NO315258B1 - Anvendelse av 5'-substituerte nukleosider - Google Patents
Anvendelse av 5'-substituerte nukleosider Download PDFInfo
- Publication number
- NO315258B1 NO315258B1 NO19973529A NO973529A NO315258B1 NO 315258 B1 NO315258 B1 NO 315258B1 NO 19973529 A NO19973529 A NO 19973529A NO 973529 A NO973529 A NO 973529A NO 315258 B1 NO315258 B1 NO 315258B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- treatment
- bvdu
- amplification
- resistance
- adriamycin
- Prior art date
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title description 11
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 title description 8
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 claims description 4
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 4
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 4
- WEVJJMPVVFNAHZ-RRKCRQDMSA-N ibacitabine Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 WEVJJMPVVFNAHZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 4-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 38
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 25
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 22
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 10
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 4
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 101000832687 Cavia porcellus 3-alpha-hydroxysteroid sulfotransferase Proteins 0.000 description 4
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 4
- ZZBWSNKBZKPGAK-UHFFFAOYSA-N chrysophanol-9-anthrone Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C)=CC(O)=C3C(=O)C2=C1O ZZBWSNKBZKPGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000717 tumor promoter Substances 0.000 description 4
- YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=[N+]([O-])C2=C1 YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 102100028043 Fibroblast growth factor 3 Human genes 0.000 description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- 108050002021 Integrator complex subunit 2 Proteins 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 3
- 231100000804 nongenotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 3
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 2
- 108020003215 DNA Probes Proteins 0.000 description 2
- 239000003298 DNA probe Substances 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- DLEDLHFNQDHEOJ-UDTOXTEMSA-N mezerein Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@@]23[C@H]4[C@](C(C(C)=C4)=O)(O)[C@H](O)[C@@]4(CO)O[C@H]4[C@H]3[C@H]3O[C@@](O2)(O[C@]31C(C)=C)C=1C=CC=CC=1)C)C(=O)\C=C\C=C\C1=CC=CC=C1 DLEDLHFNQDHEOJ-UDTOXTEMSA-N 0.000 description 2
- DLEDLHFNQDHEOJ-KVZAMRGJSA-N mezerein Natural products CC1C(OC(=O)C=C/C=C/c2ccccc2)C3(OC4(OC3C5C6OC6(CO)C(O)C7(O)C(C=C(C)C7=O)C15O4)c8ccccc8)C(=C)C DLEDLHFNQDHEOJ-KVZAMRGJSA-N 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIWAWLDGNOCRU-PIXDULNESA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)thiolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)S[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 MHIWAWLDGNOCRU-PIXDULNESA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150101014 HST1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 101710092886 Integrator complex subunit 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100446506 Mus musculus Fgf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- 102100025254 Neurogenic locus notch homolog protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N Sorivudine Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 GCQYYIHYQMVWLT-HQNLTJAPSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 231100001223 noncarcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av 5'-substituerte nukleosider.
Forekomsten av "legemiddelresistens" er hovedgrunnen for mis-lykkede behandlinger ved kreft-kjemoterapi. Tumorer som til å begynne med reagerer merkbart på cytostatika vil meget hyppig komme seg igjen etter en viss behandlingstid og er da resistente mot virkningen av forskjelligartede anti-neoplastiske legemidler. Selv om problemet med "legemiddelresistens" har vært kjent siden 1948 da man begynte med kreft-terapi med cytostatika, er det hittil ikke funnet noen måte til å forhindre resistensdannelsen. Karakteristisk for alle hittil undersøkte høyresistente tumorer og cellelinjer er amplifikasjonen (mangfoldiggjøringen) av en liten gruppe gener. Som følge av denne DNA- eller genamplifikasjon kan det påvises en forhøyet ekspresjon av disse gener som fører til resistens overfor legemiddelet. Som følge av denne DNA-amplifikasjon kan det påvises en forhøyet ekspresjon av forskjellige gener. Beskyttelsesproteiner som tjener til å fjerne giftstoffer fra cellen, kan således dannes i økt grad (P-glykoprotein). Denne virkning betegnes også som "flermedikamentresistens" ("multi-drug-resistance" eller
MDR) .
I tillegg til MDR samsvarer amplifikasjonsgraden av visse gener, fremfor alt visse onkogener, med graden av malignitet. Således er overlevelsessjansene ved en amplifikasjon av ERW2, RASKI, INT3, HST1, MYC og KS RAM ved magekreft (Hirohasi, S., og Sugimura, T. "Genetic alterations in human gastric cancer", Cancer cells (Cold Spring Habor), 3:49-52, 1991) og av ERBB2 og MYC ved ovarialkarsinom meget dårlige.
(Sasano, H., Garrett, C.T., Wilkinson, D.S., Silverberg, S., Comerford, J. og Hyde, J.( "Protooncogene amplification and tumor ploidy in human ovarian neoplasm", Hum. Pathol., 21:382-391, 1990). Ved brystkreft samsvarer amplifikasjonen av MYC {Borg, A., Baldetorp, B., Ferno, M., Olsson, H., og Sigurdsson, H. "C-myc amplification is an independent prognostic factor in postmenopausal breast cancer", Int. J. Cancer, 51:687-691, 1992) og ko-amplifikasjon av INT2 og HST1
med sykdomsforløpet (Borg, A., Sigurdsson, H., Clark, G.M. et al., "Association of INT2/HST1 coamplification in primary breast cancer with hormone-dependent phenotype and poor prognosis", Br. J. Cancer, 63:136-142, 1991). Amplifikasjonen av ERBB2 (Descotes, F., Pavy, J.-J., og Adessi, G.L., "Human breast cancer: Correlation study between HER-2/neu amplification and prognostic factors in an unselected population", Anticancer Res., 13:119-124, 1993) og av EGFR er forbundet med et dårlig sykdomsforløp (Klijn, J.G.M., Berns, P.M.J.J., Schmitz, P.I.M. og Foekens, J.A. "The clinical significance of epidermal growth factor receptor (EGF-R) in human breast cancer: a review on 5232 patients", Endocr. Rev., 13:3-17, 1992). Ved øsofaguskarsinom samsvarer ko-amplifikasjonen av HST1 og INT2 med graden av metastasering (Tsuda, T., Tahara, E., Kajiyama, G., Sakamoto, H. Terada, M. og Sugimura, T., "High incidence of coamplification of hst-1 and int-2 genes in human esophageal carcinomas", Cancer Res. 49:5505-5508, 1989).
Sammenfattet kan det konstateres at den ved kronisk behandling med cancerogene cytostatika induserte genamplifikasjon ikke bare fører til resistens overfor denne behandling, men også til overekspresjon av visse onkogener som kontrollerer graden av malignitet.
Det er altså beskrevet en rekke substanser som motvirker den ervervede legemiddelresistens. Hertil hører de av Kennedy {Kennedy, A.R., "Prevention of Carcinogenesis by Protease Inhibitors", Cancer Res., 54:1999-2005, 1994) beskrevne arbeider over de anti-cancerogene virkninger av proteaseinhibitorer. Disse kan undertrykke cancerogenindusert gen-amplif ikasjon til det nesten normale nivå. Kennedy iakttok at bestrålingsindusert genamplifikasjon undertrykkes på samme måte som tilsvarer deres evne til å undertrykke bestrålingsindusert transformasjon slik at det kunne trekkes en slutning angående en sammenheng mellom de to prosesser. Utover dette virker proteaseinhibitorer som antagonister for (ko-rekombinogene) tumor-promotorer ved utløsning av transformasjon in vitro. Proteaseinhibitorer beskrives også som virkningsfulle anti-promotorer i in vivo undersøkelser (Troll, W., Klassen, A. og Janoff, A. "Tumorigenesis in mouse skin: inhibition by synthetic inhibitors■of proteases", Science (Washington DC), 169:1211-1213, 1970).
Fra litteraturstedet Moscow, I. A., og Cowan, K. H., "Multi-drug resistance", J. Nati. Cancer. Inst. 80:14-20, 1988, er det kjent at Verapamil motvirker MDR. Denne "kalsiumkanal-blokker" forhøyer cytotoksisiteten ved forhøyelse av den intracellulære akkumulasjon av legemidler. Sannsynlig skjer dette ved en virkning på P-glykoproteinet eller andre trans-portproteiner. Toksisiteten av denne og lignende substanser som f.eks. kinidin, står i veien for deres kliniske anvendelse .
Ut fra dette er det et formål for den foreliggende oppfinnelse å angi en virksom substans for å forhindre, henholdsvis redusere, resistensdannelse overfor cytostatikabehandling.
Foreliggende oppfinnelse vedrører således anvendelse av (E) - 5-(2-bromvinyl)-2'-deoksyuridin (BVDU),(E)-5-(2-bromvinyl)-l-p-D-arabinofuranosyluracil,(E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoksy-4'-tiouridin, 5-jod-2•-deoksycytidin, 5-jod-2<1->deoksyuridin, 2'-deoksy-5-trifluormetyluridin■ i kombinasjon med minst ett cytostatikum for fremstilling av et legemiddel for å forhindre eller redusere resistensdannelse ved cytostatikabehandling.
Det har overraskende vist seg at de ovennevnte 5<1->nukleosider forhindrer eller i det minste svekker utvikling av cancerogenindusert genamplifikasjon. Derved åpnes muligheten for at man ved samtidig tilførsel av disse nukleosider med et cytostatikum kan hindre at det oppstår resistens."overfor disse legemidler og at også graden av malignitet kan påvirkes.
De ovennevnte 5 *-nukleosidene kan inneholdes i legemiddelet i en mengde som fører til at det i blodet oppnås en konsen-tras jon fra 0,02 /ig/ml til 10 fig/ ml. I forsøk kan det vises at det optimale område ligger ved 0,05 fig/ ml til 5 fig/ ml.
Ett eller flere cytostatika kan da være tilstede i legemiddel sammensetningen i de vanlige hittil kjente mengder (Oshiro, Y., Piper, C.E., Balwierz, P.S. og Garriot, M.L.
(1992) "Genotoxic properties of (E)-5-(2-bromvinyl-2'-deoksyuridin (BVDU)", Fundamental arid Applied Toxicology, 18, 491-498) . Eksempler på cytostatika er cyklofosfamid og andre alkylerende midler, anti-metabolitter som metotrexat, alkalo-ider som vinblastin, antibiotika som bleomycin, cisplatin såvel som andre stoffer. Ytterligere eksempler på cytostatika kan tas fra "Rote Liste 1995", utgitt på "Cantor Verlag fiir Medizin und Naturwissenschaften", Aulendorf/Wiirtt., 1995.
Bærerstoffene, tilsetningsstoffene og hjelpestoffene tilsvarer dem som til nå har vært kjent fra teknikkens stand. Legemiddelet kan derved foreligge i fast eller flytende form eller også som spray-preparat.
Oppfinnelsen skal i det følgende forklares nærmere ved hjelp av modellforsøk.
A. Modellsubstanser
For undersøkelsen av amplifikasjonsfenomener anvendes en hamstercellelinje som inneholder et virus (Simian virus 40) i genomet. For denne cellelinje er det kjent at en tilførsel av genotoksiske substanser, men også forskjellige "ikke-genotoksiske" cancerogener og tumor-promotorer, fører til amplifikasjon av SV40-DNA i hamstergenomet. Metoden baseres på at merket SV4 0-DNA som tjener som probe hybridiseres med hamstercelle-DNA som inneholder SV40-DNA i amplifisert kopi-antall. Mengden av bundet probe gir informasjon om amplifikasjonsgraden av det integrerte virus-DNA.
For bestemmelse av amplifikasjonsgraden måles samtidig med målingen av SV4 0-DNA albumingen-DNA. Albumingenet blir nemlig i motsetning til SV40-DNA, ikke amplifisert i cellen. Verdien av det relative SV40-DNA innhold fås deretter fra forholdet mellom signalet for den med SV4 0-DNA hybridiserte" DNA-probe og signalet for den med albumingen hybridiserte DNA-probe fra de samme SV4 0-transformerte embryonale C0631 hamsterceller.
Som modellsubstanser tjente:
1. Mutagene og rekombinogene genotoksiske cancerogener (positiv kontroll)
Trietylenmelamin (TEM)
4-nitrokinolin-l-oksyd (4-NQO)
2. Ikke-cancerogener (negativ kontroll) som hverken induserer mutasjoner eller rekombinasjoner
Aceton
Dimetylformamid
3. Ko-rekombinogene tumor-promotorer
Mezerein
12-0-tetradekanoyl-forbol-13-acetat (TPA)
Chrysarobin
Kumarin
4 . Rekombinogene ikke-genotoksiske cancerogener med ukjent virkningsmekanisme
Tioacetamid
Acetamid
5. Testosteron etter metabolisering ved hjelp av rottelever-mikrosomer (S9-Mix) såvel som uten S9-Mix.
Testosteron virker
med S9-Mix anti-rekombinogen og
uten S9-Mix ko-rekombinogen
Virkningen av de ovennevnte modellsubstanser alene eller i kombinasjon med et cancerogen ble undersøkt i genamplifika-sj onssystemet.
Resultatene med mode11substansene er sammenfattet i fig. l til 3.
Det ikke-cancerogene aceton og dimetylformamid viser ingen virkning.
Alle andre substanser, de ikke-genotoksiske cancerogener med ukjent virkningsmekanisme, tioacetamid og acetamid, de genotoksiske cancerogener TEM og 4-NQO såvel som tumor-promoterene Mezerein, 12-0-tetradekanoyl-forbol-13-acetat (TPA) , chrysarobin og kumarin øker hver for seg SV40-gen-amplif ikas j onen.
Testosteron med S9-Mix nedsetter den amplifiserende virkning av metotrexat (MTX), uten S9-Mix forhøyer det den amplifiserende virkning av amino-6-merkaptopurin (AMP).
Disse resultater viser en overensstemmelse mellom utløsningen av rekombinasjon og SV40-genamplifikasjon.
B. Hemming av cancerogenindusert genamplifikasjon med ( E)- S-( 2- bromvinyl)- 2'- deoksyuridin f BVDU)
Resultatene er sammenfattet i fig. 4 til 7.
BVDU hadde i forsøket med gjær (fig. 4) en anti-rekombinogen og ko-mutagen virkning. Denne virkning var i nærvær av levermikrosomer (S9-Mix) i lavere konsentrasjoner mer synlig enn i fravær av S9-Mix og også mye mer utpreget. En metabolisering av BVDU forsterker altså den anti-rekombinogene virkning.
BDVU viser i klinisk relevante doser en hemming av AMP-indusert genamplifikasjon. Virkningen begynner ved omtrent 0,05 ug/ ral og fører doseavhengig ved 5 fig/ ml til en'fullstendig hemming av den AMP-induserte genamplifikasjon (fig. 5). Det uavhengige gjentagelsesforsøk bekrefter resultatet (fig. 6)". Utover dette synes BVDU alene å nedsette den spontane amplifikasjonsgrad lett.
Tilsetning av S9-Mix viser likeledes en nedsettelse av AMP-indusert genamplifikasjon. Denne skjer ganske visst i et lavere doseområde enn i forsøkene uten S9-Mix. En mulig metabolisering av BVDU synes altså ytterligere å forsterke den amplifikasjonshemmende virkning (fig. 7). Dette ville ytterligere kunne forsterke relevansen av resultatene.
Sammenfattende kan det sies at BVDU hemmer cancerogenindusert genamplifikasjon. Dette åpner den mulighet at man med samtidig tilførsel av BVDU med et cytostatikum kan forhindre at det oppstår resistenser overfor dette legemiddel og at maligniteten kan nedsettes.
C. Forhindring av dannelse av "multi-leaemid del- resistens" fMDR) i humane og animalske tumorceller overfor cytostatikabehandling ved samtidig tilførsel av BVDU
Den humane tumorcellelinje K562-WT (fig. 8) og tutnorcelle-1injen F4 6-WT fra mus (fig. 9) (WT = villtype = følsom overfor cytostatikabehandling = ingen amplifikasjon av MDR-genet) ble behandlet i flere uker med gradvis økende konsentrasjoner av adriamycin. I løpet av behandlingen ervervet cellene en resistens overfor denne behandling. Hvis 20 ng/ml adriamycin ved en behandlingstid av 4 dager virker sterkt toksisk overfor ikke-resistente celler, så er cellene etter langtidsbehandling med gradvis økende konsentrasjoner blitt fullstendig uømfintlige overfor 2 0 ng/ml adriamycin (fig. 8 og 9). Resistensdannelsen beror på amplifikasjonen av MDR-genet. Dette ble påvist ved hjelp av "Northern-Technik", en metode for påvisning av RNA-molekyler, altså transkripsjon av et gen under anvendelse av MDR-genet som probe (fig. 10). Resistente celler fremviser et bånd mens ikke-resistente celler (tilstanden ved begynnelsen av behandlingen) ikke fremviser noen bånd.
I parallellforsøk ble adriamycin tilført sammen med enten 0,5 eller 1 jig/ml BVDU (BVDU virker, i humane tumorceller, giftig først fra omtrent 10 fig/ ml og i celler fra mus fra omtrent 8 jig/ml) (fig. 8 og 9) . BVDU forhindrer resistensdannelsen overfor adriamycin. Tumorcellene blir ømfintlige overfor cytostatikabehandlingen og dør ut. Virkningen av BVDU er så sterk at behandlingen må avbrytes med hvilepauser (vekst uten substanser) slik at forsøket dermed strekker seg over 6 til 8 uker.
BVDU + adriamycin behandling fører til en vesentlig svakere amplifikasjon av MDR-genet enn adriamycinbehandling alene (fig. 10). Virkningen av BVDU-behandlingen er i realiteten ennå mye større enn det svekkingen av båndene viser. Ved slutten av behandlingen blir nemlig bare celler tilbake som i det minste har oppnådd en viss resistens overfor adriamycin-behandlingen. De celler som, som følge av BVDU-behandlingen, er forblitt ikke-resistente, er da allerede døde. Den egent-lig relevante og ved hjelp av Northern-metoden ikke forståelige virkning består derfor i at de ikke-resistente celler, som måles i inaktiveringskurvene (fig. 8 og 9), dør bort.
Da resistensdannelsen overfor cytostatikabehandling i humane tumorer likeledes beror på amplifikasjon av MDR-genet, er den mulighet tilveiebragt at man ved kombinasjon av BVDU med et vilkårlig valgt cytostatikum kan gjennomføre terapi.i lavere doser og over lengre tidsrom enn tidligere. Forøvrig er for-hindringen av resistensdannelsen av stor betydning også for andre anvendelser.
D. Forhindring av dannelse av " multi- medikament- resistens" ( MDR) i tumorceller overfor cytostatikabehandling ved samtidig tilsetning av anti- rekombinogene 5'- substituerte nukleosider
Fra fig. 11 og 12 kan det sees at den anti-rekombinogene virkning ikke bare gjelder spesifikt for BVDU, men er også en egenskap ved alle 5'-substituerte nukleosider. Fig. 11 viser derved den anti-rekombinogene virkning av (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoksyuridin, (E)-5-(2-bromvinyl) -1-p-D-arabinofuranosyluracil og (E)-5-(2-bromvinyl-2'-deoksy-4'-tiouridin i Saccharomyces cerevisiae MP1, og Fig. 12 viser den anti-rekombinogene virkning av S-jod-2'-deoksycytidin, 5-jod-2<1->deoksyuridin og 2'-deoksy-5-trifluormetyluridin i Saccharomyces cereviciae MPl.
Tumorcellelinjen F4-6-WT fra mus (WT = villtype = ømfintlig overfor cytostatikabehandling = ingen amplifikasjon av MDR-genet) ble behandlet over flere uker med gradvis økende konsentrasjoner av adriamycin. I løpet av behandlingen ervervet cellene en resistens overfor denne behandling. Hvis 2 0 ng/ml adriamycin ved en behandlingstid på 4 dager virker sterkt toksisk overfor ikke-resistente celler, så er cellene etter langtidsbehandling med gradvis økende konsentrasjoner blitt fullstendig uømfintlige overfor 20 ng/ml adriamycin (fig. 13 og 14). Resistensdannelsen beror på amplifikasjon av MDR-genet. Dette ble påvist ved hjelp av Northern-metoden, en metode for påvisning av RNA molekyler, altså transkripsjon av et gen under anvendelse av MDR-genet som probe (fig. 15). Resistente celler fremviser et bånd, mens ikke-resistente celler (tilstand ved begynnelse av behandlingen) ikke fremviser noen bånd. Nivået av p-aktin RNA ble også sammenligningsvis analysert.
P-aktin ble benyttet som intern kontroll for RNA-mengden.
I parallellforsøk ble adriamycin tilført sammen med 1 jig/ml av hvert 51-substituerte nukleosid. Alle seks 5'-substituerte nukleosider forhindrer resistensdannelsen overfor adriamycin. Tumorcellene blir ømfintlige overfor cytostatikabehandlingen og dør ut. Virkningen av de 5'-substituerte nukleosider var så sterk at behandlingen måtte avbrytes med hvilepauser (vekst uten substanser) slik at forsøket dermed strakk seg over 6 til 8 uker.
Fig. 15 viser "Northern Blot" analyse av RNA: ekspresjon av MDR-genet i tumorcellelinjen F4-6-WT fra mus.
Nivået av (3-aktin mRNA ble også sammenligningsvis analysert, p-aktin ble benyttet som intern kontroll for RNA mengden. Båndene viser henholdsvis pos. adriamycin-resistente F4-6-WT celler
neg. adriamycin-ømfintlige F4-6-WT celler
1. 1fig/ml (E)-5-(2-bromvinyl)-2 '-deoksyuridin + adriamycin 2. 1 fig/ ral (E)-5-(2-bromvinyl)-1-p-D-arabiriofuranosyluracil + adriamycin 3. l fig/ val (E) -5- (2-bromvinyl-2 ' -deoksy-4 ' -tiouridin + adriamycin
4. l fig/ ml 5-jod-2 '-deoksycytidin + adriamycin
5. l /xg/ml 5-jod-2'-deoksyuridin + adriamycin
6. l [ ig/ ml 2 1 -deoksy-5-trifluormetyluridin + adriamycin
7. l/ig/ml (E) -5-(2-bromvinyl)-2 ' -deoksyuridin (BVDU) + adriamycin
Behandling med 5<1->substituert nukleosid + adriamycin fører til en vesentlig svakere amplifikasjon av MDR-genet enn adriamycinbehandling alene (fig. 15). Virkningen av behandlingen er i virkeligheten ennå mye større enn det som svekkingen av båndene uttrykker. Ved' slutten av behandlingen blir nemlig bare celler tilbake som i det minste har ervervet en <y>iss resistens overfor adriamycin-behandlingen. De celler som, som følge av BVDU-behandlingen, er forblitt ikke-resistente er jo alle allerede tidligere dødd ut. Den egentlige relevante og ved hjelp av Northern-metoden ikke forståelige virkning består derfor i at de ikke-resistente celler, som ble målt i inaktiveringskurvene (fig. 13 og 14), er dødd ut.
Claims (7)
1. Anvendelse av (E)-5-(2-bromvinyl)-2<1->deoksyuridin (BVDU),(E)-5-(2-bromvinyl)-1-p-D-arabinofuranosyluracil,(E)-5-(2-bromvinyl)-2■-deoksy-4<1->tiouridin, 5-jod-2'-deoksycytidin, 5-jod-21-deoksyuridin, 2'-deoksy-5-trifluormetyluridin i kombinasjon med minst ett cytostatikum for fremstilling av
et legemiddel for å forhindre eller redusere resistensdannelse ved cytostatikabehandling.
2. Anvendelse som angitt i krav l, hvor (E)-5-(2-bromvinyl)-2'-deoksyuridin (BVDU) anvendes.
3. Anvendelse som angitt i krav l, hvor (E)-5-(2-bromvinyl)-1-p-D-arabinofuranosyluracil anvendes.
4. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor (E)-5-(2-bromvinyl)-2<1->deoksy-4'-tiouridin anvendes.
5. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor 5-jod-2'-deoksycytidin anvendes.
6. Anvendelse som angitt i krav 1, hvor 5-jod-2<1->deoksyuridin anvendes.
7. Anvendelse som angitt i krav l, hvor 2'-deoksy-5-trifluor-metyluridin anvendes.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19503152 | 1995-02-01 | ||
| DE19545892A DE19545892A1 (de) | 1995-12-08 | 1995-12-08 | Verwendung von (E)-5-(2-Bromovinyl-)-2'-deoxyuridine (BVDU) zur Resistenzbildung bei der Zytostatikabehandlung und Arzneimittel, enthaltend BVDU |
| PCT/DE1996/000169 WO1996023506A1 (de) | 1995-02-01 | 1996-01-31 | Verwendung von 5' substituierten nukleosiden zur hemmung von resistenzbildung bei der zytostatikabehandlung und arzneimittel, enthaltend diese nukleoside |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO973529D0 NO973529D0 (no) | 1997-07-31 |
| NO973529L NO973529L (no) | 1997-10-01 |
| NO315258B1 true NO315258B1 (no) | 2003-08-11 |
Family
ID=26012025
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19973529A NO315258B1 (no) | 1995-02-01 | 1997-07-31 | Anvendelse av 5'-substituerte nukleosider |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6589941B1 (no) |
| EP (1) | EP0806956B1 (no) |
| JP (1) | JPH11502515A (no) |
| KR (1) | KR100330602B1 (no) |
| AT (1) | ATE222765T1 (no) |
| BR (1) | BR9607109A (no) |
| DE (1) | DE59609590D1 (no) |
| DK (1) | DK0806956T3 (no) |
| ES (1) | ES2180730T3 (no) |
| NO (1) | NO315258B1 (no) |
| PT (1) | PT806956E (no) |
| WO (1) | WO1996023506A1 (no) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE413881T1 (de) * | 1997-08-08 | 2008-11-15 | Celmed Oncology Usa Inc | Verfahren und zubereitungen um resistenz gegen biologische oder chemische therapien zu überwinden |
| ATE212661T1 (de) | 1998-01-23 | 2002-02-15 | Newbiotics Inc | Durch enzymkatalyse erhaltene therapeutische substanzen. |
| US7462605B2 (en) * | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
| DE19842578A1 (de) * | 1998-09-17 | 2000-03-23 | Max Delbrueck Centrum | Verwendung von Nucleosiden, Nucleobasen und deren Derivaten zum Herabsetzen thrombocytopenischer Nebenwirkungen von Cytostatika |
| CA2378187C (en) | 1999-07-22 | 2011-09-13 | Newbiotics, Inc. | Methods for treating therapy-resistant tumors |
| US6683061B1 (en) | 1999-07-22 | 2004-01-27 | Newbiotics, Inc. | Enzyme catalyzed therapeutic activation |
| US20030212037A1 (en) * | 2000-12-21 | 2003-11-13 | Christopher Boyer | Use of bvdu for inhibiting the growth of hyperproliferative cells |
| EP1251836A2 (en) * | 1999-12-23 | 2002-10-30 | NewBiotics, Inc. | Use of bvdu for inhibiting the growth of hyperproliferative cells |
| EP1359921A4 (en) | 2001-01-19 | 2006-09-06 | Newbiotics Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASES AND INFLAMMATORY DISEASES |
| DE10108851A1 (de) * | 2001-02-23 | 2002-09-12 | Resprotect Gmbh | Verwendung von 5'-substituierten Nukleosiden und/oder deren Prodrugs zur resistenzfreien Therapie von Infektionskrankheiten |
| DE10313035A1 (de) * | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Resprotect Gmbh | Methode zur Verstärkung der apoptotischen Wirkung von Zytostatika ohne Erhöhung toxischer Nebenwirkungen |
| US20060269596A1 (en) * | 2005-01-12 | 2006-11-30 | Gary Liversidge | Controlled release compositions comprising an acylanilide |
| HUP0600042A3 (en) * | 2006-01-19 | 2012-12-28 | Debreceni Egyetem | New medical use of thiolated pyrimidine-mononucleotides and -nucleosides |
| DE102006037786A1 (de) | 2006-08-11 | 2008-03-20 | Resprotect Gmbh | Nukleoside, diese enthaltendes Arzneimittel und deren Verwendung |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| US20090068286A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-12 | Resprotect, Gmbh | Method of treating cancer by administration of 5-substituted nucleosides |
| EP2135601A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Capsulution Nanoscience AG | Stabilization of amorphous drugs using sponge-like carrier matrices |
| DE102008030091B4 (de) | 2008-06-25 | 2011-03-03 | Resprotect Gmbh | Uracilderivate und deren Verwendung |
| WO2012040127A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
| PL2709613T5 (pl) | 2011-09-16 | 2020-12-14 | Gilead Pharmasset Llc | Metody leczenia hcv |
| CA2860234A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted phosphorothioate nucleotide analogs |
| NZ631601A (en) | 2012-03-21 | 2016-06-24 | Alios Biopharma Inc | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
| NZ630805A (en) | 2012-03-22 | 2016-01-29 | Alios Biopharma Inc | Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog |
| SG10201706949VA (en) | 2013-01-31 | 2017-09-28 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
| MX2016002185A (es) | 2013-08-27 | 2016-06-06 | Gilead Pharmasset Llc | Formulacion combinada de dos compuestos antivirales. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1069096A (en) * | 1962-11-23 | 1967-05-17 | Ile De Rech S Scient Et Ind So | New organic derivatives of nucleotides and method for their manufacture |
| GB1473148A (no) * | 1974-09-16 | 1977-05-11 | ||
| US4902678A (en) * | 1982-02-12 | 1990-02-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-viral compositions |
| NL8700366A (nl) * | 1987-02-13 | 1988-09-01 | Stichting Rega V Z W | Combinatie van fu met bvdu als middel tegen adenocarcinoom. |
| US5250296A (en) * | 1990-11-29 | 1993-10-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Immunostimulant agent containing interleukin-2 and 5'-deoxy-5-fluorouridine |
| US6011000A (en) * | 1995-03-03 | 2000-01-04 | Perrine; Susan P. | Compositions for the treatment of blood disorders |
| US5831064A (en) | 1996-07-25 | 1998-11-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Kaposi's sarcoma-associated herpes virus (KSHV) interferon consensus sequence binding protein (ICSBP) and uses thereof |
| ATE212661T1 (de) | 1998-01-23 | 2002-02-15 | Newbiotics Inc | Durch enzymkatalyse erhaltene therapeutische substanzen. |
-
1996
- 1996-01-31 KR KR1019970705259A patent/KR100330602B1/ko active IP Right Grant
- 1996-01-31 EP EP96901696A patent/EP0806956B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 WO PCT/DE1996/000169 patent/WO1996023506A1/de active IP Right Grant
- 1996-01-31 PT PT96901696T patent/PT806956E/pt unknown
- 1996-01-31 AT AT96901696T patent/ATE222765T1/de active
- 1996-01-31 DE DE59609590T patent/DE59609590D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-31 JP JP8523173A patent/JPH11502515A/ja active Pending
- 1996-01-31 DK DK96901696T patent/DK0806956T3/da active
- 1996-01-31 BR BR9607109A patent/BR9607109A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-31 ES ES96901696T patent/ES2180730T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-07-31 NO NO19973529A patent/NO315258B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-07 US US09/520,901 patent/US6589941B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0806956A1 (de) | 1997-11-19 |
| NO973529D0 (no) | 1997-07-31 |
| BR9607109A (pt) | 1997-11-04 |
| DE59609590D1 (de) | 2002-10-02 |
| ES2180730T3 (es) | 2003-02-16 |
| DK0806956T3 (da) | 2003-01-06 |
| US6589941B1 (en) | 2003-07-08 |
| PT806956E (pt) | 2003-01-31 |
| MX9705758A (es) | 1997-10-31 |
| WO1996023506A1 (de) | 1996-08-08 |
| ATE222765T1 (de) | 2002-09-15 |
| EP0806956B1 (de) | 2002-08-28 |
| KR19980701862A (ko) | 1998-06-25 |
| JPH11502515A (ja) | 1999-03-02 |
| KR100330602B1 (ko) | 2002-08-22 |
| NO973529L (no) | 1997-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO315258B1 (no) | Anvendelse av 5'-substituerte nukleosider | |
| Soussain et al. | Ibrutinib monotherapy for relapse or refractory primary CNS lymphoma and primary vitreoretinal lymphoma: Final analysis of the phase II ‘proof-of-concept’iLOC study by the Lymphoma study association (LYSA) and the French oculo-cerebral lymphoma (LOC) network | |
| Kantarjian et al. | Phase I study assessing the safety and tolerability of barasertib (AZD1152) with low-dose cytosine arabinoside in elderly patients with AML | |
| US20200397786A1 (en) | Therapeutic agent for lung cancer that has acquired egfr-tki resistance | |
| Moen et al. | Imatinib: a review of its use in chronic myeloid leukaemia | |
| McKeage et al. | Phase II study of ASA404 (vadimezan, 5, 6-dimethylxanthenone-4-acetic acid/DMXAA) 1800 mg/m2 combined with carboplatin and paclitaxel in previously untreated advanced non-small cell lung cancer | |
| Emura et al. | Potentiation of the antitumor activity of α, α, α-trifluorothymidine by the co-administration of an inhibitor of thymidine phosphorylase at a suitable molar ratio in vivo | |
| Mizutani et al. | Enhancement of sensitivity of urinary bladder tumor cells to cisplatin by c‐myc antisense oligonucleotide | |
| Nguyen et al. | Azacitidine and decitabine have different mechanisms of action in non-small cell lung cancer cell lines | |
| Yotsumoto et al. | NRXN1 as a novel potential target of antibody-drug conjugates for small cell lung cancer | |
| Kitazono-Saitoh et al. | Interaction and cross-resistance of cisplatin and pemetrexed in malignant pleural mesothelioma cell lines | |
| EP3209694B1 (en) | Therapeutic agents and use thereof | |
| Yokoyama et al. | Combination of vitamin K2 plus imatinib mesylate enhances induction of apoptosis in small cell lung cancer cell lines | |
| Arif et al. | Significant effect of anti-tyrosine kinase inhibitor (Gefitinib) on overall survival of the glioblastoma multiforme patients in the backdrop of mutational status of epidermal growth factor receptor and PTEN Genes | |
| Jalal et al. | Pemetrexed in second line and beyond small cell lung cancer: a Hoosier Oncology Group phase II study | |
| US20140275214A1 (en) | Custirsen treatment with reduced toxicity | |
| Lea et al. | DNA metabolism in liver and kidney tumors of different growth rates | |
| Lapointe et al. | Phase II study of troxacitabine in chemotherapy-naive patients with advanced cancer of the pancreas | |
| US20200055934A1 (en) | Therapeutic agents and use thereof | |
| Ni et al. | Two-in-one combination therapy of fluoronucleoside analogues and triplex forming oligonucleotides | |
| Janković et al. | The combination of sulfinosine and 8-Cl-cAMP induces synergistic cell growth inhibition of the human neuroblastoma cell line in vitro | |
| US11324720B2 (en) | Antiproliferative DNA polymerase inhibitor | |
| MXPA97005758A (en) | Use of nucleosidos substituted in the position 5'for formation of resistance in the citostatic treatment, and pharmacy that contains these nucleosi | |
| AU2017100644A4 (en) | Bufadienolide for treatment of non-small cell lung cancer | |
| Krajnik et al. | Cellular drug resistance in lung cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |