SK11362000A3 - Spôsob zlepšenia sexuálnej dysfunkcie žien - Google Patents
Spôsob zlepšenia sexuálnej dysfunkcie žien Download PDFInfo
- Publication number
- SK11362000A3 SK11362000A3 SK1136-2000A SK11362000A SK11362000A3 SK 11362000 A3 SK11362000 A3 SK 11362000A3 SK 11362000 A SK11362000 A SK 11362000A SK 11362000 A3 SK11362000 A3 SK 11362000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- apomorphine
- women
- blood flow
- cyclodextrin
- administered
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Spôsob zlepšenia sexuálnej dysfunkcie žien
Oblasť techniky
Vynález sa týka formulácií a spôsobov zlepšenia sexuálnej dysfunkcie žien. Konkrétnejšie sa tento vynález týka použitia kompozícií obsahujúcich apomorfín na zlepšenie sexuálnej dysfunkcie žien.
Doterajší stav techniky
Apomorfín je selektívny agonista dopamínových receptorov, ktorý sa všeobecne používal ako emetikum, sedatívum, antiparkinsonovský prostriedok a ako prostriedok vyvolávajúci zmeny správania. Súčasný výskum a klinické štúdie ukázali, že apomorfín má u mužov erektogénny účinok, ktorý sa prejavuje erekciou penisu. Účinok apomorfínu na sexuálnu funkčnosť žien sa doteraz neskúmal.
Ženy tiež môžu trpieť sexuálnou dysfunkciou, ktorá sa zhoršuje s vekom a je spojená s prítomnosťou cievnych rizikových faktorov a so začiatkom menopauzy. Predpokladá sa, že niektoré z cievnych a svalových mechanizmov, ktoré prispievajú k erekcii penisu u muža sa podobajú vaskulogénnym faktorom pohlavnej odpovede žien. Je známe, že u žien je sexuálne vybudenie sprevádzané prítokom krvi artériami, ktorým sa prekrvuje vagína a zvyšuje sa vaginálna lubrikácia, a že svaly v perineu napomáhajú pri dosiahnutí erekcie klitorisu.
U žien môže sexuálna dysfunkcia vzniknúť z organických a psychogénnych príčin alebo z ich kombinácie. Sexuálna dysfunkcia žien zahrňuje neschopnosť dosiahnuť alebo udržať vaginálnu lubrikáciu a zdurenie, ako odpoveď na sexuálne vzru2 šenie, až do ukončenia sexuálnej aktivity. Je známe, že organická sexuálna dysfunkcia žien je čiastočne vo vzťahu k vaskulogénnemu poškodeniu, výsledkom ktorého je nedostatočný prietok krvi, nedostatočnosť vaginálneho prekrvenia a nedostatočná erekcia klitorisu.
Sexuálna dysfunkcia žien sa neštudovala tak rozsiahlo ako sexuálna dysfunkcia mužov. Bolo to čiastočne spôsobené obtiažnosťou získavať dobrovoľníčky a historicky zakoreneným názorom, že sexuálna dysfunkcia žien má vzťah k orgazmu (oneskorenému alebo chýbajúcemu) alebo k libidu, a preto chýbal vhodný živočíšny model.
Zaužívalo sa použitie samcov Novozélandských bielych králikov ako živočíšneho modelu impotencie. Neskoršie štúdie popísali, že vhodným modelom sú tiež samičky Novozélandských bielych králikov, ktoré sú relatívne lacným živočíšnym modelom pre štúdium vaskulárnej patológie sexuálnej dysfunkcie žien. Štúdie ukázali, že vaginálne prekrvenie a erekcia klitorisu závisí od prítoku krvi. Viď napríklad Park a kol., „Vasculogenic female sexual dysfunction: the hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral erectile insufficiency, International Journal of Impotence Research, 9, (1), 27-37 (Marec 1997).
V prípade liečby vaskulogénnej sexuálnej dysfunkcie je potrebné sexuálne ťažkosti alebo dysfunkciu pacientiek upraviť do stavu funkčnej sexuality. V prípade liečby psychogénnej sexuálnej dysfunkcie sa ako pomoc pacientke môže použiť tiež psychologická sexuálna terapia.
V predchádzajúcom období sa ukázalo, že apomorfín má veľmi nízku orálnu biologickú dostupnosť. Viď napríklad Baldessarini a kol., v Gessa a kol., (eds.), Apomorphine and other dopaminomimetics,Basic pharmacology, 1, 219-228, Raven Press, N. Y. (1981).
Neskoršie štúdie na mužoch ukázali, že orálne podanie apomorfinu sa môže použiť na indukciu erekcie psychogénnych pacientov, pokial dávka apomorfinu, ktorá sa vyžadovala na dosiahnutie signifikantnej erektilnej odpovede, nebola sprevádzaná nauzeou a dávením alebo inými vážnymi nežiadúcimi vedľajšími účinkami, ako je arteriálna hypotenzia, návaly a potenie. Viď Patent USA č. 5 624 677 pre El-Rashidy a kol. a Heaton a kol., Urology, 45, 200-206 (1995). Špecifické mechanizmy, prostredníctvom ktorých apomorfín vyvoláva erektilnú odpoveď u človeka nie sú doposiaľ úplne pochopené, ale predpokladá sa, že pôsobí centrálne prostredníctvom stimulácie dopamínových receptorov v strednej preoptickej oblasti mozgu.
Teraz sa zistilo, že isté systémy s kontrolovaným uvoľňovaním apomorfinu môžu umožniť praktické terapeutické použitie pri zlepšovaní sexuálnej dysfunkcie žien, pričom sa znižuje pravdepodobnosť nežiaducich vedľajších účinkov.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, že isté systémy s kontrolovaným uvoľňovaním apomorfinu môžu umožniť praktické terapeutické použitie pri zlepšovaní sexuálnej dysfunkcie žien, pričom sa znižuje pravdepodobnosť nežiadúcich vedľajších účinkov.
Podanie apomorfinu zvyšuje nervami stimulovaný intrakavernozálny prietok krvi klitorisom a prietok krvi vaginálnou stenou, pričom u žien je prvý z nich spojený so zlepšenou erekciou klitorisu a druhý z nich so zlepšeným vaginálnym prekrvením.
Sublingválna formulácia apomorfinu, ktorá zvyčajne obsahuje približne 2 až približne 12 miligramov, prednostne približne 2 až približne 8 miligramov apomorfinu, je účinná pri dosiahnutí sexuálnej pripravenosti žien bez indukcie závažnej nauzei alebo iných nežiadúcich vedľajších účinkov.
Sublingválne podanie sa prednostne uskutočňuje približne 15 až približne 20 minút pred sexuálnou aktivitou. Plazmatická koncentrácia apomorfinu sa udržuje na hladine nie vyššej ako
5,5 nanogramov na mililiter, prednostne približne 0,3 až približne 4 nanogramy na mililiter a ešte viac sa uprednostňuje hladina približne 1 až približne 2 nanogramy na mililiter, aby sa počas obdobia sexuálnej aktivity udržala taká hladina apomorfinu v cirkulujúcom sére a v tkanive strednej časti mozgu, ktorá je dostačujúca na udržanie vaginálneho prekrvenia a s nim spojenej lubrikácie, ako i erekcie klitorisu počas koitu, ale ktorá je nižšia ako množstvo, ktoré vyvoláva závažnú nauzeu.
Opis obrázkov na priložených výkresoch
Obr. 1 predstavuje stĺpcový graf, ktorý zobrazuje účinok apomorfinu na prietok krvi klitorisom u samičiek králikov v mililitroch za minútu na 100 gramov tkaniva pred a po stimulácii nervov placebom a intravenózne podaným apomorfinom v množstve 0,05, 0,1, 0,2, 0,3 a 0,4 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti;
Obr. 2 predstavuje stĺpcový graf, ktorý zobrazuje účinok apomorfinu na prietok krvi vaginálnou stenou u samičiek králikov v mililitroch za minútu na 100 gramov tkaniva pred a po stimulácii nervov placebom a intravenózne podaným apomorfinom v množstve 0,05, 0,1, 0,2, 0,3 a 0,4 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti; a
Obr. 3 predstavuje stĺpcový graf, ktorý zobrazuje účinok intravenózne podaného apomorfinu na systémový (diastolický a systolický) arteriálny tlak samičiek králikov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúci vzorec je vzorcom Apomorfínu
ktorý existuje vo forme volnej bázy alebo vo forme soli vzniknutej pridaním kyseliny. Pre účely predkladaného vynálezu sa uprednostňuje hydrochlorid apomorfínu; avšak, použiť sa môžu taktiež iné farmakologicky prijateľné zložky. Pojem „apomorfín, tak, ako sa tu používa, zahrňuje voľnú bázickú formu tejto zlúčeniny, soli vzniknuté pridaním sú ďalšími prijateľnými hydrobromid, hydrojodid, fosforečnan, laktát, i farmakologicky prijateľné Okrem hydrochloridovej soli kyseliny: hydrogénsukcinát, ako i jej kyseliny.
soľami vzniknutými pridaním , hydrogénsíran, fosforečnan, citrát, vínan, salicylát, maleát, glukonát a podobne.
uznávané
Apomorfín je použitie 5 približne vynálezu dopamínových na excitovanie buniek v oblasti sa agonista dopamínových ako emetikum, pri miligramovej dávky. Pre apomorfín alebo receptorov podáva v receptorov, subkutánnom podobne množstve, stredného má minimálne vedľajšie účinky. Predpokladá excitácia je časťou stimulačnej kaskády, zahrňuje neurotransmisiu serotoninom a oxytocínom.
ktorý má podaní účely predkladaného pôsobiaci agonista ktoré je dostatočné mozgu pacienta, ale sa, že táto bunková ktorá pravdepodobne
Na základe štúdií vykonaných na mužoch je známe, že dopaminové receptory v oblasti stredného mozgu pacientov sa môžu stimulovať na úroveň, ktorá je dostatočná na to, aby spôsobila erekciu pomocou sublingválneho podania apomorfínu, pokiaľ sa udrží plazmatická koncentrácia apomorfínu, ktorá nepresiahne koncentráciu približne 5,5 nanogramov na mililiter (5,5 ng./ml) .
Na základe štúdií s hydrochloridom apomorfínu na ľuďoch (s Parkinsonovou chorobou) a na zvieratách, ktoré sa popísali v literatúre, sú farmakokinetické profily apomorfínu rovnaké u žien i u mužov. Preto je začiatok a trvanie účinku danej dávky apomorfínu u mužov v porovnaní so zvieratami aplikovateľné taktiež na ženy.
Zistilo sa, že v prípade štúdií na samičkách králikov bola intravenózna dávka apomorfínu približne 100 mikrogramov na kilogram ^g/kg) telesnej hmotnosti optimálna na vyvolanie vaskulogénneho účinku na nervami stimulovaný prietok krvi vagínou a klitorisom. V prípade žien táto dávka zodpovedá optimálnej dávke približne 1/10 alebo 10 μg/kg telesnej hmotnosti. V prípade sublingválnych tabletových foriem je biologická dostupnosť apomorfínu približne 13% v porovnaní so subkutánne podaným hydrochloridom apomorfínu. Za predpokladu, že priemerná ženská telesná hmotnosť je približne 70 kilogramov, dávka apomorfínu pre signifikantnú sexuálnu pripravenosť by bola 76 μg/kg alebo približne 5,3 miligramová (mg) tableta. Rozsah dávky od približne 2 mg po približne 12 mg by preto u žien vyvolal sexuálnu pripravenosť (t.j. erekciu klitorisu a vaginálne prekrvenie po sexuálnej stimulácii).
Sublingválne podanie sa uskutočňuje prednostne počas časového obdobia trvajúceho v rozsahu od približne 2 po približne 10 minút alebo dlhšie, pričom sa viac uprednostňuje rozsah od približne 15 po približne 20 minút pred sexuálnou aktivitou. Množstvo apomorfínu podaného sublingválne počas tohto časového obdobia je prednostne v rozsahu od približne 25 μg/kg telesnej hmotnosti po približne 80 μg/kg telesnej hmotnosti.
Názorné príklady uprednostnených sublingválnych formulácii sú uvedené nižšie v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Sublingválne tablety obsahujúce 150 miligramov hydrochloridu apomorfinu mg Tableta
Hydrochlorid apomorfínu | 2,00 | hmotn. | % |
Manitol | 66, 67 | hmotn. | % |
Kyselina askorbová | 3,33 | hmotn. | % |
Kyselina citrónová | 2,00 | hmotn. | % |
Avicel PH102 | 15,00 | hmotn. | % |
Methocel E4M | 10,00 | hmotn. | % |
Aspartám | 0, 67 | hmotn. | % |
Stearát horečnatý | 0, 33 | hmotn. | % |
4 mg Tableta | |||
Hydrochlorid apomorfínu | 2, 66 | hmotn. | % |
Manitol | 66, 00 | hmotn. | % |
Kyselina askorbová | 3,33 | hmotn. | % |
Kyselina citrónová | 2,00 | hmotn. | % |
Avicel PH102 | 15,00 | hmotn. | % |
Methocel E4M | 10,00 | hmotn. | % |
Aspartám | 0, 67 | hmotn. | % |
Stearát horečnatý | 0,33 | hmotn. | % |
mg Tableta
Hydrochlorid apomorfínu | 3,33 | hmotn. |
Manitol | 65, 34 | hmotn. |
Kyselina askorbová | 3,33 | hmotn. |
Kyselina citrónová | 2,00 | hmotn. |
Avicel PH102 | 15,00 | hmotn. |
Methocel E4M | 10, 00 | hmotn. |
Aspartám | 0, 67 | hmotn. |
Stearát horečnatý | 0,33 | hmotn. |
V prípade potreby, alebo za účelom umožnenia absorpcie a tým i biologickej dostupnosti, môžu v súčasnosti uvažované formulácie okrem tabletových vehikúl obsahovať taktiež βcyklodextrín alebo β-cyklodextrínový derivát, ako je hydroxypropyl-p-cyklodextrin (HPBCD). Názorné príklady formulácií obsahujúcich HPBCD sú zobrazené nižšie v tabuľkách a 3.
Tabuľka 2
Sublingválne tablety obsahujúce | hydrochlorid apomorfínu |
a hydroxypropyl-3-cyklodextrín | mg/Tableta |
Hydrochlorid apomorfínu | 4,0 |
HPBCD | 5,0 |
Kyselina askorbová | 10,0 |
PEG8000
39,5
Manitol | 39, 5 | |
Aspartám | 2,0 | |
Spolu | 100,0 |
Tabuľka 3
Sublingválne tablety obsahujúce hydrochlorid apomorfinu a βcyklodextrin
mg/Tableta | |
Hydrochlorid apomorfinu | 5, 0 |
β-cyklodextrín | 20,0 |
Kyselina askorbová | 5, 0 |
Manitol | 68,9 |
Stearát horečnatý | 1,0 |
D&C Yellow 10 alumínium lake | 0,1 |
Spolu | 100,0 |
Začiatok nauzei sa môže odvrátiť alebo oddialiť tým, že sa apomorfin dodáva vo forme s regulovanou rýchlosťou rozpúšťania, tak, aby sa dosiahli hladiny apomorfinu v cirkulujúcom sére a hladiny v tkanive stredného mozgu, ktoré sú dostatočné pre prekrvenie vagíny a klitorisu bez toho, aby došlo k vyvolaniu nauzei. Keď sa apomorfin podá v množstvách, ktoré sú rovnaké alebo relatívne vyššie ako je hore uvedený rozsah dávok, pravdepodobnosť vyvolania nauzei sa môže znížiť pomocou súčasného podania nervového prostriedku (inhibítor gangliovej odpovede), ako je nikotín alebo síran lobelínu. V tomto prípade je hmotnostný pomer apomorfinu k nervovému prostriedku v rozsahu od približne 10 po približne 1.
Spolu s apomorfinom sa môžu použiť i ďalšie antiemetické prostriedky, ako sú antidopaminergné prostriedky ako metoklopram-id a fenotiazíny, napríklad chlórpromazín, prochlórperazín, pipamazín, tietylperazín, hydrochlorid oxypendylu a podobne. Vhodnými sú taktiež antagonisti serotonínu (5hydroxytryptamín alebo 5-HT), ako domperidón, odansetrón (komerčne dostupný ako hydrochloridová sol s označením Zofran®) a podobne, antagonisti histamínu, ako hydrochlorid buklizínu, hydrochlorid cyklizínu, dimenhydrinát (Dramamín) a podobne, látky tlmiace parasympatilus, ako skopolamín a podobne, ako aj iné antiemetiká ako metopimazín, trimetobenzamid, hydrochlorid benzchinamínu, hydrochlorid difenidolu a podobne.
Formulácie obsahujúce nikotín a formulácie obsahujúce domperidón sú zobrazené nižšie v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Sublingválne tablety hydrochloridu apomorfínu obsahujúce antiemetický prostriedok
mg/Tableta | |
Hydrochlorid apomorfínu | 5,0 |
Kyselina askorbová | 5,0 |
Manitol | 67,9 |
Stearát horečnatý | 1,0 |
Nikotín | 1,0 |
β-cyklodextrín | 20,0 |
D&C Yellow 10 alumínium lake | 0,1 |
Spolu
100,0
mg/Tableta | |
Hydrochlorid apomorfínu | 5, 0 |
Kyselina askorbová | 5, 0 |
Manitol | 58,9 |
Stearát horečnatý | 1,0 |
Domperidon | 10,0 |
β-cyklodextrín | 20,0 |
D&C Yellow 10 alumínium lake | 0,1 |
Spolu | 100,0 |
Uprednostnená sublingválna formulácia sa rozpúšťa počas časového obdobia aspoň približne 2 minút, ale prednostne za menej ako približne 10 minút. Ak je to žiadúce, čas rozpúšťania môže však byť dlhší, pokial sa môže udržať plazmatická koncentrácia apomorfínu. Je žiadúcejšie, aby bol čas rozpúšťania práve popisovaných formulácií vo vode približne 3 minúty až približne 5 minút.
Nasledujúce príklady ďalej názorne popisujú vaskulogénny účinok apomorfínu na prietok krvi vagínou a klitorisom žien, pričom sa použil vhodný samičí živočíšny model.
Metódy
Samičky Novozélandských bielych králikov (n=6, približne
3,5-4 kg) sa podrobili anestézii pomocou intravenózneho podania pentobarbitalu. Do pravej karotídovej artérie sa umiestnil angiokatéter veľkosti 20 slúžiaci na meranie systémového arteriálneho tlaku. Vykonala sa abdominálna incízia stredovou čiarou a panvová vetva nervu k vagíne a klitorisu sa oddelila rezom. Stimulácia nervov sa vykonala pomocou subminiatúrnej elektródy Harvard, ktorá sa umiestnila okolo panvovej vetvy nervu .vedúcemu k vagíne a ku klitorisu, a napojila sa k stimulátoru Grass SD-9. Intrakavernozálny prietok krvi klitorisom a prietok krvi vaginálnou stenou sa meral pomocou laserovej Dopplerovej prietokovej sondy, umiestnenej priamo do kavernózneho tkaniva klitorisu alebo do vaginálnej steny, a napojenej k laserovému Dopplerovmu prietokomeru.
Bazálny arteriálny tlak krvi a prietok krvi klitorisom a vagínou sa zaznamenal pred a po stimulácii vetvy panvového nervu vedúcej ku klitorisu a vagíne. Apomorfin sa potom podal cez ušnú žilu spôsobom, ktorý umožnil zistiť závislosť odpovede od dávky (0,05 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg, 0,3 mg/kg a 0,4 mg/kg). Vplyv podania apomorfínu na arteriálny tlak krvi a prietok krvi klitorisom a vagínou sa zaznamenal pred a po stimulácii nervu.
Výsledky
1. Vplyv apomorfínu na intrakavernozálny prietok krvi klitorisom.
Stimulácia vetvy panvového nervu vedúcej k vagíne a ku klitorisu spôsobila signifikantný nárast intrakavernozálneho prietoku krvi klitorisom. Intravenózne podanie apomorfínu neovplyvnilo bazálny intrakavernozálny prietok krvi klitorisom. Intravenózne podanie apomorfínu v koncentrácii 0,05 mg/kg až 0,2 mg/kg spôsobilo od koncentrácie závislý nárast maximálneho nervovou stimuláciou indukovaného intrakavernozálneho prietoku krvi klitorisom, ako je to znázornené na obrázku 1. Konkrétne, apomorfin v koncentrácii 0,1 mg/kg, 0,2. mg/kg a 0,3 mg/kg spôsobil štatisticky signifikantný nárast maximálneho nervovou stimuláciou indukovaného intrakavernozálneho prietoku krvi klitorisom v porovnaní s prietokom krvi, ktorý sa pozoroval pred podaním apomorfínu (obrázok 1).
2. Vplyv apomorfínu na prietok krvi stenou vagíny.
Intravenózne podanie apomorfínu neovplyvnilo bazálny prietok krvi stenou vagíny. Apomorfín v koncentrácii 0,05 mg/kg a 0,2 mg/kg spôsobil od koncentrácie závislý nárast maximálneho nervovou stimuláciou indukovaného prietoku krvi stenou vagíny, ako je to apomorfínu znázornené na obrázku štatisticky stimuláciou v porovnaní apomorfínu (obrázok 2) .
koncentrácii 0,1 mg/kg signifikantný nárast indukovaného prietoku prietokom krvi, ktorý sa
2. Intravenózne podanie a 0,2 mg/kg spôsobilo maximálneho nervovou krvi stenou vagíny pozoroval pred podaním
Apomorfín v koncentrácii 0,4 mg/kg mal nežiadúci vplyv na nervovou stimuláciou indukovaný prietok krvi stenou vagíny.
3. Vplyv apomorfínu na systémový arteriálny tlak.
Vplyv zvyšujúcich sa dávok apomorfínu na diastolický arteriálny tlak je zobrazený na obrázku 3. Intravenózne podanie apomorfínu spôsobilo od koncentrácie závislý mierny pokles diastolického arteriálneho tlaku krvi, pričom malo minimálny vplyv na systolický arteriálny tlak.
Záver
Intravenózne podanie apomorfínu v koncentrácii 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg a 0,3 mg/kg spôsobilo štatisticky signifikantný nárast maximálneho nervovou stimuláciou indukovaného intrakavernozálneho prietoku krvi klitorisom.
Intravenózne podanie apomorfínu v koncentrácii 0,1 mg/kg a 0,2 mg/kg spôsobilo štatisticky signifikantný nárast maximálneho prietoku krvi stenou vagíny. Hlavným zisteným vedľajším účinkom intravenózneho podania apomorfinu bol mierny pokles diastolického tlaku krvi. Za optimálnu sa považovala dávka približne 0,1 mg/kg.
Štúdie vykonané na tomto modeli samičiek králikov ukázali, že hemodynamické mechanizmy erekcie klitorisu a vaginálneho prekrvenia závisia od relaxácie kavernózneho hladkého svalstva klitorisu a hladkého svalstva vaginálnej steny. Je tiež známe, že u žien spôsobuje hromadenie krvi v cievach vagíny počas sexuálneho vzrušenia lubrikáciu vagíny a zdurenie vonkajších genitálií. Preto apomorfínom zvýšený prietok krvi klitorisom u samičiek králikov sa hodnotil ako ukazovateľ zlepšenia erekcie klitorisu a apomorfínom zvýšený prietok krvi vagínou sa hodnotil ako ukazovateľ zvyšovania vaginálnej lubrikácie a zlepšenia vaginálneho prekrvenia žien.
Je známe, že rozsahy dávkovania hydrochloridu apomorfinu sú druhovo závislé. U ľudí je ná dávka približne 1/10. králikov by optimálna intravenózne zodpovedala u žien. Keďže je známe, umožňuje približne 13% s apomorfínom podaným mikrogramov/kg alebo približne 5,3 vážiacu
Preto dávka v porovnaní na základe približne so zvieratami účinštúdie na samičkách
0,1 mg/kg účinnej dávke približne že sublingválne podanie biologickú subkutánne, dostupnosť dávka podaná 0,01 mg/kg apomorfinu v porovnaní približne 76 mg tableta pre 70 kg ženu by vyvolala signifikantnú sexuálnu pripravenosť (erekciu klitorisu a vaginálne prekrvenie po sexuálnej stimulácii). Preto na vyvolanie sexuálnej pripravenosti žien bez vyvolania závažnej nauzei je dostatočný rozsah dávkovania od približne 2 po približne 12 mg, prednostne rozsah od približne 2 po približne 8 mg, pričom sa ešte viac uprednostňuje rozsah od približne 4 po približne 6 mg.
Predchádzajúca diskusia a popísané štúdie predstavujú názorné príklady predkladaného vynálezu neobmedzujúce rozsah ochrany. Možné sú ďalšie variácie v rámci ducha a r vynálezu, odvoditelné pre odborníkov v danej oblasti.
tohto
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob zlepšenia sexuálnej dysfunkcie žien, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podanie apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej, pridaním kyseliny vzniknutej, soli spomínaným ženám vo forme sublingválnej formulácie a v množstve, ktoré je dostatočné na zvýšenie prúdenia krvi vnútri klitorisu a prúdenia krvi vo vaginálnej stene po stimulácii spomínaných žien, ale ktoré je menšie ako je množstvo, ktoré indukuje závažnú nauzeu.
- 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznaču úci sa tým, že sublingválna formulácia obsahuje približne 2 miligramy až približne 12 miligramov apomorfínu.
- 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že množstvo podaného apomorfínu je v rozsahu od približne 25 po približne 80 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti.
- 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa apomorfín podáva vo forme hydrochloridovej soli.
- 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa apomorfín podáva spolu s β-cyklodextrínom.
- 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že cyklodextrinom je hydroxypropyl-p-cyklodextrin.stredného mozgu žien, s cieľom vyvolania k erekcie klitorisu
- 7. Spôsob stimulácie dopamínových receptorov v oblasti a k prekrvenia vagíny, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podanie apomorfínu ženám vo forme sublingválnej dávky obsahujúcej od približne 25 po približne 80 mikrogramov apomorfínu na kilogram telesnej hmotnosti a v takom dávkovaní, aby sa počas sexuálnej aktivity udržala plazmatická koncentrácia apomorfínu, ktorá nie je väčšia ako približne 5,5 nanogramov na mililiter.
- 8. Spôsob podlá nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa plazmatická koncentrácia apomorfínu počas sexuálnej aktivity udržuje v rozsahu od približne 0,3 po približne 4 nanogramy na mililiter.
- 9. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že sa plazmatická koncentrácia apomorfínu počas sexuálnej aktivity udržuje v rozsahu od približne 1 po približne 2 nanogramy na mililiter.
- 10. Spôsob zlepšenia sexuálnej dysfunkcie žien, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje sublingválne podanie apomorfínu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou, spomínaným ženám pred sexuálnou aktivitou a v množstve, ktoré je dostatočné na stimuláciu indukcie erekcie klitorisu a vaginálneho prekrvenia a na udržanie plazmatickej koncentrácie apomorfínu na hladine, ktorá neprevyšuje hladinu približne 5,5 nanogramov na mililiter.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa plazmatická koncentrácia apomorfínu udržuje na hladine od približne 0,3 po približne 4 nanogramy na mililiter.
- 12. Spôsob podlá nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa plazmatická koncentrácia apomorfinu udržuje na hladine od približne 1 po približne 2 nanogramy na mililiter.
- 13. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že množstvo podaného apomorfinu je v rozsahu od približne miligramov po približne 12 miligramov.
- 14. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že množstvo podaného apomorfinu je v rozsahu od približne 25 po približne 80 mikrogramov na kilogram telesnej hmotnosti.
- 15. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že sa apomorfin podáva vo forme hydrochloridovej soli.
- 16. Formulácia na sublingválne podanie apomorfinu, alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou v zmysle nároku 10, vyznačujúca sa tým, že a okrem apomorfinu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou ďalej obsahuje β-cyklodextrin.
- 17. Formulácia podľa nároku 16, vyznačujúca sa tým, že β-cyklodextrinom je hydroxypropyl-^-cyklodextrin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/016,252 US5945117A (en) | 1998-01-30 | 1998-01-30 | Treatment of female sexual dysfunction |
PCT/US1999/001776 WO1999038467A1 (en) | 1998-01-30 | 1999-01-28 | Treatment of female sexual dysfunction |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK11362000A3 true SK11362000A3 (sk) | 2001-02-12 |
Family
ID=21776169
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1136-2000A SK11362000A3 (sk) | 1998-01-30 | 1999-01-28 | Spôsob zlepšenia sexuálnej dysfunkcie žien |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5945117A (sk) |
EP (1) | EP1056419A4 (sk) |
JP (1) | JP2002501875A (sk) |
KR (1) | KR20010040477A (sk) |
CN (1) | CN1250221C (sk) |
AR (1) | AR017976A1 (sk) |
AU (1) | AU752928B2 (sk) |
BG (1) | BG64667B1 (sk) |
BR (1) | BR9908038A (sk) |
CA (1) | CA2322289A1 (sk) |
CO (1) | CO4970819A1 (sk) |
CR (1) | CR5959A (sk) |
DZ (1) | DZ2714A1 (sk) |
GC (1) | GC0000096A (sk) |
GT (1) | GT199900013A (sk) |
HK (1) | HK1040901B (sk) |
HN (1) | HN1999000015A (sk) |
HU (1) | HUP0101268A3 (sk) |
IL (2) | IL137569A0 (sk) |
JO (1) | JO2085B1 (sk) |
MA (1) | MA26600A1 (sk) |
MX (1) | MXPA00007447A (sk) |
NO (1) | NO319821B1 (sk) |
NZ (1) | NZ506597A (sk) |
PA (1) | PA8467801A1 (sk) |
PE (1) | PE20000240A1 (sk) |
PL (1) | PL194350B1 (sk) |
SK (1) | SK11362000A3 (sk) |
TN (1) | TNSN99008A1 (sk) |
TR (1) | TR200002220T2 (sk) |
TW (1) | TW550069B (sk) |
UY (1) | UY25374A1 (sk) |
WO (1) | WO1999038467A1 (sk) |
ZA (1) | ZA99686B (sk) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020165122A1 (en) * | 1994-04-22 | 2002-11-07 | Heaton Jeremy P. W. | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
US6395744B1 (en) * | 1994-04-22 | 2002-05-28 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
US20050065161A1 (en) * | 1996-02-02 | 2005-03-24 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated alpha-adrenergic receptor antagonist compounds, compositions and their uses |
US6472425B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-10-29 | Nitromed, Inc. | Methods for treating female sexual dysfunctions |
US5945117A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-31 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
AU2003204720B2 (en) * | 1998-05-29 | 2006-06-29 | Tap Pharmaceutical Products Inc. | Methods for the normalization of sexual response and amelioration of long term genital tissue degradation |
WO1999066909A2 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Univ Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
US20050245494A1 (en) * | 1999-07-01 | 2005-11-03 | 40 J's Llc | Methods to treat one or all of the defined etiologies of female sexual dysfunction |
US20040254153A1 (en) * | 1999-11-08 | 2004-12-16 | Pfizer Inc | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
BR0005797A (pt) * | 2000-03-20 | 2001-10-16 | Abbott Lab | Métodos para o tratamento de disfunção sexual com apomorfina em nìveis de concentração plasmática especificados |
CZ20023637A3 (cs) | 2000-04-07 | 2003-02-12 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Deriváty apomorfinu a způsoby jejich použití |
CA2408399A1 (en) * | 2000-05-09 | 2001-11-15 | Nitromed, Inc. | Infrared thermography and methods of use |
AU2001273636A1 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-08 | Qualilife Pharmaceuticals Inc. | Compositions and methods for treating females sexual response |
US7223406B2 (en) * | 2000-07-21 | 2007-05-29 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for preventing and treating male erectile dysfunction and female sexual arousal disorder |
WO2002007757A2 (en) | 2000-07-21 | 2002-01-31 | Lue Tom F | Prevention and treatment of sexual arousal disorders |
US20020065286A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-05-30 | Davies Michael John | Treatment of wounds |
US6528521B2 (en) | 2000-11-15 | 2003-03-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine |
ATE358483T1 (de) * | 2000-11-22 | 2007-04-15 | Abbott Lab | Selektive dopamin-d4-rezeptoragonisten zur behandlung von sexuellen dysfunktionen |
WO2002062315A1 (en) * | 2001-02-08 | 2002-08-15 | Pharmacia Corporation | Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction |
AU2003223304A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-08 | Michael Holick | Glycoside and orthoester glycoside derivatives of apomorphine, analogs, and uses thereof |
US20030219696A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-11-27 | Moreland Gerald W. | Method and apparatus for preventing backflow in dental saliva evacuators |
GB0219961D0 (en) | 2002-08-28 | 2002-10-02 | Pfizer Ltd | Oxytocin inhibitors |
GB0221711D0 (en) * | 2002-09-19 | 2002-10-30 | Ardana Bioscience Ltd | Methods |
CA2445212A1 (en) * | 2002-10-10 | 2004-04-10 | Queen's University At Kingston | Treatment of sexual dysfunction |
CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
US20040204439A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
BRPI0409380A (pt) * | 2003-04-14 | 2006-04-18 | Vectura Ltd | composições farmacêuticas |
US7276246B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
US7306812B2 (en) | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
GB0314054D0 (en) * | 2003-06-17 | 2003-07-23 | Pfizer Ltd | Amide derivatives as selective serotonin re-uptake inhibitors |
US20050054688A1 (en) * | 2003-08-08 | 2005-03-10 | Pfizer Inc | Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of disease |
DE10338174A1 (de) * | 2003-08-20 | 2005-03-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit |
US7291640B2 (en) * | 2003-09-22 | 2007-11-06 | Pfizer Inc. | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
GB0409744D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Pfizer Ltd | Novel compounds |
WO2005105763A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders |
EP1863484A1 (en) * | 2005-03-21 | 2007-12-12 | Pfizer Limited | Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists |
ATE412648T1 (de) * | 2005-03-21 | 2008-11-15 | Pfizer Ltd | Substituierte triazolderivate als oxytocinantagonisten |
JP5256425B2 (ja) * | 2005-04-08 | 2013-08-07 | リングアル コンセグナ ピーティーワイ エルティーディー | 口腔送達システム |
US20100222365A1 (en) * | 2005-08-10 | 2010-09-02 | Pfizer Inc | Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists |
CA2914168C (en) | 2006-03-28 | 2018-05-08 | Atir Holding S.A. | Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives and their use in the treatment of sexual disorders |
US7800094B2 (en) * | 2007-06-11 | 2010-09-21 | Macronix International Co., Ltd. | Resistance memory with tungsten compound and manufacturing |
EP2442650B1 (en) | 2009-06-12 | 2015-08-26 | Cynapsus Therapeutics Inc. | Sublingual apomorphine |
WO2011130608A1 (en) * | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Life Science Enhancement Corporation | Methods and compositions for enhancing female sexual arousal and treating female sexual dysfunction |
AU2011343429B2 (en) | 2010-12-16 | 2016-10-20 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Sublingual films |
EP3581567A1 (en) | 2011-04-10 | 2019-12-18 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
EP2545905A1 (en) | 2011-07-11 | 2013-01-16 | Britannia Pharmaceuticals Limited | A new therapeutical composition containing apomorphine as active ingredient |
WO2016172095A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Cynapsus Therapeutics, Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4521421A (en) * | 1983-09-26 | 1985-06-04 | Eli Lilly And Company | Treatment of sexual dysfunction |
WO1993023035A2 (en) * | 1992-05-18 | 1993-11-25 | Smithkline Beecham Plc | Use of indolone derivatives for the treatment of memory disorders, sexual dysfunction and parkinson's disease |
US5565466A (en) * | 1993-08-13 | 1996-10-15 | Zonagen, Inc. | Methods for modulating the human sexual response |
DE69514794T2 (de) * | 1994-04-22 | 2000-07-27 | Pentech Pharmaceuticals Inc | Sublinguale dosierungsformen enthaltend apomorphin zur verwendung bei der behandlung von erektiler dysfunktion |
US5562917A (en) * | 1994-12-23 | 1996-10-08 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal administration of apomorphine |
US5624677A (en) * | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
US5945117A (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-31 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
-
1998
- 1998-01-30 US US09/016,252 patent/US5945117A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-01-21 TN TNTNSN99008A patent/TNSN99008A1/fr unknown
- 1999-01-28 SK SK1136-2000A patent/SK11362000A3/sk unknown
- 1999-01-28 AU AU25644/99A patent/AU752928B2/en not_active Ceased
- 1999-01-28 EP EP99905497A patent/EP1056419A4/en not_active Withdrawn
- 1999-01-28 TR TR2000/02220T patent/TR200002220T2/xx unknown
- 1999-01-28 MX MXPA00007447A patent/MXPA00007447A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-01-28 HU HU0101268A patent/HUP0101268A3/hu unknown
- 1999-01-28 JO JO19992085A patent/JO2085B1/en active
- 1999-01-28 BR BR9908038-9A patent/BR9908038A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 KR KR1020007008333A patent/KR20010040477A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 IL IL13756999A patent/IL137569A0/xx active IP Right Grant
- 1999-01-28 NZ NZ506597A patent/NZ506597A/en unknown
- 1999-01-28 ZA ZA9900686A patent/ZA99686B/xx unknown
- 1999-01-28 WO PCT/US1999/001776 patent/WO1999038467A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 HN HN1999000015A patent/HN1999000015A/es unknown
- 1999-01-28 CR CR5959A patent/CR5959A/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-28 CN CNB998044423A patent/CN1250221C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-28 CA CA002322289A patent/CA2322289A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-28 PL PL99342062A patent/PL194350B1/pl unknown
- 1999-01-28 JP JP2000529203A patent/JP2002501875A/ja not_active Withdrawn
- 1999-01-29 AR ARP990100389A patent/AR017976A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 TW TW088101384A patent/TW550069B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-29 CO CO99005067A patent/CO4970819A1/es unknown
- 1999-01-29 UY UY25374A patent/UY25374A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 PA PA19998467801A patent/PA8467801A1/es unknown
- 1999-01-29 PE PE1999000067A patent/PE20000240A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-29 MA MA25442A patent/MA26600A1/fr unknown
- 1999-01-30 DZ DZ990015A patent/DZ2714A1/xx active
- 1999-01-31 GC GCP199973 patent/GC0000096A/xx active
- 1999-07-02 US US09/345,009 patent/US6193992B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-27 IL IL137569A patent/IL137569A/en unknown
- 2000-07-27 NO NO20003845A patent/NO319821B1/no unknown
- 2000-08-28 BG BG104715A patent/BG64667B1/bg unknown
-
2001
- 2001-07-20 GT GT199900013A patent/GT199900013A/es unknown
-
2002
- 2002-03-14 HK HK02101988.0A patent/HK1040901B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5945117A (en) | Treatment of female sexual dysfunction | |
ES2244418T3 (es) | Composiciones de apomorfina y sidenalfilo y utilizacion de los mismos para el tratamiento de la disfuncion erectil. | |
US6395744B1 (en) | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction | |
EP0758895B1 (en) | Sublingual dosage forms containing apomorphine for use in the treatment of erectile dysfunction | |
CZ294350B6 (cs) | Léčivo pro úpravu modulace krevního průtoku do genitálií a pro léčení impotence | |
US6506765B2 (en) | Apomorphine derivatives and methods for their use | |
KR20010101241A (ko) | 남성의 기질적 발기 부전 치료용 약제의 제조시아포모르핀의 용도 | |
AU749703B2 (en) | Combination therapy for modulating the human sexual response | |
US20040101484A1 (en) | Nasal delivery of apomorphine in combination with glycol derivatives | |
JP2002518435A (ja) | 女性の性機能不全の治療または改善のための方法および組成物 | |
US20020086876A1 (en) | Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine | |
US20100311785A1 (en) | Combination Therapy For Modulating The Human Sexual Response | |
CZ20002755A3 (cs) | Způsob zlepšení ženské sexuální dysfunkce | |
MXPA01006105A (es) | Uso de apomorfina en la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de la disfuncion erectil organica en los hombres |