NO319821B1 - Doseringsformer av apomorfin som er nyttige for forbedring av kvinnelig seksuell dysfunksjon - Google Patents
Doseringsformer av apomorfin som er nyttige for forbedring av kvinnelig seksuell dysfunksjon Download PDFInfo
- Publication number
- NO319821B1 NO319821B1 NO20003845A NO20003845A NO319821B1 NO 319821 B1 NO319821 B1 NO 319821B1 NO 20003845 A NO20003845 A NO 20003845A NO 20003845 A NO20003845 A NO 20003845A NO 319821 B1 NO319821 B1 NO 319821B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- apomorphine
- clitoral
- sexual dysfunction
- vaginal
- female
- Prior art date
Links
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 title claims description 66
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 title claims description 66
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 15
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 title description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 6
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 claims 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 15
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 12
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 7
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 5
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 5
- 210000003029 clitoris Anatomy 0.000 description 5
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 5
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000000982 vasogenic effect Effects 0.000 description 5
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 4
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethyl-7H-purine-2,6-dione 2-(diphenylmethyl)oxy-N,N-dimethylethanamine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Cl)=N2.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 NFLLKCVHYJRNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 230000004882 diastolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229960001253 domperidone Drugs 0.000 description 2
- FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N domperidone Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)N1CCCN(CC1)CCC1N1C2=CC=C(Cl)C=C2NC1=O FGXWKSZFVQUSTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- AVZIYZHXZAYGJS-UHFFFAOYSA-N Difenidol hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 AVZIYZHXZAYGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SDBHDSZKNVDKNU-UHFFFAOYSA-N buclizine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 SDBHDSZKNVDKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001676 buclizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001677 cyclizine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- UKPBEPCQTDRZSE-UHFFFAOYSA-N cyclizine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UKPBEPCQTDRZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000013219 diaphoresis Diseases 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004993 dimenhydrinate Drugs 0.000 description 1
- 229960005058 diphenidol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000001257 erectogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- -1 hydroxypropyl- Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- RUPOLIZWSDDWNJ-UHFFFAOYSA-N oxypendyl Chemical group C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=NC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RUPOLIZWSDDWNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005217 oxypendyl Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- OSJJYEUEJRVVOD-UHFFFAOYSA-N pipamazine Chemical compound C1CC(C(=O)N)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 OSJJYEUEJRVVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008580 pipamazine Drugs 0.000 description 1
- 210000003814 preoptic area Anatomy 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 238000011555 rabbit model Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 1
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N thiethylperazine Chemical compound C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 XCTYLCDETUVOIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004869 thiethylperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N trimethobenzamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)NCC=2C=CC(OCCN(C)C)=CC=2)=C1 FEZBIKUBAYAZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004161 trimethobenzamide Drugs 0.000 description 1
- 230000006439 vascular pathology Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelsen vedrører doseringsformer for å forbedre kvinnelig seksuell dysfunksjon. Mer spesielt vedrører denne oppfinnelsen anvendelse av apomorfin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav til fremstilling av en sublingual doseringsform for forbedring av kvinnelig seksuell dysfunksjon.
Apomorfin er en selektiv dopamin reseptorantagonist som har blitt benyttet i stort omfang som brekkmiddel, beroligende middel, antiparkinsonmiddel og et adferdsforandrende middel. Ny forskning og kliniske studier har vist at hos menn har apomorfin gitt en erektogen effekt ved penisereksjon. Effekten av apomorfin på kvinnelig seksuell funksjonalitet har ikke tidligere blitt undersøkt.
Kvinner kan også ha seksuell dysfunksjon som øker med alderen og som er forbundet med tilstedeværelse av vaskulære risikofaktorer og starten av overgangsalderen. Noen av de vaskulære og muskulære mekanismene som bidrar til penisereksjon hos mannen antas å være lignende vaskulogene faktorer ved kvinnelig kjønnsrespons. Det er kjent at hos kvinner er seksuell vekkelse forbundet med arteriell innstrømning som overfyller vagina med blod og øker vaginal smøring og at musklene i perineum medvirker til å oppnå klitorisereksjon.
Hos kvinnen kan seksuell dysfunksjon oppstå på grunn av organiske og psykogene årsaker eller fra en kombinasjon av det foregående. Kvinnelig seksuell dysfunksjon inkluderer svikt ved oppnåelse eller opprettholdelse av vaginale smørings-svulmeresponser av seksuell opphisselse inntil fullførelse av den seksuelle aktiviteten. Organisk kvinnelig seksuell dysfunksjon er kjent for å være relatert delvis til vaskulogen svekkelse hvilket resulterer i mangelfull blodtilførsel, vaginal blodoverfyllingsutilstrekkelighet og klitorisereksjonsutilstrekkelighet.
Kvinnelig seksuell dysfunksjon er ikke blitt studert i så stor utstrekning som mannlig seksuell dysfunksjon. Dette har delvis vært på grunn av vanskeligheten med å finne frivillige kvinnelige pasienter og på grunn av den historiske overbevisningen om at kvinnelig seksuell dysfunksjon var orgasmerelatert (retardert eller ikke-orgasmisk) eller libido og derfor manglet en passende dyremodell.
Bruken av New Zealand hvite hannkaniner som dyremodell for impotens er veletablert. Mer nylig har studier rapportert at New Zealand hvite hunnkaniner også er egnede, relativfbillige dyremodeller for å studere den vaskulære patologien ved kvinnelig seksuell dysfunksjon og har vist at vaginal blodoverfylling og klitorereksjon avhenger av blodtilførsel. Se f.eks. Park m. fl. "Vasculogenic female sexual dysfunctions: the hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficiencv". International Journal of Impotence Research. 9, (1), 27-37 (Mars 1997).
Ved medisinsk håndtering av vaskulogen seksuell dysfunksjon må en kvinnelig pasient få sitt ubehag eller dysfunksjon redusert for å kunne fungere seksuelt. Ved psykogen seksuell dysfunksjonshåndtering kan også psykologisk sexterapi benyttes for å hjelpe pasienten.
Apomorfin har tidligere blitt vist å ha svært dårlig oral biotilgjengelighet. Se f.eks. Baldessarini m. fl., i Gessa et al., (eds.), Apomorphine and Other Do<p>aminomimetics. Basic Pharmacology. 1, 219-228, Raven Press, N.Y. (1981).
Mer nylig viser studier med menn at oral administrering av apomorfin kan benyttes for å indusere en ereksjon hos en psykogen mannlig pasient, så lenge apomorfindosen som kreves for å oppnå en tilstrekkelig erektil respons ikke er forbundet med kvalme og oppkast eller andre alvorlige uønskede bieffekter slik som for lavt blodtrykk, rødming og dyaforese. Se U.S. patent nr. 5,624,677 til El-Rashidy m.fl. og Heaton m. fl., Urologv. 45.200-206 (1995). De spesifikke mekanismene hvor ved apomorfin virker for å fremstille en erektil respons hos et menneske er ikke foreløpig fullstendig forstått men antas å virke sentralt gjennom dopaminreseptorstimulering i det mediale preoptiske området av hjernen.
Det er nå funnet at visse kontrollerte leveringssystemer for apomorfin kan tilveiebringe en praktisk terapeutisk anvendelse for å forbedre seksuell dysfunksjon hos kvinner samtidig som sannsynligheten for uønskede bieffekter reduseres.
Administrering av apomorfin øker nervestimulert klitoris intrakavernøs blodstrøm og vaginalvegg blodstrøm, hvor av hver av disse er forbundet med henholdsvis forbedret klitorisereksjon og vaginal blodoverfylling hos en kvinne.
En sublingual apomorfindoseringsform som vanligvis inneholder 2 til omtrent 12 milligram, foretrukket omtrent 2 til omtrent 8 milligram, apomorfin er effektiv for å frembringe seksuell ferdighet hos kvinner uten å indusere vesentlig kvalme eller andre uønskede bieffekter. Sublingualt utføres administrasjonen foretrukket omtrent 15 til omtrent 20 minutter før seksuell aktivitet. Plasmakonsentrasjon av apomorfin opprettholdes ved ikke mer enn omtrent 5,5 nanogram per milliliter, foretrukket omtrent 0,3 til omtrent 4 nanogram per milliliter, og mer foretrukket omtrent 1 til omtrent 2 nanogram per milliliter, for å opprettholde et sirkulerende serumnivå og midthjerne-vevsnivå av apomorfin gjennom perioden med seksuell aktivitet som er tilstrekkelig for å opprettholde vaginal blodoverfylling, dens medfølgende smøring og klitorisereksjon gjennom samleie, med mindre mengden som induserer vesentlig kvalme.
Kort beskrivelse av tegningene
I tegningene er:
FIGUR 1 er et stolpediagram som viser effekten av apomorfin på hunnkaniners klitorisblodstrøm i milliliter per minutt per 100 gram vev før og etter nervestimulering for placebo og intravenøse apomorfinmengder på 0,05, 0,1, 0,2,0,3 og 0,4 milligram per kilo kroppsvekt; FIGUR 2 er et stolpediagram som viser effekten av apomorfin på hunnkaniners vaginalveggblodstrøm i milliliter per minutt per 100 gram vev før og etter nervestimulering for placebo og intravenøse apomorfinmengder på 0,05,0,1,0,2, 0,3 og 0,4 milligram per kilo kroppsvekt; og FIGUR 3 er en kurve som viser effekten av intravenøs apomorfin på hunnkaniners systemiske (diastoliske og systoliske) arterielle trykk.
Detaljert beskrivelse av foretrukne utførelsesformer
Apomorfin kan representeres ved den følgende formelen
og eksisterer på en fri baseform eller som et syreaddisjonssalt. Ved foreliggende oppfinnelse er apomorfinhydroklorid foretrukket; imidlertid kan andre farmakologiske
akseptable derivater også anvendes. Uttrykket "apomorfin" slik det her er brukt, inkluderer den frie baseformen av denne forbindelsen så vel som de farmakologisk akseptable syreaddisjonssaltene derav. I tillegg til syreaddisjonssaltet, er andre akseptable syreaddisjonssalter hydrobromide, hydrojodide, bisulfate, fosfate, syrefosfate, laktate, sitrate, tartrate, salisylate, suksinate, maleate, glukonate, og lignende.
Apomorfin er en dopaminreseptorantagonist som har en annerkjent anvendelse som et brekkmiddel når det administreres subkutant i omtrent en 5 milligrams dose. For foreliggende oppfinnelse administreres apomorfin eller en lignende fungerende dopaminreseptorantagonist i en mengde som er tilstrekkelig til å stimulere celler i midthjerneregionen av pasienten men med minimale bieffekter. Denne cellestimuleringen antas å være en del av en kaskade av stimulering som sannsynligvis inkluderer neurotransmisjon med serotonin og oksytosin.
Det er kjent fra studier med menn at dopaminreseptorer i midthjerneregionen av en mannlig pasient kan stimuleres til en grad som er tilstrekkelig til å forårsake en ereksjon ved den sublinguale administrasjonen av apomorfin for å opprettholde en plasmakonsentrasjon av apomorfin på ikke mer enn omtrent 5,5 nanogram per milliliter (5,5 ng/ml).
Farmakokinetikken av apomorfin er den samme for både hunnkjønn og hannkjønn, basert på apomorfinhydrokloridstudier med mennesker (Parkinsons sykdom) og dyr rapportert i litteraturen. Således passer begynnelsen og varigheten av effekten fra en gitt dose av apomorfin hos menn sammenlignet med dyr også for kvinner.
Det er funnet at en intravenøs dosering av apomorfin på omtrent 100 mikrogram per kilo (ug/kg) kroppsvekt var optimalt for å frembringe en vakulogen effekt på nervestimulert vaginal og klitorisblodstrøm ved hunnkaninstudier. For kvinner samsvarer denne doseringen med en optimal dosering av omtrent 1/10 eller 10 ug/kg kroppsvekt. På sublinguale tablettformer er biotilgjengeligheten av apomorfin omtrent 13% sammenlignet med subkutant administrert apomorfinhydroklorid. Ved å anta en gjennomsnittlig kvinnelig kroppsvekt på omtrent 70 kilo vil en tilstrekkelig seksuell klargjøringsdose av apomorfin være omtrent 76 milligram/kilo eller omtrent 5,3 milligram (mg) tablett. Et doseringsområde på omtrent 2 mg til omtrent 12 mg derav vil frembringe seksuell klargjøring (dvs. klitrisl erektogenese og vaginalt blodoverfylling ved seksuell stimulering) hos kvinner.
Sublingual administrering foregår foretrukket i løpet av en tidsperiode i området på omtrent 2 til omtrent 10 minutter, eller lengre, mer foretrukket omtrent 15 til omtrent 20 minutter før seksuell aktivitet. Mengden av apomorfin som administreres sublingualt i løpet av denne tidsperioden er foretrukket i området på omtrent 25 mg/kg kroppsvekt til omtrent 80 mg/kg kroppsvekt.
Illustrative foretrukne sublinguale doseringsformer er vist i tabell 1 nedenfor.
Om ønskelig og for å lette absorpsjon og således biotilgjengelighet kan de foreliggende betraktede doseringsformene også inneholde, i tillegg til tabletteringseksipienter, 13-cytodekstrin eller et fl-cyklodekstrinderivat slik som hydroksypropyl-Ø-cyklodekstrin (HPBCD). Illustrative doseringsformer som inneholder HPBCD er vist i tabellene II og III nedenfor.
Starten av kvalme kan unngås eller forsinkes ved å levere apomorfin ved en kontrollert oppløsningshastighet for å frembringe sirkulerende serumsnivåer og midthjernevevs-nivåer av apomorfin som er tilstrekkelig for vaginal og klitorisblodoverfylling uten å indusere kvalme. Når apomorfin administreres som eller i nærheten av de relativt høye mengdene av de tidligere nevnte doseringsområdene, kan sannsynligheten av kvalme-begynnelse reduseres ved å samtidig administrere et nerveknutemiddel (hemmer av nerveknuterespons) slik som nikotin eller globulinsulfat. For dette formålet er vektforholdet av apomorfin til nerveknutemiddel i området på omtrent 10 til omtrent 1.
Andre antikvalmemidler som kan benyttes i sammenheng med apomorfin er antidopaminergiske midler slik som metoklopramid og fenotiazinene, f.eks. klorpromazin, proklorperazin, pipamazin, tietylperazin, oksypendyl, hydroklorid og lignende. Serotonin (5-hydroksytryptamin eller 5-HT) antagonister slik som domperidon, odansetron (kommersielt tilgjengelig som hydrokloridsaltet under betegnelsen Zofran<®>), og lignende, histaminantagonister slik som buclizinhydroklorid, cyklisinhydroklorid, dimenhydrinat (Dramamin), og lignende, de parasympatiske beroligende midlene slik som skopolamin, og lignende, så vel som andre antibrekkmidler slik som metopmazin, trimetobenzamid, benzquinaminhydroklorid, difenidolhydroklorid og lignende er også egnede.
Nikotininneholdene doseringsformer og domperidoninnehoIdene doseringsformer er illustrert i tabell IV nedenfor.
De foretrukne sublinguale doseringsformene oppløses i løpet av en tidsperiode på minst omtrent 2 minutter men foretrukket på mindre enn omtrent 10 minutter. Oppløsnings-tiden kan være lenger, imidlertid om ønskelig så lang at den nødvendige plasmakonsentrasjonen av apomorfin kan opprettholdes. Mer foretrukket er oppløsningstiden i vann for de foreliggende betraktede doseringsformene omtrent 3 minutter til omtrent 5 minutter.
De følgende eksemplene illustrerer ytterligere den vaskulogene effekten av apomorfin på vaginal og klitoris blodstrøm hos hunnkjønn, ved å benytte en passende hunndyrmodell.
Fremgangsmåter
New Zealand hvite hunnkaniner (n = 6, omtrent 3,5-4 kg) ble anestisert med intravenøs administrering av pentobarbital. Et 20 gauge angiokateter ble plassert inn i den høyre halsarterien for måling av systemisk arterielt trykk. Et halveringslinjebukinnsnitt ble foretatt og bekkennervedelen til vagina og klitoris ble dissekert. Nervestimulering ble foretatt med en Harvard underminiatyrelektrode plassert rundt bekkennervedelen til vagina og klitoris og tilkoblet til en Grass SD-9 stimulator. Klitorisintrakavernøs og vaginalveggblodstrøm ble målt med en laser Dopplerstrømningsprobe plassert direkte inn i klitoriskavemøsvevet eller inn i vaginalveggen og tilkoblet et laser Dopplerstrømningsmeter.
Basalt arterielt blodtrykk og klitoris og vaginal blodstrøm ble alle registrert før og deretter etter stimulering av bekkennervedelen til klitoris og vagina. Etter dette ble apomorfin administrert gjennom øreveven på en doseresponsmåte (0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg og 0,4 mg/kg). Effekten av apomorfinadministreringen på det arterielle blodtrykket og klitoris og vaginal blodstrøm ble hver for seg registrert før og etter nervestimulering.
Resultater
1. Effekt av apomorfin på klitorisintrakavernøs blodstrøm.
Stimulering av bekkennervedelen til vagina og klitoris forårsaket en signifikant økning i klotorisintrakavernøs blodstrøm. Intrakavernøs administrering av apomorfin påvirket ikke grunnlinjeklitoirsintrakavemøs blodstrøm. Intravenøs administrering av apomorfin ved konsentrasjoner av 0,05 mg/kg til 0,2 mg/kg forårsaket en konsentrasjonsavhengig økning i nervestimuleirng-indusert utslag klitorisintrakavernøs blodstrøm, slik det er vist grafisk i figur 1. Spesielt forårsaket apomorfin ved 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg og 0,3 mg/kg en statistisk signifikant økning i nervestimulering-indusert utslag klitoris intrakvamøs blodstrøm sammenlignet med den som observeres før apomorfinadministrering (figur 1).
2. Effekt av apomorfin på vaginal veggblodstrøm
Intravenøs administrering av apomorfin påvirket ikke grunnvaginalveggblodstrøm. Apomorfin ved konsentrasjoner av 0,05 og 2 mg/kg forårsaket en konsentrasjonsavhengig økning i nervestimuleirng-indusert utslag vaginal veggblodstrøm, slik det grafiske er fremstil i figur 2. Intravenøs administrering av 0,1 og 0,2 mg/kg apomorfin forårsaket en statistisk signifikant økning i nervestimuleirng-indusert utslag vaginal veggblodstrøm sammenlignet med den som observeres før apomorfinadministrering (figur 2).
Apomorfin ved konsentrasjoner av 0,4 mg/kg gav en motsatt effekt på nervestimuleirngs-indusert økning i vaginalveggblodstrøm.
3. Effekt av apomorfin på systemisk arterielt trykk.
Effekten av å øke dosene av apomorfin på diastolisk arterielt trykk er vist i figur 3. Intravenøs administrering av apomorfin forårsaket en konsentrasjonsavhengig moderat senkning av diastolisk arterielt trykk mens det hadde minimal effekt på systolisk arterielt trykk.
Konklusjon
Intravenøs administrering av apomorfin ved en konsentrasjon på 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg og 0,3 mg/kg forårsaket en signifikant økning i nervestimuleirng-indusert utslag klitoris intrakavernøs blodstrøm. Intravenøs administrering av apomorfin ved en konsentrasjon på 0,1 mg/kg og 0,2 mg/kg forårsaket en signifikant økning i vaginalveggblodstrøm. Hovedbivirkningen av intravenøs administrering av apomorfin som ble observert var en moderat senkning i diastolisk blodtrykk. En dose på omtrent 0,1 mg/kg ble bedømt som optimal.
Studier med denne hunnkaninmodellen viste at de hemodynamiske mekanismene av klitorisereksjon og vagnial blodoverfylling avhenger av avslappingen av klitoriskavernøs og vaginalvegg glattmuskel. Det er også kjent at hos kvinnen medfører vasooverfylling ("vasocongestion") av vaginasmøring av vagina og svulming av de ytre kjønnsorganene under seksuell stimulering. Således ble forbedringen av klitoris blodstrøm ved apomorfin hos hunnkaniner bedømt som å være indikativ for å forbedre klitorisereksjon, og forbedringen av vaginal blodstrøm ved apomorfin ble bedømt som indikativt for å øke vaginal smøring og å øke vaginal blodoverfylling hos kvinner.
Der er kjent at doseringsområder med apomorfinhydroklorid er artsavhengige. Hos mennesker er den effektive doseringen sammenlignet med dyr omtrent 1/10. Således vil en optimal dose på omtrent 0,1 mg/kg som gis intravenøst, basert på hunnkaninstudie tilsvare en effektiv dose på omtrent 0,01 mg/kg hos en kvinne. Siden sublingual administrering av apomorfin er kjent å gi omtrent 13% biotilgjengelighet sammenlignet med subkutant administrert apomorfin, vil en dosering på omtrent 76 mikrogram/kg eller 5,3 mg tablett for en 70 kg kvinne gi en signifikant seksuell klargjøring
(klitoriserektogenese og vaginal blodoverfylling ved seksuell stimulering). Således er et doseringsområde på omtrent 2 til omtrent 12 mg, foretrukket omtrent 2 til omtrent 8 mg, mer foretrukket omtrent 4 til omtrent 6 mg tilstrekkelig for å gi seksuell klargjøring hos en kvinne uten å indusere vesentlig kvalme.
Claims (6)
1.
Anvendelse av apomorfin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav til fremstilling av en sublingual doseringsform for å forbedre seksuell dysfunksjon hos en kvinne.
2.
Anvendelse ifølge krav 1, der den sublinguale doseringsformen inneholder omtrent 2 milligram til omtrent 12 milligram apomorfin eller dets syreaddisjonssalt.
3.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 og 2, der apomorfin foreligger som hydrokloirdsaltet.
4.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, der den sublinguale doseringsformen også inneholder et B-cyklodekstrin eller et fi-cyklodekstrinderivat.
5.
Anvendelse ifølge krav 4 der B-cyklodekstrinet er hydroksypropyl-B-cyklodekstrin.
6.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, der den sublinguale doseringsformen omfatter mannitol og ascorbinsyre som tabletteksipienter.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/016,252 US5945117A (en) | 1998-01-30 | 1998-01-30 | Treatment of female sexual dysfunction |
| PCT/US1999/001776 WO1999038467A1 (en) | 1998-01-30 | 1999-01-28 | Treatment of female sexual dysfunction |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20003845D0 NO20003845D0 (no) | 2000-07-27 |
| NO20003845L NO20003845L (no) | 2000-09-28 |
| NO319821B1 true NO319821B1 (no) | 2005-09-19 |
Family
ID=21776169
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20003845A NO319821B1 (no) | 1998-01-30 | 2000-07-27 | Doseringsformer av apomorfin som er nyttige for forbedring av kvinnelig seksuell dysfunksjon |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5945117A (no) |
| EP (1) | EP1056419A4 (no) |
| JP (1) | JP2002501875A (no) |
| KR (1) | KR20010040477A (no) |
| CN (1) | CN1250221C (no) |
| AR (1) | AR017976A1 (no) |
| AU (1) | AU752928B2 (no) |
| BG (1) | BG64667B1 (no) |
| BR (1) | BR9908038A (no) |
| CA (1) | CA2322289A1 (no) |
| CO (1) | CO4970819A1 (no) |
| CR (1) | CR5959A (no) |
| DZ (1) | DZ2714A1 (no) |
| GC (1) | GC0000096A (no) |
| GT (1) | GT199900013A (no) |
| HK (1) | HK1040901B (no) |
| HN (1) | HN1999000015A (no) |
| HU (1) | HUP0101268A3 (no) |
| IL (2) | IL137569A0 (no) |
| JO (1) | JO2085B1 (no) |
| MA (1) | MA26600A1 (no) |
| MX (1) | MXPA00007447A (no) |
| NO (1) | NO319821B1 (no) |
| NZ (1) | NZ506597A (no) |
| PA (1) | PA8467801A1 (no) |
| PE (1) | PE20000240A1 (no) |
| PL (1) | PL194350B1 (no) |
| SK (1) | SK11362000A3 (no) |
| TN (1) | TNSN99008A1 (no) |
| TR (1) | TR200002220T2 (no) |
| TW (1) | TW550069B (no) |
| UY (1) | UY25374A1 (no) |
| WO (1) | WO1999038467A1 (no) |
| ZA (1) | ZA99686B (no) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020165122A1 (en) * | 1994-04-22 | 2002-11-07 | Heaton Jeremy P. W. | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
| US6395744B1 (en) * | 1994-04-22 | 2002-05-28 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
| US20050065161A1 (en) * | 1996-02-02 | 2005-03-24 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
| US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
| US5945117A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-31 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
| AU2003204720B2 (en) * | 1998-05-29 | 2006-06-29 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation |
| JP2002518435A (ja) * | 1998-06-22 | 2002-06-25 | クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン | 女性の性機能不全の治療または改善のための方法および組成物 |
| US20050245494A1 (en) * | 1999-07-01 | 2005-11-03 | 40 J's Llc | Methods to treat one or all of the defined etiologies of female sexual dysfunction |
| US20050020547A1 (en) * | 1999-11-08 | 2005-01-27 | Pfizer Inc. | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
| BR0005797A (pt) * | 2000-03-20 | 2001-10-16 | Abbott Lab | Métodos para o tratamento de disfunção sexual com apomorfina em nìveis de concentração plasmática especificados |
| US6506765B2 (en) * | 2000-04-07 | 2003-01-14 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Apomorphine derivatives and methods for their use |
| AU2001261244B2 (en) * | 2000-05-09 | 2006-08-03 | Nitromed, Inc. | Infrared thermography and methods of use |
| ES2291333T3 (es) * | 2000-06-27 | 2008-03-01 | Qualilife Pharmaceuticals Inc. | Composiciones y metodos para el tratamiento de la respuesta sexual de las mujeres. |
| US7223406B2 (en) | 2000-07-21 | 2007-05-29 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for preventing and treating male erectile dysfunction and female sexual arousal disorder |
| AU2001278981A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Tom F Lue | Prevention and treatment of sexual arousal disorders |
| US20020065286A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-05-30 | Davies Michael John | Treatment of wounds |
| BR0111982A (pt) | 2000-11-15 | 2003-10-28 | Tap Pharmaceuticals Products I | Tratamento com apomorfina, de disfunção sexual induzida por droga anti depressão |
| MXPA03004547A (es) * | 2000-11-22 | 2004-03-26 | Abbott Lab | Agonistas receptores de d4 de dopamina selectivos para el tratamiento de disfuncion sexual. |
| JP2004520389A (ja) * | 2001-02-08 | 2004-07-08 | ファルマシア・コーポレーション | 性的不全の治療のための早期効果発現薬剤 |
| EP1496915A1 (en) * | 2002-03-19 | 2005-01-19 | Brain 'N' Beyond Biotech | Glycoside and orthoester glycoside derivatives of apomorphine, analogs, and uses thereof |
| US20030219696A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Moreland Gerald W. | Method and apparatus for preventing backflow in dental saliva evacuators |
| GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
| GB0221711D0 (en) * | 2002-09-19 | 2002-10-30 | Ardana Bioscience Ltd | Methods |
| US20040138291A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-07-15 | Adams Michael A. | Treatment of sexual dysfunction |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| BRPI0409380A (pt) * | 2003-04-14 | 2006-04-18 | Vectura Ltd | composições farmacêuticas |
| US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
| US7306812B2 (en) | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| US7276246B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| GB0314054D0 (en) * | 2003-06-17 | 2003-07-23 | Pfizer Ltd | Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors |
| US20050054688A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-03-10 | Pfizer Inc | Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease |
| DE10338174A1 (de) * | 2003-08-20 | 2005-03-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit |
| US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| JP4185154B2 (ja) * | 2004-04-30 | 2008-11-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物 |
| GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
| JP2008533193A (ja) * | 2005-03-21 | 2008-08-21 | ファイザー・リミテッド | オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体 |
| US7618972B2 (en) * | 2005-03-21 | 2009-11-17 | Pfizer Inc | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| JP5256425B2 (ja) * | 2005-04-08 | 2013-08-07 | リングアル コンセグナ ピーティーワイ エルティーディー | 口腔送達システム |
| EP1917257A1 (en) * | 2005-08-10 | 2008-05-07 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
| WO2007110868A2 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
| US7800094B2 (en) * | 2007-06-11 | 2010-09-21 | Macronix International Co., Ltd. | Resistance memory with tungsten compound and manufacturing |
| EP2952191B1 (en) * | 2009-06-12 | 2018-08-22 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Sublingual apomorphine |
| US20130210867A1 (en) * | 2010-04-15 | 2013-08-15 | Life Science Enhancement Corporation | Methods and compositions for enhancing female sexual arousal and treating female sexual dysfunction |
| CA3115378A1 (en) * | 2010-12-16 | 2012-06-21 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Sublingual films comprising apomorphine and an organic base |
| EP2697206B1 (en) | 2011-04-10 | 2019-04-03 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
| EP2545905A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-16 | Britannia Pharmaceuticals Limited | A new therapeutical composition containing apomorphine as active ingredient |
| WO2016172095A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Cynapsus Therapeutics, Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
| EP0641202A1 (en) * | 1992-05-18 | 1995-03-08 | Smithkline Beecham Plc | Use of indolone derivatives for the treatment of memory disorders, sexual dysfunction and parkinson's disease |
| US5565466A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
| ATE312609T1 (de) * | 1994-04-22 | 2005-12-15 | Pentech Pharmaceuticals Inc | Sublinguale zusammensetzung enthaltend apomorphine zur diagnose der funktionellen impotenz |
| US5562917A (en) * | 1994-12-23 | 1996-10-08 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of apomorphine |
| US5624677A (en) * | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
| US5945117A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-31 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
-
1998
- 1998-01-30 US US09/016,252 patent/US5945117A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-21 TN TNTNSN99008A patent/TNSN99008A1/fr unknown
- 1999-01-28 NZ NZ506597A patent/NZ506597A/en unknown
- 1999-01-28 AU AU25644/99A patent/AU752928B2/en not_active Ceased
- 1999-01-28 TR TR2000/02220T patent/TR200002220T2/xx unknown
- 1999-01-28 CA CA002322289A patent/CA2322289A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-28 ZA ZA9900686A patent/ZA99686B/xx unknown
- 1999-01-28 JO JO19992085A patent/JO2085B1/en active
- 1999-01-28 BR BR9908038-9A patent/BR9908038A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 IL IL13756999A patent/IL137569A0/xx active IP Right Grant
- 1999-01-28 CR CR5959A patent/CR5959A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 JP JP2000529203A patent/JP2002501875A/ja not_active Withdrawn
- 1999-01-28 EP EP99905497A patent/EP1056419A4/en not_active Withdrawn
- 1999-01-28 KR KR1020007008333A patent/KR20010040477A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 MX MXPA00007447A patent/MXPA00007447A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-01-28 HN HN1999000015A patent/HN1999000015A/es unknown
- 1999-01-28 CN CNB998044423A patent/CN1250221C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-28 PL PL99342062A patent/PL194350B1/pl unknown
- 1999-01-28 HU HU0101268A patent/HUP0101268A3/hu unknown
- 1999-01-28 SK SK1136-2000A patent/SK11362000A3/sk unknown
- 1999-01-28 WO PCT/US1999/001776 patent/WO1999038467A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 UY UY25374A patent/UY25374A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 TW TW088101384A patent/TW550069B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 PE PE1999000067A patent/PE20000240A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 MA MA25442A patent/MA26600A1/fr unknown
- 1999-01-29 CO CO99005067A patent/CO4970819A1/es unknown
- 1999-01-29 PA PA19998467801A patent/PA8467801A1/es unknown
- 1999-01-29 AR ARP990100389A patent/AR017976A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-30 DZ DZ990015A patent/DZ2714A1/xx active
- 1999-01-31 GC GCP199973 patent/GC0000096A/xx active
- 1999-07-02 US US09/345,009 patent/US6193992B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-27 NO NO20003845A patent/NO319821B1/no unknown
- 2000-07-27 IL IL137569A patent/IL137569A/en unknown
- 2000-08-28 BG BG104715A patent/BG64667B1/bg unknown
-
2001
- 2001-07-20 GT GT199900013A patent/GT199900013A/es unknown
-
2002
- 2002-03-14 HK HK02101988.0A patent/HK1040901B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO319821B1 (no) | Doseringsformer av apomorfin som er nyttige for forbedring av kvinnelig seksuell dysfunksjon | |
| ES2244418T3 (es) | Composiciones de apomorfina y sidenalfilo y utilizacion de los mismos para el tratamiento de la disfuncion erectil. | |
| EP0758895B1 (en) | Sublingual dosage forms containing apomorphine for use in the treatment of erectile dysfunction | |
| EP0767660B1 (en) | Methods and formulations for modulating the human sexual response | |
| US6395744B1 (en) | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction | |
| US6740660B2 (en) | Nasal delivery of apomorphine | |
| BG107217A (bg) | Апоморфинови производни и методи за тяхното използване | |
| US20020006933A1 (en) | Method for treating sexual dysfunction with apomorphine at specified plasma concentration levels | |
| US6528521B2 (en) | Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine | |
| AU7498098A (en) | Combination therapy for modulating the human sexual response | |
| US20020002175A1 (en) | Nasal delivery of apomorphine in combination with glycol derivatives | |
| JP2002518435A (ja) | 女性の性機能不全の治療または改善のための方法および組成物 | |
| US20020086876A1 (en) | Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine | |
| CZ20002755A3 (cs) | Způsob zlepšení ženské sexuální dysfunkce |