NO327044B1 - Allogent immunterapeutisk middel, immunogen sammensetning, vaksinesammensetning og anvendelser derav, i forbindelse med behandling av prostatakreft - Google Patents
Allogent immunterapeutisk middel, immunogen sammensetning, vaksinesammensetning og anvendelser derav, i forbindelse med behandling av prostatakreft Download PDFInfo
- Publication number
- NO327044B1 NO327044B1 NO20012634A NO20012634A NO327044B1 NO 327044 B1 NO327044 B1 NO 327044B1 NO 20012634 A NO20012634 A NO 20012634A NO 20012634 A NO20012634 A NO 20012634A NO 327044 B1 NO327044 B1 NO 327044B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- immunotherapeutic agent
- cell lines
- treatment
- stated
- cells
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title claims description 37
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims description 22
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 21
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 title claims description 19
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 12
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 title claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 102
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 7
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 6
- 239000008150 cryoprotective solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 241000187644 Mycobacterium vaccae Species 0.000 claims description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 claims description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 2
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 claims description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 claims description 2
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 claims description 2
- -1 interleukinl2 Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 9
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 6
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 abstract description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 15
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 10
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 10
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 10
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 229940030156 cell vaccine Drugs 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 4
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 4
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 4
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 4
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 4
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 4
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 3
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 3
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 3
- 102000054766 genetic haplotypes Human genes 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 101710164309 56 kDa type-specific antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100034763 Peroxiredoxin-2 Human genes 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- 229940038872 cell-based cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229940031626 subunit vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000001709 templated self-assembly Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100464070 Arabidopsis thaliana PIGM gene Proteins 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 1
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108700019961 Neoplasm Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000048850 Neoplasm Genes Human genes 0.000 description 1
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 101100520635 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PNT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229960005521 allovectin-7 Drugs 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940037642 autologous vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 108010032337 diaminobenzidine peroxidase Proteins 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001400 expression cloning Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011293 immunotherapeutic strategy Methods 0.000 description 1
- 229940032219 immunotherapy vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012007 large scale cell culture Methods 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 238000009021 pre-vaccination Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940002004 the magic bullet Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/22—Urine; Urinary tract, e.g. kidney or bladder; Intraglomerular mesangial cells; Renal mesenchymal cells; Adrenal gland
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/51—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising whole cells, viruses or DNA/RNA
- A61K2039/515—Animal cells
- A61K2039/5152—Tumor cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
- A61K2039/884—Vaccine for a specifically defined cancer prostate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår midler for behandling av primær, metastatisk og restkreft hos pattedyr (inkludert mennesker) ved å indusere immunsystemet til pattedyret eller mennesket som lider av kreft til å bygge opp et angrep mot tumorl esj onen. Spesielt angår oppfinnelsen anvendelsen av hele celler, derivater og deler derav med og uten vaksineadjuvanser og/eller andre tilleggsfaktorer. Mer spesielt lærer beskrivelsen anvendelsen av forskjellige kombinasjoner av hele celler og derivater og deler derav som danner basis for behandlingsstrategi.
Det er kjent på området at kreftceller inneholder tallrike mutasjoner, kvalitative og kvantitative, romlige og temporale, relativ til deres normale, ikke-kreftmotparter, og at i visse perioder i kreftcellens vekst og spredning er en del av disse i stand til å bli gjenkjent av vertens immunsystem som unormale. Dette har ført til stor forskningsinnsats verden over for å utvikle immunoterapier som styrker kraften til vertens immunsystem og retter den mot å angripe kreftcellene, for derved å eliminere slike avvikende celler i det minste til et nivå som ikke er livstruende (gjennomgått i Maraveyas, A. & Dalgleish, A.G. 1977 Active immunotherapy for solid tumours in vaccine design, i Role of Cytokine Networks, Red. Gregoriadis et al., Plenum Press, New York, sidene 129-145; Morton, D.L. og Ravindranath, M.H. 1996 Current concepts concerning melanoma vaccines, i Tumor Immunology - Immunotherapy and Cancer Vaccines, red. Dalgliesh, A.G. og Browning, M., Cambridge University Press, sidene 241-268. Se også andre rapporter i disse publikasjonene for ytterligere detaljer).
Tallrike tilnærminger er blitt foretatt i letingen etter kreftimmunoterapier, og disse kan klassifiseres i fem kategorier:
Ikke- spesifikk immunterapi
Anstrengelser for å stimulere immunsystemet ikke-spesifikt daterer seg tilbake over ett hundre år til pionerarbeider til William Coley (Coley, W.B., 1894 Treatment of inoperable malignant tumours with toxins of erisipelas and the Bacillus prodigosus. Trans. Am. Surg. Assoc. 12: 183). Skjønt vellykket i et begrenset antall tilfeller (for eksempel BCG for behandling av urinblærekreft, IL-2 for behandling av melanom og nyrekreft) er det velkjent at ikke-spesifikk immunmodulering lite trolig vil være tilstrekkelig til å behandle hoveddelen av kreftformer. Mens ikke-spesifikke immunstimulanter kan føre til en generelt forhøyet tilstand av immunresponsivitet, mangler de målrettet kapasitet og også spesifiteten til å hanskes med tumorlesjoner som har mange mekanismer og plastisitet til å unngå, motstå og nedbryte immuno vervåkning.
Antistoffer og monoklonale antistoffer
Passiv immunoterapi i form av antistoffer og spesielt monoklonale antistoffer er
blitt gjenstand for en betydelig forskning og utvikling som antikreftmidler. Monoklonale antistoffer, som opprinnelig er hevdet å være den magiske kulen på
grunn av dets utmerkede spesifisitet, har mislyktes i å oppfylle forventningene innenfor feltet kreftimmunterapi av flere grunner, inkludert immunresponser til antistoffene i seg selv (for derved å ødelegge deres aktivitet) og manglende evne hos antistoffet til å komme i kontakt med lesjonen gjennom blodkarene. Til dags dato er tre produkter blitt registrert som farmasøytiske midler for menneskelig anvendelse, nemlig Panorex (Glaxo-Wellcome), Rituxan
(IDEC/Genentech/Hoffman la Roche) og Herceptin (Genentech/Hoffman la Roche) med over 50 andre prosjekter under forskning og utvikling. Antistoffer kan også anvendes i aktiv immunoterapi ved å bruke anti-idiotype antistoffer som synes å herme (på immunologisk måte) kre ftan ti genet. Skjønt et elegant konsept, kan utnyttelsen av antistoffbaserte tilnærminger til slutt vise seg å være begrenset av fenomenet "immunologisk unnslipping" hvor et undersett av kreftceller hos pattedyr eller mennesker muterer og mister antigenet gjenkjent av det spesielle antistoffet og derved fører til oppvekst av en kreftcellepopulasjon som ikke kan behandles med det antistoffet
Underenhet svaksiner
Basert på erfaring med vaksiner for infeksiøse sykdommer og andre områder, har mange forskere forsøkt å identifisere antigener som er eksklusivt eller fortrinnsvis assosiert med kreftceller, nemlig tumorspesifikke antigener (TSA) eller tumorassosierte antigener (TAA) og å anvende slike antigener eller deler derav som basis for spesifikk aktiv immunterapi.
Det finnes tallrike måter for å identifisere proteiner eller peptider avledet derfra som faller innenfor kategorien TAA eller TSA. For eksempel er det mulig å utnytte differensialoppsettsteknikker hvorved RNA-ekspresjon blir sammenlignet mellom tumorvev og tilstøtende normalt vev for å identifisere RNA som er eksklusivt eller fortrinnsvis uttrykt i lesjonen. Sekvensering av RNA har identifisert flere TAA og TSA som blir uttrykt i det spesifikke vev på det spesifikke tidspunkt, men deri ligger den mulige mangel på tilnærmingen ved at identifikasjon av TAA eller TSA bare representerer et "hurtigbilde" av lesjonen på et gitt tidspunkt som ikke behøver å tilveiebringe en adekvat refleksjon av den antigene profilen i lesjonen over tid. På samme måte har kombinasjonen av cytotoksisk T-lymfocytt (CTL) kloning og ekspresjonskloning av cDNA fra kreftvev ført til identifikasjon av mange TAA og TSA, spesielt i melanom. Denne tilnærmingen lider av den samme innebygde svakhet som differensialoppsettsteknikkene ved at identifikasjon av bare en TAA eller TSA behøver ikke å tilveiebringe en egnet representasjon av en klinisk relevant antigenprofil.
Over femti slike underenhetsvaksinetilnærmelser er i utvikling for behandling av et stort område av kreft, skjønt ingen har hittil mottatt markedsføringstillatelse for anvendelse som et farmasøytisk produkt anvendt på mennesker. På samme måte som den beskrevet for antistoffbaserte tilnærminger ovenfor, kan underenhetsvaksiner også bli begrenset av fenomenet immunologisk unnslipping.
Genterapi
Hoveddelen av genterapiforsøkene på mennesker har vært i området til kreftbehandling, og av disse har en betydelig del blitt konstruert for å igangsette og/eller forsterke pasientens immunresponser. Vedrørende kommersiell utvikling kan spesielt nevnes Allovectin-7 og Leuvectin, som er utviklet av Vical Inc for et område av menneskelige tumorer, CN706 som er tviklet av Calydon Inc for behandling av prostatakreft og StressGen Inc's stressproteingenterapi for melanom og lungekreft. På foreliggende tidspunkt er det altfor tidlig å bedømme i hvilken grad disse og de mange andre "immungenterapier" under utvikling av kommersielle firmaer og akademiske institusjoner til slutt vil vise seg å være vellykkede, men det er utbredt akseptert at kommersiell utnyttelse av disse tilnærmingene sannsynligvis er mer enn et tiår unna.
Cellebaserte vaksiner
Tumorer har en bemerkelsesverdig evne til å motvirke immunsystemet på mange forskjellige måter inkludert: Nedregulering av ekspresjon av potensielle målproteiner; mutasjon av potensielle målproteiner; nedregulering av overflateekspresjon av reseptorer og andre proteiner; nedregulering av MHC klasse I og II ekspresjon for derved å ikke tillate direkte presentasjon av TAA eller TSA-peptider; nedregulering av kostimulerende molekyler som fører til ufullstendig stimulering av T-celler som fører til anergi; kaste av seg selektive, ikke representative membrandeler for å virke som lokkemiddel for immunsystemet; kaste av seg selektive membrandeler for å påføre immunsystemet anergi; utskillelse av inhibitoriske molekyler; induksjon av T-celledød; og mange andre måter. Hva som er klart er at den immunologiske heterogenitet og plastisitet hos tumorer i kroppen må motsvares til en viss grad av immunterapeutiske strategier som på samme måte innehar heterogenitet. Anvendelse av hele kreftceller, eller rå derivater derav som kreftimmunterapier kan bli vurdert som analogt til anvendelse av hele inaktiverte eller svekkede virus som vaksiner mot en virussykdom. De potensielle fordelene er: (a) hele celler inneholder et bredt område av antigener, tilveiebringer en antigenprofil av tilstrekkelig heterogenitet til å tilsvare den til lesjonen som beskrevet ovenfor; (b) er multivalent (det vil si inneholder et flertall antigener), risikoen for immunologisk unnslipping er redusert (sannsynligheten for at kreftceller "mister" alle disse antigener er fjern); og (c) cellebaserte vaksiner inkluderer TSA og TAA som ennå må identifiseres som sådan; det er mulig hvis ikke sannsynlig at for tiden uidentifiserte antigener
kan være klinisk mer relevante enn det relativt lite antall av TSA/TAA som er kjent.
Cellebaserte vaksiner faller i to kategorier. Den første, basert på autologe celler, omfatter fjerning av en biopsi fra en pasient, dyrking av kreftceller in vitro, modifisering av cellene gjennom transfeksjon og/eller andre måter, bestråling av cellene for å gjøre dem replikasjonsinkompetente og deretter injisere cellene tilbake til samme pasient som en vaksine. Skjønt denne tilnærming nøt betydelig oppmerksomhet i løpet av de siste ti år, der det i økende grad blitt klart at denne individuelt tilpassede terapi er iboende upraktisk av mange årsaker. Tilnærmingen krever tid (ofte vil tiden for å produsere kliniske doser av vaksinen overskride pasientens forventede levetid), er kostbar og som et "skreddersydd" produkt er det ikke mulig å spesifisere et standardisert produkt (bare fremgangsmåten, ikke produktet kan standardiseres og følgelig optimaliseres og kvalitetskontrolleres). Videre vil tumorbiopsien brukt til å fremstille den autologe vaksinen ha visse karakteristika, interaksjoner og kommunikasjon med omliggende vev gjør den i noen grad enestående. Dette tyder på at det er en potensiell signifikant ulempe ved å anvende autologe celler for immunterapi; en biopsi som tilveiebringer de initiale celler representerer et immunologisk øyeblikksbilde av tumoren, i de omgivelsene, på det tidspunkt, og dette kan være utilstrekkelig som en immunologisk representasjon over tid med den hensikt å lage en vaksine med opprettholdt aktivitet som kan gis over hele sykdomsforløpet.
Den andre typen cellebasert vaksine og gjenstand for foreliggende oppfinnelse beskriver anvendelse av allogene celler som skal være genetisk (og følgelig immunologisk) mistilpasset pasientene. Allogene celler har de samme multivalensfordelene som autologe celler. I tillegg kan allogene cellevaksiner baseres på udødelige cellelinjer som kan dyrkes uendelig in vitro, og således lider ikke denne tilnærmingen av ulemper med tid og kostnader som de autologe tilnærminger gjør. På samme måte gir den allogene tilnærmingen muligheten til å bruke kombinasjoner av celletyper som kan passe sykdomsprofilen til et individ med hensyn til sykdomstrinn, lokalisering av lesjonen og mulig motstand til andre terapier.
Det er tallrike publiserte rapporter vedrørende utnyttelse av cellebaserte kreftvaksiner (se for eksempel Dranoff, G. et al. WO 93/06867; Gansbacher, P. WO 94/18995; Jaffee, E.M. et al. WO 97/24132; Mitchell, M.S. WO 90/03183; Morton, D.M. et al. WO 91/06866). Disse undersøkelsene omfatter et utvalg av variasjoner fra basisprosedyren hvor det brukes kreftceller som et immunterapiantigen, til å transfektere cellene som skal produsere GM-CSF, IL-2, interferoner eller andre immunologisk aktive molekyler og anvendelse av selvmordsgener. Grupper har brukt allogene cellelinjer som er HLA-tilpasset eller delvis tilpasset til pasientens haplotype og også allogene cellelinjer som ikke er tilpasset pasientens haplotype i området for melanom og også mistilpasset allogenisk prostatacellelinje transfektert med GM-CSF.
Oppfinnelsen beskrevet her angår et produkt som omfatter en cellelinje eller -linjer ment for anvendelse som et allogent immunterapimiddel for behandling av kreft hos pattedyr og mennesker.
Alle de undersøkte cellebaserte kreftvaksiner opp til dags dato har et trekk felles, nemlig hensikten å bruke celler som inneholder i det minste noe TSA og/eller TAA som er delt med antigenene tilstede i pasientens tumor. I hvert tilfelle blir tumorceller brukt som utgangspunkt med den forutsetning at bare tumorceller vil inneholde TSA eller TAA av relevans og vevsopprinnelsen til cellene er tilpasset tumorsetet ho.s pasientene.
En første side av oppfinnelsen er anvendelse av udødelige normale, ikke-maligne celler som basis for en allogen cellekreftvaksine, nærmere bestemt angår
oppfinnelsen et allogent immunterapeutisk middel for behandling av prostatakreft i omfattende tre humane prostatacellelinjer fra tre forskjellige kilder, av hvilke en, to eller tre cellelinjer er avledet fra normale vev, hvori hvert nevnte normale vev er fra en kilde som ikke er en kreftprostata, og hvori cellelinjene fra tre ulike kilder ikke matcher pasienten genetisk og immunologisk.
Normale celler har ikke TSA eller relevante konsentrasjoner av TAA og følgelig er det overraskende at normale celler som beskrevet heri er effektive som antikreftvaksiner. Tilnærmingen er generell og kan tilpasses enhver pattedyrtumor ved anvendelse av udødelige normale celler avledet fra det samme spesielle vev som tumoren de er ment å behandle. Udødelige normale celler kan fremstilles av de med kunnskap på området ved å bruke publiserte metoder, eller de kan fås fra cellebanker så som ATCC eller ECACC eller de er tilgjengelige fra flere forskningsgrupper i området.
For prostatakreft kan for eksempel en vaksine baseres på en eller en kombinasjon av forskjellige udødelige normale cellelinjer avledet fra prostata, som kan bli fremstilt ved å bruke fremgangsmåter gjennomgått og sitert i Rhim, J.S. og Kung, H-F., 1997 Critical Review in Oncogenesis 8(4): 305-328 eller valgt fra PNT1 A(ECACC ref. nr. 95012614), PNT2 (ECACC ref. nr. 95012613) eller PZ-HPV-7 (ATCC nummer CRL-2221).
En ytterligere side er tilsetting av TSA og/eller TAA ved å kombinere en eller flere udødelige normale cellelinjer med en, to eller tre forskjellige cellelinjer avledet fra primære eller metastatiske kreftbiopsier.
Alle de egnede cellelinjer vil vise god vekst i stor skala cellekultur og tilstrekkelig karakterisering til å tillate for kvalitetskontroll og reproduserbar produksjon.
Cellelinjene blir letalt bestrålt ved å bruke gammabestråling ved 50-300 Gy for å sikre at de er replikasjonsinkompetente før anvendelse hos pattedyr eller menneske. Cellelinjene og kombinasjonene referert til ovenfor må, for å være nyttige som immunterapimidler, bli frosset for å tillate transport og lagring, derfor er en ytterligere side av oppfinnelsen enhver kombinasjon av celler referert ovenfor formulert med en kryobeskyttende oppløsning. Egnede kryobeskyttende oppløsninger kan inkludere, men er ikke begrenset til, 10-13% (vol/vol) vandig glyseroloppløsning, 5 - 20% (vol/vol) dimetylsulfoksid eller 5-20% (vekt/vol) humant serum albumin kan anvendes enten som enkle kryobeskyttende midler eller i kombinasjon.
I følge en utførelsesform omfatter oppfinnelsen et immunterapeutisk middel for behandling av prostatakreft omfattende tre humane prostatacellelinjer av hvilke en cellelinje er avledet fra normalt vev og de andre to cellelinjene er avledet fra tumorvev.
I følgen et annet aspekt omfatter oppfinnelsen et immunterapeutisk middel for behandling av prostatakreft omfattende tre humane prostatacellelinjer fra hvilke to cellelinjer er avledet fra normalt vev og den andre cellelinjen er avledet fra et tumorvev. For eksempel omfatter oppfinnelsen et immunterapeutisk middel der linjene avledet fra normalt vev er valgt fra PNT1A (ECACC ref. nr.: 95012614 eller PNT2 (ECACC ref. nr. 95012613). I et annet aspekt omfatter oppfinnelsen et immunterapeutisk middel der linjen(e) avledet fra kreftvev er valgt fra NIH1532-CP2TX (ATCC CRL-12038), NIH1535-CP1TX (ATCC CRL-12041), NIH1542-CP3TX (ATCC CRL-12037), CA-HPV-10 (ATCC CRL-2220), LnCap (ATCC CRL-1740), DU145 (ATCC HTB-81) eller PC3 (ATCC CRL-1435).
I følge en annen utførelsesform omfatter det immunterapeutisk middel for behandling av prostatakreft tre cellelinjer, nemlig PNT2, NIH1542-CP3TX (ATCC CRL-12037) og DU145(ATCC HTB-81).
I følge enda en annen utførelsesform omfatter det immunterapeutisk middel for behandling av prostatakreft tre cellelinjer, nemlig PNT2, NIH1542-CP3TX (ATCC CRL-12037)og LnCap (ATCC CRL-1740).
I følge ytterligere en annen utførelsesform omfatter det immunterapeutisk middel
for behandling av prostatakreft tre cellelinjer, nemlig PNT2, DU145 (ATCC HTB-81) og LnCap(ATCC CRL-1740).
Oppfinnelsen angår også i følge et annet aspekt et immunterapeutisk middel der tumorcellelinjene er blitt bestrålt ved 50 til 300 Gy. I følge enda et annet aspekt er tumorcellelinjene i det immunterapeutiske middelet i følge oppfinnelsen blitt bestrålt ved 100 til 150 Gy.
Oppfinnelsen angår også en allogen immunogen sammensetning bestående av et immunterapeutisk middel i følge oppfinnelsen kombinert med en vaksineadjuvans valgt fra mycobakterielle preparater, så som BCG eller M. Vaccae, Tetanus toxoid, Diphtheria toxoid, Bordetella pertussis, interleukin 2, interleukinl2, interleukin 4, interleukin 7, fullstendig Freunds adjuvans, ufullstendig Freunds adjuvans eller andre ikke-spesifikke adjuvanser. Fordelen er at de generelle immunstimulerende midler danner en generelt forhøyet immunstatus mens kombinasjonen av cellelinjer, begge bidrar til immunforhøyelsen gjennom dere haplotype mistilpasning og målretter immunresponsen til en overflod av TAA og TSA som et resultat av heterogeniteten til deres spesifikke opprinnelser. I følge en utførelsesform omfatter den immunogene sammensetningen i følge oppfinnelsen et immunterapeutisk middel i følge oppfinnelsen kombinert med en vaksineadjuvans valgt fra mycobakterielle preparater, så som BCG eller M. Vaccae.
Den foreliggende oppfinnelsen omfatter et immunterapeutisk middel eller en sammensetning der cellene er formulert med en kryobeskyttende oppløsning inkludert men ikke begrenset til 10-30% (volum/volum) vandig glyseroloppløsning, 5-20% (vol/vol) dimetylsulfoksid eller 5-20% (vekt/vol) humant serum albumin enten som enkle kryobeskyttende midler eller i kombinasjon. I følge en utførelsesform av dette aspektet ved oppfinnelsen er cellene er formulert med en kryobeskyttende oppløsning inkludert 5-20% (vol/vol) dimetylsulfoksid og 5-20%
(vekt/vol) humant serum albumin i kombinasjon. I følge ytterligere en utførelsesform induserer det immunterapeutisk middel eller sammensetning i følge oppfinnelsen en immunrespons hos pasienter kjennetegnet ved aktivering av immune T-celler. I følge en annen utførelsesform induseres en immunrespons hos pasienter kjennetegnet ved induksjon av antistoffproduksjon. I følge enda en annen utførelsesform induseres en reduksjon i graden av økning eller en reduksjon i nivået av serum PSA i prostatakreftpasienter.
Det immunterapeutiske middelet eller sammensetningen som angitt i krav 1-14 er i følge en utførelsesform tilpasset intradermal administrering. I følge en annen utførelsesform er det immunterapeutiske middelet eller sammensetningen tilpasset intraprostatisk administrering.
I følge enda et aspekt ved oppfinnelsen tilveiebringes en allogen immunterapeutisk vaksinesammensetning for behandling av prostatakreft omfattende eller bestående av et middel i henhold til ett av de foregående krav sammen med en fysiologisk akseptabel eksipient, adjuvants eller bærer.
Endelig tilveiebringes en anvendelse av et middel i følge oppfinnelsen til fremstilling av et legemiddel for allogen behandling av human prostatakreft.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet med referanse til de følgende eksempler og figurene hvori;
Figur 1 viser T-celleproliferasjonsdata for pasient 112, 307 og 406; Figur 2 viser Western Blot-analyse av serum fra pasient 115, 304 og 402; Figur 3 viser antistofftiter av serum fra pasient 112, 305 og 402;
Figur 4 viser PSA-data for pasient 110, 303 og 404; og
Figur 5 viser overlevelseskurver for C57 mus immunisert med normale melanocytter.
Eksempel 1
Vekst, bestråling, formulering og lagring av celler
En udødelig cellelinje avledet fra normalt prostatavev, nemlig PNT2 ble dyrket i rulleflaskekultur i RPMI 1640 medium supplementert med 2 mM L-glutamin og 5% føtalt kalveserum (FCS) etter gjenvinning fra flytende nitrogenlagere. Etter ekspansjon i Tl75 statiske flasker ble cellene sådd i rulleflasker med et vekstoverflateareal på 850 cm2 med 1-20 x IO<7> celler per rulleflaske.
En udødelig cellelinje avledet fra primært prostatavev, nemlig NIH1542-CP3TX ble dyrket i rulleflaskekultur i KSFM media supplementert med 25 \ ig/ m\ bovint hypofyseekstrakt, 5 ng/ml epidermal vekstfaktor, 2 mM L-glutamin, 10 mM HEPES-buffer og 5% føtalt kalveserum (FCS) (heretter kalt "modifisert KSFM") etter gjenvinning fra flytende nitrogenlagere. Etter ekspansjon i Tl75 statiske flasker ble cellene sådd i rulleflasker med et vekstoverflateareal på 1700 cm<2> med 2-5 x 10<7> celler per rulleflaske.
To sekundært avledede cellelinjer ble også brukt, nemlig LnCap og Du 145, hvorav begge ble oppnådd fra ATCC. LnCap ble dyrket i statiske flasker med stort overflateareal i RPMI media supplementert med 10% FCS og 2 mM L-glutamin etter utsåing med 1-10 x IO<6> celler per kar og deretter dyrket til nær konfluens. Du-145 ble ekspandert fra frosne lagre i statiske flasker og deretter sådd i 850 cm<2 >rulleflaske med 1-20 x IO<7> celler per flaske og dyrket til konfluens i DMEM medium som inneholdt 10% FCS og 2 mM L-glutamin. Alle cellelinjer ble høstet ved å bruke trypsin med lx normal konsentrasjon. Etter utstrakt vasking i DMEM ble cellene resuspendert med en konsentrasjon på 5-40 x 10<6> celler/ml og bestrålt ved 50-300 Gy ved å bruke en Co<60> kilde. Etter bestråling ble cellene formulert i kryopreserveringsoppløsning sammensatt av 10% DMSO, 8% humant serum albumin i fosfatbufret saltoppløsning og frosset med en cellekonsentrasjon på 5-150 x IO<6> celler/ml i flytende nitrogen inntil de skulle anvendes.
Vaksinering
Prostatakreftpasienter ble valgt på basis av å være refraktære til hormonterapi med et serum PSA-nivå på minst 30 ng/ml. Etisk tillatelse og MCA (UK Medicines Control Agency) autorisering ble søkt og oppnådd for å utføre dette forsøket.
En av tre vaksinasjonsskjemaer ble fulgt for hver del av forsøket:
Cellene ble varmet forsiktig i et vannbad ved 37°C og blandet med mycobakteriell adjuvans før injeksjon i pasientene. Injeksjonene ble gjort intradermalt på fire injeksjonssteder inn i drenerende lymfeknutebasseng. Minimum intervall mellom dosene var to uker og de fleste dosene ble gitt med et intervall på fire uker. Før den første dosen og før noen påfølgende doser ble pasientene testet for forsinket type hypersensitivitet (DTH) mot de fire cellelinjene opplistet i vaksinasjonsskjemaet ovenfor (alle testene omfattet 0,8 x IO6 celler uten adjuvans).
Analyse av immunologisk respons
( a) T- celleproliferasionsresponser
For å bestemme om vaksinasjon resulterte i en spesifikk utvidelse av T-cellepopulasjonen som gjenkjente antigener avledet fra de vaksinerende cellelinjer utførte vi et proliferasjonsassay på T-celler etter stimulering med lysater av prostatacellelinjer. Fullblod ble ekstrahert ved hvert besøk på klinikken og brukt i en BrdU (bromdeoksyuridin) basert proliferasjonsassay som beskrevet nedenfor:
Pasient BrdUproliferasjonsmetode
Reagenser
Fremgangsmåte
1) Fortynn 1 ml blod med 9 ml RPMI + 2 mM L-gln + PS + 50 |^M 2-Me. Tilsett ikke serum. Etterlat natten over ved 37°C. 2) Den påfølgende morgen, legg en prøve på 450 (il av fortynnet blod inn i brønner på en 48-brønns plate og tilsett 50 (il av stimulatorlysat. Lysatet blir fremstilt ved frysetining av tumorceller (2 x IO6 celleekvivalenter/ml) x3 i flytende nitrogen og deretter lagring av prøver frosset inntil bruk.
3) Dyrk celler ved 37°C i 5 dager.
4) Om kvelden på dag 5 tilsett 50 (il BrdU @ 30 (ig/ml.
5) Ta en porsjon på 100 av hver prøve inn i en 96-brønners rundbunnet plate.
6) Sentrifuger plate og kast supernatant.
7) Lyser røde celler ved å bruke 100 (il Pharlyse i 5 minutter ved romtemperatur.
8) Vask x2 med 50 \ il Cytofix.
9) Sentrifuger og fjern supernatant ved en rask bevegelse.
10) Gjør gjennomtrengelig med 100 (il Perm vask i 10 minutter ved RT.
11) Tilsett 30 |il antistoffblanding som omfatter antistoffer i korrekt fortynning laget opp til volum med Perm-vask.
12) Inkubert i 30 minutter i mørke ved romtemperatur.
13) Vask xl og resuspender i 100 (il 2% paraformaldehyd.
14) Tilsett dette til 400 (il FACSFlow i klyngerør klare for analyse.
15) Analyse på FACScan, lagring 3000 portsstyrte CD3-hendelser.
6-brønners plate for stimulering
96-brønners plate for antistoffarging
Tekst:
Resultatene for proliferasjonsassayene vist i figur 1 hvor en proliferasjonsindeks for enten CD4 eller CD8-positive T-celler er plottet mot de forskjellige cellelysatene. Proliferasjonsindeksen er avledet ved å dividere gjennom prosentandelen av T-celler som prolifererer med ikke-lysatkontrollen.
Resultatene er vist for pasient nummer 112, 307 og 406. Resultatene er gitt for fire cellelysater, nemlig NIH1542, LnCap, DU-145 og PNT-2. Totalt 50% av pasientene behandlet ga en spesifikk prolifererende respons til minst en av cellelinjene.
( b) Western Blot ved å bruke pasientserum
Standardiserte cellelysater ble fremstilt for et antall av prostatacellelinjer for å gjøre det mulig å laste like mengder av protein på en denaturerende SDS PAGE gel for Western Blot-analyse. Hver blot ble ladet med molekylvektmarkører og like mengder av protein avledet fra cellelysatene til NIH1542, LnCap, DU-145 og PNT-2. Blotet ble deretter probet med serum fra pasienter avledet fra prevaksinasjon og etterfølgende 16 ukers vaksinasjon (fire til seks doser).
Fremgangsmåte
a) Prøvepreparering (prostata tumorlinjer)
<*> Vask cellepellets 3 ganger i PBS.
<*> Resuspender ved 1 x IO<7> celler/ml av lysebuffer.
<*> Passer gjennom 5 sykler av hurtig frysetiningslyse i flytende nitrogen/vannbad.
<*> Sentrifuger ved 1500 rpm i 5 minutter for å fjerne celleavfall.
<*> Ultrasentrifuger ved 20000 rpm i 30 minutter for å fjerne membrankontaminanter.
<*> Porsjoner med 200 |il og lagring ved -80°C.
b) Gelelektroforese
<*> Lysater blandet 1:1 med Laemelli prøvebuffer og kokt i 5 minutter.
<*> 20 jag prøver lastet opp på 4-20% gradientgelbrønner.
<*> Geler kjøles i Bjerrum og Schafer-Nielson overføringsbuffer (med SDS) ved 200 V i 35 minutter.
c) Westernoverføring
<*> Geler, nitrocellulosemembraner og blottepapir blir ekvilibrert i
overføringsbuffer i 15 minutter.
<*> Arranger gel-nitrocelleulosesmørbrødet på anode i halvtørr elektroforetisk overføringscelle: 2 ark blottepapir, nitrocellulosemembran, gel, 2 ark blottepapir.
<*> Appliser katode og kjør ved 25 V i 90 minutter,
d) Immunologisk deteksjon av proteiner
<*> Blokker nitrocellulosemembraner natten over ved 4°C med 5% Marvel i
PBS/0,05% Tween 20.
<*> Skyll membraner to ganger i PBS/0,05% Tween 20, deretter vask i 20 minutter og 2 x 5 minutter ved RT på en risteplattform. <*> Inkuber membraner i 1:20 fortynning av klargjort pasientplasma i 120 minutter ved RT på en risteplattform.
<*> Vask som ovenfor med ytterligere 5 minutters avsluttende vask.
<*> Inkuber membraner i 1:250 fortynning av biotin antihuman IgG eller IgM i 90 minutter ved RT på en risteplattform.
<*> Vask som ovenfor med ytterligere 5 minutters avsluttende vask.
<*> Inkuber membraner i 1:1000 fortynning av streptavidin-pepperrot peroksidasekonjugat i 60 minutter ved RT på en risteplattform.
<*> Vask som ovenfor.
<*> Inkuber membraner i diaminobenzidinperoksidansesubstrat i 5 minutter for å tillater fargeutvikling, stopp reaksjon ved å skylle membran med vann.
Resultatene i figur 3 for pasient 112, 305 og 402 viste klart at vaksinering over perioden på 16 uker (fire til seks doser) kan resultere i en økning i antistofftiter mot cellelinjelysater og i tillegg kryssreaktivitet mot lysater ikke mottatt i dette vaksinasjonsregimet (andre enn DTH-testing).
( c ) Antistofftiterbestemmelse
Antistofftitere ble bestemt ved å belegge ELISA-plater med standardiserte cellelinjelysater og utføre fortynningsstudier på serum fra vaksinerte pasienter.
Metode for ELISA med antilysat IgG
1. Belegg plater med 50 fil/brønn lysater (@ 10 |ig/ml) ved å bruke følgende fortynninger:
2. Dekk og inkuber natten over @ 4°C.
3. Vask x2 PBS-Tween. Bank plate på papirhåndklær for å tørke.
4. Blokker med PBS/10% FCS (100 |il/brønn).
5. Dekk og inkubert @ romtemperatur (RT) i 1 time (minimum).
6. Vask x2 PBS-Tween.
7. Tilsett 100 |il PBS-10% FCS til rekker 2-8.
8. Tilsett 200 |il plasmaprøve (fortynnet 1 i 100 i PBS-10% FCS, det vil si 10 |il plasma tilsatt 990 |il PBS-10% FCS) til rekke 1 og gjør serie 100 fil fortynninger ned platen som nedenfor. Kast ekstra 100 |il fra bunnbrønn. Dekk og inkuber i kjøleskap natten over. 9. Fortynn biotinylert antistoff (Pharmingen; IgG 34162D) det vil si avsluttende konsentrasjon 1 mg/ml (det vil si 20 ml i 10 ml).
10. Dekk og inkuber @ RT i 45 minutter.
11. Vask x6 som ovenfor.
12. Fortynn streptavidin -HRP (Pharmingen, 13047E 0; fortynn 1:1000 (det vil si
10 ml-> 10 ml)).
13. Tilsett 100 ml/brønn.
14. Inkuber 30 minutter @ RT.
15. Vaskx8.
16. Tilsett 100 ml substrat/brønn. Tillat å utvikle 10-80 minutter ved RT.
17. Fargereaksjon stoppet ved tilsetting av 100 ml 1 M H2SO4.
18. Les OD @ A405 nm.
Resultatene i figur 3 for pasient 112, 305 og 402 viser antistofftitere ved basislinje (0), 4 uker, 8 uker og 16 uker. Dataene viser at etter vaksinasjon med minst fire doser kan pasienten vise en økning i antistofftiter mot cellelinjelysater og i tillegg kryssreaktivitet mot cellelinjer ikke mottatt i dette vaksinasjonsregimet (unntatt som DTH-doser).
( d) Evaluering av PSA- nivåer
PSA-nivåer på pasienter som mottar vaksinen ble registrert ved inntak i forsøket og gjennom vaksinasjonsforløpet, ved å benytte rutineanvendte kliniske sett. PSA-verdiene for pasient 110, 303 og 404 er vist i figur 4 (vertikal akse er serum PSA i ng/ml; horisontal akse er tid, hvor det første tidspunkt representerer initiering av vaksinasjonsprogrammet) og viser et fall eller delvis stabilisering av PSA-verdiene, som i denne gruppen av pasienter normalt fortsetter å øke, ofte eksponensielt. Resultatet for pasient 110 er noe forstyrret av radioterapibehandlingen for å lindre bensmerter, skjønt PSA-nivået hadde falt før radioterapien.
Eksempel 2
Anvendelse av en normal melanocytt i en murin melanom beskyttelsesmodell En normal melanocyttcellelinje ble brukt i en vaksinasjonsbeskyttelsesmodell for murint melanom ved å bruke B16.F10 som utfordrerdosen. C57-musene mottok to vaksinasjoner med enten PBS, 5 x IO<6> bestrålte K1735 allogene melanomceller eller 5 x IO6 bestrålte Melan Pl autologe normale melanocyttceller på dagene -14 og -7. Utfordring på dag 0 skjedde med 1 x IO<4> B16.F10-celler og tumorvolum målt hver tredje dag fra dag 10 og utover. Dyrene ble ofret når tumoren hadde vokst til 1,5 x 1,5 cm målt over de største dimensjonene til svulsten. Figur 5 viser at vaksinasjon med Melan lP-celler gir noe beskyttelse mot denne spesielt aggressive murine tumor.
Claims (21)
1. Allogent immunterapeutisk middel for behandling av prostatakreft i en pasient,
karakterisert ved at det omfatter tre humane prostatacellelinjer fra tre forskjellige kilder, av hvilke en, to eller tre cellelinjer er avledet fra normale vev, hvori hvert nevnte normale vev er fra en kilde som ikke er en kreftprostata, og hvori cellelinjene fra tre ulike kilder ikke matcher pasienten genetisk og immunologisk.
2. Immunterapeutisk middel for behandling av prostatakreft i følge krav 1, karakterisert ved at det omfatter tre humane prostatacellelinjer av hvilke en cellelinje er avledet fra normalt vev og de andre to cellelinjene er avledet fra tumorvev.
3. Immunterapeutisk middel for behandling av prostatakreft som angitt i krav 1, karakterisert ved at det omfatter tre humane prostatacellelinjer fra hvilke to cellelinjer er avledet fra normalt vev og den andre cellelinjen er avledet fra et tumorvev.
4. Immunterapeutisk middel som angitt i krav 1,2 og 3,
karakterisert ved at linjene avledet fra normalt vev er valgt fra PNT1A (ECACC ref. nr.: 95012614 eller PNT2 (ECACC ref. nr. 95012613).
5. Immunterapeutisk middel som angitt i krav 1,2 og 3,
karakterisert ved at linjen(e) avledet fra kreftvev er valgt fra NIH1532-CP2TX (ATCC CRL-12038), NIH1535-CP1TX (ATCC CRL-12041), NIH1542-CP3TX (ATCC CRL-12037), CA-HPV-10 (ATCC CRL-2220), LnCap (ATCC CRL-1740), DU145 (ATCC HTB-81) eller PC3 (ATCC CRL-1435).
6. Immunterapeutisk middel for behandling av prostatakreft i følge hvilket som helst av kravene 1-5,
karakterisert ved at det omfatter tre cellelinjer, nemlig PNT2, NIH1542-CP3TX (ATCC CRL-12037) og DU145(ATCC HTB-81).
7. Immunterapeutisk middel for behandling av prostatakreft i følge hvilket som helst av kravene 1-5,
karakterisert ved at det består av tre cellelinjer, nemlig PNT2, NIH1542-CP3TX (ATCC CRL-12037)og LnCap (ATCC CRL-1740).
8. Immunterapeutisk middel for behandling av prostatakreft i følge hvilket som helst av kravene 1-5,
karakterisert ved at det består av tre cellelinjer, nemlig PNT2, DU145 (ATCC HTB-81) og LnCap(ATCC CRL-1740).
9. Immunterapeutisk middel som angitt i krav 1-8,
karakterisert ved at tumorcellelinjene er blitt bestrålt ved 50 til 300 Gy.
10. Immunterapeutisk middel som angitt i krav 1-8,
karakterisert ved at tumorcellelinjene er blitt bestrålt ved 100 til 150 Gy.
11. Allogen immunogen sammensetning ,
karakterisert ved at det består av et immunterapeutisk middel som angitt i krav 1-10 kombinert med en vaksineadjuvans valgt fra mycobakterielle preparater, så som BCG eller M. Vaccae, Tetanus toxoid, Diphtheria toxoid, Bordetella pertussis, interleukin 2, interleukinl2, interleukin 4, interleukin 7, fullstendig Freunds adjuvans, ufullstendig Freunds adjuvans eller andre ikke-spesifikke adjuvanser.
12. Immunogen sammensetning i følge krav 11,
karakterisert ved at den omfatter et immunterapeutisk middel som angitt i krav 1-10 kombinert med en vaksineadjuvans valgt fra mycobakterielle preparater, så som BCG eller M. Vaccae.
13. Immunterapeutisk middel eller sammensetning som angitt i krav 1-12, karakterisert ved at cellene er formulert med en kryobeskyttende oppløsning inkludert men ikke begrenset til 10-30% (volum/volum) vandig glyseroloppløsning, 5-20% (vol/vol) dimetylsulfoksid eller 5-20% (vekt/vol) humant serum albumin enten som enkle kryobeskyttende midler eller i kombinasjon.
14. Immunterapeutisk middel eller sammensetning som angitt i krav 1-12, karakterisert ved at cellene er formulert med en kryobeskyttende oppløsning inkludert 5-20% (vol/vol) dimetylsulfoksid og 5-20% (vekt/vol) humant serum albumin i kombinasjon.
15. Immunterapeutisk middel eller sammensetning som angitt i krav 1-14, karakterisert ved at det induserer en immunrespons hos pasienter kjennetegnet ved aktivering av immune T-celler.
16. Immunterapeutisk middel eller sammensetning som angitt i krav 1-14, karakterisert ved at det induserer en immunrespons hos pasienter kjennetegnet ved induksjon av antistoffproduksjon.
17. Immunterapeutisk middel eller sammensetning som angitt i krav 1-14, karakterisert ved at det induserer en reduksjon i graden av økning eller en reduksjon i nivået av serum PSA i prostatakreftpasienter.
18. Immunterapeutisk middel eller sammensetning som angitt i krav 1-14, karakterisert ved at det blir administrert intradermalt.
19. Immunterapeutisk middel eller sammensetning som angitt i krav 1-17, karakterisert ved at det blir administrert intraprostatisk.
20. Allogen immunterapeutisk vaksinesammensetning for behandling av prostatakreft,
karakterisert ved at den omfatter eller består av et middel i henhold til ett av de foregående krav sammen med en fysiologisk akseptabel eksipient, adjuvants eller bærer.
21. Anvendelse av et middel som angitt i et av kravene 1-10 til fremstilling av et legemiddel for allogen behandling av human prostatakreft.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9827104.2A GB9827104D0 (en) | 1998-12-10 | 1998-12-10 | New cancer treatments |
| PCT/GB1999/004129 WO2000033869A2 (en) | 1998-12-10 | 1999-12-09 | Use of human prostrate cell lines in cancer treatment |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012634D0 NO20012634D0 (no) | 2001-05-29 |
| NO20012634L NO20012634L (no) | 2001-08-08 |
| NO327044B1 true NO327044B1 (no) | 2009-04-06 |
Family
ID=10843926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012634A NO327044B1 (no) | 1998-12-10 | 2001-05-29 | Allogent immunterapeutisk middel, immunogen sammensetning, vaksinesammensetning og anvendelser derav, i forbindelse med behandling av prostatakreft |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6972128B1 (no) |
| EP (1) | EP1137422B1 (no) |
| JP (2) | JP4949554B2 (no) |
| KR (1) | KR20010090874A (no) |
| AT (1) | ATE304365T1 (no) |
| AU (1) | AU763485B2 (no) |
| CA (1) | CA2354045C (no) |
| CZ (1) | CZ300499B6 (no) |
| DE (1) | DE69927286T2 (no) |
| ES (1) | ES2249046T3 (no) |
| GB (1) | GB9827104D0 (no) |
| HU (1) | HUP0104568A3 (no) |
| IL (2) | IL143296A0 (no) |
| MX (1) | MXPA01005816A (no) |
| NO (1) | NO327044B1 (no) |
| NZ (1) | NZ512004A (no) |
| PL (1) | PL201016B1 (no) |
| WO (1) | WO2000033869A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200104164B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9827103D0 (en) * | 1998-12-10 | 1999-02-03 | Onyvax Ltd | New cancer treatments |
| GB9827104D0 (en) * | 1998-12-10 | 1999-02-03 | Onyvax Ltd | New cancer treatments |
| WO2000071156A2 (en) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Onyvax Limited | New vaccine formulations-3 |
| CA2404388C (en) * | 2000-04-01 | 2010-06-15 | Onyvax Limited | New prostate cell lines |
| US6667479B2 (en) * | 2001-06-01 | 2003-12-23 | Raytheon Company | Advanced high speed, multi-level uncooled bolometer and method for fabricating same |
| US20050019336A1 (en) * | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Dalgleish Angus George | Human prostate cell lines in cancer treatment |
| WO2005023328A2 (en) * | 2003-08-26 | 2005-03-17 | Becton Dickinson And Company | Methods for intradermal delivery of therapeutics agents |
| KR101323540B1 (ko) | 2007-02-07 | 2013-10-29 | 사이단호진한다이비세이부쯔뵤우겐큐우카이 | 암의 치료제 |
| WO2009066462A1 (ja) * | 2007-11-20 | 2009-05-28 | Nec Corporation | 細胞傷害性ｔ細胞の誘導方法、細胞傷害性ｔ細胞の誘導剤、およびそれを用いた医薬組成物およびワクチン |
| AU2009200767A1 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-24 | Aristocrat Technologies Australia Pty Limited | A gaming system and a method of gaming |
| WO2010057197A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Cancer vaccine compositions and methods of using the same |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU677165B2 (en) * | 1991-10-04 | 1997-04-17 | Johns Hopkins University School Of Medicine, The | The regulation of systemic immune responses utilizing cytokines and antigens |
| JPH05246889A (ja) * | 1992-03-05 | 1993-09-24 | Seitai Chiyousetsu Kenkyusho:Kk | 制癌方法および制癌剤 |
| WO1995029704A1 (en) * | 1994-04-28 | 1995-11-09 | Scott Freeman | Cell lines obtained by in vivo migration and by fusion with autoimmune cells |
| EP0815204B1 (en) * | 1995-03-17 | 2006-09-06 | The Regents Of The University Of California | Method for treating tumors by alloactivated human donor lymphocytes |
| US5788963A (en) * | 1995-07-31 | 1998-08-04 | Pacific Northwest Cancer Foundation | Isolation and/or preservation of dendritic cells for prostate cancer immunotherapy |
| EP0869803B1 (en) * | 1995-12-28 | 2003-04-16 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Allogeneic paracrine cytokine tumor vaccines |
| DE69721731T2 (de) * | 1996-02-02 | 2004-03-18 | The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Immortalisierte menschliche prostata-epithelzellen und klone und ihre verwendungen zur untersuchung und therapie von prostata-krebs |
| GB9620350D0 (en) * | 1996-09-30 | 1996-11-13 | Maudsley David J | Cancer vaccine |
| US6207805B1 (en) * | 1997-07-18 | 2001-03-27 | University Of Iowa Research Foundation | Prostate cell surface antigen-specific antibodies |
| GB9827104D0 (en) * | 1998-12-10 | 1999-02-03 | Onyvax Ltd | New cancer treatments |
-
1998
- 1998-12-10 GB GBGB9827104.2A patent/GB9827104D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-12-09 IL IL14329699A patent/IL143296A0/xx active IP Right Grant
- 1999-12-09 US US09/857,691 patent/US6972128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 CA CA2354045A patent/CA2354045C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-09 EP EP99959542A patent/EP1137422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 KR KR1020017007096A patent/KR20010090874A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-12-09 AU AU16683/00A patent/AU763485B2/en not_active Ceased
- 1999-12-09 HU HU0104568A patent/HUP0104568A3/hu unknown
- 1999-12-09 WO PCT/GB1999/004129 patent/WO2000033869A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-09 ES ES99959542T patent/ES2249046T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 NZ NZ512004A patent/NZ512004A/en unknown
- 1999-12-09 CZ CZ20012032A patent/CZ300499B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 AT AT99959542T patent/ATE304365T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 DE DE69927286T patent/DE69927286T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 MX MXPA01005816A patent/MXPA01005816A/es active IP Right Grant
- 1999-12-09 JP JP2000586359A patent/JP4949554B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-09 PL PL348828A patent/PL201016B1/pl not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-22 ZA ZA200104164A patent/ZA200104164B/en unknown
- 2001-05-22 IL IL143296A patent/IL143296A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-29 NO NO20012634A patent/NO327044B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-12 US US11/178,415 patent/US8034360B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-10-07 JP JP2011223318A patent/JP2012021028A/ja active Pending
- 2011-10-11 US US13/270,820 patent/US20120164099A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2354046C (en) | New cancer treatments | |
| US8034360B2 (en) | Use of human prostate cell lines in cancer treatment | |
| US8545835B2 (en) | Human prostate cell lines in cancer treatment | |
| WO2000033871A2 (en) | Use of human prostate tumour cell lines in cancer treatment | |
| Olson et al. | Immunogenicity and safety of a transdermal multi-peptide vaccine with and without a TLR7 agonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |