care Inc. | Method and system for providing continuous calibration of implantable analyte sensors |
TW201041612A (en) * | 2009-04-21 | 2010-12-01 | Sensors For Med & Science Inc | Protective shell for an in vivo sensor made from resorbable polymer |
US9517023B2 (en) | 2009-06-01 | 2016-12-13 | Profusa, Inc. | Method and system for directing a localized biological response to an implant |
AU2010278894B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-01-30 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
US9980545B2 (en) * | 2009-10-29 | 2018-05-29 | The Compliance Case Corporation | Contact lens case with predetermined life span for safety |
WO2011064701A1 (en) * | 2009-11-27 | 2011-06-03 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Nanofluidic biosensor and its use for rapid measurement of biomolecular interactions in solution and methods |
US10010272B2 (en) | 2010-05-27 | 2018-07-03 | Profusa, Inc. | Tissue-integrating electronic apparatus |
WO2012046423A1 (ja) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | パナソニック株式会社 | 生体に含有される生体成分の濃度を測定する方法 |
CN103260501B (zh) | 2010-10-06 | 2015-09-02 | 普罗弗萨股份有限公司 | 组织整合性传感器 |
US20120130209A1 (en) * | 2010-11-24 | 2012-05-24 | Biotronik Se & Co. Kg | Implantable Sensor Unit |
US8509868B2 (en) | 2011-04-12 | 2013-08-13 | Panasonic Corporation | Method for measuring a concentration of a biogenic substance contained in a living body |
US9642568B2 (en) | 2011-09-06 | 2017-05-09 | Medtronic Minimed, Inc. | Orthogonally redundant sensor systems and methods |
US9989522B2 (en) | 2011-11-01 | 2018-06-05 | Medtronic Minimed, Inc. | Methods and materials for modulating start-up time and air removal in dry sensors |
US8999720B2 (en) * | 2011-11-17 | 2015-04-07 | Medtronic Minimed, Inc. | Aqueous radiation protecting formulations and methods for making and using them |
US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
WO2014115516A1 (ja) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | パナソニック株式会社 | 生体内における被検物質の濃度を計測する計測方法、および、計測装置 |
US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
EP2967454B1 (en) * | 2013-03-14 | 2020-04-22 | Profusa, Inc. | Method and device for correcting optical signals |
US20140350370A1 (en) * | 2013-04-08 | 2014-11-27 | The Texas A&M University System | Glucose sensing assay |
CN103356171B (zh) * | 2013-05-30 | 2016-04-13 | 王雅娜 | 一种制剂经皮药代分析方法及装置 |
JP2016523608A (ja) | 2013-06-06 | 2016-08-12 | プロフサ,インコーポレイテッド | 埋込センサからの光信号を検出する装置及び方法 |
US9936905B2 (en) | 2013-10-25 | 2018-04-10 | Medtronic Minimed, Inc. | Sensor with optical interface |
CN105899132B (zh) | 2013-12-31 | 2020-02-18 | 雅培糖尿病护理公司 | 自供电分析物传感器以及使用其的装置 |
US20160354500A1 (en) | 2015-06-02 | 2016-12-08 | Medtronic Minimed, Inc. | Protective agents against e-beam irradiation for proteins in optical sensing chemistry |
CN107924712B (zh) * | 2015-07-01 | 2023-05-30 | 威里利生命科学有限责任公司 | 用于生物测量分析的多个传感器 |
US20170290535A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Medtronic Minimed, Inc. | Analyte sensor with indicators |
CN105954233B (zh) * | 2016-06-17 | 2018-08-24 | 北京理工大学 | 一种水相中检测d-葡萄糖的表面等离子体共振传感器芯片的制备方法 |
US9999899B2 (en) | 2016-11-01 | 2018-06-19 | International Business Machines Corporation | Controlled exposure of in-vivo sensors |
WO2018119400A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Profusa, Inc. | System and single-channel luminescent sensor for and method of determining analyte value |
US10792378B2 (en) | 2017-04-28 | 2020-10-06 | Medtronics Minimed, Inc. | Using a blue-shifted reference dye in an optical glucose assay |
US10543288B2 (en) | 2017-04-28 | 2020-01-28 | Medtronic Minimed, Inc. | Modified-dextrans for use in optical glucose assays |
CN109381195B (zh) | 2017-08-10 | 2023-01-10 | 心脏起搏器股份公司 | 包括电解质传感器融合的系统和方法 |
CN109419515B (zh) * | 2017-08-23 | 2023-03-24 | 心脏起搏器股份公司 | 具有分级激活的可植入化学传感器 |
US10684167B2 (en) * | 2017-10-31 | 2020-06-16 | Alberta Biophotonics Inc. | Optical measurement method and system |
CN109864747B (zh) * | 2017-12-05 | 2023-08-25 | 心脏起搏器股份公司 | 多模式分析物传感器光电子接口 |
CN113521399B (zh) * | 2020-04-16 | 2022-10-25 | 三诺生物传感股份有限公司 | 一种生物相容性膜、其制备方法及植入式生物传感器 |
CN115399760A (zh) * | 2021-05-26 | 2022-11-29 | 南京微纳科技研究院有限公司 | 植入式探针及植入式传感器 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000002048A1 (en) * | 1998-07-03 | 2000-01-13 | Torsana Diabetes Diagnostics A/S | Optical sensor for in situ measurement of analytes |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1247522A (en) | 1914-10-05 | 1917-11-20 | Arthur William Fisher | Composition of matter. |
US4344438A (en) | 1978-08-02 | 1982-08-17 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare | Optical sensor of plasma constituents |
US4368253A (en) * | 1981-01-28 | 1983-01-11 | Ciba-Geigy Corporation | Image formation process |
US4679562A (en) * | 1983-02-16 | 1987-07-14 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Glucose sensor |
US4764317A (en) | 1984-02-09 | 1988-08-16 | Southwest Research Institute | Microencapsulation process and apparatus |
US4675140A (en) | 1984-05-18 | 1987-06-23 | Washington University Technology Associates | Method for coating particles or liquid droplets |
US5431160A (en) * | 1989-07-19 | 1995-07-11 | University Of New Mexico | Miniature implantable refillable glucose sensor and material therefor |
EP0429907B1 (de) * | 1989-11-21 | 1994-06-01 | Bayer Ag | Optischer Biosensor |
US5342789A (en) | 1989-12-14 | 1994-08-30 | Sensor Technologies, Inc. | Method and device for detecting and quantifying glucose in body fluids |
CA2053449A1 (en) * | 1990-10-16 | 1992-04-17 | Henry K. Hui | Optical fiber ph microsensor and method of manufacture |
US5246636A (en) | 1991-05-07 | 1993-09-21 | Southwest Research Institute | Process for making microcapsules and apparatus therefor |
US5514379A (en) * | 1992-08-07 | 1996-05-07 | The General Hospital Corporation | Hydrogel compositions and methods of use |
US6256522B1 (en) * | 1992-11-23 | 2001-07-03 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Sensors for continuous monitoring of biochemicals and related method |
US5786439A (en) | 1996-10-24 | 1998-07-28 | Minimed Inc. | Hydrophilic, swellable coatings for biosensors |
US6240306B1 (en) * | 1995-08-09 | 2001-05-29 | Rio Grande Medical Technologies, Inc. | Method and apparatus for non-invasive blood analyte measurement with fluid compartment equilibration |
EP0862648B1 (en) | 1995-11-22 | 2004-10-06 | Medtronic MiniMed, Inc. | Detection of biological molecules using chemical amplification and optical sensors |
US6002954A (en) * | 1995-11-22 | 1999-12-14 | The Regents Of The University Of California | Detection of biological molecules using boronate-based chemical amplification and optical sensors |
EP1542014B1 (en) * | 1998-07-03 | 2006-10-18 | Precisense A/S | Optical sensor for in situ measurement of analytes |
US6485703B1 (en) * | 1998-07-31 | 2002-11-26 | The Texas A&M University System | Compositions and methods for analyte detection |
DE69906668D1 (de) | 1998-11-30 | 2003-05-15 | Isotis Bv | Kunsthaut |
US6366793B1 (en) * | 1999-09-10 | 2002-04-02 | Beckman Coulter, Inc. | Minimally invasive methods for measuring analtes in vivo |
EP2154522B1 (en) * | 2000-03-29 | 2017-03-01 | Panasonic Healthcare Holdings Co., Ltd. | Biosensor |
GB0025147D0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-29 | Torsana Diabetes Diagnostics A | Optical sensor for in situ measurement of analytes |
AU2002251944A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-09-04 | Medtronic Minimed, Inc. | Polymers functionalized with fluorescent boronate motifs |
US6841593B2 (en) | 2001-07-05 | 2005-01-11 | Baker Hughes Incorporated | Microencapsulated and macroencapsulated drag reducing agents |
GB0116853D0 (en) | 2001-07-10 | 2001-09-05 | Torsana Diabetes Diagnostics A | Optical sensor containing particles for in SITU measurement of analytes |
US7045361B2 (en) * | 2001-09-12 | 2006-05-16 | Medtronic Minimed, Inc. | Analyte sensing via acridine-based boronate biosensors |
US7226978B2 (en) * | 2002-05-22 | 2007-06-05 | Dexcom, Inc. | Techniques to improve polyurethane membranes for implantable glucose sensors |
US7297548B2 (en) * | 2003-03-28 | 2007-11-20 | Terumo Kabushiki Kaisha | Solid-phase saccharide sensing compounds |
US7790141B2 (en) * | 2003-08-11 | 2010-09-07 | Pathak Holdings, Llc | Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use |
-
2004
- 2004-05-19 GB GBGB0411162.1A patent/GB0411162D0/en not_active Ceased
-
2005
- 2005-05-17 EP EP05748225A patent/EP1746928B1/en active Active
- 2005-05-17 DK DK05748225.9T patent/DK1746928T3/da active
- 2005-05-17 AT AT05748225T patent/ATE542471T1/de active
- 2005-05-17 AU AU2005244438A patent/AU2005244438B2/en not_active Ceased
- 2005-05-17 WO PCT/EP2005/005328 patent/WO2005110207A1/en active Application Filing
- 2005-05-17 JP JP2007517066A patent/JP4740239B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-05-17 US US11/596,589 patent/US9399076B2/en active Active
- 2005-05-17 NZ NZ551287A patent/NZ551287A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-05-17 CA CA2567064A patent/CA2567064C/en active Active
- 2005-05-17 CN CNB2005800157774A patent/CN100512746C/zh active Active
-
2006
- 2006-12-14 NO NO20065769A patent/NO337958B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000002048A1 (en) * | 1998-07-03 | 2000-01-13 | Torsana Diabetes Diagnostics A/S | Optical sensor for in situ measurement of analytes |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090221891A1 (en) | 2009-09-03 |
JP4740239B2 (ja) | 2011-08-03 |
AU2005244438B2 (en) | 2010-11-25 |
CA2567064A1 (en) | 2005-11-27 |
DK1746928T3 (da) | 2012-05-21 |
ATE542471T1 (de) | 2012-02-15 |
NO20065769L (no) | 2007-02-09 |
EP1746928B1 (en) | 2012-01-25 |
CN100512746C (zh) | 2009-07-15 |
US9399076B2 (en) | 2016-07-26 |
CA2567064C (en) | 2013-04-30 |
GB0411162D0 (en) | 2004-06-23 |
CN1956678A (zh) | 2007-05-02 |
EP1746928A1 (en) | 2007-01-31 |
NZ551287A (en) | 2010-06-25 |
JP2007537805A (ja) | 2007-12-27 |
AU2005244438A1 (en) | 2005-11-24 |
WO2005110207A1 (en) | 2005-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO337958B1 (no) | Optisk sensor for in vivi deteksjon av analytter | |
CA2453430C (en) | Optical sensor containing particles for in situ measurement of analytes | |
JP3873023B2 (ja) | 分析対象物のインシツ測定を行うための光学センサー | |
US6163714A (en) | Optical sensor for in situ measurement of analytes | |
AU2002214016A1 (en) | Optical sensor for in situ measurement of analytes | |
EP1095273B1 (en) | Biodegradable optical sensor for in situ measurement of analytes | |
USRE38525E1 (en) | Optical sensor for in situ measurement of analytes | |
WO2002003855A1 (en) | Optical device for measurement of analytes in tears | |
AU2002328822B2 (en) | Optical sensor containing particles for in situ measurement of analytes | |
AU2002328822A1 (en) | Optical sensor containing particles for in situ measurement of analytes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |